JP6348484B2 - 糖尿病を処置する方法および/または移植後の膵島の生存を促進する方法 - Google Patents
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Description
本願は、2012年4月18日に出願した米国仮出願第61/625,904号の利益を主張する。この出願の内容全体は、本明細書に参考として援用される。
本発明は、糖尿病を処置および/もしくは予防すること、ならびに/または移植後の膵島細胞の生存を促進することにおける、SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用に、一般に関する。
糖尿病は、血液中の高レベルの糖を特徴とする代謝疾患である。2つの最も有病率が高い型の糖尿病は、1型糖尿病(T1DM)および2型糖尿病(T2DM)である。1型即ちインスリン依存性糖尿病(IDDM)は、インスリンを産生する膵島中のベータ細胞の大規模な喪失を特徴とする慢性自己免疫疾患である。2型糖尿病即ちインスリン非依存性糖尿病(NIDDM)は、筋肉、脂肪および肝臓の細胞が、インスリンに対して正常に応答できない場合に発症する(インスリン抵抗性)。特に、2型糖尿病は、多くの国において、肥満およびセデンタリーライフスタイルの増加ならびに集団の全般的な加齢を原因として蔓延している。最近の診察では、T1DMを有する多数の小児が診断の時点で体重過多であるので、T2DMからT1DMを識別することはますます困難になっており、医師に診断されたT2DMの若者のかなりの割合が、膵臓自己免疫の証拠を有している(Badaru, A.およびPihoker, C.「Type 2 diabetes in childhood: clinical characteristics and role of beta-cell autoimmunity」、Curr. Diab. Rep.、2012年、12巻、75〜81頁)。2011年には、世界中で3億4600万人を超える人々が、糖尿病に罹患していた。
開示される方法は、SMAD7を阻害し、従ってTGF−βシグナル伝達を回復させる、SMAD7の発現または機能の特異的インヒビター、例えばSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの知見に一部基づいている。例示的なSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドとしては、例えば、医薬組成物中で使用され得る、配列番号5または配列番号6が挙げられる。開示されたSMAD7インヒビターは、糖尿病、例えば1型糖尿病、2型糖尿病および妊娠糖尿病を処置および/または予防するために使用され得る。SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、移植後の膵島細胞の生存を促進するためにも使用され得る。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
糖尿病を処置および/または予防する方法であって、SMAD7の発現または機能の特異的インヒビターの有効量を、糖尿病の処置および/または予防を必要とする患者に投与することを含む方法。
(項目2)
移植後の器官および/または細胞の生存を促進する方法であって、SMAD7の発現または機能の特異的インヒビターの有効量を、移植後の器官および/または細胞の生存の促進を必要とする患者に投与することを含む方法。
(項目3)
前記細胞が膵島細胞である、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記SMAD7の発現または機能の特異的インヒビターが、SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドである、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目5)
前記SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列番号12からなる群より選択されるオリゴヌクレオチドを含む、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号5または配列番号9を含む、項目4または5に記載の方法。
(項目7)
前記SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号6または配列番号10を含む、項目4または5に記載の方法。
(項目8)
前記SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが非経口投与される、項目4〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが皮下投与される、項目8に記載の方法。
(項目10)
SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドと薬学的に受容可能な担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6、配列番号7、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列番号12からなる群より選択される、項目10に記載の方法。
(項目12)
前記SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号5または配列番号9を含む、項目10または11に記載の方法。
(項目13)
前記SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号6または配列番号10を含む、項目10または11に記載の方法。
(項目14)
前記医薬組成物が皮下投与される、項目10〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
