JP2018531936A - バイオマーカー発現に基づいてｓｍａｄ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する方法 - Google Patents

バイオマーカー発現に基づいてｓｍａｄ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する方法 Download PDF

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Abstract

本明細書には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してＩＢＤを処置する方法が記載されている。本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するために一般に有用な方法を提供する。ＩＢＤを有する患者としては、これだけに限定されないが、ＵＣを有する患者、ならびにステロイド依存性の形態およびステロイド抵抗性の形態のＣＤを含めたＣＤを有する患者が挙げられる。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年９月３０日に出願された米国仮出願第６２／２３５，５５６号の利益を主張し、当該出願の内容全体は、本明細書において参考として援用される。
１．導入
本明細書には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してＩＢＤを処置する方法が記載されている。
２．背景
最近の研究により、腫瘍増殖因子ベータ（ＴＧＦ−β）シグナル伝達経路が炎症性疾患に関与することが実証された。具体的には、ＴＧＦ−β受容体に結合し、ＴＧＦ−β受容体シグナル伝達を阻害する細胞内タンパク質であるＳＭＡＤ７が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）などの炎症性疾患の徴候に対する薬物標的候補として明らかになった。
ＩＢＤは、胃腸管の慢性炎症性障害である。ＩＢＤの２つの最も一般的な形態はクローン病（ＣＤ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。ＣＤは、主に回腸末端部（小腸の遠位部または下部）および右結腸に影響を及ぼすが、胃腸管全体に影響を及ぼす可能性がある。ＵＣは、主に結腸および直腸に影響を及ぼす。ＣＤおよびＵＣのどちらに対する現行の処置も、アミノサリチル酸、抗生物質、コルチコステロイド、免疫抑制剤および腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）アンタゴニストを含む。しかし、これらの処置に対する患者の応答は疾患の重症度によって変動する可能性があり、多くの現行の処置には望ましくない副作用が付随する。したがって、ＣＤおよびＵＣを含めたＩＢＤに対する新しい処置を同定する必要がある。
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、マウスにおけるＣＤ様症状を下方制御、予防および処置することが示され、第Ｉ相臨床研究により、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に起因するヒトＣＤ患者における臨床的有益性が示唆された。
３．概要
一態様では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、（ａ）患者における、インターロイキン−５（ＩＬ−５）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン−２５（ＩＬ−２５）、便中カルプロテクチン（ＦＣＰ）、またはＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｉｓｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ３−ａｌｐｈａ（ＲＥＧ３α）のいずれかの第１のレベルを分析するステップと、（ｂ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）を投与するステップと、（ｃ）投与するステップの後に患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルを分析するステップとを含む方法を含む。本発明の一実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベルと同じまたはそれよりも高い場合には、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも高い後続用量を投与する、および／または、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する。あるいは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベルよりも低い場合には、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する。
本発明の一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベルよりも高い。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベルよりも約１０％高い、約２０％高い、約３０％高い、約４０％高い、約５０％高い、約６０％高い、約７０％高い、約８０％高い、約９０％高い、約１００％高い、またはそれよりも高い。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベルよりも約１０％〜約２０％高い、約２０％〜約３０％高い、約３０％〜約４０％高い、約４０％〜約５０％高い、約５０％〜約６０％高い、約６０％〜約７０％高い、約７０％〜約８０％高い、約８０％〜約９０％高い、または約９０％〜約１００％高い。あるいは、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベルよりも低い。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベルよりも約１０％低い、約２０％低い、約３０％低い、約４０％低い、約５０％低い、約６０％低い、約７０％低い、約８０％低い、約９０％低い、または約１００％低い。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベルよりも約１０％〜約２０％低い、約２０％〜約３０％低い、約３０％〜約４０％低い、約４０％〜約５０％低い、約５０％〜約６０％低い、約６０％〜約７０％低い、約７０％〜約８０％低い、約８０％〜約９０％低い、または約９０％〜約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンス−オリゴヌクレオチド（ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）を投与するステップと、（ｂ）投与するステップの後に患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析するステップとを含む方法を含む。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベル未満である場合には、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する。
本発明の一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルよりも高い。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルよりも約１０％高い、約２０％高い、約３０％高い、約４０％高い、約５０％高い、約６０％高い、約７０％高い、約８０％高い、約９０％高い、約１００％高い、またはそれよりも高い。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルよりも約１０％〜約２０％高い、約２０％〜約３０％高い、約３０％〜約４０％高い、約４０％〜約５０％高い、約５０％〜約６０％高い、約６０％〜約７０％高い、約７０％〜約８０％高い、約８０％〜約９０％高い、または約９０％〜約１００％高い。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルよりも低い。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルよりも約１０％低い、約２０％低い、約３０％低い、約４０％低い、約５０％低い、約６０％低い、約７０％低い、約８０％低い、約９０％低い、または約１００％低い。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルよりも約１０％〜約２０％低い、約２０％〜約３０％低い、約３０％〜約４０％低い、約４０％〜約５０％低い、約５０％〜約６０％低い、約６０％〜約７０％低い、約７０％〜約８０％低い、約８０％〜約９０％低い、または約９０％〜約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法を含む。
本発明の一部の実施形態では、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルよりも高い。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルよりも約１０％高い、約２０％高い、約３０％高い、約４０％高い、約５０％高い、約６０％高い、約７０％高い、約８０％高い、約９０％高い、約１００％高い、またはそれよりも高い。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルよりも約１０％〜約２０％高い、約２０％〜約３０％高い、約３０％〜約４０％高い、約４０％〜約５０％高い、約５０％〜約６０％高い、約６０％〜約７０％高い、約７０％〜約８０％高い、約８０％〜約９０％高い、または約９０％〜約１００％高い。
さらに、一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）投与するステップの後に患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析するステップとを含む方法を含む。
一部の実施形態では、投与するステップの後のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている、または基準レベルを超えているもしくはそれと等しい場合には、方法は、患者に初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与するステップを含む。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベルよりも高い。例えば、一部の実施形態では、投与するステップの後のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％高い、約２０％高い、約３０％高い、約４０％高い、約５０％高い、約６０％高い、約７０％高い、約８０％高い、約９０％高い、約１００％高い、またはそれよりも高い。一部の実施形態では、投与するステップの後のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％〜約２０％高い、約２０％〜約３０％高い、約３０％〜約４０％高い、約４０％〜約５０％高い、約５０％〜約６０％高い、約６０％〜約７０％高い、約７０％〜約８０％高い、約８０％〜約９０％高い、または約９０％〜約１００％高い。
一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベル未満である場合には、方法は、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する追加的なステップを含む。一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの基準レベル未満である。例えば、一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％低い、約２０％低い、約３０％低い、約４０％低い、約５０％低い、約６０％低い、約７０％低い、約８０％低い、約９０％低い、または約１００％低い。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％〜約２０％低い、約２０％〜約３０％低い、約３０％〜約４０％低い、約４０％〜約５０％低い、約５０％〜約６０％低い、約６０％〜約７０％低い、約７０％〜約８０％低い、約８０％〜約９０％低い、または約９０％〜約１００％低い。
後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）よりも高い可能性があることも企図される。ＭＴＤとは、許容されないレベルの毒性のまたは有害な副作用を生じさせることなく所望の有益な患者の健康状態の結果をもたらすことが可能な治療薬の最高用量を指し得る。例えば、一部の実施形態では、後続用量がＭＴＤと等しいまたはそれよりも高い場合には、処置を終了することができる。ＭＴＤは、患者に応じてまたは観察に基づくデータに基づいて変動し得る。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのＭＴＤは、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、約３０ｍｇから約３１０ｍｇの間、約５０ｍｇから約２９０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２７０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２５０ｍｇの間、約９０ｍｇから約２３０ｍｇの間、約１１０ｍｇから約２１０ｍｇの間、または１３０ｍｇから約１９０ｍｇの間、または１５０ｍｇから約１７０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、約５ｍｇから約９０ｍｇの間、約１０ｍｇから約７０ｍｇの間、または約３０ｍｇから約５０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、または１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３４０ｍｇ、または１日当たり約３６０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は１日当たり約４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は１日当たり約１６０ｍｇである。
一部の実施形態では、本発明は、種々の処置期間を含み得る。処置期間は、例えば、初回用量および／または後続用量を含めた、用量（単数または複数）のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与する期間であってよい。例えば、第１の処置期間は、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベル、例えば、基準レベルの分析とＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルの分析の間の処置期間であってよい。一部の実施形態では、第１の処置期間は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する前の処置期間であってよい。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約１週間から約２０週間の間、約２週間から約１８週間の間、約４週間から約１６週間の間、約４週間から約１２週間の間、約４週間から約８週間の間、約６週間から約１４週間の間、または約８週間から約１２週間の間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約１週間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、または約２０週間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約４週間、約８週間、または約１２週間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約４週間から約８週間の間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約４週間から約１２週間の間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は、約３０ｍｇから約３１０ｍｇの間、約５０ｍｇから約２９０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２７０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２５０ｍｇの間、約９０ｍｇから約２３０ｍｇの間、約１１０ｍｇから約２１０ｍｇの間、または１３０ｍｇから約１９０ｍｇの間、または１５０ｍｇから約１７０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は、約５ｍｇから約９０ｍｇの間、約１０ｍｇから約７０ｍｇの間、または約３０ｍｇから約５０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、または１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３４０ｍｇ、または１日当たり約３６０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は１日当たり約４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は１日当たり約１６０ｍｇである。
一部の実施形態では、後続用量は、初回用量よりも低い用量である。
一部の実施形態では、後続用量は、初回用量よりも１日当たり少なくとも２０ｍｇ、１日当たり少なくとも４０ｍｇ、１日当たり少なくとも６０ｍｇ、１日当たり少なくとも８０ｍｇ、１日当たり少なくとも１００ｍｇ、１日当たり少なくとも１２０ｍｇ、１日当たり少なくとも１４０ｍｇ、１日当たり少なくとも１６０ｍｇ、１日当たり少なくとも１８０ｍｇ、１日当たり少なくとも２００ｍｇ、１日当たり少なくとも２２０ｍｇ、１日当たり少なくとも２４０ｍｇ、１日当たり少なくとも２６０ｍｇ、１日当たり少なくとも２８０ｍｇ、または１日当たり少なくとも３００ｍｇ少ない。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３４０ｍｇ、または１日当たり約３６０ｍｇであり、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３４０ｍｇ、または１日当たり約３６０ｍｇである。一部の実施形態では、初回用量は１日当たり４０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、または１日当たり３２０ｍｇであり、後続用量は１日当たり４０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、または１日当たり３２０ｍｇである。一部の実施形態では、初回用量は１日当たり４０ｍｇであり、後続用量は１日当たり４０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、または１日当たり３２０ｍｇである。一部の実施形態では、初回用量は１日当たり１６０ｍｇであり、後続用量は１日当たり４０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、または１日当たり３２０ｍｇである。一部の実施形態では、初回用量は１日当たり３２０ｍｇであり、後続用量は１日当たり４０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、または１日当たり３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、処置期間は、次の処置期間、例えば、第２の処置期間を含み得る。例えば、次の処置期間は、後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与する期間（例えば、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第２のレベルを分析した後、例えば、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後）であってよい。一部の実施形態では、次の処置期間は、最初の処置期間の後（例えば、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの第１のレベル、例えば基準レベルを分析した後）に後続用量（例えば、第２の用量）のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与する期間であってよい。次の処置期間は、最初の処置期間の後の任意の期間であってよい。一般に、次の各処置期間は、最初の処置期間または任意の他の次の処置期間とは、設定期間、投薬量の変化、投薬頻度の変化、医師もしくは医学専門家との相談、および／または患者の健康状態の判断基準（例えば、ＣＤＡＩスコア、ＳＥＳ−ＣＤスコア、ＨＢＩスコア、腹痛スコア、液状便／軟便頻度スコア、ＰＲＯ−２スコア、分析物の分析（例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、ＲＥＧ３α、ＦＣＰ、ＣＣＬ２０、ＣＲＰ、ＩＬ−８、ＴＮＦαまたは任意の他の有用なバイオマーカーのいずれかの血清中レベル））の分析のいずれかによって区別される。
一部の実施形態では、次の処置期間は、約１週間から約１００週間の間、約５週間から約９５週間の間、約１０週間から約９０週間の間、約１５週間から約８５週間の間、約２０週間から約８０週間の間、約２５週間から約７５週間の間、約３０週間から約７０週間の間、約３５週間から約６５週間の間、約４０週間から約６０週間の間、約４０週間から約５５週間の間、約４５週間から約５５週間の間、または約５０週間から約５５週間の間である。
一部の実施形態では、次の処置期間は、約１週間、約５週間、約１０週間、約１５週間、約２０週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、約５０週間、約５５週間、約６０週間、約６５週間、約７０週間、約７５週間、約８０週間、約８５週間、約９０週間、約９５週間、または約１００週間である。
一部の実施形態では、次の処置期間は、約２４週間である。
一部の実施形態では、次の処置期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年である。
一部の実施形態では、最初の処置期間および／または次の処置期間中、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを交互投薬スケジュールで投与する。開示されている方法の一部の実施形態では、より低い頻度で投与することは、交互スケジュールで投与することを含む。
一部の実施形態では、次の処置期間中、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを交互投薬スケジュールで投与する。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを後続用量で投与すること、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、ａ）および任意選択でｂ）を少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１４回、少なくとも１６回、少なくとも１８回、少なくとも２０回、少なくとも２５回、少なくとも５０回、少なくとも１００回、少なくとも１５０回、少なくとも２００回、または少なくとも２５０回繰り返す。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、ａ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを後続用量で投与すること、ｂ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）およびｂ）を２回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、ａ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを後続用量で投与すること、ｂ）約８週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）およびｂ）を２回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを１日２回、１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、または２週間に１回、投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを朝に投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを朝食の少なくとも１０分前、少なくとも２０分前、少なくとも３０分前、少なくとも３５分前、または少なくとも６０分前に投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを水と一緒に投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを経口投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを１日１回、朝に、朝食の少なくとも３０分前に水と一緒に投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを１日１回、朝に、朝食の少なくとも３０分前に水と一緒に経口投与する。
一部の実施形態では、方法は、患者が最初の処置期間の前にＩＢＤに対する処置を受けている場合には、最初の処置期間の最後にＩＢＤに対する処置を漸減させるステップをさらに含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤに対する処置を、少なくとも最初の処置期間の最後の１週間、最後の２週間、最後の３週間、最後の４週間、最後の５週間、最後の６週間、最後の７週間、最後の８週間、最後の９週間、または最後の１０週間を通じて漸減させる。
一部の実施形態では、ＩＢＤに対する処置を次の処置期間の前に漸減させる。
一部の実施形態では、ＩＢＤに対する処置は、コルチコステロイド、アミノサリチル酸、ブデソニド、免疫抑制剤からなる群から選択される。
一部の実施形態では、ＩＢＤに対する処置は、コルチコステロイドを含む。
一部の実施形態では、方法は、最初の処置期間および／または次の処置期間中の１つまたは複数の時点で患者における臨床応答を分析するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、方法は、患者が最初の処置期間の最後に臨床応答を示さない場合には、処置を終了するかまたは初回用量を増加させ、最初の処置期間を繰り返すステップをさらに含む。
一部の実施形態では、初回用量が最大耐量を超えた場合、処置を終了する。
一部の実施形態では、患者における臨床応答を、クローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）、２項目の患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）試験、腸粘膜生検を使用して分析する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２試験は、１日当たりの平均液状便、１日当たりの平均軟便、または１日当たりの平均腹痛スコアを分析することを含む。
一部の実施形態では、患者のＣＤＡＩスコアが最初の処置期間中にベースラインから≧２０点、≧３０点、≧４０点、≧５０点、≧６０点、≧７０点、≧８０点、≧９０点、≧１００点、≧１１０点、≧１２０点、≧１３０点、≧１４０点、または≧１５０点減少するときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、患者のＣＤＡＩスコアが最初の処置期間中にベースラインから≧１００点減少するときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、最初の処置期間の最後の患者のＣＤＡＩスコアが＜２００、＜１９０、＜１８０、＜１７０、＜１６０、＜１５０、＜１４０、＜１３０、＜１２０、＜１１０、または＜１００であるときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、最初の処置期間の最後の患者のＣＤＡＩスコアが＜１５０であるときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、最初の処置期間の最後の患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが、最初の処置期間の開始時の患者のＳＥＳ−ＣＤスコアの＜８０％、＜７５％、＜７０％、＜６５％、＜６０％、＜５５％、＜５０％、＜４５％、＜４０％、＜３５％、＜３０％、＜２５％、または＜２０％であるときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、最初の処置期間の最後の患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが、最初の処置期間の開始時の患者のＳＥＳ−ＣＤスコアと比較して＜７５％または＜５０％であるときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが最初の処置期間の最後に≦５、≦４、≦３、≦２、または≦１であるときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、患者のＳＥＳ−ＣＤスコアが最初の処置期間の最後に≦２であるときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、最初の処置期間の最後に患者において腸粘膜潰瘍化が存在しないときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、最初の処置期間の最後の患者のＰＲＯ−２スコアが最初の処置期間の開始時よりも≧２、≧３、≧４、≧５、≧６、≧７、≧８、≧９、≧１０、≧１２、または≧１４点低いときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、最初の処置期間の最後の患者のＰＲＯ−２スコアが＜１４、＜１２、＜１０、＜８、＜６、＜４、または＜２であるときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、最初の処置期間の最後の患者の１日当たりの平均液状便または軟便頻度スコアが最初の処置期間の開始時の患者の１日当たりの平均液状便または軟便頻度スコアと比較して≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、または≧９０％減少するときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、最初の処置期間の最後の患者の１日当たりの平均腹痛スコアが最初の処置期間の開始時の患者の１日当たりの平均腹痛スコアと比較して≧２０％、≧３０％、≧４０％、≧５０％、≧６０％、≧７０％、≧８０％、または≧９０％減少するときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、患者の腹痛スコアが≦２．０、≦１．５、または≦１．０であるときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、患者の１日当たりの平均液状便頻度スコアまたは１日当たりの平均軟便頻度スコアが≦４．０、≦３．５、≦３．０、≦２．５、または≦２．０であるときには、患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、患者の腹痛スコアが≦２．０、≦１．５、または≦１．０であるとき、および患者の１日当たりの平均液状便頻度スコアまたは１日当たりの平均軟便頻度スコアが≦４．０、≦３．５、≦３．０、≦２．５、または≦２．０であるときには、患者は臨床応答を示す。一部の実施形態では、患者の腹痛スコアは≦１．０であり、１日当たりの平均液状便または軟便頻度は≦３．０である。一部の実施形態では、患者の腹痛スコアは≦１．０であり、１日当たりの平均液状便または軟便頻度は≦１．５である。
一部の実施形態では、方法は、患者が、ある用量、例えば、初回用量または後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した４週間後に、ＣＤＡＩスコアが１５０未満であることとして定義される臨床的寛解を得たかどうかを分析するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが正常レベルである場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置を終了するステップを含む。一部の実施形態では、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが、投与するステップの後に、投与するステップの前のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合、方法は、処置を終了するステップを含む。方法の一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、臨床的寛解と関連する。ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの低下は、例えば、基準レベルの低下、正常レベルと比べた低下、第１のレベルと比べた低下、または第２のレベルと比べた低下であり得る。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの約５％の低下、約１０％の低下、約２０％の低下、約３０％の低下、約４０％の低下、約５０％の低下、約６０％の低下、約７０％の低下、約８０％の低下、約９０％の低下、約１００％の低下、約５％〜約１０％の低下、約１０％〜約２０％の低下、約２０％〜約３０％の低下、約３０％〜約４０％の低下、約４０％〜約５０％の低下、約５０％〜約６０％の低下、約６０％〜約７０％の低下、約７０％〜約８０％の低下、約８０％〜約９０％の低下、または約９０％の低下〜約１００％の低下は、臨床的寛解と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの減少と関連する。例えば、一部の実施形態では、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの約５％の減少、約１０％の減少、約２０％の減少、約３０％の減少、約４０％の減少、約５０％の減少、約６０％の減少、約７０％の減少、約８０％の減少、約９０％の減少、約１００％の減少、約５％〜約１０％の減少、約１０％〜約２０％の減少、約２０％〜約３０％の減少、約３０％〜約４０％の減少、約４０％〜約５０％の減少、約５０％〜約６０％の減少、約６０％〜約７０％の減少、約７０％〜約８０％の減少、約８０％〜約９０％の減少、または約９０％の減少〜約１００％の減少は、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下と関連する。一部の実施形態では、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、もしくはそれよりも大きい、または約１０点〜約２０点、約２０点〜約３０点、約３０点〜約４０点、約４０点〜約５０点、約５０点〜約６０点、約６０点〜約７０点、約７０点〜約８０点、約８０点〜約９０点、約９０点〜約１００点、約１００点〜約１１０点、約１１０点〜約１２０点、約１２０点〜約１３０点、約１３０点〜約１４０点、もしくは約１４０点〜約１５０点の減少はＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの上昇はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの増加と関連する。例えば、一部の実施形態では、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの約５％の増加、約１０％の増加、約２０％の増加、約３０％の増加、約４０％の増加、約５０％の増加、約６０％の増加、約７０％の増加、約８０％の増加、約９０％の増加、約１００％の増加、約５％〜約１０％の増加、約１０％〜約２０％の増加、約２０％〜約３０％の増加、約３０％〜約４０％の増加、約４０％〜約５０％の増加、約５０％〜約６０％の増加、約６０％〜約７０％の増加、約７０％〜約８０％の増加、約８０％〜約９０％の増加、または約９０％の増加〜約１００％の増加はＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの上昇と関連する。一部の実施形態では、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、もしくはそれよりも大きい、または約１０点〜約２０点、約２０点〜約３０点、約３０点〜約４０点、約４０点〜約５０点、約５０点〜約６０点、約６０点〜約７０点、約７０点〜約８０点、約８０点〜約９０点、約９０点〜約１００点、約１００点〜約１１０点、約１１０点〜約１２０点、約１２０点〜約１３０点、約１３０点〜約１４０点、もしくは約１４０点〜約１５０点の増加はＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの上昇と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、および／または約５２週間後またはそれよりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後〜約２週間後、約２週間後〜約３週間後、約３週間後〜約４週間後、約４週間後〜約５週間後、約５週間後〜約６週間後、約６週間後〜約７週間後、約７週間後〜約８週間後、約８週間後〜約９週間後、約９週間後〜約１０週間後、約１０週間後〜約１１週間後、約１１週間後〜約１２週間後、約１２週間後〜約１６週間後、約１６週間後〜約２０週間後、約２０週間後〜約２４週間後、約２４週間後〜約２８週間後、約２８週間後〜約３２週間後、約３２週間後〜約３６週間後、約３６週間後〜約４０週間後、約４０週間後〜約４４週間後、約４４週間後〜約４８週間後、約４８週間後〜約５２週間後、および／または５２週間後よりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、患者におけるベースラインＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアの減少と関連する。例えば、一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、１０点、またはそれよりも大きい減少である。一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少の結果として、ＨＢＩスコアが７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、または５もしくはそれ未満、４もしくはそれ未満、３もしくはそれ未満、２もしくはそれ未満、または１もしくはそれ未満になる。一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点、例えば、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、約５２週間後、約１週間後〜約２週間後、約２週間後〜約３週間後、約３週間後〜約４週間後、約４週間後〜約５週間後、約５週間後〜約６週間後、約６週間後〜約７週間後、約７週間後〜約８週間後、約８週間後〜約９週間後、約９週間後〜約１０週間後、約１０週間後〜約１１週間後、約１１週間後〜約１２週間後、約１２週間後〜約１６週間後、約１６週間後〜約２０週間後、約２０週間後〜約２４週間後、約２４週間後〜約２８週間後、約２８週間後〜約３２週間後、約３２週間後〜約３６週間後、約３６週間後〜約４０週間後、約４０週間後〜約４４週間後、約４４週間後〜約４８週間後、約４８週間後〜約５２週間後、および／または５２週間後よりも後に観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量および／または後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量および／または後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、２未満のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、ベースラインと比べたＳＥＳ−ＣＤの約５％の減少、約１０％の減少、約２０％の減少、約３０％の減少、約４０％の減少、約５０％の減少、約６０％の減少、約７０％の減少、約８０％の減少、約９０％の減少、約１００％の減少、約５％〜約１０％の減少、約１０％〜約２０％の減少、約２０％〜約３０％の減少、約３０％〜約４０％の減少、約４０％〜約５０％の減少、約５０％〜約６０％の減少、約６０％〜約７０％の減少、約７０％〜約８０％の減少、約８０％〜約９０％の減少、または約９０％〜約１００％の減少と関連する。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点、例えば、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、約５２週間後、約１週間後〜約２週間後、約２週間後〜約３週間後、約３週間後〜約４週間後、約４週間後〜約５週間後、約５週間後〜約６週間後、約６週間後〜約７週間後、約７週間後〜約８週間後、約８週間後〜約９週間後、約９週間後〜約１０週間後、約１０週間後〜約１１週間後、約１１週間後〜約１２週間後、約１２週間後〜約１６週間後、約１６週間後〜約２０週間後、約２０週間後〜約２４週間後、約２４週間後〜約２８週間後、約２８週間後〜約３２週間後、約３２週間後〜約３６週間後、約３６週間後〜約４０週間後、約４０週間後〜約４４週間後、約４４週間後〜約４８週間後、約４８週間後〜約５２週間後、および／または５２週間後よりも後に観察される。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後に観察される。
開示されている方法の一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが投与された患者におけるコルチコステロイド不要の臨床的寛解と関連する。コルチコステロイド不要の臨床的寛解とは、患者がもはやコルチコステロイドによる処置を受けないまたはその必要がなく、臨床的寛解が得られていることを指す。一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の臨床的寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後から５２週間後の間の任意の時点、例えば、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、約５２週間後、約３週間後〜約４週間後、約４週間後〜約５週間後、約５週間後〜約６週間後、約６週間後〜約７週間後、約７週間後〜約８週間後、約８週間後〜約９週間後、約９週間後〜約１０週間後、約１０週間後〜約１１週間後、約１１週間後〜約１２週間後、約１２週間後〜約１６週間後、約１６週間後〜約２０週間後、約２０週間後〜約２４週間後、約２４週間後〜約２８週間後、約２８週間後〜約３２週間後、約３２週間後〜約３６週間後、約３６週間後〜約４０週間後、約４０週間後〜約４４週間後、約４４週間後〜約４８週間後、約４８週間後〜約５２週間後、および／または５２週間後よりも後に観察される。一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の臨床的寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約５２週間後に観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の臨床的寛解は、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後、約１２週間またはそれよりも長く観察される。一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の臨床的寛解は、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後、約２６週間またはそれよりも長く観察される。例えば、一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の臨床的寛解は、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、約５０週間、約５２週間、約６０週間、またはそれよりも長く観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが投与された患者における腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少と関連する。一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度は、ベースラインと比べて減少する。一部の実施形態では、腹痛スコアの減少の結果として、腹痛スコアが１またはそれ未満になる。一部の実施形態では、液状便／軟便頻度の減少の結果として、液状便／軟便頻度が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満になる。一部の実施形態では、液状便／軟便頻度の減少の結果として、液状便／軟便頻度が約０、約１、約２、約３、約４、または約５になる。