糖尿病が、1型糖尿病、2型糖尿病および妊娠糖尿病からなる群より選択される、項目1および項目4〜14のいずれか一項に記載の方法。
本開示は、SMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに糖尿病を処置および/もしくは予防すること、ならびに/または移植後の膵島細胞の生存を促進することにおけるその使用に、一般に関する。
開示された方法は、糖尿病を処置および/もしくは予防するための、ならびに/または移植後の膵島細胞の生存を促進することにおける、小さい結合分子、例えば、天然および合成の化合物、抗体、アプタマー、イントラマー(intramer)、RNAi(二本鎖RNA、siRNA)ならびに抗SMAD7アンチセンス分子からなる群より選択される特異的SMAD7インヒビターの使用に関する。SMAD7インヒビターは、SMAD7を妨害し、それによってSMAD7の機能を阻害する、短縮型および/または変異型のSMAD7分子もまた包含し得る。
5’−GTXYCCCCTTCTCCCXYCAG−3’(配列番号4)(Xは、シトシンおよび5−メチルシトシンからなる群より選択される窒素含有塩基または2’−O−メチルシトシンヌクレオシドを含むヌクレオチドであり、Yは、グアニンおよび5−メチルグアニンからなる群より選択される窒素含有塩基または2’−O−メチルグアニンヌクレオシドを含むヌクレオチドであり、ただし、ヌクレオチドXまたはYのうち少なくとも一方が、メチル化窒素含有塩基を含むことを条件とする);
5’−GTXGCCCCTTCTCCCXGCAG−3’(配列番号5)(Xは5−メチル2’−デオキシシチジン5’−モノホスフェートである);
5’−GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC−3’(配列番号6)(Xは5−メチル2’−デオキシシチジン5’−モノホスフェートである);
5’−ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZ−3’(配列番号7)(Xは5−メチル2’−デオキシシチジン5’−モノホスフェートであり、Zは2’−デオキシグアノシンメチルホスホネートである);
5’−ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZC−3’(配列番号8)(Xは5−メチル2’−デオキシシチジン5’−モノホスフェートであり、Zは2’−デオキシグアノシンメチルホスホネートである)。
5’−GTXGCCCCTTCTCCCXGCAG−3’(配列番号9)(Xは5−メチル2’−デオキシシチジン5’−モノホスホロチオエートである);
5’−GTXGCCCCTTCTCCCXGCAGC−3’(配列番号10)(Xは5−メチル2’−デオキシシチジン5’−モノホスホロチオエートである);
5’−ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZ−3’(配列番号11)(Xは5−メチル2’−デオキシシチジン5’−モノホスフェートであり、Zは2’−デオキシグアノシンメチルチオホスホネートである);
5’−ZTXGCCCCTTCTCCCXGCAZC−3’(配列番号12)(Xは5−メチル2’−デオキシシチジン5’−モノホスフェートであり、Zは2’−デオキシグアノシンメチルチオホスホネートである)。
本明細書では、移植後の器官および/または細胞(例えば膵島細胞)の生存を促進する方法であって、SMAD7の発現または機能の特異的インヒビター(例えばSMAD7に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド)の有効量を、移植後の器官および/または細胞(例えば膵島細胞)の生存の促進を必要とする患者に投与することを含む方法が提供される。
いくつかの実施形態では、SMAD7に対する企図されたアンチセンスオリゴヌクレオチドと薬学的に受容可能な担体とを含む医薬組成物が、本明細書で企図される。例えば、この医薬組成物は皮下投与され得る。あるいは、この医薬組成物は経口投与され得る。
NF−κB活性化に対するSMAD7アンチセンスの効果
HEK−Blue(商標)(InvivoGen)TNF−α/IL−1βセンサー細胞を、NF−κB経路の活性化をモニタリングすることによって生理活性TNF−αおよびIL−1βを検出するために、設計する。これらの細胞を、5つのNF−κB結合部位および5つのAP−1結合部位に融合したIFN−βミニマルプロモーターの制御下にあるSEAPレポーター遺伝子による、ヒト胎児由来腎臓HEK293細胞の安定なトランスフェクションによって生成した。HEK−Blue(商標)(InvivoGen)CD40Lセンサー細胞を使用して、CD40刺激後のNF−κB活性化に対する胎児アルカリホスファターゼ(SEAP)の分泌を介して、CD154(CD40L)の生理活性を測定する。これらの細胞は、ヒトCD40遺伝子およびNF−κB誘導性SEAP構築物による、HEK293細胞の安定なトランスフェクションによって生成した。従って、HEK−Blue(商標)細胞は、TNFR/CD40刺激後のNF−κB活性化の際の胎児アルカリホスファターゼ(SEAP)の分泌を介して、TNFα/CD40Lの生理活性を測定する。腫瘍壊死因子アルファ(TNF−α)は、全身炎症および免疫細胞の調節に関与する公知のサイトカインである。CD40Lは、T細胞活性化および有効な免疫応答の発達に関与する補助刺激タンパク質であり、T1DMを含む自己免疫疾患の発症に関与すると考えられている(Margolles-Clark, E.ら「Small molecule costimulatory blockade: organic dye inhibitors of the CD40-CD154 interaction」、J. Mol. Med.、2009年、87巻、1133〜1143頁)。
マウスにおけるSMAD7アンチセンスの分布研究
複数回の低用量ストレプトゾトシンで誘導された糖尿病(STZ、β細胞特異的毒素;5日間連続して40mg/kg i.p.)を有する通常のB6マウス(6週齢、雄;Jackson Lab.)に、3つの異なる経路:経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)および皮下(s.c.)によって、フルオレセイン標識されたGED−0301アンチセンスオリゴヌクレオチド(TriLink)を投与した(125μg/マウス=5mg/kg;胃での分解から保護するために、500μLビカーボネート溶液、pH9.5を使用した経口経管栄養によってp.o.)。2つの異なる時点(4時間および24時間)において、2匹の異なる動物から器官を収集し、処理した(1つは顕微鏡法のため、1つはフローサイトメトリーのため)。以下の器官を収集した:膵臓、肝臓、腎臓、脾臓、胸腺、腸、脳、血液、膵臓リンパ節、上腕リンパ節、腸管関連リンパ組織。フローサイトメトリー分析のために、器官を、コラゲナーゼD(Roche)を使用して消化し、細胞ストレーナー(70μm;BD Falcon)を通過させ、HBSS中に再懸濁し、生存細胞(LIVE/DEAD(登録商標)固定可能バイオレット死細胞染色キット(fixable violet dead cell stain kit);Invitrogen)および白血球(抗マウスCD45 APC;eBioscience)について染色した。これらを次いで、BD LSR II Flow Cytometer(BD Biosciences、San Jose、CA)およびソフトウェアFlowJoバージョン7.2.2(Ashland、OR)を使用することによって、生存細胞中のフルオレセイン含量について分析した。図3Aは、フローサイトメトリー結果を分析するために使用したゲーティング方法論を示す一例を示す。図3Bは、特定の器官中の生存細胞における対応する取り込みパーセントについて取得された例示的なフローサイトメトリー結果を含み、これらの結果は、特にs.c.投与の後に、膵臓、膵臓リンパ節および他の器官(共に、白血球ではCD45+/FITC+、他の細胞ではCD45−/FITC+)による顕著なアンチセンスオリゴヌクレオチド取り込み(FITC+パーセント)を実証している。脳などのいくつかの器官は、顕著な取り込みを示さなかった。これらの結果により、GED−0301が、皮下投与を含む臨床的に受容可能な投与経路を使用して、特定の器官に送達され得ることが確認される。
SMAD7アンチセンスを用いたin vivo研究
さらなるin vivo研究を使用して、動物モデルにおける処置の効果を確立することができる。
非肥満糖尿病(NOD)マウス、例えばNODマウスを、高血糖症の発症に際してのみ開始される処置を用いた介入型糖尿病予防試験のために使用した。NODマウスは、1型糖尿病の一般に使用される動物モデルであり(Roep, B. O.ら、Satisfaction (not) guaranteed: re-evaluating the use of animal models of type 1 diabetes. Nat. Rev. Immunol.、2004年、4巻、989〜997頁)、多数の可能性のある処置を評価するために使用されてきた(Shoda, L. K.ら「A comprehensive review of interventions in the NOD mouse and implications for translation」、Immunity、2005年、23巻、115〜126頁)。8週齢の前糖尿病雌性動物を取得し(Taconic)、(馴化後)10週目から開始して、糖尿を1週間に2回モニタリングした。陽性になった動物において、血中グルコースレベル(糖血症)を、1週間に3回モニタリングした。連続する2日間で上昇したグルコースレベル(非空腹時糖血症>200mg/dL)を有する動物は、1個の徐放性インスリンペレットインプラント(LinBit、LinShin Canada,Inc.)を受けて、重症の高血糖症および残りのβ細胞の消耗/酷使を回避し、処置を開始した。処置をs.c.投与したが、これは、この経路が臨床的に適切であり、上記分布研究が、膵臓、膵臓LNおよび他の可能性のある対象の器官を標的とするのにこの経路が有効であることを示したからである。動物を、その高血糖症発症の順に、予め規定された交代パターンに従って3つの処置アームのうち1つに割り当てた。処置(GED−0301=Smad7 AS OGN;125μg/マウス)および対応する対照(S OGNおよび生理食塩水のみ)を、毎日投与した。動物を、1週間に2回モニタリングし、正常血糖を維持する能力について評価した。埋め込まれたインスリンペレットの効果(およそ25日間)の消失の後、3回連続して>250mg/dLのグルコース読み取り値を有する動物を糖尿病とみなして屠殺し、代表的な器官(膵臓、PLN)を収集した。糖尿病にならなかった動物では、毎日の処置を10週間後に停止させ、さらに12週間にわたってモニタリング(最大で合計150日間)して、持続する効果が存在するかどうかを確立した。最後に、全ての動物を屠殺し、代表的な器官(膵臓、PLNなど)を収集した。
局所微小環境におけるTGF−βシグナル伝達の回復は、基礎をなす自己免疫疾患の存在下を含め、実験的同種異系島移植モデルにおける有望さを示している。GED−0301による処置を実施して、生存および/または同種異系島移植片に対する寛容に対する、SMAD7を標的化するアンチセンスの効果を確立することができる。具体的には、ベータ細胞特異的毒素(STZ)の投与によって糖尿病にされたげっ歯類における同種異系移植のモデルにおいて島の拒絶を予防するおよび/または生存を延長させることにおけるGED−0301の効果が、決定され得る。主要エンドポイントには、移植部位におけるSmad7発現/モジュレーションとの相関としての、島同種異系移植片の生存、Tリンパ球、樹状細胞上の活性化マーカー、Tregおよび他のサプレッサー細胞の頻度および抑制機能が含まれ得る。
低度の全身および局所の炎症は、前糖尿病および2型糖尿病を特徴付けるので、膵島内の低度炎症の発症におけるSMAD7の潜在的な役割が決定され得る。さらに、糖尿病における島血管合併症におけるSMAD7の役割が研究され得る。