一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから、４週間後、１２週間後、５２週間後および／または任意の時点で観察される。一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、約５２週間後、約１週間後〜約２週間後、約２週間後〜約３週間後、約３週間後〜約４週間後、約４週間後〜約５週間後、約５週間後〜約６週間後、約６週間後〜約７週間後、約７週間後〜約８週間後、約８週間後〜約９週間後、約９週間後〜約１０週間後、約１０週間後〜約１１週間後、約１１週間後〜約１２週間後、約１２週間後〜約１６週間後、約１６週間後〜約２０週間後、約２０週間後〜約２４週間後、約２４週間後〜約２８週間後、約２８週間後〜約３２週間後、約３２週間後〜約３６週間後、約３６週間後〜約４０週間後、約４０週間後〜約４４週間後、約４４週間後〜約４８週間後、約４８週間後〜約５２週間後、および／または５２週間後よりも後に観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの低下は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコア、例えば、ベースラインＰＲＯ−２スコアの減少と関連する。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少の結果として、スコアが８またはそれ未満になる、例えば、ＰＲＯ−２スコアが１、２、３、４、５、６、７、または８になる。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少は、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に観察される。本発明の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、約５２週間後、約１週間後〜約２週間後、約２週間後〜約３週間後、約３週間後〜約４週間後、約４週間後〜約５週間後、約５週間後〜約６週間後、約６週間後〜約７週間後、約７週間後〜約８週間後、約８週間後〜約９週間後、約９週間後〜約１０週間後、約１０週間後〜約１１週間後、約１１週間後〜約１２週間後、約１２週間後〜約１６週間後、約１６週間後〜約２０週間後、約２０週間後〜約２４週間後、約２４週間後〜約２８週間後、約２８週間後〜約３２週間後、約３２週間後〜約３６週間後、約３６週間後〜約４０週間後、約４０週間後〜約４４週間後、約４４週間後〜約４８週間後、約４８週間後〜約５２週間後、および／または５２週間後よりも後に観察される。
一部の実施形態では、患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに加えて１種または複数の併用薬を受けている。例えば、一部の実施形態では、患者は、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、免疫抑制剤、および／またはアセトアミノフェンを受けている。経口アミノサリチル酸としては、例えば、スルファサラジンまたは５−アミノサリチル酸化合物が挙げられる。経口コルチコステロイドとしては、例えば、プレドニゾンおよびブデソニドが挙げられる。免疫抑制剤としては、例えば、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、およびメトトレキセートが挙げられる。アセトアミノフェンは、心血管防御のための低用量アスピリンを含む。
一部の実施形態では、本明細書に開示されている方法は、ＩＢＤを有する患者において１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含み得る。１種または複数の追加的な分析物は、例えば、これだけに限定されないが、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、便中カルプロテクチン（ＦＣＰ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２０（ＣＣＬ２０）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、ＩＬ−１０、ＲＥＧ３α、および／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）のレベルであってよい。
本明細書に記載されている方法を使用して、ＩＢＤを有する患者におけるバイオマーカーまたは分析物、例えば、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを決定するために、試料を患者から得ることができる。したがって、本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者から得た試料において、ＩＢＤを有する患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを決定する。本発明の方法では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３α以外または追加の分析物、例えば、これだけに限定されないが、ＩＬ−１０、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、ＲＥＧ３α、ＴＮＦα、ＩＬ−８、ＦＣＰ、ＣＣＬ２０、およびＣＲＰも決定することができる。したがって、本発明の一部の実施形態では、方法は、ＩＢＤを有する患者における１種または複数の追加的な分析物の１つのレベルまたは多数のレベルを決定するステップを含む。ＣＣＬ２０の分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＡＣ＿０００１３４．１、ＮＣ＿０００００２．１２、およびＮＣ＿０１８９１３．２に記載されているＣＣＬ２０遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。ＴＮＦαの分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿００７４６２．１に記載されているＴＮＦα遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。ＣＲＰの分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿０１３００７．１に記載されているＣＲＰ遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。ＩＬ−８の分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿０２９８８９．１に記載されているＩＬ８遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。ＦＣＰの分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＣ＿０００００１．１１およびＮＣ＿０１８９１２．２に記載されているカルプロテクチン遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。ＩＬ−５の分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＧ＿０３３０１９．１、ＮＣ＿０００００５．１０およびＮＣ＿０１８９１６．２に記載されているＩＬ−５遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。ＩＬ−１３の分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＧ＿０１２０９０．１、ＮＣ＿０００００５．１、およびＮＣ＿０１８９１６．２に記載されているＩＬ−１３遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。ＩＬ−２５の分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＣ＿００００１４．９およびＮＣ＿０１８９２５．２に記載されているＩＬ−２５遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。ＲＥＧ３αの分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＧ＿０２９９０２．１、ＮＣ＿０００００２．１２、およびＮＣ＿０１８９１３．２に記載されているＲＥＧ３α遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。ＩＬ−１０の分析物としては、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＧ＿０１２０８８．１、ＮＣ＿０００００１．１１、ＮＣ＿０１８９１２．２に記載されているＩＬ−１０遺伝子の、またはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物が挙げられる。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αおよび／または１種もしくは複数の分析物のレベルを、患者由来の試料を分析することによって決定する。試料は、血液、血清、または血漿試料であってよい。試料としては、これだけに限定されないが、組織試料、胃腸試料、粘膜試料、粘膜下試料、腸試料、食道試料、回腸試料、直腸試料、またはリンパ試料などの組織試料も挙げることができる。試料としては、糞便試料も挙げることができる（例えば、ＦＣＰを査定する場合）。ＩＢＤを有する患者由来の試料中の目的の分析物のレベルは、様々なアッセイを使用して決定することができる。例えば、本発明の方法では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αおよび／または別の分析物のレベルは、免疫化学によって、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって、または、ヌクレオチド分析によって決定することができる。
本発明の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後および／または８週間後に分析する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、約５２週間後、約１週間後〜約２週間後、約２週間後〜約３週間後、約３週間後〜約４週間後、約４週間後〜約５週間後、約５週間後〜約６週間後、約６週間後〜約７週間後、約７週間後〜約８週間後、約８週間後〜約９週間後、約９週間後〜約１０週間後、約１０週間後〜約１１週間後、約１１週間後〜約１２週間後、約１２週間後〜約１６週間後、約１６週間後〜約２０週間後、約２０週間後〜約２４週間後、約２４週間後〜約２８週間後、約２８週間後〜約３２週間後、約３２週間後〜約３６週間後、約３６週間後〜約４０週間後、約４０週間後〜約４４週間後、約４４週間後〜約４８週間後、約４８週間〜約５２週間後、および／または５２週間後よりも後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約１〜６時間後、および受けてから約６〜１２時間後に分析する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約１〜６時間後、または受けてから約６〜１２時間後に分析する。さらなる実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、および約２４時間後に分析する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約５時間後、約６時間後、約７時間後、約８時間後、約９時間後、約１０時間後、約１２時間後、約１４時間後、約１６時間後、約１８時間後、約２０時間後、約２２時間後、約２４時間後、約３０時間後、約３６時間後、約４２時間後、および／または約４８時間後に分析する。
一部の実施形態では、第１の処置期間中、患者に線維化事象は生じない。
一部の実施形態では、第１の処置期間および第２の処置期間中、患者に線維化事象は生じない。
一部の実施形態では、第１の処置期間、第２の処置期間、および第２の処置期間の後少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも６週間、少なくとも９週間、または少なくとも１２週間、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年の間、患者に線維化事象は生じない。
一部の実施形態では、方法は、患者試料中のＳＭＡＤ７ ＡＯＮレベルを分析するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、患者試料は、血清試料または腸粘膜生検試料である。
一部の実施形態では、患者は、回腸炎、または回結腸炎（ileocilitis）と診断されている。
一部の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、活動性ＣＤを有するステロイド依存性の患者である。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、活動性ＣＤを有するステロイド抵抗性の患者である。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始時のＣＤＡＩスコアが≧２２０かつ≦４５０、ＳＥＳ−ＣＤスコアが≧７である。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身性コルチコステロイドまたは免疫抑制剤での処置不成功またはそれに対する不耐性が生じる。
一部の実施形態では、免疫抑制剤は、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）、アザチオプリン（azathiopine）（ＡＺ）、またはメトトレキセート（ＭＴＸ）である。
一部の実施形態では、患者の疾患は、回腸末端部および／または横行結腸中央部に限定されている。
一部の実施形態では、最初のまたは次の処置期間中、患者に線維化事象は生じない。
本明細書に記載されている本発明の方法においてＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、種々の投与経路によって投与することができることが理解されよう。種々の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、経口的、局所的、非経口的なものを含め、１つまたはいくつかの経路によって、例えば、皮下注射によって、吸入噴霧によって、または直腸に投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、膵臓内投与、ならびに静脈内、筋肉内、腹腔内、および胸骨内注射または注入技法を含む。好ましい実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、ＩＢＤを有する患者に経口的に投与することができる。企図されているＳＭＡＤ７ ＡＯＮの配列は、ＳＭＡＤ７のＲＮＡを標的とすることができる多数の配列から選択することができる。本発明の一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチド、すなわち、患者の細胞への送達に適した、ヌクレオチド間結合の少なくとも一部がホスホロチオエート結合であるオリゴヌクレオチドである。さらに、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾ヌクレオチド、例えば、修飾塩基、例えば５−メチル−２’−デオキシシチジンを含有するヌクレオチドを含み得る。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号２のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ−３’）を含む。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号６）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、化合物（Ｉ）である。
一部の実施形態では、本発明は、正常レベルを超えているＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αを有する患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。さらに、一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後に正常を超えているＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、患者に前の用量よりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する方法を提供する。同様に、一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後に正常未満のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを有する、ＩＢＤを有する患者におけるＩＢＤを処置または管理するための方法を提供する。後者の場合には、方法は、患者に前の用量よりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。
一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、１種もしくは複数の分析物、例えば、これだけに限定されないが、ＩＬ−１０、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、ＲＥＧ３α、ＣＣＬ２０、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ＦＣＰ、もしくはＴＮＦαのレベルが正常レベルに到達する、患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成する、または患者が臨床的寛解を達成するまで、繰り返す。
一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者が約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、または約１５０点のＣＤＡＩスコアの減少を達成するまで繰り返す。一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者が約５０〜約６０点、約６０〜約７０点、約７０〜約８０点、約８０〜約９０点、約９０〜約１００点、約１００〜約１１０点、約１１０〜約１２０点、約１２０〜約１３０点、約１３０〜約１４０点、または約１４０〜約１５０点のＣＤＡＩスコアの減少を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者が２またはそれ未満のＳＥＳ−ＣＤ、例えば、０、１、または２のＳＥＳ−ＣＤスコアを達成するまで繰り返す。一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者がＳＥＳ−ＣＤの５０％減少を達成するまで繰り返す。一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者がＳＥＳ−ＣＤの約５％減少、約１０％減少、約２０％減少、約３０％減少、約４０％減少、または約５０％減少を達成するまで繰り返す。一部の実施形態では、患者はＳＥＳ−ＣＤの最初の測定値またはＳＥＳ−ＣＤの以前の測定値、例えばＳＥＳ−ＣＤのベースライン測定値と比べたＳＥＳ−ＣＤの減少を達成することができる。
一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者がコルチコステロイド不要の寛解を達成するまで繰り返す。一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２８週間、または少なくとも約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、約５０週間、約５２週間、約６０週間、またはそれよりも長く持続する、および／または観察される。
一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満の１日当たりの液状便／軟便頻度、および／あるいは１もしくはそれ未満の腹痛スコアを達成するまで繰り返す。一部の実施形態では、液状便／軟便頻度の減少の結果として、液状便／軟便頻度が約０、約１、約２、約３、約４、または約５になる。
一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者が８またはそれ未満のＰＲＯ−２スコア、例えば、１、２、３、４、５、６、７、または８のＰＲＯ−２スコアを達成さするまで繰り返す。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングする方法であって、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析するステップを含む方法を提供する。これらの方法を利用して、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが低下しないことにより、処置または管理が有効でないことが示される。そのような実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの各投与後に、１回または多数回、例えば、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析することができる。さらに、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを測定するタイミングは、ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチド投与の時間に関して変動させることができ、したがって、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の前、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析することができる。
本発明は、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが正常を超えている患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが低下するまで増加させる方法も提供する。そのような実施形態では、患者に投与するＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのレベルを、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが、約ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの正常レベルまたはＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの正常レベル未満まで低下するまで上昇させることができる。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを処置または管理する方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮを含み得る。例えば、一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析してＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の適切なレベルを決定するステップを含む方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮを含む。一部の実施形態では、本発明は、当該使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、方法が、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析するステップと、（ｃ）ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合、患者に初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、または、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの正常レベル未満である場合、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを含む。
本発明の別の態様では、本発明は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与に関してＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法を提供する。一実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが０．０１ｐｇ／ｍｌ、０．１ｐｇ／ｍｌ、１ｐｇ／ｍｌ ２ｐｇ／ｍｌ、３ｐｇ／ｍｌ、４ｐｇ／ｍｌ、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１７．５ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２２．５ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、または３５ｐｇ／ｍｌを超えている場合、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法を提供する。
ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、投与するステップ（ｂ）の後の種々の時点で分析することができる。例えば、一部の実施形態では、投与するステップ（ｂ）の後、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、前記投与するステップの少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１カ月後、少なくとも２カ月後、少なくとも４カ月後、または少なくとも６カ月後に分析する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを前記投与するステップの直後に分析する。さらに他の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを前記投与するステップの約７日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、または約２８日後に分析する。
ＩＬ−５の正常レベルは、約１ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｐｇ／ｍｌ、約６０ｐｇ／ｍｌ、約７０ｐｇ／ｍｌ、約８０ｐｇ／ｍｌ、約９０ｐｇ／ｍｌ、約１００ｐｇ／ｍｌ、約１２５ｐｇ／ｍｌ、約１５０ｐｇ／ｍｌ、約１７５ｐｇ／ｍｌ、または約２００ｐｇ／ｍｌであり得る。ＩＬ−１３の正常レベルは、約１ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｐｇ／ｍｌ、約６０ｐｇ／ｍｌ、約７０ｐｇ／ｍｌ、約８０ｐｇ／ｍｌ、約９０ｐｇ／ｍｌ、約１００ｐｇ／ｍｌ、約１２５ｐｇ／ｍｌ、約１５０ｐｇ／ｍｌ、約１７５ｐｇ／ｍｌ、約２００ｐｇ／ｍｌ、約２５０ｐｇ／ｍｌ、約３００ｐｇ／ｍｌ、約３５０ｐｇ／ｍｌ、約４００ｐｇ／ｍｌ、約４５０ｐｇ／ｍｌ、または約５００ｐｇ／ｍｌであり得る。ＩＬ−２５の正常レベルは、約１ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｐｇ／ｍｌ、約６０ｐｇ／ｍｌ、約７０ｐｇ／ｍｌ、約８０ｐｇ／ｍｌ、約９０ｐｇ／ｍｌ、約１００ｐｇ／ｍｌ、約１２５ｐｇ／ｍｌ、約１５０ｐｇ／ｍｌ、約１７５ｐｇ／ｍｌ、約２００ｐｇ／ｍｌ、約２５０ｐｇ／ｍｌ、約３００ｐｇ／ｍｌ、約３５０ｐｇ／ｍｌ、約４００ｐｇ／ｍｌ、約４５０ｐｇ／ｍｌ、または約５００ｐｇ／ｍｌであり得る。ＲＥＧ３αの正常レベルは、約１ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｐｇ／ｍｌ、約６０ｐｇ／ｍｌ、約７０ｐｇ／ｍｌ、約８０ｐｇ／ｍｌ、約９０ｐｇ／ｍｌ、約１００ｐｇ／ｍｌ、約１２５ｐｇ／ｍｌ、約１５０ｐｇ／ｍｌ、約１７５ｐｇ／ｍｌ、約２００ｐｇ／ｍｌ、約２５０ｐｇ／ｍｌ、約３００ｐｇ／ｍｌ、約３５０ｐｇ／ｍｌ、約４００ｐｇ／ｍｌ、約４５０ｐｇ／ｍｌ、または約５００ｐｇ／ｍｌであり得る。ＩＬ−１０の正常レベルは、約１ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｐｇ／ｍｌ、約６０ｐｇ／ｍｌ、約７０ｐｇ／ｍｌ、約８０ｐｇ／ｍｌ、約９０ｐｇ／ｍｌ、約１００ｐｇ／ｍｌ、約１２５ｐｇ／ｍｌ、約１５０ｐｇ／ｍｌ、約１７５ｐｇ／ｍｌ、約２００ｐｇ／ｍｌ、約２５０ｐｇ／ｍｌ、約３００ｐｇ／ｍｌ、約３５０ｐｇ／ｍｌ、約４００ｐｇ／ｍｌ、約４５０ｐｇ／ｍｌ、または約５００ｐｇ／ｍｌであり得る。ＦＣＰの正常レベルは、約１ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｐｇ／ｍｌ、約６０ｐｇ／ｍｌ、約７０ｐｇ／ｍｌ、約８０ｐｇ／ｍｌ、約９０ｐｇ／ｍｌ、約１００ｐｇ／ｍｌ、約１２５ｐｇ／ｍｌ、約１５０ｐｇ／ｍｌ、約１７５ｐｇ／ｍｌ、約２００ｐｇ／ｍｌ、約２５０ｐｇ／ｍｌ、約３００ｐｇ／ｍｌ、約３５０ｐｇ／ｍｌ、約４００ｐｇ／ｍｌ、約４５０ｐｇ／ｍｌ、または約５００ｐｇ／ｍｌであり得る。一部の例では、ＦＣＰの正常レベルは、糞便（wet feces）１ｋｇ当たりのＦＣＰのｍｇ数（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）として表すことができる。一部の例では、ＦＣＰの正常レベルは、約１ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２５ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１７５ｍｇ／ｋｇ、約２００ｍｇ／ｋｇ、約２５０ｍｇ／ｋｇ、約３００ｍｇ／ｋｇ、約３５０ｍｇ／ｋｇ、約４００ｍｇ／ｋｇ、約４５０ｍｇ／ｋｇ、または約５００ｍｇ／ｋｇであり得る。
ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルまたは対照レベルは、参照数値に基づいて、または健康な対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルに関して決定することができる。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの対照レベルまたは正常レベルは、健康な対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの中央値と定義される。健康な対照群は、患者における同じ判断基準のセットとマッチさせた、遺伝的背景、習慣、および物理的特質に関連する種々の判断基準に基づいて定義することができる。例えば、一部の実施形態では、健康な対照群とＩＢＤを有する患者を、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、レクリエーショナルドラッグの使用、医療用薬物の使用、ＩＢＤに関連する薬物の使用、および／または運動習慣に関してマッチさせる。患者と対照群の間でマッチさせることができる他の因子としては、これだけに限定されないが、臨床的な判断基準（例えば、ＣＤＡＩスコア、メイヨースコア、ＩＢＤに関連する症状の重症度）、代謝、ＩＢＤ患者の個人的な病歴（disease history）、遺伝因子、ＩＢＤ患者の家族歴、環境因子（例えば、汚染物質、毒素、アレルゲン）への曝露、および生活様式（例えば、都市、郊外、または田舎の勤務地および／または居住地）が挙げられる。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間、約８週間、または約１２週間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約２４週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｃ）およびｄ）を合計２４週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１２週間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約２４週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、（ｄ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｃ）および（ｄ）を合計２４週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約８週間の間の期間約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、（ｄ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｃ）および（ｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約８週間の間の期間約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、（ｄ）任意選択で約８週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約８週間の間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、（ｄ）任意選択で約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｃ）および（ｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約８週間の間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、（ｄ）任意選択で約８週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｃ）および（ｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約１２週間の間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、（ｄ）任意選択で約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｃ）および（ｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約１２週間の間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップとを含む。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約１２週間の間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約１６０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、（ｄ）任意選択で約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｃ）および（ｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約１２週間の間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、（ｄ）任意選択で約８週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｃ）および（ｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールにおいて、第１にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与し、第２にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しない。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールにおいて、第１にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与せず、第２にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の期間約４０ｍｇまたは１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）第１の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｄ）第２の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇまたは約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ならびにｃ）およびｄ）を第２の期間の終わりまで繰り返すことを含む、ステップとを含む。一部の実施形態では、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大約４０週間であり、第１の交互期間と第２の交互期間はそれぞれ約４週間である。一部の実施形態では、第２の期間は予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査の結果、バイオマーカーレベルまたは他のもの（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、ＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３もしくは≦１．５および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、ＥＳ＝１もしくは０などが特定の時間達成または維持されること）によって決定される、処置に対する患者の応答次第とする。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤであり得る。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の期間約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップとを含む。一部の実施形態では、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大約４０週間である。一部の実施形態では、第２の期間は予め決定せず、例えば、結腸内視鏡もしくは回腸結腸内視鏡の結果、バイオマーカーレベルまたは他のもの（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、またはＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３および／または≦１．５、腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、ＥＳ＝１もしくは０などが特定の時間達成または維持されること）によって決定される、処置に対する患者の応答次第とする。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤであり得る。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）第１の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｄ）第２の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ならびにｃ）およびｄ）を第２の期間の終わりまで繰り返すことを含む、ステップとを含む。一部の実施形態では、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大約１９６週間であり、第１の交互期間と第２の交互期間はそれぞれ約４週間である。一部の実施形態では、第２の期間は予め決定せず、例えば、結腸内視鏡、回腸結腸内視鏡の結果、バイオマーカーレベルまたは他のもの（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、ＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３もしくは≦１．５、および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、ＥＳ＝１もしくは０が特定の時間達成または維持されること）によって決定される、処置に対する患者の応答次第とする。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤであり得る。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｂ）第１の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｃ）第２の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、およびｂ）を第１の期間の終わりまで繰り返すことを含む、ステップと、ｄ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の期間最大約１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｅ）第３の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｆ）第４の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ならびにｅ）およびｆ）を第２の期間の終わりまで繰り返すことを含む、ステップとを含む。一部の実施形態では、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大約１９６週間であり、第１の交互期間、第２の交互期間および第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。一部の実施形態では、第２の期間は予め決定せず、例えば、結腸内視鏡、回腸結腸内視鏡の結果、バイオマーカーレベルまたは他のもの（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、ＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３もしくは≦１．５、および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、ＥＳ＝１もしくは０が特定の時間達成または維持されること）によって決定される、処置に対する患者の応答次第とする。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤであり得る。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の期間約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の期間約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップとを含む。一部の実施形態では、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大約１９６週間である。一部の実施形態では、第２の期間は予め決定せず、例えば、結腸内視鏡、回腸結腸内視鏡の結果、バイオマーカーレベルまたは他のもの（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、ＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３もしくは≦１．５、および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、ＥＳ＝１もしくは０が特定の時間達成または維持されること）によって決定される、処置に対する患者の応答次第とする。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤであり得る。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の期間約４０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｂ）第１の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｃ）第２の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、およびｂ）を第１の期間の終わりまで繰り返すことを含む、ステップと、ｄ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の期間最大約４０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｅ）第３の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｆ）第４の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｅ）およびｆ）を第２の期間の終わりまで繰り返すことを含む、ステップとを含む。一部の実施形態では、第１の期間は約１２週間であり、第２の期間は最大約１９６週間であり、第１の交互期間、第２の交互期間および第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。一部の実施形態では、第２の期間は予め決定せず、例えば、結腸内視鏡、回腸結腸内視鏡の結果、バイオマーカーレベルまたは他のもの（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、またはＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３もしくは≦１．５および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、またはＥＳ＝１もしくは０が特定の時間達成または維持されること）によって決定される、処置に対する患者の応答次第とする。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤであり得る。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）第１の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）第２の交互期間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を第２の期間の終わりまで繰り返すことを含む、ステップとを含む。一部の実施形態では、第１の期間は約８週間であり、第２の期間は最大約４４週間であり、第１の交互期間、第２の交互期間および第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。一部の実施形態では、第２の期間は予め決定せず、例えば、結腸内視鏡、回腸結腸内視鏡の結果、バイオマーカーレベルまたは他のもの（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、ＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３もしくは≦１．５および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、またはＥＳ＝１もしくは０が特定の時間達成または維持されること）によって決定される、処置に対する患者の応答次第とする。一部の実施形態では、ＩＢＤはＵＣであり得る。