ヒト糖尿病性腎症および他のタンパク尿糸球体疾患では、Smad7は、強く上方調節される。この上方調節は、糸球体濾過障壁の完全性を担いかつ一般集団における心血管転帰の独立した予測因子であるアルブミン尿の予防を担う糸球体細胞である有足細胞において主に生じる。TGF−ベータの標的化は、強力な橋渡しの試み(ピルフェニドンによる試験)の主題になってきた。これらの試みにおいて、結果は、糖尿病性腎症および他の慢性腎臓疾患の治癒にとって思いがけなく否定的であった。Smad7阻害による適切なTGF−βシグナル伝達の回復は、これらの状態を処置するための、見込みのある新規アプローチであり得る。NIH Consortium on Diabetic Complicationsによって開発された糖尿病性腎症の確立された実験モデルは、穏やかなおよび厳しい腎転帰(アルブミン尿、糸球体濾過速度、糸球体硬化症)に関する予備的in vivoデータを生成するために使用され得る。引き続く臨床研究は、Diabetes Research InstituteのDiabetic Nephropathyクリニックで開発され得る。
Smad7過剰発現を有する膵臓β細胞を有するマウスは、インスリン放出の障害および増加した空腹時グルコースを特徴とする。従って、Smad7阻害は、膵臓β細胞機能の改善を生じ得る。異なるレベルのSMAD7を発現するように遺伝子操作されたヒト島におけるグルコース刺激されたインスリン放出実験が実施され得る。さらなる研究では、ヒト患者は、前糖尿病対象における耐糖能障害におけるSmad7阻害の役割を決定するために、研究され得る。
本明細書で引用された特許文献および科学論文の各々の全開示は、全ての目的のために参照によって組み込まれる。
本発明は、その本質的な特徴から逸脱した他の特定の形態で実現され得る。従って、上述の実施形態は、本明細書に記載される発明に対する限定ではなく、例示とみなすべきである。本発明の範囲は、上述の明細書ではなく添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等物の意図および範囲内に入る全ての変更は、本発明に包含されることが意図される。
Claims (16)
- 糖尿病を処置および/または予防するための組成物であって、前記組成物は、配列番号3、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列番号12のヌクレオチド配列から選択される核酸配列からなるSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に受容可能な塩を含み、前記組成物は、糖尿病の前記処置および/または予防を必要とする患者に投与されることを特徴とする、組成物。
- 移植後の膵島細胞の生存を促進するための組成物であって、前記組成物は、配列番号3、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号11および配列番号12のヌクレオチド配列から選択される核酸配列からなるSMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に受容可能な塩を含み、前記組成物は、移植後の膵島細胞の生存の前記促進を必要とする患者に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号9のヌクレオチド配列からなる、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号10のヌクレオチド配列からなる、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記組成物が非経口投与に適していることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が皮下投与に適していることを特徴とする、請求項5に記載の組成物。
- 前記組成物が、薬学的に受容可能な担体をさらに含む医薬組成物である、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号9のヌクレオチド配列からなる、請求項7に記載の組成物。
- 前記SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号10のヌクレオチド配列からなる、請求項7に記載の組成物。
- 前記医薬組成物が皮下投与に適していることを特徴とする、請求項7〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 糖尿病が、1型糖尿病、2型糖尿病および妊娠糖尿病からなる群より選択される、請求項1および請求項3〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 配列番号9のヌクレオチド配列からなる前記SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項1〜3、5〜8、10または11のいずれか一項に記載の組成物。
- 配列番号10のヌクレオチド配列からなる前記SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項1、2、4〜7または9〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 配列番号10のヌクレオチド配列からなる前記SMAD7アンチセンスオリゴヌクレオチドの2つ以上のヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエート結合である、請求項1または2に記載の組成物。
- 糖尿病を処置するための、請求項1に記載の組成物。
- 糖尿病を予防するための、請求項1に記載の組成物。
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