一部の実施形態では、方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の期間最大３２０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）第１の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）第２の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を第２の期間の終わりまで繰り返すことを含む、ステップとを含む。一部の実施形態では、第１の期間は約８週間であり、第２の期間は最大約４４週間であり、第１の交互期間、第２の交互期間および第３の交互期間はそれぞれ約４週間である。一部の実施形態では、期間は予め決定せず、例えば、結腸内視鏡、回腸結腸内視鏡の結果、バイオマーカーレベルまたは他のもの（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、ＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３もしくは≦１．５および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、またはＥＳ＝１もしくは０が特定の時間達成または維持されること）によって決定される、処置に対する患者の応答次第とする。一部の実施形態では、ＩＢＤはＵＣであり得る。
交互投薬スケジュールを含む任意の実施形態では、交互投薬スケジュールは、薬物の投与（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与）から開始することもでき、プラセボの投与または処置を行わないことから開始することもできる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の交互投薬スケジュールにおいて、第１にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与し、第２にプラセボを投与するかまたは処置を行わない。
一部の実施形態では、１つまたは複数の交互投薬スケジュールにおいて、第１にプラセボを投与するかまたは処置を行わず、第２にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるインターロイキン−５（ＩＬ−５）の第１のレベルを分析するステップと、（ｂ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）投与するステップの後に患者におけるＩＬ−５の第２のレベルを分析するステップとを含み、（ｉ）ＩＬ−５の第２のレベルがＩＬ−５の第１のレベルと同じまたはそれよりも高い場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）ＩＬ−５の第２のレベルがＩＬ−５の第１のレベルよりも低い場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５の第２のレベルは、ＩＬ−５の第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＩＬ−５の第２のレベルは、ＩＬ−５の第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）投与するステップの後に患者におけるＩＬ−５のレベルを分析するステップとを含み、（ｉ）ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルは、ＩＬ−５の正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれより高い。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルは、ＩＬ−５の正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ−５の基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−５の基準レベルがＩＬ−５の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルは、ＩＬ−５の基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、方法は、（ｃ）前記投与するステップの後に患者におけるＩＬ−５のレベルを分析するステップをさらに含み、（ｉ）前記投与するステップの後のＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベルを超えているまたは基準レベルを超えているもしくはそれと等しい場合には、患者に初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）前記投与するステップの後のＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の基準レベル未満である場合には、患者に初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する。
一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＩＬ−５のレベルは、ＩＬ−５の正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＩＬ−５のレベルは、ＩＬ−５の正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、ＭＴＤは、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇであり、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、低い頻度で投与することは、交互スケジュールで投与することを含む。
一部の実施形態では、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−５のレベルが正常レベルである場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−５のレベルが、前記投与するステップの後に、前記投与するステップの前のＩＬ−５のレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、臨床的寛解と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、ＣＤＡＩスコアの、約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの上昇はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの増加と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの上昇は、ＣＤＡＩスコアの、約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい増加と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、および／または約５２週間後またはそれよりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、ベースラインＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、１０点またはそれよりも大きい減少である。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少の結果として、ＨＢＩスコアが７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、または５もしくはそれ未満になる。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後のクローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）が２未満であることと関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、ベースラインと比べて約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後に観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、患者におけるコルチコステロイド不要の臨床的寛解と関連する。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約４週間後から約５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約５２週間後に観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後１２週間またはそれよりも長く観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後２６週間またはそれよりも長く観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少と関連する。
一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度は、ベースラインと比べて減少する。
一部の実施形態では、腹痛スコアの減少の結果として、腹痛スコアが１またはそれ未満になる。
一部の実施形態では、液状便／軟便頻度の減少の結果として、液状便／軟便頻度が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満になる。
一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから、４週間後、１２週間後、５２週間後および／または任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルの低下は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアは、ベースラインＰＲＯ−２スコアと比べて減少する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少の結果として、スコアが８またはそれ未満になる。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に観察される。
一部の実施形態では、方法は、ＩＢＤを有する患者において１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、１種または複数の追加的な分析物は、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、便中カルプロテクチン（ＦＣＰ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２０（ＣＣＬ２０）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン−２５（ＩＬ−２５）、Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｉｓｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ３−ａｌｐｈａ（ＲＥＧ３α）、および／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）のレベルである。
一部の実施形態では、患者は、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、免疫抑制剤、および／またはアセトアミノフェンを受けている。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルを、患者由来の試料を分析することによって決定する。
一部の実施形態では、試料は、血液、血清、または血漿試料である。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルを、免疫化学によってまたはヌクレオチド分析によって決定する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルを、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後および／または８週間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから１〜６時間後、および受けてから６〜１２時間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、および約２４時間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、ＩＢＤを有する患者に経口投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは配列番号３（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含むホスホロチオエートＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号６）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含むホスホロチオエートＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。
一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−５レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−５レベルが正常未満であるＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＬ−５レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、投与するステップを、ＩＬ−５レベル、ＩＬ−８レベル、ＩＬ−１３レベル、ＩＬ−２５レベル、ＲＥＧ３αレベル、ＣＲＰレベル、ＣＣＬ２０レベル、ＦＣＰレベル、および／またはＴＮＦαレベルのいずれかが正常レベルに到達するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が臨床的寛解を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きいＣＤＡＩスコアの減少を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が２またはそれ未満のＳＥＳ−ＣＤを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者がＳＥＳ−ＣＤの５０％減少を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者がコルチコステロイド不要の寛解を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２８週間、または少なくとも約３０週間持続する。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満の１日当たりの液状便／軟便頻度、および／あるいは１またはそれ未満の腹痛スコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が８またはそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングする方法であって、患者におけるＩＬ−５レベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に分析するステップを含み、ＩＬ−５レベルが低下しないことにより、処置または管理が有効でないことが示される、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５レベルを、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５レベルを、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＬ−５のレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、患者におけるＩＬ−５レベルが低下するまで患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させるステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−５は、ＩＬ−５のおよそ正常レベル、またはＩＬ−５の正常レベル未満に低下する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、方法が、患者におけるＩＬ−５のレベルを分析してＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の適切なレベルを決定するステップを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを提供する。一部の実施形態では、方法は、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）患者におけるＩＬ−５のレベルを分析するステップと、（ｃ）ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、または、ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、方法が、（ａ）患者におけるＩＬ−５のレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ−１３の第１のレベルを分析するステップと、（ｂ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）投与するステップの後に患者におけるＩＬ−１３の第２のレベルを分析するステップとを含み、（ｉ）ＩＬ−１３の第２のレベルがＩＬ−１３の第１のレベルと同じまたはそれよりも高い場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）ＩＬ−１３の第２のレベルがＩＬ−１３の第１のレベルよりも低い場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３の第２のレベルは、ＩＬ−１３の第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３の第２のレベルは、ＩＬ−１３の第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）投与するステップの後に患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析するステップとを含み、（ｉ）ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルは、ＩＬ−１３の正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルは、ＩＬ−１３の正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ−１３の基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−１３の基準レベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルは、ＩＬ−１３の基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、方法は、（ｃ）前記投与するステップの後に患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析するステップをさらに含み、（ｉ）前記投与するステップの後のＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えている、または基準レベルを超えているもしくはそれと等しい場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）前記投与するステップの後のＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の基準レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する。
一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＩＬ−１３のレベルは、ＩＬ−１３の正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＩＬ−１３のレベルは、ＩＬ−１３の正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、ＭＴＤは、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇであり、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、低い頻度で投与することは、交互スケジュールで投与することを含む。
一部の実施形態では、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−１３のレベルが正常レベルである場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−１３のレベルが、前記投与するステップの後に、前記投与するステップの前のＩＬ−１３のレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、臨床的寛解と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、ＣＤＡＩスコアの、約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの上昇はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの増加と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの上昇は、ＣＤＡＩスコアの、約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい増加と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、および／または約５２週間後またはそれよりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、ベースラインＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、１０点またはそれよりも大きい減少である。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少の結果として、ＨＢＩスコアが７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、または５もしくはそれ未満になる。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後のクローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）が２未満であることと関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、ベースラインと比べて約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後に観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、患者におけるコルチコステロイド不要の臨床的寛解と関連する。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約４週間後から約５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約５２週間後に観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後１２週間またはそれよりも長く観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後２６週間またはそれよりも長く観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少と関連する。
一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度は、ベースラインと比べて減少する。
一部の実施形態では、腹痛スコアの減少の結果として、腹痛スコアが１またはそれ未満になる。
一部の実施形態では、液状便／軟便頻度の減少の結果として、液状便／軟便頻度が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満になる。
一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから、４週間後、１２週間後、５２週間後および／または任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルの低下は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアは、ベースラインＰＲＯ−２スコアと比べて減少する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少の結果として、スコアが８またはそれ未満になる。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に観察される。
一部の実施形態では、方法は、ＩＢＤを有する患者において１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、１種または複数の追加的な分析物は、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＣＣＬ２０、ＩＬ−８、ＩＬ−５、ＩＬ−２５、ＲＥＧ３α、および／またはＴＮＦαのレベルである。
一部の実施形態では、患者は、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、免疫抑制剤、および／またはアセトアミノフェンを受けている。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルを、患者由来の試料を分析することによって決定する。
一部の実施形態では、試料は、血液、血清、または血漿試料である。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルを、免疫化学によってまたはヌクレオチド分析によって決定する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルを、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後および／または８週間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから１〜６時間後、および受けてから６〜１２時間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、および約２４時間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、ＩＢＤを有する患者に経口投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは配列番号３（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含むホスホロチオエートＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号６）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含むホスホロチオエートＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。
一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−１３レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−１３レベルが正常未満であるＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＬ−１３レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、投与するステップを、ＩＬ−１３レベル、ＩＬ−８レベル、ＩＬ−５レベル、ＩＬ−２５レベル、ＲＥＧ３αレベル、ＣＲＰレベル、ＣＣＬ２０レベル、ＦＣＰレベル、および／またはＴＮＦαレベルのいずれかが正常レベルに到達するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が臨床的寛解を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きいＣＤＡＩスコアの減少を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が２またはそれ未満のＳＥＳ−ＣＤを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者がＳＥＳ−ＣＤの５０％減少を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者がコルチコステロイド不要の寛解を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２８週間、または少なくとも約３０週間持続する。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満の１日当たりの液状便／軟便頻度、および／あるいは１またはそれ未満の腹痛スコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が８またはそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングする方法であって、患者におけるＩＬ−１３レベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に分析するステップを含み、ＩＬ−１３レベルが低下しないことにより、処置または管理が有効でないことが示される、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３レベルを、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３レベルを、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＬ−１３のレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、患者におけるＩＬ−１３レベルが低下するまで患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させるステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−１３は、ＩＬ−１３のおよそ正常レベル、またはＩＬ−１３の正常レベル未満に低下する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用ためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、方法が、患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析してＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の適切なレベルを決定するステップを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを提供する。一部の実施形態では、方法は、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析するステップと、（ｃ）ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、または、ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む。一部の実施形態では、方法は、（ａ）患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ−２５の第１のレベルを分析するステップと、（ｂ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）投与するステップの後に患者におけるＩＬ−２５の第２のレベルを分析するステップとを含み、（ｉ）ＩＬ−２５の第２のレベルがＩＬ−２５の第１のレベルと同じまたはそれよりも高い場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）ＩＬ−２５の第２のレベルがＩＬ−２５の第１のレベルよりも低い場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５の第２のレベルは、ＩＬ−２５の第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５の第２のレベルは、ＩＬ−２５の第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）投与するステップの後に患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析するステップとを含み、（ｉ）ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルは、ＩＬ−２５の正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルは、ＩＬ−２５の正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ−２５の基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−２５の基準レベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルは、ＩＬ−２５の基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、方法は、（ｃ）前記投与するステップの後に患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析するステップをさらに含み、（ｉ）前記投与するステップの後のＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えている、または基準レベルを超えているもしくはそれと等しい場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）前記投与するステップの後のＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の基準レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する。
一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＩＬ−２５のレベルは、ＩＬ−２５の正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＩＬ−２５のレベルは、ＩＬ−２５の正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、ＭＴＤは、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇであり、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、低い頻度で投与することは、交互スケジュールで投与することを含む。
一部の実施形態では、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−２５のレベルが正常レベルである場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−２５のレベルが、前記投与するステップの後に、前記投与するステップの前のＩＬ−２５のレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、臨床的寛解と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、ＣＤＡＩスコアの、約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの上昇はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの増加と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの上昇は、ＣＤＡＩスコアの、約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい増加と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、および／または約５２週間後またはそれよりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、ベースラインＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、１０点またはそれよりも大きい減少である。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少の結果として、ＨＢＩスコアが７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、または５もしくはそれ未満になる。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後のクローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）が２未満であることと関連する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、ベースラインと比べて約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後に観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、患者におけるコルチコステロイド不要の臨床的寛解と関連する。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約４週間後から約５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約５２週間後に観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後１２週間またはそれよりも長く観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後２６週間またはそれよりも長く観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少と関連する。
一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度は、ベースラインと比べて減少する。
一部の実施形態では、腹痛スコアの減少の結果として、腹痛スコアが１またはそれ未満になる。
一部の実施形態では、液状便／軟便頻度の減少の結果として、液状便／軟便頻度が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満になる。
一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから、４週間後、１２週間後、５２週間後および／または任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルの低下は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアは、ベースラインＰＲＯ−２スコアと比べて減少する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少の結果として、スコアが８またはそれ未満になる。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に観察される。
一部の実施形態では、方法は、ＩＢＤを有する患者において１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、１種または複数の追加的な分析物は、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＣＣＬ２０、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＲＥＧ３α、および／またはＴＮＦαのレベルである。
一部の実施形態では、患者は、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、免疫抑制剤、および／またはアセトアミノフェンを受けている。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルを、患者由来の試料を分析することによって決定する。
一部の実施形態では、試料は、血液、血清、または血漿試料である。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルを、免疫化学によってまたはヌクレオチド分析によって決定する。
ＩＬ−２５のレベルを酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項２２０に記載の方法。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後および／または８週間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから１〜６時間後、および受けてから６〜１２時間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、および約２４時間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、ＩＢＤを有する患者に経口投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは配列番号３（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含むホスホロチオエートＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号６）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含むホスホロチオエートＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。
一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−２５レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−２５レベルが正常未満であるＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２５レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、投与するステップを、ＩＬ−２５レベル、ＩＬ−８レベル、ＩＬ−５レベル、ＩＬ−１３レベル、ＲＥＧ３αレベル、ＣＲＰレベル、ＣＣＬ２０レベル、ＦＣＰレベル、および／またはＴＮＦαレベルのいずれかが正常レベルに到達するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が臨床的寛解を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれりも大きいＣＤＡＩスコアの減少を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が２またはそれ未満のＳＥＳ−ＣＤを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者がＳＥＳ−ＣＤの５０％減少を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者がコルチコステロイド不要の寛解を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２８週間、または少なくとも約３０週間持続する。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満の１日当たりの液状便／軟便頻度、および／あるいは１またはそれ未満の腹痛スコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が８またはそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングする方法であって、患者におけるＩＬ−２５レベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に分析するステップを含み、ＩＬ−２５レベルが低下しないことにより、処置または管理が有効でないことが示される、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５レベルを、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５レベルを、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２５のレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、患者におけるＩＬ−２５レベルが低下するまで患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させるステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＩＬ−２５は、ＩＬ−２５のおよそ正常レベル、またはＩＬ−２５の正常レベル未満に低下する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、方法が、患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析してＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の適切なレベルを決定するステップを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを提供する。一部の実施形態では、方法は、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析するステップと、（ｃ）ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、または、ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、方法が、（ａ）患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＲＥＧ３αの第１のレベルを分析するステップと、（ｂ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）投与するステップの後に患者におけるＲＥＧ３αの第２のレベルを分析するステップとを含み、（ｉ）ＲＥＧ３αの第２のレベルがＲＥＧ３αの第１のレベルと同じまたはそれよりも高い場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）ＲＥＧ３αの第２のレベルがＲＥＧ３αの第１のレベルよりも低い場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αの第２のレベルは、ＲＥＧ３αの第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αの第２のレベルは、ＲＥＧ３αの第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）投与するステップの後に患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析するステップとを含み、（ｉ）ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルは、ＲＥＧ３αの正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルは、ＲＥＧ３αの正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＲＥＧ３αの基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＲＥＧ３αの基準レベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルは、ＲＥＧ３αの基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、方法は、（ｃ）前記投与するステップの後に患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析するステップをさらに含み、（ｉ）前記投与するステップの後のＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えている、または基準レベルを超えているもしくはそれと等しい場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、あるいは、（ｉｉ）前記投与するステップの後のＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの基準レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、および／または、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する。
一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＲＥＧ３αのレベルは、ＲＥＧ３αの正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、前記投与するステップの後のＲＥＧ３αのレベルは、ＲＥＧ３αの正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い。
一部の実施形態では、後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、ＭＴＤは、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、またはそれよりも高い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇであり、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量は、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、低い頻度で投与することは、交互スケジュールで投与することを含む。
一部の実施形態では、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＲＥＧ３αのレベルが正常レベルである場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＲＥＧ３αのレベルが、前記投与するステップの後に、前記投与するステップの前のＲＥＧ３αのレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、処置を終了する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、臨床的寛解と関連する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、ＣＤＡＩスコアの、約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少と関連する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの上昇はベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの増加と関連する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの上昇は、ＣＤＡＩスコアの、約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい増加と関連する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、および／または約５２週間後またはそれよりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、ベースラインＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、１０点またはそれよりも大きい減少である。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少の結果として、ＨＢＩスコアが７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、または５もしくはそれ未満になる。
一部の実施形態では、ＨＢＩスコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後のクローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）が２未満であることと関連する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、ベースラインと比べて約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後に観察される。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、患者におけるコルチコステロイド不要の臨床的寛解と関連する。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約４週間後から約５２週間後の間の任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約５２週間後に観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後１２週間またはそれよりも長く観察される。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後２６週間またはそれよりも長く観察される。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少と関連する。
一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度は、ベースラインと比べて減少する。
一部の実施形態では、腹痛スコアの減少の結果として、腹痛スコアが１またはそれ未満になる。
一部の実施形態では、液状便／軟便頻度の減少の結果として、液状便／軟便頻度が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満になる。
一部の実施形態では、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから、４週間後、１２週間後、５２週間後および／または任意の時点で観察される。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルの低下は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアの減少と関連する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアは、ベースラインＰＲＯ−２スコアと比べて減少する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少の結果として、スコアが８またはそれ未満になる。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの減少は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に観察される。
一部の実施形態では、方法は、ＩＢＤを有する患者において１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含む。一部の実施形態では、１種または複数の追加的な分析物は、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＣＣＬ２０、ＩＬ−８、ＩＬ−５、ＩＬ−２５、ＩＬ−１３、および／またはＴＮＦαのレベルである。
一部の実施形態では、患者は、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、免疫抑制剤、および／またはアセトアミノフェンを受けている。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルを、患者由来の試料を分析することによって決定する。
一部の実施形態では、試料は、血液、血清、または血漿試料である。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルを、免疫化学によってまたはヌクレオチド分析によって決定する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルを、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後および／または８週間後に分析する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから１〜６時間後、および受けてから６〜１２時間後に分析する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αのレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、および約２４時間後に分析する。
一部の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、ＩＢＤを有する患者に経口投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは配列番号３（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含むホスホロチオエートＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。
一部の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号６）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含むホスホロチオエートＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。
一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＲＥＧ３αレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＲＥＧ３αレベルが正常未満であるＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＲＥＧ３αレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、投与するステップを、ＩＬ−１３レベル、ＩＬ−８レベル、ＩＬ−５レベル、ＩＬ−２５レベル、ＲＥＧ３αレベル、ＣＲＰレベル、ＣＣＬ２０レベル、ＦＣＰレベル、および／またはＴＮＦαレベルのいずれかが正常レベルに到達するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が臨床的寛解を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きいＣＤＡＩスコアの減少を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が２またはそれ未満のＳＥＳ−ＣＤを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者がＳＥＳ−ＣＤの５０％減少を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者がコルチコステロイド不要の寛解を達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、コルチコステロイド不要の寛解は、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２８週間、または少なくとも約３０週間持続する。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満の１日当たりの液状便／軟便頻度、および／あるいは１またはそれ未満の腹痛スコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、投与するステップを、患者が８またはそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成するまで繰り返す。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングする方法であって、患者におけるＲＥＧ３αレベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に分析するステップを含み、ＲＥＧ３αレベルが低下しないことにより、処置または管理が有効でないことが示される、方法を提供する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αレベルを、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αレベルを、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析する。
一部の実施形態では、本発明は、ＲＥＧ３αのレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、患者におけるＲＥＧ３αレベルが低下するまで患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させるステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＲＥＧ３αは、ＲＥＧ３αのおよそ正常レベル、またはＲＥＧ３αの正常レベル未満に低下する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、方法が、患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析してＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の適切なレベルを決定するステップを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを提供する。一部の実施形態では、方法は、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析するステップと、（ｃ）ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮよりも高いもしくはそれと等しい後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、または、ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮと等しいもしくはそれよりも低い後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、方法が、（ａ）患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析するステップと、（ｂ）ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、方法が、前述の実施形態のいずれかに記載されているものである、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを提供する。
本明細書に記載されている任意の投与スケジュールには同じスケジュールまたは本明細書に記載されている任意の他の投与スケジュールが先行し得る。
４．図面の簡単な説明
図１は、本明細書で提供される例示的な方法を例示する図解を示す。実施例１もまた参照のこと。アステリクス（＊）は、遠位結腸関連のあり／なしにより層別化したランダム化を示し；実線矢印は、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ／日での処置を示し；白色点線矢印は、化合物（Ｉ）４０ｍｇ／日での処置を示し；黒色点線矢印は、プラセボ処置を示す。ＢＳＬ＝ベースライン、ＣＤＡＩ＝クローン病活動指数、ＩＰ＝治験薬、Ｃ＝回腸結腸内視鏡。観察期は、対象が応答の部分的消失を経験するまでの最大５２週間である。ＩＰなしは、観察期中に適用される。
図２は、例示的なＳＭＡＤ７ ＡＯＮである、化合物（Ｉ）のヌクレオチド配列（本明細書で配列番号６とも呼ばれる）を示す。
図３は、本明細書で提供される例示的な方法を例示する図解を示す。実施例２もまた参照のこと。実線は、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ／日または４０ｍｇ／日での連続または交互処置を示し；点線は、プラセボ処置を示す。ＱＤ＝１日１回、ＰＢＯ＝プラセボ。フォローアップ期間は、最大４週間である。ＩＰなしは、フォローアップ期間中に適用される。
図４は、本明細書で提供される例示的な方法を例示する図解を示す。実施例３もまた参照のこと。実線矢印は、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ／日または４０ｍｇ／日での連続または交互処置を示し；点線矢印は、プラセボ処置を示す。フォローアップ期間は、ＩＰの最終用量後、最大４週間である。ＩＰなしは、フォローアップ期間中に適用される。
図５は、本明細書で提供される例示的な方法を例示する図解を示す。実施例４もまた参照のこと。実線矢印は、誘導期間および維持期間中の化合物（Ｉ）１６０ｍｇ／日での連続または交互処置を示す。フォローアップ期間は、ＩＰの最終用量後、最大４週間である。ＩＰなしは、フォローアップ期間中に適用される。Ｂ＝対象からのバイオマーカー標本回収の時点、Ｃ＝回腸結腸内視鏡手技および対象からの生検標本回収の時点。
図６は、本明細書で提供される例示的な方法を例示する図解を示す。実施例５もまた参照のこと。実線は、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ／日または３２０ｍｇ／日での連続または交互処置を示す。ＢＳＬ＝ベースライン、Ｆｌｅｘ−ｓｉｇ＝軟性直腸Ｓ状結腸内視鏡検査、ＴＮＦ−α＝腫瘍壊死因子アルファ、Ｗｋ＝週。観察フォローアップ期間は、ＩＰの最終用量後、最大４週間である。ＩＰなしは、フォローアップ期間中に適用される。
５．略語および慣例
「ＡＺＡ」という略語は、本明細書で使用される場合、「アザチオプリン」を意味する。
「ＢＳＬ」という略語は、本明細書で使用される場合、「ベースライン」を意味する。
「ＣＤ」という略語は、本明細書で使用される場合、「表面抗原分類（Ｃｌｕｓｔｅｒ ｏｆ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）」、例えば、表面抗原分類４（ＣＤ４）を意味する。
「ＣＤＡＩ」という略語は、本明細書で使用される場合、「クローン病活動指数（Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）」を意味する。
「ＣＤＥＩＳ」という略語は、本明細書で使用される場合、「クローン病内視鏡的重症度指数（Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｉｎｄｅｘ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ）」を意味する。
「ｈｓＣＲＰ」という略語は、本明細書で使用される場合、「高感度ＣＲＰ」を意味し、低レベルのＣＲＰを分析することが可能な試験によって決定されるＣＲＰレベルを指す。例えば、ｈｓＣＲＰは、レーザー比濁分析を使用する高感度試験で分析することができる。一部のｈｓＣＲＰ試験では、ｈｓＣＲＰを０．０４ｍｇ／ｍｌに至るまでの感度で分析することが可能である。
「ＥＳ」という略語は、本明細書で使用される場合、「内視鏡スコア（Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｏｒｅ）」を意味する。
「ＦＣＰ」という略語は、本明細書で使用される場合、Ｓ１００カルシウム結合性タンパク質Ａ９（Ｓ１００Ａ９）としても公知のタンパク質である「便中カルプロテクチン」を意味する。
「Ｆｌｅｘ−ｓｉｇ」という略語は、本明細書で使用される場合、「軟性直腸Ｓ状結腸内視鏡検査（ｆｌｅｘｉｂｌｅ ｒｅｃｔｏｓｉｇｍｏｉｄｏｓｃｏｐｙ）」を意味する。
「ＨＬＡ」という略語は、本明細書で使用される場合、ヒト白血球抗原を意味する。
「ＩＦＮ」という略語は、本明細書で使用される場合、インターフェロン、例えば、ＩＦＮｇを意味する。
「ＩＬ」という略語は、本明細書で使用される場合、「インターロイキン」、例えば、インターロイキン−６（ＩＬ６）を意味する。
「ＩＰ」という略語は、本明細書で使用される場合、「治験薬」を意味する。ＩＰは、例えば、化合物（Ｉ）などのＳＭＡＤ７ ＡＯＮを含む医薬組成物を指し得る。
「ＩＶＲＳ」という略語は、本明細書で使用される場合、「自動音声応答装置（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｖｏｉｃｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ）」を意味する。
「ＩＷＲＳ」という略語は、本明細書で使用される場合、「自動ウェブ応答システム（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｗｅｂ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ）」を意味する。
「６−ＭＰ」という略語は、本明細書で使用される場合、「６−メルカプトプリン」を意味する。
「ＭＭＳ」という略語は、本明細書で使用される場合、「改変メイヨースコア（Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｍａｙｏ Ｓｃｏｒｅ）」を意味する。
「ＭＴＸ」という略語は、本明細書で使用される場合、「メトトレキセート」を意味する。
「ＰＢＯ」という略語は、本明細書で使用される場合、「プラセボ」を意味する。
「ＰＢＯ ＱＤ」という略語は、本明細書で使用される場合、「プラセボ１日用量」を意味する。
「ＰＤ」という略語は、本明細書で使用される場合、「薬力学的」を意味する。
「ＰＧＡ」という略語は、本明細書で使用される場合、「医師による全体的査定サブスコア（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｕｂｓｃｏｒｅ）」を意味する。
「ＰＭＳ」という略語は、本明細書で使用される場合、「部分的メイヨースコア（Ｐａｒｔｉａｌ Ｍａｙｏ Ｓｃｏｒｅ）」を意味する。
「ＰＲＯ−２」という略語は、本明細書で使用される場合、「２項目の患者報告アウトカム（ｔｗｏ−ｉｔｅｍ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅ）（ＰＲＯ−２）」を表す。
「ＱＤ」という略語は、本明細書で使用される場合、例えば、化合物（Ｉ）などのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの「１日１回（ｏｎｃｅ ｄａｉｌｙ）」（１日１回（ｑｕａｑｕｅ ｄｉｅ））用量を指す。
「ＱＯＬ」または「ＱｏＬ」という略語は、本明細書で使用される場合、「生活の質」を意味する。
「ＲＢＳ」という略語は、本明細書で使用される場合、「直腸出血サブスコア（Ｒｅｃｔａｌ Ｂｌｅｅｄｉｎｇ Ｓｕｂｓｃｏｒｅ）」を意味する。
「ＳＥＳ−ＣＤ」という略語は、本明細書で使用される場合、「クローン病簡易内視鏡スコア（Ｓｉｍｐｌｅ Ｅｎｄｏｓｃｏｐｉｃ Ｓｃｏｒｅ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ）」を意味する。
「ＳＦＳ」という略語は、本明細書で使用される場合、「排便回数サブスコア（Ｓｔｏｏｌ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｓｕｂｓｃｏｒｅ）」を意味する。
「ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ」という略語は、本明細書で使用される場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを意味する。
「ＴＭＳ」という略語は、本明細書で使用される場合、「総メイヨースコア（Ｔｏｔａｌ Ｍａｙｏ Ｓｃｏｒｅ）」を意味する。
「ＵＣＤＡＩ」という略語は、本明細書で使用される場合、「潰瘍性大腸炎疾患活動指数（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）」を意味する。
「Ｗｋ」という略語は、本明細書で使用される場合、「週」を意味する。
６．詳細な説明
本発明は、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するために一般に有用な方法を提供する。ＩＢＤを有する患者としては、これだけに限定されないが、ＵＣを有する患者、ならびにステロイド依存性の形態およびステロイド抵抗性の形態のＣＤを含めたＣＤを有する患者が挙げられる。方法は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ療法などの抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置を受けている患者における処置の管理に関して特に有用である。ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ療法は、ＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡ転写物に結合し、ＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡ転写物の分解を誘導すること、ＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡ転写物のスプライシングを妨げること、またはＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡ転写物のタンパク質への翻訳を妨げることができるオリゴヌクレオチドを含む任意の療法であってよい。
本発明の方法は、ＩＢＤを有する患者のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置に対する応答性を予測および決定するために有用である。したがって、本発明の方法を使用して、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置に応答する可能性が高い患者ならびにＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置に応答する可能性が低い患者を同定することができる。本明細書に記載されている方法は、患者がＩＢＤに対する処置に応答するか否かを決定するためにも有用である。一般に、本発明の方法を使用して、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置を受けているＩＢＤを有する患者における応答性のレベルまたは可能性のレベルを決定することもできる。応答性のレベルまたは応答性の可能性のレベルの決定に基づいて、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を開始すること、繰り返すこと、維持すること、増加させること、減少させること、または終了することができる。応答性は、これだけに限定されないが、バイオマーカーおよび／もしくは他の分析物（例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、ＲＥＧ３α、ＣＣＬ２０、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＦＣＰ、および／またはＴＮＦα）のレベルもしくはレベルの変化、ＣＤＡＩスコアもしくはＣＤＡＩスコアの変化の分析、またはＩＢＤの症状（例えば、体重減少、組織炎症、血便）の査定を含めたいくつかの因子を使用して決定することができる。
同様に、方法は、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置の有効性および安全性を評価するために有用である。例えば、本発明の方法は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置がＩＢＤの部分寛解もしくは完全寛解または好転を引き起こすのに有効であることまたは有効でないことを示し得るバイオマーカーの発現のレベルもしくは他の指標の変化または病態の顕在化を決定することを含み得る。バイオマーカーの発現のレベルもしくはレベルの変化、疾患の症状、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの組織中レベル、血中レベル、もしくは全身レベル、または全体的な健康の指標の決定により、病態の悪化または薬物レベルが安全でないことも示され得る。処置（複数可）前、処置（複数可）中、処置（複数可）の間および／または処置（複数可）後の多数の指標の査定を使用して、疾患の病期、進行、および重症度をモニタリングすることができる。
本発明は、ＩＢＤの病態とＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの関係の発見に一部基づく。具体的には、本発明者らは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、およびＲＥＧ３αレベルが、患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮを使用したＩＢＤの処置に応答するか、応答する可能性が高いか、応答しないか、または応答する可能性が低いかを決定するための有用なバイオマーカーであることを発見した。
さらに、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを使用して、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを使用した疾患処置を、特にＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投薬量に関して管理することができる。例えば、ＩＢＤを有する患者に、例えば後続用量において、例えば、前に投与した用量、例えば初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対して特定の投薬量、例えば、高用量または低用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを与えるべきかを決定するために、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを使用することができる。したがって、例えば、ＩＢＤを有する患者における、投薬量または頻度に関して、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの絶対的なレベルまたはＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの相対的なレベルに関して、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を調整することができる。例えば、ＩＢＤを有する患者由来の試料において測定されたＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの絶対的なレベルを、例えばベンチマーク値またはＩＢＤを有する患者とマッチさせた健康な対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルの中央値のいずれかであるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルと比較することにより、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの絶対的なレベルに基づいてＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を調整することができる。本発明の一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの相対的なレベルに基づいて、例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の前後、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後ともっと後、またはＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与中と投与後のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの比較に基づいて、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を調整することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの最初の検出と、患者試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの比較を行うために使用するＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの後の検出との間に、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを多数回投与することができる。
本発明の一部の実施形態では、処置を受けているＩＢＤ患者は、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが正常を超えている患者である。一部の実施形態では、患者は、処置前のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが高いことが分かっている。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、処置前、処置後、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する前、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後、後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する前、および／または後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に決定する。
ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの対照レベルは、抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置前に対象から得た試料（例えば、血液試料）中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のレベルを決定することによって決定することができる。ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの対照レベルにより、処置に対する対象の反応をモニタリングするためのベースラインがもたらされ得る。対照試料は、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与した日（例えば、処置レジメンの１日目）、例えば、少なくとも１種の抗ＳＭＡＤ７療法を投与した直後に対象から得ることができる。他の実施形態では、対照試料は、抗ＳＭＡＤ７療法を開始する１日前（例えば、処置レジメンの０日目）に対象から得ることができる。あるいは、対照試料は、抗ＳＭＡＤ７療法を開始する２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前またはそれよりも前に対象から得ることができる。例えば、処置前（例えば、対照試料において）、処置中、および／または処置後にＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３α濃度の上昇または低下を測定して、療法、例えば、抗ＳＭＡＤ７療法に対する対象の反応をモニタリングすることができる。
一部の実施形態では、対象における循環ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３α濃度の長期間モニタリングに基づいて、対象についての対照レベルを確立することができる。そのような例では、対象は、多数のラウンドの抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置を受けることができることが企図されている。多数のラウンドの処置後に検出された循環ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３α濃度を対象についてのＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの事前の対照レベルと比較して、対象が療法に応答しているかどうか、および／またはさらなる抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置に応答する可能性が高いかどうかを決定することができる。他の実施形態では、経時的に得た（例えば、数日、数週間、数カ月、または数年にわたって得た）多数のベースライン試料から決定された循環ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３α濃度の平均測定値に基づいて、対象についての対照またはベースラインレベルを確立することができる。したがって、本明細書に開示されている通り行った任意の試験またはアッセイを以前のまたは確立された対照レベルと比較することができ、例えば、対象が１ラウンドよりも多くの抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置を受けている場合、比較のために対象から新しい対照試料を得る必要はない場合がある。
ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルは、参照数値に基づいてまたは健康な対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルに関して決定することができる。
本発明の他の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルは、健康な対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの中央値と定義される。
健康な対照群は、患者における同じ判断基準のセットとマッチさせた、遺伝的背景、習慣、および物理的特質に関連する種々の判断基準に基づいて定義することができる。例えば、一部の実施形態では、健康な対照群とＩＢＤを有する患者を、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、レクリエーショナルドラッグの使用、医療用薬物の使用、ＩＢＤに関連する薬物の使用、および／または運動習慣に関してマッチさせる。患者と対照群の間でマッチさせることができる他の因子としては、これだけに限定されないが、臨床的な判断基準（例えば、ＣＤＡＩスコア、メイヨースコア、ＩＢＤに関連する症状の重症度）、代謝、ＩＢＤ患者の個人的な病歴、遺伝因子、ＩＢＤ患者の家族歴、環境因子（例えば、汚染物質、毒素、アレルゲン）への曝露、および生活様式（例えば、都市、郊外、または田舎の勤務地および／または居住地）が挙げられる。
一部の実施形態では、対照群は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置を受けている患者である。一部の実施形態では、患者は、治療未経験患者である。
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する前に、ＩＢＤを有する患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析し、閾値レベルと比較する。本明細書に記載されている通り、閾値レベルは、健康な対照群またはＩＢＤ患者の群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルに基づいて確立することができる。一般に、閾値レベルは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの正常レベル、例えば、健康な対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルの中央値に対して上昇する、または、対照群、例えば、ＩＢＤ患者で構成される対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルのスペクトルの範囲内に入り得る。
抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置に対する対象の応答性は、処置前に対象から得た試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの対照レベルに関して解釈することができる。対象から得た試料において、対照試料と比較してＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの濃度が低下している場合、対象を、抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置に対して感受性である（例えば、応答するまたは応答する可能性が高い）と同定することができる。一部の実施形態では、試料は、対象が抗ＳＭＡＤ７療法による処置を受けている間に得ることができる。他の実施形態では、試料は、対象が処置を受けるのを停止した後、例えば、処置を停止してから約１日後、約７日後（すなわち、約１週間後）、約１４日後（すなわち、約２週間後）、約２８日後、約５６日後、約７０日後および／またはそれより後に得ることができる。好ましい実施形態では、試料は、抗ＳＭＡＤ７療法による処置を停止してから約１日後に得ることができる。
企図されている本発明の実施形態では、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの量の減少は、対象が療法に応答し、かつ／または寛解に入っているもしくは寛解に入る可能性が高いことを示すＣＤＡＩスコアと一致する。例えば、一部の実施形態では、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの量の対照レベルと比較した減少は、対象におけるＣＤＡＩスコアが約２００未満、約１９０未満、約１８０未満、約１７０未満、約１６０未満、または約１５０未満であることと一致する。特定の実施形態では、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの量の対照レベルと比較した減少は、対象におけるＣＤＡＩスコアが約１５０未満であることと一致する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３α濃度の低下と一致するＣＤＡＩスコアは、対象において少なくとも１日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、または少なくとも１０週間維持される。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３α濃度の低下と一致するＣＤＡＩスコアは、抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置の停止後に観察可能である。例えば、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３α濃度の低下と一致するＣＤＡＩスコアは、抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置の停止後、約１日、約１週間、約２週間、約１０週間、約１日および約２週間、またはそれよりも長く観察可能であり得る。一部の実施形態では、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの量の減少は、対象が療法に応答し、かつ／または寛解に入っているもしくは寛解に入る可能性が高いことを示すＣＤＡＩスコアの減少と一致する。例えば、本発明の一部の実施形態では、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの量の対照レベルと比較した減少は、対象におけるＣＤＡＩスコアの、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、約１００、約１１０、約１２０、約１３０、約１４０、または約１５０の減少と一致する。特定の実施形態では、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの量の対照レベルと比較した減少は、対象におけるＣＤＡＩスコアの約７０〜約１００の減少と一致する。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの量の減少と一致するＣＤＡＩスコアの減少は、抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置の停止後に観察可能である。例えば、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの量の減少と一致するＣＤＡＩスコアの減少は、抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置の停止後、約１日、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約１０週間、またはそれよりも長く観察可能であり得る。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの量の減少と一致するＣＤＡＩスコアの減少は、抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置の停止後、約１日または約２週間、観察可能である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮなどの抗ＳＭＡＤ７療法を受けている患者は、１種または複数の追加的なＩＢＤ療法、例えば、ステロイドも受ける。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法および１種または複数の追加的なＩＢＤ療法を受けている患者は、例えば、ＣＤＡＩスコアの減少および／またはＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルの低下によって示される通り、抗ＳＭＡＤ７療法に応答し、かつ／または臨床的寛解を得た場合、１種または複数の追加的なＩＢＤ療法を漸減させることができる。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法の投与後に臨床的寛解を得た（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた２週間の処置レジメンの完了後１５日目および２８日目の両方でＣＤＡＩ＜１５０）患者は、ステロイドを漸減させることができる。
あるいは、対象から得た試料中の循環ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの濃度が対照レベルと比較して変化または上昇していない場合、対象を、抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置に対して抵抗性である（例えば、応答しないまたは応答する可能性が低い）と同定することができる。一実施形態では、試料は、対象が抗ＳＭＡＤ７療法による処置を受けている間に得ることができる。他の実施形態では、試料は、対象が処置を受けるのを停止した後、例えば、処置を停止してから約１日後、約７日後（すなわち、約１週間後）、約１４日後（すなわち、約２週間後）、約２８日後、約５６日後、約７０日後、および／またはそれよりも後に得ることができる。好ましい実施形態では、試料は、抗ＳＭＡＤ７療法による処置を停止してから約１日後に得ることができる。
一部の実施形態では、例えば、ＣＤＡＩスコアの増加（例えば、ＣＤＡＩスコアの＞７０の増加）および／またはＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルの上昇（例えば、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの＞５０％の上昇）によって示される通り、抗ＳＭＡＤ７療法を用いた処置の経過中に疾患が悪化した患者に、レスキュー療法（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−５、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、ＦＣＰ、ＣＲＰ、ＣＣＬ２０、またはＲＥＧ３αの阻害剤および／または免疫抑制薬などの生物学的製剤）を投与する。
患者のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルとＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの閾値の差異は、患者の抗ＳＭＡＤ７療法に対する潜在的な応答性を示す。例えば、患者のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの閾値と比べて高いことにより、患者が抗ＳＭＡＤ７療法に応答する可能性があることが示される。ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの閾値レベルは、異なる判断基準を使用して確立することができる。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの閾値レベルを、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベル、例えば、対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの中央値に対して決定する。対照群は、健康／正常な対象（例えば、健康な対照群）でもＩＢＤ患者の群でも構成されてよい。
例えば、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの閾値レベルは、正常レベルの少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも８０倍、または少なくとも１００倍である。他の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの閾値レベルは、ＩＢＤ患者の群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベル、例えば、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの中央値に対して、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの５０パーセンタイル、６０パーセンタイル、７０パーセンタイル、８０パーセンタイルまたは９０パーセンタイルである。さらに、一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの閾値レベルは、少なくとももしくは約１ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約２．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約５ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約７．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約１０ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約１２．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約１５ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約１７．５ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約２０ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約２５ｐｇ／ｍｌ、少なくとももしくは約３０ｐｇ／ｍｌ、または少なくとももしくは約３５ｐｇ／ｍｌである。
一部の実施形態では、対照群は、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受けている患者からなってよい。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの正常レベル、またはＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの閾値レベルは、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する前に患者において観察されるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのベースラインレベルであり得る。その後、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与した後または後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与した後、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを経時的にモニタリングすることができる。１回または複数のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後の患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのベースラインレベルと比較することができる。患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが患者のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのベースラインレベルと比べて上昇するか、低下するか、または一定のままであるかに応じてＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投薬レジメンを調整することができる。
「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」は、本明細書で使用される場合、クローン病（ＣＤ）、胃十二指腸クローン病、クローン（肉芽腫性）大腸炎、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、空回腸炎、左側大腸炎、全大腸炎、回結腸炎、回腸炎、および分類不能大腸炎を含めたいくつかの慢性の炎症性疾患を指し得る。ＣＤおよびＵＣは、ＩＢＤの最も一般的な形態の２つである。ＩＢＤは、消化器系の自己免疫疾患である。ＣＤは、回腸末端部を含めた胃腸管のあらゆる部分に局在する可能性があり、胃腸管の全ての細胞型に影響を及ぼす可能性がある。ＵＣは、結腸および直腸に局在し、粘膜の細胞のみに影響を及ぼす。
ＩＢＤでは環境因子および遺伝因子の両方が役割を果たすと考えられているが、そのような因子の同一性は明確には定義されていない。環境構成成分は、経口摂取された食物および薬への曝露の影響を受ける、消化管の叢の変化を含み得る。
ＩＢＤには、腹痛、嘔吐、下痢、直腸出血、重度の痙攣、筋痙攣、体重減少、栄養不良、発熱、貧血、皮膚病変、関節痛、眼炎、肝障害、関節炎、壊疽性膿皮症、原発性硬化性胆管炎、および非甲状腺疾患症候群を含めた症状が付随する。ＵＣに罹患している小児では成長欠陥が生じ得る。
ＣＤの形態は、活動性ＣＤを含めた、ステロイド依存性の形態のＣＤおよびステロイド抵抗性の形態のＣＤを含む。ステロイド依存性の形態のＣＤに罹患しているＩＢＤの患者は、ステロイド療法を用いた処置に応答するが、ＣＤに付随する症状の出現の増加が生じることなくステロイド療法を終了または短縮することはできない。ステロイド抵抗性の形態のＣＤに罹患しているＩＢＤの患者は、ステロイド療法を用いた処置に応答しない。ＩＢＤの患者に一般に処方および／または投与されるステロイド治療薬は、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、およびブデソニドを含む。活動性ＣＤに罹患しているヒト患者は、ＣＤの症状、例えば、これだけに限定されないが、血便、体重減少、および／または腹部痙攣が活発に生じている患者である。
潰瘍性大腸炎は、ＩＢＤの最も一般的な形態の１つである。ＵＣは、一般には、粘膜免疫系の調節不全または過剰刺激を伴う。臨床的特性としては、直腸出血、下痢、および腹痛、ならびに皮膚、肝臓、および他の部位が関与する腸管外での顕在化を挙げることができる。ＵＣの患者は、多くの場合、生活の質（ＱｏＬ）が低く、入院および／または外科手術に至る疾患の突発のリスクがある。
ＵＣ患者の処置における目的は、症状の寛解の誘導および維持、ならびに、患者のＱｏＬを改善するための粘膜炎症の治癒を含む。ＵＣの処置は、薬理学的処置および外科手術を伴い得る。処置は、多くの場合、疾患の程度（直腸炎、左側疾患、広範囲にわたる疾患、または全大腸炎）と合わせた臨床的活性のレベルを考慮に入れる。薬理学的処置は、通常、最初の手法としてアミノサリチル酸およびグルココルチコイドを伴う。不応性または重症の疾患には種々の免疫抑制剤、ならびに生物学的ＴＮＦ遮断薬が使用される。これらの薬物は、臨床的有益性をもたらし得るが、重要な限定がある。アミノサリチル酸は効果がわずかである。グルココルチコイドでは、許容されない有害事象（ＡＥ）が引き起こされる可能性があり、多くの場合、維持療法としての利益はもたらされない。さらに、アザチオプリンおよび６−メルカプトプリンなどの免疫抑制剤の使用は維持療法に制限され、また、有意な潜在的毒性も付随する。ＴＮＦ遮断薬は、効果的ではあるが、患者に重篤な感染（日和見感染症を含む）および場合によって悪性腫瘍の素因を与える可能性がある。外科手術は、一般には、薬理学的処置が失敗したとき、または緊急事態により外科的介入が必要とされたときに必要になる。
「患者」または「対象」とは、本明細書に記載される場合、これだけに限定されないが、哺乳動物、霊長類、およびヒトを含めた、ＩＢＤに罹患するまたは診断されるリスクがある任意の動物を指す。ある特定の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳動物、例えば、ネコ、イヌ、またはウマなどであり得る。好ましい実施形態では、対象はヒト対象である。対象は、ＩＢＤを発症するリスクが高いと診断された個体、ＩＢＤと診断された人、ＩＢＤに以前罹患していた人、またはＩＢＤの症状もしくは徴候、例えば、高ＣＤＡＩ指数スコアについて評価された個体であり得る。
「ＩＢＤの患者」とは、本明細書で使用される場合、ＩＢＤの任意の症状もしくは顕在化が生じている患者、ＩＢＤの任意の症状もしくは顕在化が生じる可能性のある患者、またはＩＢＤを処置するもしくはＩＢＤに対する処置を評価するための本発明の方法が有益であり得る任意の患者を指す。それを必要とする患者は、ＩＢＤを発症するリスクがあると診断された患者、ＩＢＤに過去に罹患していた患者、または以前にＩＢＤに対する処置を受けた患者を含み得る。一部の実施形態では、ＩＢＤの患者は、クローン病（ＣＤ）患者である。一部の実施形態では、ＩＢＤの患者は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）患者である。
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などの用語は、本明細書では、一般に、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得ることを意味するように使用される。効果は、疾患および／または疾患に起因する有害効果を部分的にまたは完全に治癒するという点で治療的であり得る。「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置を包含し、（ａ）疾患を阻害すること、すなわち、疾患の重症度もしくは範囲が増大するのを予防すること、（ｂ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の部分的なもしくは完全な好転を引き起こすこと、または（ｃ）疾患の再発を予防すること、すなわち、以前に成功した疾患の症状の処置もしくは疾患の処置の後に疾患が活動的な状態に戻るのを予防することを含む。
「管理する（ｍａｎａｇｅ）」、「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」、「管理すること（ｍａｎａｇｉｎｇ）」などの用語は、本明細書では、一般に、疾患の症状の重症度もしくは顕在化を制御すること、または疾患を処置する手段を意味するように使用される。一般に、管理は、所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を得るために使用される。効果は、疾患および／または疾患に起因する有害効果を部分的にまたは完全に治癒する、あるいは疾患の特定の症状もしくは顕在化が患者において生じないもしくは再度生じないこと、または患者において望ましくないもしくは耐えられないレベルまで増大しないことを確実にするという点で治療的であり得る。「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の管理を包含し、（ａ）疾患を阻害すること、すなわち、疾患の重症度もしくは範囲が増大するのを予防すること、（ｂ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の部分的なもしくは完全な好転を引き起こすこと、または（ｃ）疾患の再発を予防すること、すなわち、以前に成功した疾患の症状の処置もしくは疾患の処置の後に疾患が活動的な状態に戻るのを予防することを含む。「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用される場合、疾患に対する特定の処置、例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与に関連して使用される場合もある。
本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に、初回用量の抗ＳＭＡＤ７療法、例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する。本明細書で使用される場合、「初回用量」とは、ＩＢＤを有する患者に一連の用量で投与される抗ＳＭＡＤ７療法の用量を指す。一連の用量は、１つまたは複数の用量を含み得る。例えば、一連の用量は、抗ＳＭＡＤ７療法の単一の用量または抗ＳＭＡＤ７療法の単一よりも多くの用量を含み得る。初回用量は、患者に投与される任意の後の用量の前に、患者に投与される抗ＳＭＡＤ７療法の用量であり得る。例えば、初回用量は、これだけに限定されないが、治療未経験患者に投与される第１の用量の抗ＳＭＡＤ７療法であり得る。初回用量は、抗ＳＭＡＤ７療法の任意の処置サイクルにおける第１の用量でもあり得る。例えば、初回用量は、第１の処置サイクルの第１の用量、第２の処置サイクルの第１の用量、または任意のその後の処置サイクルの第１の用量であり得る。あるいは、「初回用量」は、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルおよび／または別のバイオマーカー（単数または複数）の分析後に患者に投与される第１の用量であり得る、あるいは患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルおよび／または別のバイオマーカー（単数または複数）の決定前に投与された直近の用量であり得る。
本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に、後続用量の抗ＳＭＡＤ７療法、例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する。本明細書で使用される場合、「後続用量」とは、前の用量、例えば初回用量を投与した後に、ＩＢＤを有する患者に投与される抗ＳＭＡＤ７療法の用量を指す。したがって、後続用量は、ＩＢＤを有する患者に、２つまたはそれより多くの用量を含む一連の用量で投与することができる。さらに、一部の例では、後続用量の量は、初回用量または前の用量に対して較正することができ、したがって、後続用量は、前の用量よりも高い、それと等しい、またはそれよりも低い。後続用量の量の較正は、ＩＢＤを有する患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αおよび／または別のバイオマーカー（単数または複数）のレベルまたはレベルの変化、例えば、前の用量、例えば初回用量の前もしくは後に分析されたＩＢＤを有する患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベル、または前の用量、例えば初回用量の前後のＩＢＤを有する患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルの変化に基づき得る。後続用量は、ＩＢＤを有する患者に投与される第１の用量、例えば初回用量の抗ＳＭＡＤ７療法の後にＩＢＤを有する患者に投与される用量であり得る。後続用量は、ＩＢＤを有する患者に投与された前の用量の抗ＳＭＡＤ７療法の後に投与される用量、例えば、前の用量の後に処置における同じラウンドまたは処置における異なるラウンド、例えば処置における前のラウンドで投与される用量でもあり得る。後続用量は、任意の前の用量、例えば、後続用量のすぐ前の、前の用量または後続用量を投与する前に投与される１つもしくは複数の用量が続く、前の用量に対する後続用量であり得る。
本明細書で使用される場合、「クローン病活動指数」または「ＣＤＡＩ」とは、Bestら、Gastroenterology、７０巻：４３９〜４４頁（１９７６年）に記載されている通り、ＣＤに罹患している患者の進行を査定するために使用される測定値または指数を指す。１５０またはそれ未満のＣＤＡＩスコアは、一般に、非活動性疾患に関連付けられ、高スコアよりも予後が良好であることを示す。１５０を超える値は、一般に、活動性疾患に関連付けられ、４５０を超える値は、非常に重症の疾患に関連付けられる。ＣＤＡＩスコアは、患者が療法にどれだけ良く応答するかを決定するために使用することができ、また、寛解の状態である患者を同定するために使用することができる。ある特定の実施形態では、ベンチマーク臨床応答は、対象がＣＤＡＩスコアの少なくとも１００点の減少を示すことを意味する。臨床試験では、１５０またはそれ未満のＣＤＡＩスコアは、一般に、寛解に関連付けられる。
本明細書で使用される場合、「潰瘍性大腸炎疾患活動指数」または「ＵＣＤＡＩ」とは、Sutherlandら、Gastroenterology、９２巻：１８９４〜９８頁（１９８７年）に記載されている通り、ＵＣに罹患している患者の進行を査定するために使用される測定値または指数を指す。ＵＣＤＡＩは、排便回数、直腸出血、結腸の内層の外観、および疾患活動性に関する医師の評点を含めた、ＵＣの症状に関する一連の修飾子である。これらの修飾子にはそれぞれ０から３までの数字が与えられ、３が最も高い疾患活動性である。臨床試験では、寛解は、多くの場合、１またはそれ未満のＵＣＤＡＩスコアとして定義され、改善は、試験の開始時のスコアから３点またはそれよりも大きな点の減少である。ＵＣＤＡＩは、臨床試験において、患者が療法にどれだけ良く応答するかを決定するために使用することができ、また、寛解の状態である患者を同定するために使用することができる。ＵＣ患者における疾患の重症度を測定するために一般に使用される他の指標は、Ｔｒｕｅｌｏｖｅ ａｎｄ Ｗｉｔｔｓ Ｉｎｄｅｘ、Ｓｔ．Ｍａｒｋ’ｓ Ｉｎｄｅｘ、簡易臨床的大腸炎活動指数（Ｓｉｍｐｌｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｎｄｅｘ）（ＳＣＣＡＩ）、Ｌｉｃｈｔｉｇｅｒ Ｉｎｄｅｘ、潰瘍性大腸炎症状スコア（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ Ｓｙｍｐｔｏｍ Ｓｃｏｒｅ）（ＵＣＳＳ）、およびメイヨークリニックスコア（Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｓｃｏｒｅ）を含む。
本明細書で使用される場合、「ＳＭＡＤ７」（ＣＲＣＳ３、ＦＬＪ１６４８２、ＭＡＤＨ７、ＭＡＤＨ８、ＭＡＤ（ｍｏｔｈｅｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ｄｅｃａｐｅｎｔａｐｌｅｇｉｃ、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ）ホモログ７、ＭＡＤホモログ８、ＳＭＡＤ、ｍｏｔｈｅｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ＤＰＰホモログ７、ｍｏｔｈｅｒｓ ａｇａｉｎｓｔ ＤＰＰホモログ８としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．４０９２によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＣＲＰ」（Ｃ反応性タンパク質、ペントラキシン関連；ペントラキシン；およびＰＴＸ１としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．１４０１によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ４」（表面抗原分類４としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．９２０によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＣＤ８」（表面抗原分類８としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．９２０Ａまたは９２０Ｂによって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ６」（インターロイキン−６；Ｂ細胞刺激因子２（ＢＳＦ２）、ハイブリドーマ増殖因子（ＨＧＦ）、肝細胞刺激因子（ＨＳＦ）、インターフェロンベータ−２（ＩＦＮＢ２）としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５６９によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ８」（インターロイキン−８（ＩＬ−８）；腫瘍壊死因子誘導性遺伝子１；ＮＡＦ；顆粒球走化性タンパク質１（ＧＣＰ１）；ＬＥＣＴ；ＬＵＣＴ；タンパク質３−１０Ｃ；ベータ−トロンボグロブリン様タンパク質；好中球活性化ペプチド１；好中球活性化タンパク質１（ＮＡＰ１；ＮＡＰ−１）；エモクタキン；ＧＣＰ−１；ＬＹＮＡＰ；リンパ球由来好中球活性化ペプチド；肺巨細胞癌由来走化性タンパク質；低分子誘導性サイトカインサブファミリーＢ、メンバー８；ベータ内皮細胞由来好中球活性化ペプチド；単球由来好中球走化性因子（ＭＤＮＣＦ）；単球由来好中球活性化ペプチド（ＭＯＮＡＰ）；肺胞マクロファージ走化性因子Ｉ；Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン８；およびケモカイン（Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフ）リガンド８（ＣＸＣＬ８）としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５７６によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ１２」（インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）；ナチュラルキラー細胞刺激因子（ＮＫＳＦ１）、または細胞傷害性リンパ球成熟化因子１（ｐ３５、３５ｋＤＡサブユニットとしても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５９２によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ１７」（インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ）；細胞傷害性Ｔリンパ球関連セリンエステラーゼ８または細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原８（ＣＴＬＡ８）としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３６０５（ＩＬ１７Ａ）によって識別される遺伝子によりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡのいずれか転写物を意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＦＮγ」（インターフェロンガンマとしても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３４５８によって識別されるＩＦＮγ遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＨＬＡ−ＤＲ」（ヒト白血球抗原ＤＲ、ＭＨＣクラスＩＩ細胞表面受容体としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３１２２、３１２３、３１２５、３１２６、および３１２７によって識別されるＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ４、およびＨＬＡ−ＤＲＢ５を含めたＨＬＡ−ＤＲ遺伝子ファミリーの任意のメンバーならびにその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＴＮＦα」（腫瘍壊死因子、ＤＩＦ、腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー２（ＴＮＦＳＦ２）、ＡＰＣ１タンパク質、カケクチン、腫瘍壊死因子Ａ（ＴＮＦＡ）、腫瘍壊死因子−ａ（ＴＮＦ−ａ）、および腫瘍壊死因子−アルファ（ＴＮＦ−アルファ）としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．７１２４によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＦＣＰ」（便中カルプロテクチンまたはＳ１００カルシウム結合性タンパク質Ａ９（Ｓ１００Ａ９）としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．６２８０によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＣＣＬ２０」（ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２０；ＣＫｂ４；ＬＡＲＣ；ＳＴ３８；ＭＩＰ３Ａ；Ｅｘｏｄｕｓ；マクロファージ炎症性タンパク質３アルファ（ＭＩＰ−３ａ、ＭＩＰ−３−アルファ）；ＳＣＹＡ２０；低分子誘導性サイトカインサブファミリーＡ（Ｃｙｓ−Ｃｙｓ）、メンバー２０；肝臓および活性化調節ケモカイン；低分子誘導性サイトカインＡ２０；ＣＣケモカインＬＡＲＣ；ＳＴ３８；ベータケモカインＥｘｏｄｕｓ−１；およびＣ−Ｃモチーフケモカイン２０としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．６３６４によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ−５」（インターロイキン５、ＥＤＦ；およびＴＲＦとしても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５６７によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ−１３」（インターロイキン１３、およびＰ６００としても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５９６によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ−２５」（インターロイキン２５、およびＩＬ１７Ｅとしても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．６４８０６によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＲＥＧ３α」（ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｉｓｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ３−ａｌｐｈａ、ＨＩＰ；ＰＡＰ；ＰＡＰ１；ＲＥＧ３；ＩＮＧＡＰ；ＰＡＰ−Ｈ；ＰＢＣＧＦ；ＨＩＰ／ＰＡＰ；およびＲＥＧ−ＩＩＩとしても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．５０６８によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
本明細書で使用される場合、「ＩＬ−１０」（インターロイキン１０、ＣＳＩＦ、ＴＧＩＦ、ＧＶＨＤＳ、ＩＬ−１０、およびＩＬ１０Ａとしても公知）とは、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５８６によって識別される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによりコードされるヒトタンパク質またはｍＲＮＡ転写物のいずれかを意味する。
６．１ 処置レジメン
本明細書において提示される方法は、ＩＢＤを有する患者におけるクローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＳ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を、患者に、抗ＳＭＡＤ７療法、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）を、第１の処置期間または最初の処置期間中に抗ＳＭＡＤ７療法を第１の用量または初回用量で投与すること、および第２の処置期間または次の処置期間中に抗ＳＭＡＤ７療法を後続用量または第２の用量で投与することを含む投与レジメンを使用して投与することによって処置または管理することができるという理解に一部基づく。例えば、節６．１．１を参照されたい。一部の実施形態では、第１の処置期間または最初の処置期間中に投与される抗ＳＭＡＤ７療法の用量は、第２の処置期間または次の処置期間中に投与される用量よりも高い。
本明細書において提示される方法の一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、ＣＤ患者である。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、ＵＣ患者である。
一部の実施形態では、処置レジメンは、第３の処置期間中に抗ＳＭＡＤ７療法を第３の用量で投与することをさらに含む。一部の実施形態では、第１の処置期間中および／または第２の処置期間中に投与される抗ＳＭＡＤ７療法の用量は、第３の処置期間中に投与される用量よりも高い。一部の実施形態では、第１の処置期間中および／または第２の処置期間中に投与される抗ＳＭＡＤ７療法の用量は、第３の処置期間中に投与される用量よりも低い。一部の実施形態では、第１の処置期間中および／または第２の処置期間中に投与される抗ＳＭＡＤ７療法の用量は、第３の処置期間中に投与される用量と同じである。
一部の実施形態では、第２の処置期間および／または第３の処置期間は、任意選択である。一部の実施形態では、第２の処置期間は、任意選択である。一部の実施形態では、第３の処置期間は、任意選択である。一部の実施形態では、第２の処置期間および第３の処置期間は任意選択である。
本明細書において提示される投与レジメンでは、抗ＳＭＡＤ７療法を、患者に異なる投与スケジュール（例えば、連続的な投与スケジュールまたは交互投与スケジュール）を使用して投与することができる。例えば、節６．１．２を参照されたい。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法を第１の処置期間中に連続的な投与スケジュールに従って投与し（例えば、１日１回）、第２の処置期間中に交互処置スケジュールに従って投与する（例えば、４週間の処置と、これと交互の、４週間の無処置またはプラセボによる処置）。
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法を第１の処置期間中に連続的な投与スケジュールに従って投与し（例えば、１日１回）、第２の処置期間中に連続的な投与スケジュールに従って投与する（例えば、１日１回）。
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法を第１の処置期間中に連続的な投与スケジュールに従って投与し（例えば、１日１回）、第２の処置期間中に交互処置スケジュールに従って投与し（例えば、４週間の処置と、これと交互の、４週間の無処置またはプラセボによる処置）、第３の処置期間中に交互処置スケジュールに従って投与する（例えば、４週間の処置と、これと交互の、４週間の無処置またはプラセボによる処置）。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法を第１の処置期間中に連続的な投与スケジュールに従って投与し（例えば、１日１回）、第２の処置期間中に連続的な投与スケジュールに従って投与し（例えば、１日１回）、第３の処置期間中に交互処置スケジュールに従って投与する（例えば、４週間の処置と、これと交互の、４週間の無処置またはプラセボによる処置）。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法を第１の処置期間中に連続的な投与スケジュールに従って投与し（例えば、１日１回）、第２の処置期間中に交互処置スケジュールに従って投与し（例えば、４週間の処置と、これと交互の、４週間の無処置またはプラセボによる処置）、第３の処置期間中に連続的な投与スケジュールに従って投与する（例えば、１日１回）。
例えば、第１の処置期間中および／または第２の処置期間中および／または第３の処置期間中、患者の抗ＳＭＡＤ７療法に対する応答をモニタリングすることができ、ＩＢＤ患者の臨床応答に応じて本明細書において提示される投与レジメンを調整することができる。例えば、節６．２、節６．１．１．３および節６．１．１．６を参照されたい。例えば、第１の処置期間中および／または第２の処置期間中に、ＩＢＤ患者が抗ＳＭＡＤ７療法に応答することが分かった場合、第１の処置期間および／または第２の処置期間を短縮または終了することができ、ＩＢＤ患者は、第２の処置期間および／または第３の処置期間に入ることができる。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法の用量は、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中のＩＢＤ患者の臨床応答に応じて調整することができる。抗ＳＭＡＤ７療法に対するＩＢＤ患者の応答は、内視鏡アウトカム（例えば、クローン病簡易内視鏡スコア；ＳＥＳ−ＣＤ）、患者報告アウトカム（クローン病活動指数、ＣＤＡＩ；２項目の患者報告アウトカム；ＰＲＯ−２スコア）、またはバイオマーカーレベル（例えば、Ｃ反応性タンパク質、ＣＲＰ；便中カルプロテクチン、ＦＣＰ）などのいくつかの臨床的パラメータを使用して分析することができる。例えば、節６．２を参照されたい。
一部の実施形態では、第１の処置期間中にＩＢＤ患者が抗ＳＭＡＤ７療法に応答することが分かり、処置を伴わない観察期間中にＩＢＤ患者の応答の一部または全部が消失した場合、患者は、第２の処置期間に入ることができる。一部の実施形態では、第１の処置期間中に抗ＳＭＡＤ７療法に応答していたＩＢＤ患者の抗ＳＭＡＤ７療法に対する応答の一部または全部が第２の処置期間中に消失した場合、第２の処置期間を短縮または終了することができ、ＩＢＤ患者は、第３の処置期間に入ることができる。
一部の実施形態では、第１の処置期間中および／または第２の処置期間中に、ＩＢＤ患者が抗ＳＭＡＤ７療法に応答しないことが分かった場合、抗ＳＭＡＤ７療法の投薬量を増加させることができ（例えば、５０％、２倍、４倍、６倍、８倍またはそれより多く）、かつ／または、第１の処置期間および／または第２の処置期間を繰り返すことができる。
６．１．１ 投与レジメン
一態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮ（ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）を第１の処置期間中第１の用量で投与するステップと、（ｂ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の処置期間中第２の用量で投与するステップとを含む方法が本明細書において提示される。
別の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮ（ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）を第１の処置期間中第１の用量で投与するステップと、（ｂ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の処置期間中第２の用量で投与するステップと、（ｃ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第３の処置期間中第３の用量で投与するステップとを含む方法が本明細書において提示される。
第１の処置期間および／または第２の処置期間および／または第３の処置期間の持続時間はそれぞれ数週間、数カ月、または数年であり得る。第１の処置期間および／または第２の処置期間および／または第３の処置期間の長さは、例えば、ＩＢＤ患者が抗ＳＭＡＤ７療法に応答するかどうか、患者がどのくらい強力に応答するか（例えば、臨床応答または寛解の出現の程度）、または以前に抗ＳＭＡＤ７療法に応答した患者に再発が生じるかどうかに応じて調整することができる。
一態様では、ＩＢＤを発症するリスクがある患者において炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を予防するための方法であって、（ａ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中第１の用量で投与するステップと、（ｂ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の処置期間中第２の用量で投与するステップとを含む方法が本明細書において提示される。
別の態様では、ＩＢＤを発症するリスクがある患者において炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を予防するための方法であって、（ａ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中第１の用量で投与するステップと、（ｂ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の処置期間中第２の用量で投与するステップと、（ｃ）患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第３の処置期間中第３の用量で投与するステップとを含む方法が本明細書において提示される。
６．１．１．１ 第１の処置期間
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約１週間から約２０週間の間、約２週間から約１８週間の間、約４週間から約１６週間の間、約６週間から約１４週間の間、または約８週間から約１２週間の間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約１週間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、または約２０週間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約４週間、約８週間、または約１２週間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約５６週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２４カ月である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約１２週間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約８週間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間は、約１週間から約１００週間の間、約１０週間から約９０週間の間、約２０週間から約８０週間の間、約３０週間から約７０週間の間および約４０週間から約６０週間の間である。
一部の実施形態では、第１の処置期間を、ＩＢＤ患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答（例えば、ＳＥＳ−ＣＤスコアの、ベースラインから≧２５％もしくは≧５０％の減少；ＣＤＡＩスコアの、ベースラインから≧１００点の減少；ＰＲＯ−２スコアの、ベースラインから≧８点の減少、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦１および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳスコアの、ベースラインから≧３０％および≧３点の減少；ＥＳの、ベースラインから≧１の減少；ＰＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少；ＭＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少）を示すまで、またはＩＢＤを有するＩＢＤ患者が寛解を得るまで（例えば、ＳＥＳ−ＣＤスコア≦２；ＣＤＡＩスコア＜１５０；ＰＲＯ−２スコア≦８；１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦１．５および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳスコア≦２点；ＥＳ＝０；ＰＭＳスコア≦２またはＭＭＳスコア≦２）、続ける。
一部の実施形態では、第１の処置期間を、ＩＢＤ患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答（例えば、ＴＭＳスコアの、ベースラインから≧３０％および≧３点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１；内視鏡サブスコアの、ベースラインから≧１の減少；ＰＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１；ＭＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１）を示すまで、またはＩＢＤを有するＩＢＤ患者が寛解を得るまで（例えば、個々のサブスコアは１以下で、ＴＭＳスコア≦２点；内視鏡サブスコア＝０；個々のサブスコアは１以下で、ＰＭＳスコア≦２点；個々のサブスコアは１以下で、ＭＭＳスコア≦２点）、続ける。
一部の実施形態では、第１の処置期間を、患者が用量制限毒性を示すまたは患者に有害事象が生じるまで続ける。
６．１．１．２ 第１の処置期間中の用量
本明細書において提示される方法では、第１の処置期間中、第１の用量の抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）をＩＢＤ患者に投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、約３０ｍｇから約３１０ｍｇの間、約５０ｍｇから約２９０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２７０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２５０ｍｇの間、約９０ｍｇから約２３０ｍｇの間、約１１０ｍｇから約２１０ｍｇの間、または１３０ｍｇから約１９０ｍｇの間、または１５０ｍｇから約１７０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、約３０ｍｇから約６２０ｍｇの間、約６０ｍｇから約５８０ｍｇの間、約１００ｍｇから約５４０ｍｇの間、約１４０ｍｇから約５００ｍｇの間、約１８０ｍｇから約４６０ｍｇの間、約２２０ｍｇから約４２０ｍｇの間、約２６０ｍｇから約３８０ｍｇの間、または約３００ｍｇから約３４０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、約５ｍｇから約９０ｍｇの間、約１０ｍｇから約７０ｍｇの間、または約３０ｍｇから約５０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、または約３００ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６００ｍｇ、または約６４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、約４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、約１６０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、約３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、１日当たり約３０ｍｇから１日当たり約３１０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約２９０ｍｇの間、１日当たり約７０ｍｇから１日当たり約２７０ｍｇの間、１日当たり約９０ｍｇから１日当たり約２５０ｍｇの間、１日当たり約１１０ｍｇから１日当たり約２３０ｍｇの間、１日当たり約１３０ｍｇから１日当たり約１９０ｍｇの間、または１日当たり約１５０ｍｇから１日当たり約１７０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、１日当たり約３０ｍｇから１日当たり約６２０ｍｇの間、１日当たり約６０ｍｇから１日当たり約５８０ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約５４０ｍｇの間、１日当たり約１４０ｍｇから１日当たり約５００ｍｇの間、１日当たり約１８０ｍｇから１日当たり約４６０ｍｇの間、１日当たり約２２０ｍｇから１日当たり約４２０ｍｇの間、１日当たり約２６０ｍｇから１日当たり約３８０ｍｇの間、または１日当たり約３００ｍｇから１日当たり約３４０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、１日当たり約５ｍｇから１日当たり約９０ｍｇの間、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約７０ｍｇの間、または１日当たり約３０ｍｇから１日当たり約５０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、または１日当たり約３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３６０ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４４０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約５２０ｍｇ、１日当たり約５６０ｍｇ、１日当たり約６００ｍｇ、または１日当たり約６４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、１日当たり約４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、１日当たり約１６０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量は、１日当たり約３２０ｍｇである。
６．１．１．３ 第１の処置期間から第２の処置期間への移行
本明細書において提示されるＩＢＤを処置するための方法では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行することができる。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ直接、すなわち、観察期間などの中間期間を伴わずに移行する。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ、観察期間などの中間期間を経由して移行する。
一部の実施形態では、移行は、時間依存的スケジュールに基づいて、例えば、抗ＳＭＡＤ７療法に対するＩＢＤ患者の応答を考慮せずに行うことができる。例えば、一部の実施形態では、第１の処置期間は予め決定された長さ（例えば、４週間、８週間、または１２週間）であり、第１の処置期間中の抗ＳＭＡＤ７療法の活性をモニタリングしたいかなる結果にもかかわらず（例えば、ＩＢＤ患者における抗ＳＭＡＤ７療法に対するいかなる応答の観察にもかかわらず）、第１の処置期間の最後に、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が第１の処置期間中の１つもしくは複数の時点でまたは第１の処置期間の最後に抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）に対する臨床応答を示した場合、あるいは、ＩＢＤ患者が寛解の状態になった場合、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。例えば、節６．２．１、節６．２．２、節６．６および節６．７を参照されたい。ＩＢＤ患者の臨床応答または寛解は、例えば、内視鏡アウトカム、臨床的活性パラメータ、安全性または忍容性パラメータ、小腸炎または組織損傷のバイオマーカー、組織学的スコア、腸粘膜生検におけるバイオマーカーの発現に基づいて分析することができる。例えば、節６．２を参照されたい。
例えば第１の処置期間中および／または第２の処置期間中の処置レジメンは、ＩＢＤ患者における臨床応答の強度に応じて（例えば、ＣＤＡＩの、ベースラインからの減少に応じて）、または患者が臨床応答を示した時点に応じて調整することができる。例えば、第１の処置期間の最後のＩＢＤ患者の臨床応答がより強力なものであるほど、第２の処置期間中の抗ＳＭＡＤ７療法の用量をより多く減少させることができる。ＩＢＤ患者が第１の処置期間中に応答をより早く示せば、患者は第２の処置期間により早く移行することができる。例えば、節６．７を参照されたい。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、ＳＥＳ−ＣＤスコアの、ベースラインから≧２５％または≧５０％の減少、ＣＤＡＩスコアの、ベースラインから≧１００点の減少、ＰＲＯ−２スコアの、ベースラインから≧８点の減少、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコアの≧１の減少および／または腹痛スコアの≧１の減少；ＴＭＳ≦２、ＰＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、またはＥＳ＝１もしくは０を示した場合、患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ベースラインは、第１の処置期間の０週目中のある時点におけるＳＥＳ−ＣＤスコアである。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する直前の時点におけるＳＥＳ−ＣＤスコアである。
一部の実施形態では、ベースラインは、第１の処置期間の０週目中のある時点におけるＣＤＡＩスコアである。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する直前の時点におけるＣＤＡＩスコアである。
一部の実施形態では、ベースラインは、第１の処置期間の０週目中のある時点におけるＰＲＯ−２スコアである。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する直前の時点におけるＰＲＯ−２スコアである。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、ＳＥＳ−ＣＤスコア≦２、ＣＤＡＩスコア＜１５０、ＰＲＯ−２スコア≦８、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３もしくは≦１．５および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＰＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、またはＥＳ＝１もしくは０を示した場合、患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、ＴＭＳスコアの、ベースラインから≧３０％および≧３点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１；内視鏡サブスコアの、ベースラインから≧１の減少；ＰＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１；ＭＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１を示した場合、患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、個々のサブスコアは１以下で、ＴＭＳスコア≦２点；内視鏡サブスコア（ＥＳ）＝０；個々のサブスコアは１以下で、ＰＭＳスコア≦２点；個々のサブスコアは１以下で、ＭＭＳスコア≦２点を示した場合、患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ベースラインは、第１の処置期間の０週目中のある時点におけるＴＭＳスコアである。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する直前の時点におけるＴＭＳスコアである。
一部の実施形態では、ベースラインは、第１の処置期間の０週目中のある時点における内視鏡サブスコアである。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する直前の時点における内視鏡サブスコアである。
一部の実施形態では、ベースラインは、第１の処置期間の０週目中のある時点におけるＰＭＳスコアである。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する直前の時点におけるＰＭＳスコアである。
一部の実施形態では、ベースラインは、第１の処置期間の０週目中のある時点におけるＭＭＳスコアである。一部の実施形態では、ベースラインは、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する直前の時点におけるＭＭＳスコアである。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の試料中の、例えば、ＳＭＡＤ７（例えば、ＳＭＡＤ７タンパク質またはＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡ）、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７Ａ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮ−γ、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＴＮＦαなどのバイオマーカーのレベルが、ベースライン（例えば、第１の処置期間の０週目中の時点でのそれぞれのバイオマーカーレベル）から少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下した場合、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の試料中の、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７Ａ、ＩＦＮ−γ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＴＮＦαなどのバイオマーカーのレベルが、健康な対照群におけるバイオマーカーのレベルの代表値、中央値、または平均値に対して２σ、３σ、５σ、６σ、または１０σの標準偏差（ＳＤ）範囲内である場合、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、患者が、例えば腸粘膜潰瘍化がないことによって示される粘膜治癒を示した場合、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が第１の処置期間の最後（例えば、４週目中、８週目中、または１２週目中）に抗ＳＭＡＤ７療法に対する応答を示さない場合、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行しない。一部の実施形態では、非応答性ＩＢＤ患者には、第１の処置期間を繰り返す。一部の実施形態では、非応答性ＩＢＤ患者には、第１の処置期間を繰り返し、抗ＳＭＡＤ７療法の第１の用量を増加させて投与する。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者の処置を終了する（例えば、ＩＢＤ患者がすでに最大耐量の抗ＳＭＡＤ７療法で処置されている場合、またはＩＢＤ患者に有害効果が生じた場合）。一部の実施形態では、第１の用量の増加は、最初の第１の用量の約１．５倍、約２倍、約４倍、約８倍、約１６倍である。
一部の実施形態では、第１の処置期間の最後にＩＢＤ患者が抗ＳＭＡＤ７処置に対する応答を示した場合、またはＩＢＤが寛解の状態である場合、抗ＳＭＡＤ７処置を終了し、ＩＢＤ患者は第２の処置期間に移行しない。
一部の実施形態では、第１の処置期間の最後にＩＢＤ患者が抗ＳＭＡＤ７処置に対する応答を示した場合、またはＩＢＤ患者が寛解の状態である場合、および、その後の、処置を伴わない観察期間中に、患者に寛解の消失または第１の処置期間の最後に観察された応答の一部もしくは全部の消失が生じた場合、患者は第２の処置期間に移行する。一部の実施形態では、第１の処置期間の最後にＩＢＤ患者が抗ＳＭＡＤ７処置に対する応答を示した場合、またはＩＢＤ患者が寛解の状態である場合、および、その後の、処置を伴わない観察期間中に、患者に部分奏効の消失（例えば、２回の連続した来診時に患者が、ＣＡＤＩスコア＞１５０、および、ＣＤＡＩスコアの、患者が第１の処置期間中に最初に応答者になった時のＣＤＡＩスコアからの＞５０点の増加を有する）が生じた場合、患者は第２の処置期間に移行する。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、第１の処置期間の前または第１の処置期間中にコルチコステロイドによる処置を受けており、患者が、その後の観察期間中にコルチコステロイドを漸減することができなかった場合、患者は第２の処置期間に移行する。
６．１．１．４ 第２の処置期間
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約１週間から約５０週間の間、約２週間から約４８週間の間、約４週間から約４６週間の間、約６週間から約４４週間の間、約８週間から約４２週間の間、約１０週間から約４０週間の間、約１２週間から約３８週間の間、約１４週間から約３６週間の間、約１６週間から約３４週間の間、約１８週間から約３２週間の間、約２０週間から約３０週間の間、約２２週間から約２８週間の間、約２２週間から約２６週間の間、または約２４週間から約２６週間の間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約１週間、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２２週間、約２４週間、約２６週間、約２８週間、約３０週間、約３２週間、約３４週間、約３６週間、約３８週間、約４０週間、約４２週間、約４４週間、約４６週間、約４８週間、または約５０週間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約２４週間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約１週間から約１００週間の間、約５週間から約９５週間の間、約１０週間から約９０週間の間、約１５週間から約８５週間の間、約２０週間から約８０週間の間、約２５週間から約７５週間の間、約３０週間から約７０週間の間、約３５週間から約６５週間の間、約４０週間から約６０週間の間、約４０週間から約５５週間の間、約４５週間から約５５週間の間、または約５０週間から約５５週間の間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約１週間、約５週間、約１０週間、約１５週間、約２０週間、約２５週間、約３０週間、約３５週間、約４０週間、約４５週間、約５０週間、約５５週間、約６０週間、約６５週間、約７０週間、約７５週間、約８０週間、約８５週間、約９０週間、約９５週間、または約１００週間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約５２週間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約４０週間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約４４週間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年である。
一部の実施形態では、第２の処置期間を、患者が用量制限毒性を示すまたは患者に有害事象が生じるまで続ける。
一部の実施形態では、第２の処置期間を、患者の残りの寿命の持続時間続ける。
一部の実施形態では、第２の処置期間を、不定期間、すなわち、予め決定されていない期間続ける。一部の実施形態では、第２の処置期間を、患者が処置に対してある特定の応答を示す、または、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査の結果、バイオマーカーレベルまたは他の試験、例えば、患者報告アウトカムもしくは生活の質の測定値など（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、またはＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦３もしくは≦１．５および／あるいは腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＰＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、ＥＳ＝１もしくは０などが特定の時間達成または維持されること）によって決定される、指定の、予め決定された臨床的マイルストーンを満たすまで続ける。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約１週間から約４００週間の間、約４０週間から約３４０週間の間、約８０週間から約３２０週間の間、約１２０週間から約２８０週間の間、約１６０週間から約２４０週間の間、または約１８０週間から約２００週間の間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間は、約１９６週間である。
一部の実施形態では、第２の処置期間を、ＩＢＤを有する患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答の消失（例えば、最初の応答時のＳＥＳ−ＣＤスコアと比較したＳＥＳ−ＣＤスコアの≧５０％の増加；最初の応答時のＣＤＡＩスコアと比較したＣＤＡＩスコアの≧５０点の増加；最初の応答時のＰＲＯ−２スコアと比較したＰＲＯ−２スコアの≧８点の増加； 最初の応答時の液状便もしくは軟便頻度および／または腹痛スコアと比較した１日当たりの液状便もしくは軟便頻度スコアの≧１点の増加および／または腹痛スコアの≧１点の増加）を示すまで続ける。
６．１．１．５ 第２の処置期間中の投薬
本明細書において提示される方法では、第２の処置期間中に、ＩＢＤ患者に第２の用量の抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）を投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、約３０ｍｇから約３１０ｍｇの間、約５０ｍｇから約２９０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２７０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２５０ｍｇの間、約９０ｍｇから約２３０ｍｇの間、約１１０ｍｇから約２１０ｍｇの間、または１３０ｍｇから約１９０ｍｇの間、または１５０ｍｇから約１７０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、約３０ｍｇから約６２０ｍｇの間、約６０ｍｇから約５８０ｍｇの間、約１００ｍｇから約５４０ｍｇの間、約１４０ｍｇから約５００ｍｇの間、約１８０ｍｇから約４６０ｍｇの間、約２２０ｍｇから約４２０ｍｇの間、約２６０ｍｇから約３８０ｍｇの間、約３００ｍｇから約３４０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、約５ｍｇから約９０ｍｇの間、約１０ｍｇから約７０ｍｇの間、または約３０ｍｇから約５０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、または約３００ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６００ｍｇ、または約６４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、約４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、約１６０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、約３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、１日当たり約３０ｍｇから１日当たり約３１０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約２９０ｍｇの間、１日当たり約７０ｍｇから１日当たり約２７０ｍｇの間、１日当たり約９０ｍｇから１日当たり約２５０ｍｇの間、１日当たり約１１０ｍｇから１日当たり約２３０ｍｇの間、１日当たり約１３０ｍｇから１日当たり約１９０ｍｇの間、または１日当たり約１５０ｍｇから１日当たり約１７０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、１日当たり約３０ｍｇから１日当たり約６２０ｍｇの間、１日当たり約６０ｍｇから１日当たり約５８０ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約５４０ｍｇの間、１日当たり約１４０ｍｇから１日当たり約５００ｍｇの間、１日当たり約１８０ｍｇから１日当たり約４８０ｍｇの間、１日当たり約２２０ｍｇから１日当たり約４２０ｍｇの間、１日当たり約２６０ｍｇから１日当たり約３８０ｍｇの間、または１日当たり約３００ｍｇから１日当たり約３４０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、１日当たり約５ｍｇから１日当たり約９０ｍｇの間、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約７０ｍｇの間、または１日当たり約３０ｍｇから１日当たり約５０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、または１日当たり約３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３６０ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４４０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約５２０ｍｇ、１日当たり約５６０ｍｇ、１日当たり約６００ｍｇ、または１日当たり約６４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、１日当たり約４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、１日当たり約１６０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、１日当たり約３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量と第２の用量は、同じ用量である。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量と第２の用量は、異なる用量である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量よりも低い。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量よりも少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、または少なくとも約３００ｍｇ、低い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量よりも低い。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量よりも１日当たり少なくとも約２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１００ｍｇ、１日当たり少なくとも約１２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２００ｍｇ、１日当たり少なくとも約２２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２８０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約３００ｍｇ、低い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量よりも高い。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量よりも少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、または少なくとも約３００ｍｇ、高い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第２の用量は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量よりも高い。一部の実施形態では、第２の用量は、第１の用量よりも１日当たり少なくとも約２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１００ｍｇ、１日当たり少なくとも約１２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２００ｍｇ、１日当たり少なくとも約２２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２８０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約３００ｍｇ、高い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量と第２の用量は、同じ用量である。一部の実施形態では、第１の用量および第２の用量は、少なくとも約２０ｍｇ、少なくとも約４０ｍｇ、少なくとも約６０ｍｇ、少なくとも約８０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約１２０ｍｇ、少なくとも約１４０ｍｇ、少なくとも約１６０ｍｇ、少なくとも約１８０ｍｇ、少なくとも約２００ｍｇ、少なくとも約２２０ｍｇ、少なくとも約２４０ｍｇ、少なくとも約２６０ｍｇ、少なくとも約２８０ｍｇ、少なくとも約３００ｍｇ、または少なくとも約３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量と第２の用量は、同じ用量である。一部の実施形態では、第１の用量および第２の用量は、１日当たり少なくとも約２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１００ｍｇ、１日当たり少なくとも約１２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２００ｍｇ、１日当たり少なくとも約２２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約３００ｍｇ、または１日当たり少なくとも約３２０ｍｇである。
６．１．１．６ 第２の処置期間の終わり
第２の処置期間は、時間依存的スケジュールで、またはＩＢＤ患者の抗ＳＭＡＤ７療法に対する臨床応答次第のスケジュールで終わらせることができる。例えば、第２の処置期間の長さは、予め決定することができる。予め決定された長さの第２の処置期間は、ＩＢＤ患者がその予め決定された時点もしくは第２の処置期間中の任意の時点で抗ＳＭＡＤ７療法に応答しているかどうか、またはＩＢＤ患者が応答の部分的もしくは完全な消失を示しているかどうかにかかわらず、予め決定されたときに終わらせることができる。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が第２の処置期間中に抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）に対する応答の部分的または完全な消失を示した場合、患者は、第２の処置期間を終了し、第１の処置期間に再び入る。例えば、節６．２．３を参照されたい。第１の処置期間に再び入る患者には、前に使用した第１の用量の抗ＳＭＡＤ７療法、または用量を増加させた抗ＳＭＡＤ７療法を投与することができる。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、患者が、ＩＢＤ患者の最初の応答時のＳＥＳ−ＣＤと比較したＳＥＳ−ＣＤの≧５０％または≧７５％の増加を示した場合；患者が、最初の応答時のＣＤＡＩスコアと比較したＣＤＡＩスコアの≧５０点の増加を示した場合、患者が、最初の応答時のＰＲＯ−２スコアと比較したＰＲＯ−２スコアの≧８点の増加を示した場合、患者が、最初の応答時の液状便もしくは軟便頻度および／または腹痛スコアと比較した１日当たりの液状便もしくは軟便頻度スコアの≧１点の増加および／または腹痛スコアの≧１点の増加を示した場合；患者が、ＴＭＳの、ベースラインから≧３０％または≧３点の増加を示した場合；患者が、ＰＭＳの、ベースラインから≧２５％または≧２点の増加を示した場合；患者が、ＭＭＳの、ベースラインから≧２５％または≧２点の増加を示した場合、あるいは、患者が、ベースラインからＥＳの≧１点の増加を示した場合、第２の処置期間を終了する。
一部の実施形態では、第２の処置期間の最後にＩＢＤ患者が抗ＳＭＡＤ７処置に対する応答を示した場合、またはＩＢＤが寛解の状態である場合、抗ＳＭＡＤ７処置を終了する。
６．１．１．７ 第３の処置期間への移行
本明細書において提示されるＩＢＤを処置するための方法では、ＩＢＤ患者は、任意選択で、第３の処置期間に移行することができる。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間の最後に第３の処置期間に移行する。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第２の処置期間の最後に第３の処置期間に移行する。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置および／または第２の処置中のある時点で第３の処置期間に移行する。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、観察期間の最後または観察期間中のある時点で第３の処置期間に移行する。一部の実施形態では、観察期間は、第１の期間と第２の期間の間にある。一部の実施形態では、観察期間は、第２の期間の後に続く。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は第３の処置期間に移行しない。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間または第２の処置期間から第３の処置期間へ直接、すなわち、観察期間などの中間期間を伴わずに移行する。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間または第２の処置期間から第３の処置期間へ、観察期間などの中間期間を経由して移行する。
一部の実施形態では、第３の期間への移行は、時間依存的スケジュールに基づいて、例えば、抗ＳＭＡＤ７療法に対するＩＢＤ患者の応答を考慮せずに行うことができる。例えば、一部の実施形態では、第２の処置期間は、予め決定された長さ（例えば、１２週間、２４週間、３６週間、４８週間、または５２週間）であってよく、第２の処置期間の最後に、ＩＢＤ患者は、第２の処置期間中の抗ＳＭＡＤ７療法の活性をモニタリングしたいかなる結果にもかかわらず（例えば、ＩＢＤ患者における抗ＳＭＡＤ７療法に対するいかなる応答の観察にもかかわらず）、第２の処置期間から第３の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が第２の処置期間中の１つもしくは複数の時点でまたは第２の処置期間の最後に抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）に対する臨床応答を示した場合、あるいは、ＩＢＤ患者が寛解の状態になった場合、ＩＢＤ患者は、第２の処置期間から第３の処置期間へ移行する。例えば、節６．２．１、節６．２．２、節６．６および節６．７を参照されたい。ＩＢＤ患者の寛解または臨床応答は、例えば、内視鏡アウトカム、臨床的活性パラメータ、安全性または忍容性パラメータ、小腸炎または組織損傷のバイオマーカー、組織学的スコア、腸粘膜生検におけるバイオマーカーの発現に基づいて分析することができる。例えば、節６．２を参照されたい。
例えば第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中の処置レジメンは、ＩＢＤ患者における臨床応答の強度に応じて（例えば、ＩＢＤ患者のＣＤＡＩのベースラインからの減少に応じて）、または患者が臨床応答を示した時点に応じて調整することができる。例えば、前の（例えば、第１のまたは第２の）処置期間の最後のＩＢＤ患者の臨床応答がより強力なものであるほど、第３の処置期間中の抗ＳＭＡＤ７療法の用量をより多く減少させることができる。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が前の（第１のまたは第２の）処置期間の最後よりも前に抗ＳＭＡＤ７療法に対する応答を示した場合、ＩＢＤ患者は、患者が応答を示し次第、第３の処置に移行することができる。例えば、節６．７を参照されたい。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、ＳＥＳ−ＣＤスコアの、ベースラインから≧２５％または≧５０％の減少、ＣＤＡＩスコアの、ベースラインから≧１００点の減少、ＰＲＯ−２スコアの、ベースラインから≧８点の減少、ベースラインの液状便もしくは軟便頻度および／または腹痛スコアと比較した１日当たりの液状便もしくは軟便頻度スコアの≧１点の減少および／または腹痛スコアの≧１点の減少、ＴＭＳの、ベースラインから≧３点または≧３０％の増加、ＰＭＳの、ベースラインから≧２点または≧２５％の増加、ＭＭＳの、ベースラインからの≧２点または≧２５％増加、またはＥＳの、ベースラインから≧１点の増加を示した場合、患者は、第３の処置期間に移行する。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、１日当たりの液状便もしくは軟便頻度スコア、腹痛スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳまたはＥＳのベースラインは、第１の処置期間の０週目中のある時点における、対応するＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２スコア、１日当たりの液状便もしくは軟便頻度スコア、腹痛スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳまたはＥＳである。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、１日当たりの液状便もしくは軟便頻度スコア、腹痛スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳまたはＥＳのベースラインは、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する直前の時点における、対応するＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、１日当たりの液状便もしくは軟便頻度スコア、腹痛スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳまたはＥＳスコアである。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、ＳＥＳ−ＣＤスコア≦２、ＣＤＡＩスコア＜１５０、ＰＲＯ−２スコア≦８、１日当たりの液状便もしくは軟便頻度≦３もしくは≦１．５および／または腹痛スコア≦１；ＴＭＳ≦２、ＰＭＳ≦２、ＭＭＳ≦２、またはＥＳ＝１もしくは０を示した場合、患者は、第３の処置期間に移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、ＴＭＳスコアの、ベースラインから≧３０％および≧３点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１；内視鏡サブスコアの、ベースラインから≧１の減少；ＰＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１；ＭＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１を示した場合、患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、個々のサブスコアは１以下で、ＴＭＳスコア≦２点；内視鏡サブスコア＝０；個々のサブスコアは１以下で、ＰＭＳスコア≦２点；個々のサブスコアは１以下で、ＭＭＳスコア≦２点を示した場合、患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ移行する。
一部の実施形態では、ＴＭＳスコア、ＰＭＳスコア、ＭＭＳスコア、ＲＢＳスコア、または内視鏡スコアのベースラインは、第１の処置期間の０週目中のある時点における、対応するＴＭＳスコア、ＰＭＳスコア、ＭＭＳスコア、ＲＢＳスコア、または内視鏡スコアである。一部の実施形態では、ＴＭＳスコア、ＰＭＳスコア、ＭＭＳスコア、ＲＢＳスコア、または内視鏡スコアのベースラインは、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する直前の時点における、対応するＴＭＳスコア、ＰＭＳスコア、ＭＭＳスコア、ＲＢＳスコア、または内視鏡スコアである。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の試料中の、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ８、ＩＬ−１２、ＩＬ１７ＡまたはＩＬ６などのバイオマーカーのレベルが、ベースライン（例えば、第１の処置期間の０週目中の時点でのそれぞれのバイオマーカーレベル）から少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下した場合、ＩＢＤ患者は、第３の処置期間に移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の試料中の、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ８、ＩＬ−１２、ＩＬ１７ＡまたはＩＬ６レベルなどのバイオマーカーのレベルが、健康な対照群におけるバイオマーカーのレベルの代表値、中央値、または平均値に対して２σ、３σ、５σ、６σ、または１０σの標準偏差（ＳＤ）範囲内である場合、ＩＢＤ患者は、第３の処置期間に移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、例えば腸粘膜潰瘍化がないことによって示される粘膜治癒を示した場合、患者は、第３の処置期間に移行する。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が第２の処置期間の最後（例えば、１２週目中、２４週目中、３６週目中、４８週目中、または５２週目中）に抗ＳＭＡＤ７療法に対する応答を示さない場合、ＩＢＤ患者は、第２の処置期間から第３の処置期間へ移行しない。一部の実施形態では、非応答性ＩＢＤ患者には、第２の処置期間を繰り返す。一部の実施形態では、非応答性ＩＢＤ患者には、第２の処置期間を繰り返し、抗ＳＭＡＤ７療法の第２の用量を増加させて投与する。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者の処置を終了する（例えば、ＩＢＤ患者がすでに最大耐量の抗ＳＭＡＤ７療法で処置されている場合、またはＩＢＤ患者に有害効果が生じた場合）。
一部の実施形態では、第１の処置期間または第２の処置期間の最後にＩＢＤ患者が抗ＳＭＡＤ７処置に対する応答を示した場合、またはＩＢＤが寛解の状態である場合、抗ＳＭＡＤ７処置を終了し、ＩＢＤ患者は第３の処置期間に移行しない。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が、第２の処置期間中の任意の時点で臨床的改善を示さない（例えば、患者が、ＣＤＡＩ＜１８０、および、ＣＤＡＩスコアの、ベースラインと比較した≧７０点の減少を有さない）場合、ＩＢＤ患者は、第２の処置期間から第３の処置期間へ移行する。
６．１．１．８ 第３の処置期間
一部の実施形態では、第３の処置期間は、約１週間から約８年の間、約１２週間から約７年の間、約２４週間から約６年の間、約３６週間から約５年の間、または約５２週間から約４年の間（すなわち、約２０８週間）である。
一部の実施形態では、第３の処置期間は、約１週間、約１２週間、約２４週間、約３６週間、約５２週間、約１．５年、約２年、約２．５年、約３年、約３．５年、約４年（すなわち、約２０８週間）、約５年、約６年、約７年、または約８年である。
一部の実施形態では、第３の処置期間は、約２６週間、約５２週間、約７８週間、約１０４週間、約１３０週間、約１５６週間、約１８２週間、約１９６週間、約２０８週間、または約３１２週間である。
一部の実施形態では、第３の処置期間は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約５２週間、少なくとも約５６週間、少なくとも約６０週間、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約３６カ月、少なくとも４８カ月、少なくとも６０カ月、または少なくとも７２カ月である。
一部の実施形態では、第３の処置期間は、約２０８週間である。
一部の実施形態では、第３の処置期間は、約１９６週間である。
一部の実施形態では、第３の処置期間は、約１週間から約４６０週間の間、約４０週間から約４２０週間の間、約８０週間から約３８０週間の間、約１２０週間から約３４０週間の間、約１６０週間から約３００週間の間、および約１８０週間から約２６０週間の間である。
一部の実施形態では、第３の処置期間を、ＩＢＤ患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答（例えば、ＳＥＳ−ＣＤスコアの、ベースラインから≧２５％または≧５０％の減少；ＣＤＡＩスコアの、ベースラインから≧１００点の減少；ＰＲＯ−２スコアの、ベースラインから≧８点の減少；１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコアの、ベースラインから≧１点の減少および／または腹痛スコアの≧１点の減少）を示すまで、またはＩＢＤを有するＩＢＤ患者が寛解を得るまで（例えば、ＳＥＳ−ＣＤスコア≦２；ＣＤＡＩスコア＜１５０；ＰＲＯ−２スコア≦８；１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦１．５および／または腹痛スコア≦１。ＴＭＳスコア≦２；ＥＳ＝０；ＰＭＳ≦２点；ＭＭＳ≦２）、続ける。
一部の実施形態では、第３の処置期間を、患者が用量制限毒性を示すまたは患者に有害事象が生じるまで続ける。
一部の実施形態では、第３の処置期間を、患者の残りの寿命の最後まで続ける。
一部の実施形態では、第３の処置期間を、不定期間、すなわち、予め決定されていない期間続ける。一部の実施形態では、第３の処置期間を、患者が処置に対してある特定の応答を示す、または、例えば、結腸内視鏡検査もしくは回腸結腸内視鏡検査の結果、バイオマーカーレベルまたは他の試験、例えば、患者報告アウトカムもしくは生活の質の測定値など（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、またはＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度≦３．０もしくは≦１．５点、および／あるいは腹痛スコア≦１点、ＴＭＳスコア≦２；ＥＳ＝０もしくは１；ＰＭＳ≦２点；ＭＭＳ≦２などが特定の時間達成または維持されること）によって決定される、指定の、予め決定された臨床的マイルストーンを満たすまで続ける。
６．１．１．９ 第３の処置期間中の用量
本明細書において提示される方法では、第３の処置期間中、第３の用量の抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）をＩＢＤ患者に投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、約３０ｍｇから約３１０ｍｇの間、約５０ｍｇから約２９０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２７０ｍｇの間、約７０ｍｇから約２５０ｍｇの間、約９０ｍｇから約２３０ｍｇの間、約１１０ｍｇから約２１０ｍｇの間、または１３０ｍｇから約１９０ｍｇの間、または１５０ｍｇから約１７０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、約３０ｍｇから約６２０ｍｇの間、約６０ｍｇから約５８０ｍｇの間、約１００ｍｇから約５４０ｍｇの間、約１４０ｍｇから約５００ｍｇの間、約１８０ｍｇから約４６０ｍｇの間、約２２０ｍｇから約４２０ｍｇの間、または２６０ｍｇから約３８０ｍｇの間、または３００ｍｇから約３４０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、約５ｍｇから約９０ｍｇの間、約１０ｍｇから約７０ｍｇの間、または約３０ｍｇから約５０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、または約３００ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約６００ｍｇ、または約６４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、約４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、約８０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、約１６０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、約３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、１日当たり約３０ｍｇから１日当たり約３１０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり約２９０ｍｇの間、１日当たり約７０ｍｇから１日当たり約２７０ｍｇの間、１日当たり約９０ｍｇから１日当たり約２５０ｍｇの間、１日当たり約１１０ｍｇから１日当たり約２３０ｍｇの間、１日当たり約１３０ｍｇから１日当たり約１９０ｍｇの間、または１日当たり約１５０ｍｇから１日当たり約１７０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、１日当たり約３０ｍｇから１日当たり約６２０ｍｇの間、１日当たり約６０ｍｇから１日当たり約５８０ｍｇの間、１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約５４０ｍｇの間、１日当たり約１４０ｍｇから１日当たり約５００ｍｇの間、１日当たり約１８０ｍｇから１日当たり約４６０ｍｇの間、１日当たり約２２０ｍｇから１日当たり約４２０ｍｇの間、または１日当たり約２６０ｍｇから１日当たり約３８０ｍｇの間、または１日当たり約３００ｍｇから１日当たり約３４０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、１日当たり約５ｍｇから１日当たり約９０ｍｇの間、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり約７０ｍｇの間、または１日当たり約３０ｍｇから１日当たり約５０ｍｇの間である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１４０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約１８０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２２０ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２６０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、または１日当たり約３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約１２０ｍｇ、１日当たり約１６０ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約２４０ｍｇ、１日当たり約２８０ｍｇ、１日当たり約３２０ｍｇ、１日当たり約３６０ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、１日当たり約４４０ｍｇ、１日当たり約４８０ｍｇ、１日当たり約５２０ｍｇ、１日当たり約５６０ｍｇ、１日当たり約６００ｍｇ、または１日当たり約６４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、１日当たり約４０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、１日当たり約８０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、１日当たり約１６０ｍｇである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第３の用量は、１日当たり約３２０ｍｇである。
一部の実施形態では、第１の用量、第２の用量および第３の（任意選択の）用量は、同じ用量である（例えば、第１の用量は、第２の用量と同じである）。一部の実施形態では、第１の用量、第２の用量および第３の用量のうちの１つは、他の２つの用量の少なくとも一方と異なる（例えば、第１の用量は第２の用量と異なる）。一部の実施形態では、第１の用量、第２の用量および第３の用量のそれぞれは他の２つの用量のそれぞれと異なる。
６．１．１．１０ 追加的な期間
一部の実施形態では、本明細書において提示される方法は、第１の処置期間の前に、例えば、ＩＢＤ疾患の重症度を査定もしくはモニタリングするため、または、抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）の最初の投与前に追加的なＩＢＤ処置を漸減させるもしくは中止するための、最初のスクリーニング期間をさらに含む。
一部の実施形態では、スクリーニング期間中はＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しない。
一部の実施形態では、スクリーニング期間は、約１週間から約１０週間の間、約２週間から約９週間の間、約３週間から約８週間の間、約４週間から約７週間の間、または約５週間から約６週間の間である。一部の実施形態では、スクリーニング期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間または約１０週間である。一部の実施形態では、スクリーニング期間は、約５週間である。
一部の実施形態では、本明細書において提示される方法は、第１の処置期間と第２の処置期間の間に、例えば、第１の処置期間後の抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）に対するＩＢＤ患者の応答をモニタリングするための観察期間をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される方法は、第２の処置期間と第３の処置期間の間に、例えば、第２の処置期間後の抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）に対するＩＢＤ患者の応答をモニタリングするための観察期間をさらに含む。一部の実施形態では、観察期間中はＩＢＤを有する患者へＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しない。
一部の実施形態では、観察期間は、約１週間から約１００週間の間、約１０週間から約９０週間の間、約２０週間から約８０週間の間、約３０週間から約７０週間の間、約４０週間から約６０週間の間である。一部の実施形態では、観察期間は、最大約１０週間、最大約２０週間、最大約３０週間、最大約４０週間、最大約５０週間、最大約６０週間、最大約７０週間、最大約８０週間、最大約９０週間または最大約１００週間である。一部の実施形態では、観察期間は、最大約５２週間である。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置（すなわち、第１の処置期間および／または第２の処置期間の開始前にすでに実施されているＩＢＤに対する処置）の漸減は、観察期間の少なくとも１週目中、少なくとも２週目中、少なくとも３週目中、少なくとも４週目中、少なくとも４週目中、少なくとも５週目中、少なくとも６週目中、少なくとも７週目中、少なくとも８週目中、少なくとも９週目中、または少なくとも１０週目中に行う。
一部の実施形態では、本明細書において提示される方法は、第２の処置期間後に、例えば、第２の処置期間が終わった後の抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）に対するＩＢＤ患者の応答をモニタリングするためのフォローアップ期間をさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される方法は、第３の処置期間後に、例えば、第３の処置期間が終わった後の抗ＳＭＡＤ７療法（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）に対するＩＢＤ患者の応答をモニタリングするためのフォローアップ期間をさらに含む。
一部の実施形態では、フォローアップ期間中はＩＢＤを有する患者へＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しない。
一部の実施形態では、フォローアップ期間は、約１週間から約１０週間の間、約２週間から約９週間の間、約３週間から約８週間の間、または約４週間から約７週間の間である。一部の実施形態では、スクリーニング期間は、最大約１週間、最大約２週間、最大約３週間、最大約４週間、最大約５週間、最大約６週間、最大約７週間、最大約８週間、最大約９週間、最大約１０週間、最大約３カ月、最大約６カ月、最大約９カ月、最大約１２カ月、最大約１８カ月、最大約２４カ月、最大約３０カ月、最大約３６カ月、最大約４２カ月、最大約４８カ月、最大約５４カ月、または最大約６０カ月である。一部の実施形態では、フォローアップ期間は、最大約４週間である。
一部の実施形態では、本明細書において提示される方法は、追加的な期間を含まない。一部の実施形態では、本明細書において提示される方法は、第１の処置期間、第２の処置期間、および任意選択で第３の処置期間からなる。
６．１．２ 交互投薬スケジュール
ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中、連続的に（例えば、１２週間１日１回）、または交互投薬スケジュール（例えば、第０〜４週中は１日１回、第５〜８週中は処置を行わない、第９〜１２週中は１日１回）で投与することができる。連続的な投与は、同じ用量でも、異なる用量（例えば、経時的に用量を増加または減少させる）でもよい。交互投薬スケジュールにおいては、薬物による処置期間と薬物を用いない処置もしくはプラセボによる処置期間（休薬期間）を交互にすることもでき、２つまたはそれより多くの異なる用量を用いた処置期間を交互にすることもできる。
本明細書に記載されている交互投薬スケジュールにおいては、２つまたはそれより多くの期間を交互にすることができる。一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、第１の交互期間と第２の交互期間とを有してよい。一部の実施形態では、第１の交互期間は、薬物（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）による処置期間であり、第２の交互期間は、無処置またはプラセボによる処置期間である。一部の実施形態では、第１の交互期間は、無処置またはプラセボによる処置期間であり、第２の交互期間は、薬物（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）による処置期間である。交互投薬スケジュールにおける２つまたはそれより多くの交互期間の長さは同じであってもよく、交互期間の長さはそれぞれ個々に異なってもよい。例えば、第１の交互期間は、第２の交互期間より長くても短くてもよい。
交互期間の長さは、数日から、数週間まで、数カ月まで、数年までの範囲であってよい。一部の実施形態では、交互期間は、それぞれ個々に、１週間から７週間の間、２週間から６週間の間、または３週間から５週間の間であってよい。一部の実施形態では、交互期間は、それぞれ個々に、１週間から１５週間の間、２週間から１４週間の間、３週間から１３週間の間、４週間から１２週間の間、５週間から１１週間の間、６週間から１０週間の間、または７週間から９週間の間であってよい。一部の実施形態では、交互期間は、４週間であってよい。一部の実施形態では、交互期間は、８週間であってよい。一部の実施形態では、交互期間は、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、または少なくとも１２カ月であってよい。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、薬物による処置期間で開始し、その後に無処置またはプラセボによる処置期間を続ける。一部の実施形態では、例えば第２の処置期間中または第３の処置期間中の交互投薬スケジュールは、無処置またはプラセボによる処置期間で開始し、その後に薬物による処置期間を続ける。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールにおいて、第１（例えば、第１の交互期間中）をＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間とし、第２（例えば、第２の交互期間中）を無処置またはプラセボによる処置期間とする。一部の実施形態では、交互投薬スケジュールにおいて、第１（例えば、第１の交互期間中）を無処置またはプラセボによる処置期間とし、第２（例えば、第２の交互期間中）をＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間とする。
一部の実施形態では、薬物による処置期間および無処置またはプラセボによる処置期間の長さは同じである（例えば、それぞれ４週間）。一部の実施形態では、薬物による処置期間および無処置期間の長さは異なる（例えば、２週間の薬物による処置期間、その後、４週間の無処置期間）。一部の実施形態では、薬物による処置期間は、無処置またはプラセボによる処置期間よりも長い。一部の実施形態では、無処置またはプラセボによる処置期間は、薬物による処置期間よりも長い。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中および第２の処置期間中に連続的に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中に連続的に投与し、第２の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与し、第２の処置期間中に連続的に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中および第２の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および（任意選択の）第３の処置期間中に連続的に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中および（任意選択の）第３の処置期間に連続的に投与し、第２の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中および第２の処置期間中に連続的に投与し、（任意選択の）第３の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の処置期間中および（任意選択の）第３の処置期間に連続的に投与し、第１の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中に連続的に投与し、第２の処置期間中および（任意選択の）第３の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の処置期間中に連続的に投与し、第１の処置期間中および（任意選択の）第３の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを（任意選択の）第３の処置期間中に連続的に投与し、第１の処置期間中および第２の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および（任意選択の）第３の処置期間中に交互投薬スケジュールで投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを連続的に投与することは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、例えば、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中に毎日（例えば、１日１回、１日２回など）、週に１回、２週間に１回、または月に１回投与することを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、ａ）投薬期間中にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与すること、ｂ）休薬期間中にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないまたはプラセボを投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、例えば第２の処置期間中または第３の処置期間中の交互投薬スケジュールは、ａ）休薬期間中にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないまたはプラセボを投与すること、ｂ）投薬期間中にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための投薬期間は、約１週間から約７週間の間、約２週間から約６週間の間、または約３週間から約５週間の間であり得る。一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための薬物による処置期間は、約１週間から約１５週間の間、約２週間から約１４週間の間、約３週間から約１３週間の間、約４週間から約１２週間の間、約５週間から約１１週間の間、約６週間から約１０週間の間、または約７週間から約９週間の間であり得る。一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための薬物による処置期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間であり得る。
一部の実施形態では、投薬期間は、最大１カ月、最大２カ月、最大３カ月、最大４カ月、最大５カ月、最大６カ月、最大７カ月、最大８カ月、最大９カ月、最大１０カ月、最大１１カ月、または最大１２カ月である。
一部の実施形態では、投薬期間は、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約７カ月、約８カ月、約９カ月、約１０カ月、約１１カ月、または約１２カ月である。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための休薬期間は、約１週間から約７週間の間、約２週間から約６週間の間、または約３週間から約５週間の間であり得る。一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための休薬期間は、約１週間から約１５週間の間、約２週間から約１４週間の間、約３週間から約１３週間の間、約４週間から約１２週間の間、約５週間から約１１週間の間、約６週間から約１０週間の間、または約７週間から約９週間の間であり得る。一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための休薬期間は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、または約１５週間であり得る。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための投薬期間は、約４週間である。一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための休薬期間は、約４週間である。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、約１週間から約１５週間の間、約２週間から約１４週間の間、約３週間から約１３週間の間、約４週間から約１２週間の間、約５週間から約１１週間の間、約６週間から約１０週間の間、または約７週間から約９週間の間の休薬期間と、これと交互の、約１週間から約１５週間の間、約２週間から約１４週間の間、約３週間から約１３週間の間、約４週間から約１２週間の間、約５週間から約１１週間の間、約６週間から約１０週間の間、または約７週間から約９週間の間の投薬期間を含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、約１週間から約７週間の間、約２週間から約６週間の間、または約３週間から約５週間の間の休薬期間と、これと交互の、約１週間から約７週間の間、約２週間から約６週間の間、または約３週間から約５週間の間の投薬期間を含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、最大１カ月、最大２カ月、最大３カ月、最大４カ月、最大５カ月、最大６カ月、最大７カ月、最大８カ月、最大９カ月、最大１０カ月、最大１１カ月、または最大１２カ月の休薬期間と、これと交互の、最大１カ月、最大２カ月、最大３カ月、最大４カ月、最大５カ月、最大６カ月、最大７カ月、最大８カ月、最大９カ月、最大１０カ月、最大１１カ月、または最大１２カ月の投薬期間を含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約７カ月、約８カ月、約９カ月、約１０カ月、約１１カ月、または約１２カ月の休薬期間と、これと交互の、約１カ月、約２カ月、約３カ月、約４カ月、約５カ月、約６カ月、約７カ月、約８カ月、約９カ月、約１０カ月、約１１カ月、または約１２カ月の投薬期間を含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約１週間から約７週間の間、約２週間から約６週間の間、または約３週間から約５週間の間、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、および／または第３の用量で投与すること、ｂ）約１週間から約７週間の間、約２週間から約６週間の間、または約３週間から約５週間の間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約１週間から約７週間の間、約２週間から約６週間の間、または約３週間から約５週間の間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｂ）約１週間から約７週間の間、約２週間から約６週間の間、または約３週間から約５週間の間、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、または第３の用量で投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
節６．１．１．４．において考察されている通り、第２の処置期間および／または第３の処置期間の全長は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年であり得る。
一部の実施形態では、第２の処置期間および／または第３の処置期間の全長は、患者の残りの寿命の長さであり得る。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約１週間から約１５週間の間、約２週間から約１４週間の間、約３週間から約１３週間の間、約４週間から約１２週間の間、約５週間から約１１週間の間、約６週間から約１０週間の間、または約７週間から約９週間の間、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、または第３の用量で投与すること、ｂ）約１週間から約１５週間の間、約２週間から約１４週間の間、約３週間から約１３週間の間、約４週間から約１２週間の間、約５週間から約１１週間の間、約６週間から約１０週間の間、または約７週間から約９週間の間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約１週間から約１５週間の間、約２週間から約１４週間の間、約３週間から約１３週間の間、約４週間から約１２週間の間、約５週間から約１１週間の間、約６週間から約１０週間の間、または約７週間から約９週間の間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｂ）約１週間から約１５週間の間、約２週間から約１４週間の間、約３週間から約１３週間の間、約４週間から約１２週間の間、約５週間から約１１週間の間、約６週間から約１０週間の間、または約７週間から約９週間の間、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量および／または第３の用量で投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量および／または第３の用量で投与すること、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、および／または第３の用量で投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｂ）約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、約１２週間、約１３週間、約１４週間、約１５週間、または約１６週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、および／または第３の用量で投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、または少なくとも約１２カ月間、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量および／または第３の用量で投与すること、ｂ）少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約４カ月間、少なくとも約５カ月間、少なくとも約６カ月間、少なくとも約７カ月間、少なくとも約８カ月間、少なくとも約９カ月間、少なくとも約１０カ月間、少なくとも約１１カ月間、または少なくとも約１２カ月間、プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約２週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、または第３の用量で投与すること、ｂ）約２週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）をさらに５回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、または第３の用量で投与すること、ｂ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）をさらに２回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、または第３の用量で投与すること、ｂ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）をさらに６回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｂ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、および／または第３の用量で投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）をさらに２回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｂ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、および／または第３の用量で投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）をさらに６回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、または第３の用量で投与すること、ｂ）約８週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）をさらに４回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第１の処置期間中、第２の処置期間中、または第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約８週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｂ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の用量、第２の用量、または第３の用量で投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）をさらに４回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の用量で投与すること、ｂ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにａ）および任意選択でｂ）をさらに２５回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールを第３の処置期間中に適用し、交互投薬スケジュールは、ａ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｂ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の用量で投与すること、ならびにａ）および任意選択でｂ）をさらに２５回繰り返すことを含む。
一部の実施形態では、ａ）および任意選択でｂ）を、少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも４回、少なくとも６回、少なくとも８回、少なくとも１０回、少なくとも１２回、少なくとも１４回、少なくとも１６回、少なくとも１８回、少なくとも２０回、少なくとも２５回、少なくとも５０回、少なくとも１００回、少なくとも１５０回、少なくとも２００回、または少なくとも２５０回繰り返す。
一部の実施形態では、ａ）および任意選択でｂ）を、少なくともさらに１回、少なくともさらに２回、少なくともさらに３回、少なくともさらに４回、少なくともさらに５回、少なくともさらに６回、少なくともさらに７回、少なくともさらに８回、少なくともさらに９回、少なくともさらに１０回、少なくともさらに１１回、少なくともさらに１２回、少なくともさらに１３回、少なくともさらに１４回、少なくともさらに１５回、少なくともさらに１６回、少なくともさらに１７回、少なくともさらに１８回、少なくともさらに１９回、少なくともさらに２０回、少なくともさらに２１回、少なくともさらに２２回、少なくともさらに２３回、少なくともさらに２４回、少なくともさらに２５回、少なくともさらに２６回、少なくともさらに２７回、少なくともさらに２８回、少なくともさらに２９回、少なくともさらに３０回、少なくともさらに３１回、少なくともさらに３２回、少なくともさらに３３回、少なくともさらに３４回、少なくとも３５、少なくとも４０回、少なくとも５０回、少なくとも６０回、少なくとも７０回、少なくとも８０回、少なくとも９０回、または少なくともさらに１００回繰り返す。
一部の実施形態では、ａ）および任意選択でｂ）を、最大でさらに５回、最大でさらに１０回、最大でさらに１５回、最大でさらに２０回、最大でさらに２５回、最大でさらに３０回、最大でさらに３５回、最大でさらに４０回、最大でさらに４５回、最大で５０回、最大で６０回、最大で７０回、最大で８０回、最大で９０回、または最大でさらに１００回繰り返す。
６．１．３ 例示的な処置レジメン
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間第１の１日１回用量で連続的に投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の処置期間第２の１日１回用量で連続的に投与するステップと、任意選択で、（ｃ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第３の処置期間第３の用量で投与するステップとを含む。例えば、図３および図４；実施例２を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間第１の１日１回用量で連続的に投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の処置期間第２の１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）第１の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｄ）第２の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の１日１回用量で投与すること、ならびに（ｅ）（ｃ）および（ｄ）を１回または複数回繰り返すことを含む、ステップと、任意選択で、ｆ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第３の処置期間第３の用量で投与する（例えば、連続的に、または交互投薬スケジュールを使用して）ステップとを含む。例えば、図１および図３〜６；実施例１〜５を参照されたい。一部の実施形態では、交互投薬スケジュールにおいて、第１（第１の交互期間中）をＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間とし、第２（第２の交互期間中）を無処置またはプラセボによる処置期間とする。一部の実施形態では、交互投薬スケジュールにおいて、第１（第１の交互期間中）を無処置またはプラセボによる処置期間とし、第２（第２の交互期間中）をＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間とする。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の処置期間第１の１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｂ）第１の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第１の１日１回用量で投与すること、（ｃ）第２の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｄ）（ｂ）および（ｃ）を１回または複数回繰り返すことを含む、ステップと、（ｅ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の処置期間第２の１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、（ｆ）第３の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第２の１日１回用量で投与すること、（ｇ）第４の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびに（ｈ）（ｆ）および（ｇ）を１回または複数回繰り返すことを含む、ステップと、任意選択で、（ｉ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第３の処置期間第３の用量で投与する（例えば、連続的に、または交互投薬スケジュールを使用して）ステップとを含む。例えば、図４；実施例３を参照されたい。一部の実施形態では、独立に各個々の交互投薬スケジュールにおいて、第１（例えば、第１の交互期間中）をＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間とし、第２（例えば、第２の交互期間中）を無処置またはプラセボによる処置期間とする。一部の実施形態では、独立に各交互投薬スケジュールにおいて、第１（例えば、第１の交互期間中）を無処置またはプラセボによる処置期間とし、第２（例えば、第２の交互期間中）をＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間とする。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第３の処置期間第３の用量で投与するステップは、ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第３の１日１回用量で連続的に投与することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第３の処置期間第３の用量で投与するステップは、交互投薬スケジュールを使用することを含み、交互投薬スケジュールは、（ａ）第１の交互期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、（ｂ）第２の交互期間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを第３の１日１回用量で投与すること、ならびに（ｃ）（ａ）および（ｂ）を１回または複数回繰り返すことを含む。一部の実施形態では、交互投薬スケジュールにおいて、第１（第１の交互期間中）をＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間とし、第２（第２の交互期間中）を無処置またはプラセボによる処置期間とする。一部の実施形態では、交互投薬スケジュールにおいて、第１（第１の交互期間中）を無処置またはプラセボによる処置期間とし、第２（第２の交互期間中）をＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間とする。
一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ、第２の処置期間から第３の処置期間へ、および／または第１の処置期間から任意選択の第３の処置期間へ、直接移行する。
一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間から第２の処置期間へ、第２の処置期間から第３の処置期間へ、および／または第１の処置期間から任意選択の第３の処置期間へ、観察期間などの中間期間を経由して移行する。
一部の実施形態では、第１の処置期間、第２の処置期間および／または第３の処置期間の持続時間は予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査、回腸結腸内視鏡検査の結果、バイオマーカーレベルまたは他のもの（例えば、ＣＤＡＩ＜１５０、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＰＲＯ−２スコア＜８、ＣＲＰレベル＜１．０ｍｇ／Ｌ、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度≦３．０もしくは≦１．５点および／または腹痛スコア≦１点；ＴＭＳスコア≦２；ＥＳ＝０もしくは１；ＰＭＳ≦２点；ＭＭＳ≦２が特定の時間達成または維持されること）によって決定される、処置に対する患者の応答次第とする。一部の実施形態では、患者の１つの処置期間から別の処置期間への移行、例えば、患者の第１の処置期間から第２の処置期間への移行は、処置に対する患者の応答がきっかけとなる。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュール（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｄｏｓｉｎｇ ｓｃｈｅｄｕｌｅ）において、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間と、交互の無処置またはプラセボによる処置期間の長さは同じである。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間と無処置またはプラセボによる処置期間の長さは異なる。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間は、無処置期間またはプラセボによる処置期間よりも長い。一部の実施形態では、無処置またはプラセボによる処置期間は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間よりも長い。
節６．１．２に記載されている通り、本明細書に記載されている交互期間の長さは、数日から、数週間まで、数カ月まで、数年までの範囲である。一部の実施形態では、交互期間は、それぞれ個々に、１週間から７週間の間、２週間から６週間の間、または３週間から５週間の間であってよい。一部の実施形態では、交互期間は、それぞれ個々に、１週間から１５週間の間、２週間から１４週間の間、３週間から１３週間の間、４週間から１２週間の間、５週間から１１週間の間、６週間から１０週間の間、または７週間から９週間の間であってよい。一部の実施形態では、交互期間は、４週間であってよい。一部の実施形態では、交互期間は、８週間であってよい。一部の実施形態では、交互期間は、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、または少なくとも１２カ月であってよい。
一実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間、約８週間、または約１２週間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約２４週間約４０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップとを含む。例えば、図１を参照されたい。一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、３回のそれぞれ４週間の薬物による処置期間（０週目〜３週目、８週目〜１１週目、および１６週目〜１９週目）と、これと交互の、３回のそれぞれ４週間の休薬期間（４週目〜７週目、１２週目〜１５週目、および２０週目〜２３週目）を含む。例えば、実施例１、表３を参照されたい。
一実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１２週間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０週間約４０ｍｇまたは１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｄ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇまたは約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ならびにｃ）およびｄ）をある期間繰り返すことを含む、ステップとを含む。例えば、図３および図５を参照されたい。一部の実施形態では、期間は、最大約４０週間である。一部の実施形態では、期間は、約４０週間よりも長い。一部の実施形態では、期間は、予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査、または回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載されている他の試験によって決定される、処置に対する患者の臨床応答に基づく。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤである。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、５回のそれぞれ４週間のＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間（１６週目〜１９週目、２４週目〜２７週目、３２週目〜３５週目、４０週目〜４３週目、および４８週目〜５１週目）と、これと交互の、５回のそれぞれ４週間の無処置またはプラセボによる処置期間（１２週目〜１５週目、２０週目〜２３週目、２８週目〜３１週目、３６週目〜３９週目、および４４週目〜４７週目）を含む。例えば、実施例２、表４を参照されたい。
一実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１２週間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮをある期間約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップとを含む。例えば、図３および実施例２、表４を参照されたい。一部の実施形態では、期間は、最大約４０週間である。一部の実施形態では、期間は、約４０週間よりも長い。一部の実施形態では、期間は、予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査、または回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載されている他の試験によって決定される、処置に対する患者の臨床応答に基づく。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤである。
一実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１２週間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを最大約１９６週間約１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｄ）約４週間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ならびにｃ）およびｄ）をある期間繰り返すことを含む、ステップとを含む。例えば、図４を参照されたい。一部の実施形態では、期間は、最大約１９６週間である。一部の実施形態では、期間は、約１９６週間よりも長い。一部の実施形態では、期間は、予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査、または回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載されている他の試験によって決定される、処置に対する患者の臨床応答に基づく。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤである。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、最大２４回のそれぞれ４週間のＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間（１６週目〜１９週目、２４週目〜２７週目、３２週目〜３５週目、４０週目〜４３週目、４８週目〜５１週目、５６週目〜５９週目、６４週目〜６７週目、７２週目〜７５週目、８０週目〜８３週目、８８週目〜９１週目、９６週目〜９９週目、１０４週目〜１０７週目、１１２週目〜１１５週目、１２０週目〜１２３週目、１２８週目〜１３１週目、１３６週目〜１３９週目、１４４週目〜１４７週目、１５２週目〜１５５週目、１６０週目〜１６３週目、１６８週目〜１７１週目、１７６週目〜１７９週目、１８４週目〜１８７週目、１９２週目〜１９５週目、および２００週目〜２０３週目）と、これと交互の、最大２５回のそれぞれ４週間の無処置またはプラセボによる処置期間（１２週目〜１５週目、２０週目〜２３週目、２８週目〜３１週目、３６週目〜３９週目、４４週目〜４７週目、５２週目〜５５週目、６０週目〜６３週目、６８週目〜７１週目、７６週目〜７９週目、８４週目〜８７週目、９２週目〜９５週目、１００週目〜１０３週目、１０８週目〜１１１週目、１１６週目〜１１９週目、１２４週目〜１２７週目、１３２週目〜１３５週目、１４０週目〜１４３週目、１４８週目〜１５１週目、１５６週目〜１５９週目、１６４週目〜１６７週目、１７２週目〜１７５週目、１８０週目〜１８３週目、１８８週目〜１９１週目、１９６週目〜１９９週目、および２０４週目〜２０７週目）を含む。例えば、実施例３、表７〜１０を参照されたい。
一実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１２週間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｂ）約４週間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｃ）約４週間の期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、およびｂ）を１回繰り返すことを含む、ステップと、ｄ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを最大約１９６週間最大約１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｅ）約４週間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｆ）約４週間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ならびにｅ）およびｆ）をある期間繰り返すことを含む、ステップとを含む。例えば、図４を参照されたい。一部の実施形態では、期間は、最大約１９６週間である。一部の実施形態では、期間は、約１９６週間よりも長い。一部の実施形態では、期間は、予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査、または回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載されている他の試験によって決定される、処置に対する患者の臨床応答に基づく。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤである。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、最大２６回のそれぞれ４週間のＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間（０週目〜３週目、８週目〜１１週目、１６週目〜１９週目、２４週目〜２７週目、３２週目〜３５週目、４０週目〜４３週目、４８週目〜５１週目、５６週目〜５９週目、６４週目〜６７週目、７２週目〜７５週目、８０週目〜８３週目、８８週目〜９１週目、９６週目〜９９週目、１０４週目〜１０７週目、１１２週目〜１１５週目、１２０週目〜１２３週目、１２８週目〜１３１週目、１３６週目〜１３９週目、１４４週目〜１４７週目、１５２週目〜１５５週目、１６０週目〜１６３週目、１６８週目〜１７１週目、１７６週目〜１７９週目、１８４週目〜１８７週目、１９２週目〜１９５週目、および２００週目〜２０３週目）と、これと交互の、最大２６回のそれぞれ４週間の無処置またはプラセボによる処置期間（４週目〜７週目、１２週目〜１５週目、２０週目〜２３週目、２８週目〜３１週目、３６週目〜３９週目、４４週目〜４７週目、５２週目〜５５週目、６０週目〜６３週目、６８週目〜７１週目、７６週目〜７９週目、８４週目〜８７週目、９２週目〜９５週目、１００週目〜１０３週目、１０８週目〜１１１週目、１１６週目〜１１９週目、１２４週目〜１２７週目、１３２週目〜１３５週目、１４０週目〜１４３週目、１４８週目〜１５１週目、１５６週目〜１５９週目、１６４週目〜１６７週目、１７２週目〜１７５週目、１８０週目〜１８３週目、１８８週目〜１９１週目、１９６週目〜１９９週目、および２０４週目〜２０７週目）を含む。例えば、実施例３、表７〜１０、図４を参照されたい。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、最大２６回のそれぞれ４週間のＳＭＡＤ７無処置またはプラセボによる処置期間（０週目〜３週目、８週目〜１１週目、１６週目〜１９週目、２４週目〜２７週目、３２週目〜３５週目、４０週目〜４３週目、４８週目〜５１週目、５６週目〜５９週目、６４週目〜６７週目、７２週目〜７５週目、８０週目〜８３週目、８８週目〜９１週目、９６週目〜９９週目、１０４週目〜１０７週目、１１２週目〜１１５週目、１２０週目〜１２３週目、１２８週目〜１３１週目、１３６週目〜１３９週目、１４４週目〜１４７週目、１５２週目〜１５５週目、１６０週目〜１６３週目、１６８週目〜１７１週目、１７６週目〜１７９週目、１８４週目〜１８７週目、１９２週目〜１９５週目、および２００週目〜２０３週目）と、これと交互の、最大２６回のそれぞれ４週間のＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間（４週目〜７週目、１２週目〜１５週目、２０週目〜２３週目、２８週目〜３１週目、３６週目〜３９週目、４４週目〜４７週目、５２週目〜５５週目、６０週目〜６３週目、６８週目〜７１週目、７６週目〜７９週目、８４週目〜８７週目、９２週目〜９５週目、１００週目〜１０３週目、１０８週目〜１１１週目、１１６週目〜１１９週目、１２４週目〜１２７週目、１３２週目〜１３５週目、１４０週目〜１４３週目、１４８週目〜１５１週目、１５６週目〜１５９週目、１６４週目〜１６７週目、１７２週目〜１７５週目、１８０週目〜１８３週目、１８８週目〜１９１週目、１９６週目〜１９９週目、および２０４週目〜２０７週目）を含む。例えば、実施例３、表７〜１０、図４を参照されたい。
一実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１２週間の期間約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮをある期間約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップとを含む。例えば、図４および実施例３、表７〜１０を参照されたい。一部の実施形態では、期間は、最大約１９６週間である。一部の実施形態では、期間は、約１９６週間よりも長い。一部の実施形態では、期間は、予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査、または回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載されている他の試験によって決定される、処置に対する患者の臨床応答に基づく。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤである。
一実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１２週間の期間約４０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｂ）約４週間の期間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ｃ）約４週間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、およびｂ）を１回繰り返すことを含む、ステップと、ｄ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを最大約１９６週間最大約４０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｅ）約４週間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｆ）約４週間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｅ）およびｆ）を合計最大約１９６週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。例えば、図４を参照されたい。一部の実施形態では、期間は、最大約１９６週間である。一部の実施形態では、期間は、約１９６週間よりも長い。一部の実施形態では、期間は、予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査、または回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載されている他の試験によって決定される、処置に対する患者の臨床応答に基づく。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＣＤである。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、最大２６回のそれぞれ４週間の薬物による処置期間（４週目〜７週目、１２週目〜１５週目、２０週目〜２３週目、２８週目〜３１週目、３６週目〜３９週目、４４週目〜４７週目、５２週目〜５５週目、６０週目〜６３週目、６８週目〜７１週目、７６週目〜７９週目、８４週目〜８７週目、９２週目〜９５週目、１００週目〜１０３週目、１０８週目〜１１１週目、１１６週目〜１１９週目、１２４週目〜１２７週目、１３２週目〜１３５週目、１４０週目〜１４３週目、１４８週目〜１５１週目、１５６週目〜１５９週目、１６４週目〜１６７週目、１７２週目〜１７５週目、１８０週目〜１８３週目、１８８週目〜１９１週目、１９６週目〜１９９週目、および２０４週目〜２０７週目）と、これと交互の、最大２６回のそれぞれ４週間の休薬期間（０週目〜３週目、８週目〜１１週目、１６週目〜１９週目、２４週目〜２７週目、３２週目〜３５週目、４０週目〜４３週目、４８週目〜５１週目、５６週目〜５９週目、６４週目〜６７週目、７２週目〜７５週目、８０週目〜８３週目、８８週目〜９１週目、９６週目〜９９週目、１０４週目〜１０７週目、１１２週目〜１１５週目、１２０週目〜１２３週目、１２８週目〜１３１週目、１３６週目〜１３９週目、１４４週目〜１４７週目、１５２週目〜１５５週目、１６０週目〜１６３週目、１６８週目〜１７１週目、１７６週目〜１７９週目、１８４週目〜１８７週目、１９２週目〜１９５週目、および２００週目〜２０３週目）を含む。例えば、実施例３、表７〜１０を参照されたい。
一実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約８週間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを最大約４４週間約１６０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）をある期間繰り返すことを含む、ステップとを含む。例えば、図６を参照されたい。一部の実施形態では、期間は、最大約４４週間である。一部の実施形態では、期間は、約４４週間よりも長い。一部の実施形態では、期間は、予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査、または回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載されている他の試験によって決定される、処置に対する患者の臨床応答に基づく。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、最大５回のそれぞれ４週間のＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間（１２週目〜１５週目、２０週目〜２３週目、２８週目〜３１週目、３６週目〜３９週目、および４４週目〜４７週目）と、これと交互の、最大６回のそれぞれ４週間の無処置またはプラセボによる処置期間（８週目〜１１週目、１６週目〜１９週目、２４週目〜２７週目、３２週目〜３５週目、４０週目〜４３週目、および４８週目〜５１週目）を含む。例えば、図４を参照されたい。
一実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約８週間の期間約３２０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを最大約４４週間約３２０ｍｇの１日１回用量で交互投薬スケジュールを使用して投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＩＢＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約３２０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約４週間ＩＢＤ患者にプラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）をある期間繰り返すことを含む、ステップとを含む。例えば、図６を参照されたい。一部の実施形態では、期間は、最大約４４週間である。一部の実施形態では、期間は、約４４週間よりも長い。一部の実施形態では、期間は、予め決定せず、例えば、結腸内視鏡検査、または回腸結腸内視鏡検査、バイオマーカーレベル、患者報告アウトカム、または本明細書に記載されている他の試験によって決定される、処置に対する患者の臨床応答に基づく。一部の実施形態では、ＩＢＤは、ＵＣである。
一部の実施形態では、交互投薬スケジュールは、最大５回のそれぞれ４週間のＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置期間（１２週目〜１５週目、２０週目〜２３週目、２８週目〜３１週目、３６週目〜３９週目、および４４週目〜４７週目）と、これと交互の、最大６回のそれぞれ４週間のプラセボまたは無処置期間（８週目〜１１週目、１６週目〜１９週目、２４週目〜２７週目、３２週目〜３５週目、４０週目〜４３週目、および４８週目〜５１週目）を含む。例えば、図６を参照されたい。
交互投薬スケジュールを含む任意の実施形態では、交互投薬スケジュールは、薬物の投与（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与）から開始することもでき、プラセボの投与または処置を行わないことから開始することもできる。
一部の実施形態では、１つまたは複数の交互投薬スケジュールにおいて、第１にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与し、第２にプラセボを投与するかまたは処置を行わない。
一部の実施形態では、１つまたは複数の交互投薬スケジュールにおいて、第１にプラセボを投与するかまたは処置を行わず、第２にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する。
本明細書に記載されている任意の投与スケジュールには同じスケジュールまたは本明細書に記載されている任意の他の投与スケジュールが先行し得る。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、ＣＤ患者である。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、ＵＣ患者である。
節６．１．１．４．および６．１．１．８において考察されている通り、一部の実施形態では、第２の処置期間および／または第３の処置期間の全長は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約３カ月、少なくとも約６カ月、少なくとも約９カ月、少なくとも約１２カ月、少なくとも約１８カ月、少なくとも約２４カ月、少なくとも約３０カ月、少なくとも約３年、少なくとも約４年、少なくとも約５年、少なくとも約６年、少なくとも約７年、少なくとも約８年、少なくとも約９年、または少なくとも約１０年であり得る。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１２週間の期間約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約２４週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）をさらに２回繰り返すことを含む、ステップとを含む。例えば、実施例１、表３を参照されたい。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約８週間の間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約８週間の間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）約４０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約８週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約８週間の間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約８週間の間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、または約８週間）約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約８週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約１２週間の間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間）約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約１２週間の間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間）約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を投与するステップとを含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約１２週間の間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間）約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約１６０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約１６０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約４週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
一部の実施形態では、本明細書において提示される処置レジメンと共に使用するための方法は、（ａ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４週間から約１２週間の間の期間（例えば、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間）約１６０ｍｇの１日１回用量で投与するステップと、（ｂ）ＣＤ患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約５２週間約４０ｍｇの１日１回用量を交互投薬スケジュールで投与するステップであって、交互投薬スケジュールが、ｃ）約４週間ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを約４０ｍｇの１日１回用量で投与すること、ｄ）約８週間プラセボを投与するかまたはＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与しないこと、ならびにｃ）およびｄ）を合計５２週間繰り返すことを含む、ステップとを含む。
ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、夜間を含めた１日の間の任意の時間に投与することができる。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを朝（例えば、およそ午前５時からおよそ午前１１時の間、例えば、およそ午前５時、およそ午前６時、およそ午前７時、およそ午前８時、およそ午前９時、およそ午前１０時、またはおよそ午前１１時）に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを昼頃（例えば、およそ午前１１時からおよそ午後１時の間、例えば、およそ午前１２時またはおよそ午後１時）に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを午後（例えば、およそ午後１時からおよそ午後５時の間、例えば、およそ午後２時、およそ午後３時、およそ午後４時、またはおよそ午後５時）に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを夕方（例えば、およそ午後５時からおよそ午後１０時の間、例えば、およそ午後６時、およそ午後７時、およそ午後８時、およそ午後９時またはおよそ午後１０時）に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを夜（例えば、およそ午後１０時からおよそ午前４時の間、例えば、およそ午後１１時、およそ午後１２時、およそ午前１時、およそ午前２時、およそ午前３時、またはおよそ午前４時）に投与する。
６．１．４ 投与の速度および様式
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを経口投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを食物または飲料と一緒に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを食物または飲料を伴わずに投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを朝食、昼食、または夕食などの食事と一緒に投与する。ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、例えば、食事をとる直前、直後、またはそれと同時に投与することができる。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを朝、朝食の直前に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを食事の少なくとも約５分前、少なくとも約１０分前、少なくとも約２０分前、少なくとも約３０分前、少なくとも約４５分前、少なくとも約６０分前、少なくとも約７５分前、少なくとも約９０分前、または少なくとも約１２０分前に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを食事後約５分以内、約１０分以内、約２０分以内、約３０分以内、約４５分以内、約６０分以内、約７５分以内、約９０分以内、または約１２０分以内に投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを朝、朝食の直前に水（例えば、コップ１杯の水）と一緒に投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを朝、朝食の前約３０分以内に投与する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを１日１回、１日２回、または１日３回投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを１日１回投与する。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、週に１回、１０日に１回、２週間に１回、３週間に１回、１カ月に１回、６週間に１回、または２カ月に１回投与する。
６．１．５ 追加的な処置
本明細書において提示される方法では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、単独でも、１種または複数の追加的なＩＢＤ処置（例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮではない抗ＳＭＡＤ７処置、または抗ＳＭＡＤ７処置ではないＩＢＤ処置）と組み合わせても投与することができる。
追加的なＩＢＤ処置（例えば、薬物錠剤）をＳＭＡＤ７ ＡＯＮと同時に投与することもでき、追加的な薬物をＳＭＡＤ７ ＡＯＮの前、またはその後に投与することもできる。
追加的なＩＢＤ処置は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮと同じ経路（例えば、経口投与）を介しても、異なる経路（例えば、静脈内）を介しても投与することができる。
本明細書において提示される方法においてＳＭＡＤ７ ＡＯＮと組み合わせて投与することができる追加的なＩＢＤ処置としては、限定することなく、以下のアミノサリチル酸、抗生物質、ステロイド、免疫調節剤、または炎症性サイトカインアンタゴニスト、またはこれらの組合せのうちの１つもしくは複数が挙げられる：
アミノサリチル酸
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、アミノサリチル酸を含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡまたはメサラミン）、スルファサラジン、バルサラジド、またはオルサラジンを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、２−ヒドロキシ−４−（４−（５−（２−メチル−３−フェニルプロパ−２−エニリデン）−４−オキソ−２−スルファニリデン−１，３−チアゾリジン−３−イル）ブタノイルアミノ）安息香酸、２−メトキシ−５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド、３−メトキシサリチルアミン、４−（Ｎ−（４−シクロヘキシルベンジル）−２−（Ｎ，２，４，６−テトラメチルフェニルスルホンアミド）アセトアミド）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（７−ヒドロキシ−３−Ｏ−ホスホノコリル）アミノサリチル酸、５−アミノメチルサリチル酸、５−アミノサリチル−グリシン、５−アミノサリチルタウリン、アセチル４−アミノサリチル酸、アセチル−４−ジメチルアミノサリチル酸、アセチル−５−アミノサリチル酸、アミノサリチル酸、デルサラジン、デキストラン−５−アミノサリチル酸、Ｄｏｌｏ−Ｍｅｎｔｈｏｎｅｕｒｉｎ、イプサラジド、２−ヒドロキシ−５−（Ｎ−（（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル）アミノ）安息香酸３−フェニルプロピルエステル、５−アミノサリチル酸メチル、Ｎ−アセチル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−グルコピラノシル−５−アミノサリチル酸、Ｎ−メタクリロイル−５−アミノサリチル酸、Ｎ、Ｎ’−ビス（５−アミノサリチル）システイン、ＮＯ−メサラミン、ＮＳＣ７４８５９、オルサラジン−Ｏ−サルフェート、パシニアジド、４−アミノサリチル酸フェニル、サリチル酸ジエチルアミン、またはＵＲ１２７４６を含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ホモスルファサラジン、メチルスルファサラジン、サラゾジメトキシン、サラゾジン、サリチルアゾイミノピリジン、スサリモド、またはＴＬ−１１８などの、スルファサラジンに関連する化合物を含む。
抗生物質
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、抗生物質を含む。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン、リファンピシン、リピアルマイシン（フィダキソマイシン）、キノロン、スルホンアミド、マクロライド、リンコサミド、テトラサイクリン、アミノグリコシド、環状リポペプチド、グリシルシクリン、またはオキシインドール（oxaindole）を含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＧプロカイン、ペニシリンＶ、カルフェシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、カルベニシリン、アモキシシリン、カリンダシリン、バカンピシリン、ピブメシリナム、アズロシリン、メズロシリン、ピペラリシン、チカルシリン、タランピシリン、スルベニシリン、ヘタシリン、プロピシリン、フェネチシリン、ジクロキサシリン、クロキサシリン、メチシリン、オキサシリン、フルクロキサシリン、ビアペネム、アパルシリン、アスポキシシリン、シクラシリン、クレミゾールペニシリン、イミペネム、レナンピシリン、ナフシリン、またはパニペネムなどのペニシリンを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、セファトリジン、セファマンドール、セフゾナム、セフピミゾール、セファピリン、セファロリジン、セフスロジン、セフォチアム、セフォラニド、セフテゾール（ceftexzole）、セフォキシチン、ラタモキセフ、フロモキセフ、セフメタゾール、セフォテタン、セフピラミド、セファログリシン、セファレキシン、セファドロキシル、セフロキサジン、セフラジン（ceferadine）、セファクロル、またはセフォペラゾンなどのセファロスポリンを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ポリスポリン、ネオスポリン、ポリミキシンＢ、ポリミキシンＥ、ポリミキシンＳ、またはポリミキシンＴなどのポリミキシンを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、１８，１９−ジヒドロリファンピシン、２１−（Ｏ−ホスホリル）リファンピシン、２３−（Ｏ−（ベータ−グルコピラノシル））リファンピシン、２３−（Ｏ−リボフラノシル）リファンピシン、２５−デアセチルリファンピシン、２５−デスアセチルリファペンチン、３−ホルミル−２１−（Ｏ−ホスホリル）リファマイシンＳＶ、３−ホルミル−２３−（Ｏ−（ベータ−グルコピラノシル））リファマイシンＳＶ、３−ホルミル−２３−（Ｏ−リボフラノシル）リファマイシンＳＶ、ＣＧＰ４３３７１、ＣＧＳ２４５６５、コトリファジド、デヒドロリファンピシン、ＤＭＢ−リファンピシン、Ｍｙｒｉｎ Ｐ、リファマジド、リファンピシンＮ−オキシド、リファペンチン、リファプリム、リビサイクリン、またはＳｉｎｅｒｄｏｌ ＥＨなどのリファンピシンを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシンＪＮＪ−Ｑ２、またはネモノキサシンなどのキノロンを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジミジン、スルファフラゾール、スルフイソミジン（スルファイソジミジン）、スルファドキシン、スルファメトキサゾール、スルファモキソール、スルファジメトキシン、スルファメトキシピリダジン、スルファメトキシジアジン、スルファドキシン、またはスルファメトピラジンなどの抗細菌性スルホンアミドを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン／ミデカマイシン酢酸エステル、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、またはタイロシン（tylosin）／タイロシン（tylocine）などのマクロライドを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、７−アジド−７−デオキシリンコマイシン、７−デオキシリンコマイシン、抗生物質Ｂｕ２５４５、クロラムリンコマイシン、クリンダマイシン、Ｌｉｎｃｏ−ＨＡＰ、リンコマイシンスルホン、リンコマイシンスルホキシド、リンコスペクチン、スパルソリンコマイシン、Ｓｔｏｍａｐｉｎ、ｄ１−Ｎ−エチルクリンダマイシン、ミリンカマイシン、ピルリマイシン、またはアデニル酸ピルリマイシンなどのリンコサミドを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、半合成、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、またはロリテトラサイクリンなどのテトラサイクリン系抗生物質を含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ゲンタマイシン（genatmicin）、カナマイシンＡ、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ネオマイシンＢおよびＣ、ネオマイシンＥ（パロモマイシン）、またはストレプトマイシンなどのアミノグリコシド系抗生物質を含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ダプトマイシンおよびバッタシンなどの環状リポペプチド系抗生物質を含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、チゲサイクリンなどのグリシルシクリンを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、リネゾリド、ポシゾリド、トレゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、またはサイクロセリンなどのオキサゾリジノンを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、過酸化ベンゾイル、リファキシミン、クロファジミン、イソニアジド、チニダゾール、バンコマイシン、またはメトロニダゾールを含む。
ステロイド
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ステロイド、例えば、コルチコステロイドを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ブデソニド、デキサメタゾン（例えば、２１−酢酸エステル）、ベタメタゾン（例えば、１７−吉草酸エステル）、チキソコルトールピバレート、トリアムシノロン、トリアムシノロン（例えば、アセトニド、アセトニド２１−パルミチン酸、ジアセテート、またはヘキサアセトニド）、モメタゾン、アムシノニド、デソニド、フルオシノニド、ハルシノニド、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン、フルチカゾンプロピオン酸エステル、モメタゾンフランカルボン酸エステル（mometasone furotate）、プレドニゾン、プレドニゾロン、ベクロメタゾン（例えば、ジプロピオネート（例えば、一水和物））、フルニソリド、またはメチルプレドニゾロン（例えば、酢酸エステルまたはコハク酸エステルナトリウム）などのコルチコステロイドを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、６−ヒドロキシデキサメタソン、９−フルオロコルチゾン、クロベタゾール（例えば、プロピオン酸エステル）、クロベタゾン、クロコルトロン（例えば、ピバレート）、コルチゾン（例えば、酢酸エステル）、ジクロリソン、ジフロラゾン（例えば、ジアセテート）、ジフルコルトロン、ドキシベタゾール、フルクモロン、フルメタゾン（例えば、ピバレート）、フルオシノロン（例えば、アセトニド）、フルオロヒドロキシアンドロステンジオン、フルオロメトロン（例えば、酢酸エステル）、フルオキシメステロン、フルプレジデン、フルプレドニゾロン、ハロメタゾン、ハロプレドン、ヒドロコルチゾン、イソフルプレドン（例えば、酢酸エステル）、メクロリソン、またはパラメタゾン（例えば、酢酸エステル）などのコルチコステロイドを含む。
免疫調節剤
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤を含む。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、プリン類似体（例えば、アザチオプリン（ＡＺＡ）および６−メルカプトプリン（６−ＭＰ））、葉酸類似体（例えば、メトトレキセート（ＭＴＸ））、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル）、または細胞傷害性抗生物質（例えば、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラサイクリン、およびミノサイクリン）などの免疫調節剤を含む。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、タクロリムス、ミトキサントロン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、またはラパマイシンなどの免疫調節剤を含む。
炎症性サイトカインアンタゴニスト
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、炎症性サイトカインアンタゴニスト、例えば、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）アンタゴニストまたはＩＬ−１０アンタゴニストを含む。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、ベドリズマブ、ゴリムマブ、エタネルセプト、ペントキシフィリン、またはブプロピオンなどの炎症性サイトカインアンタゴニストを含む。
本明細書において提示される方法の一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、患者に、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの最初の投与前に投与されている。一部の実施形態では、患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの最初の投与前、例えば、１週間よりも前、２週間よりも前、４週間よりも前、６週間よりも前、８週間よりも前、３カ月よりも前、６カ月よりも前、９カ月よりも前、１年よりも前、１．５年よりも前、２年よりも前、３年よりも前、４年よりも前、または５年よりも前に追加的なＩＢＤ処置を中止している。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置を患者に第１の処置期間中および／または第２の処置期間中に投与する。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置を第１の処置期間中および／または第２の処置期間中に漸減させる。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置を第１の処置期間の最後に完全に漸減させる。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、コルチコステロイドであり、コルチコステロイドがＳＭＡＤ７ ＡＯＮの前に患者に投与されており、第１の処置期間の最後にコルチコステロイドを完全に漸減させる。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置はコルチコステロイドであり、コルチコステロイドがＳＭＡＤ７ ＡＯＮの前に患者に投与されており、コルチコステロイドを第１の処置期間および／または第２の処置期間の後の観察期間の最後に完全に漸減させる。
６．１．６ 漸減
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、１種または複数の追加的なＩＢＤ処置（抗ＳＭＡＤ７療法以外；例えば、コルチコステロイド）を第１の処置期間中および／または第２の処置期間中に漸減させている。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始時にコルチコステロイドを受け、第１の処置期間中および／または第２の処置期間中にコルチコステロイドを部分的にまたは完全に漸減させている。一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間または第２の処置期間の最後に、コルチコステロイド不要の臨床的寛解を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始時にコルチコステロイドを受け、第１の処置期間および／または第２の処置期間の後の観察期間中にコルチコステロイドを部分的にまたは完全に漸減させている。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に、第１の処置期間の一部または全部の間に１種または複数の追加的なＩＢＤ処置を投与する。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間中に１種または複数の追加的なＩＢＤ処置を漸減させている。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間中にコルチコステロイドを漸減させる（例えば、プレドニゾン）。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、コルチコステロイド、アミノサリチル酸、ブデソニド、または免疫抑制剤を含む追加的なＩＢＤ処置を漸減させる。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、コルチコステロイドを漸減させる。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間の最後の１週間、最後の２週間、最後の３週間、最後の４週間、最後の５週間、最後の６週間、最後の７週間、最後の８週間、最後の９週間、または最後の１０週間の間に追加的なＩＢＤ処置を漸減させる。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間中に１種または複数の追加的なＩＢＤ処置を完全に漸減させる（第１の処置期間の最後にＩＢＤ患者に１種または複数の追加的なＩＢＤ処置をもはや投与しない）。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間中に１種または複数の追加的なＩＢＤ処置を部分的に漸減させる（第１の処置期間の最後に、ＩＢＤ患者に１種または複数の追加的なＩＢＤ処置を第１の処置期間の開始時よりも低い用量で投与する）。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第２の処置期間の一部または全部の間に１種または複数の追加的な処置を漸減させる。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、少なくとも第２の処置期間の１週目、２週目、３週目、４週目、５週目、６週目、７週目、８週目、９週目、または１０週目の間に１種または複数の追加的な処置を漸減させる。
一部の実施形態では、漸減は、追加的なＩＢＤ処置の用量（例えば、１日用量、１週間用量、１カ月用量）を１日ごとに、２日ごとに、３日ごとに、４日ごとに、５日ごとに、６日ごとに、１週間ごとに、１０日ごとに、２週間ごとに、または４週間ごとに減少させることを含む。
一部の実施形態では、漸減は、追加的なＩＢＤ処置の用量（例えば、１日用量、１週間用量、１カ月用量）を少なくとも約１％ずつ、少なくとも約３％ずつ、少なくとも約５％ずつ、少なくとも約１０％ずつ、少なくとも約１５％ずつ、少なくとも約２０％ずつ、少なくとも約２５％ずつ、または少なくとも約３０％ずつ、少なくとも約４０％ずつ、または少なくとも約５０％ずつ減少させることを含む。
一部の実施形態では、漸減は、追加的なＩＢＤ処置の用量（例えば、１日用量、１週間用量、１カ月用量）を少なくとも１ｍｇずつ、少なくとも２ｍｇずつ、少なくとも３ｍｇずつ、少なくとも４ｍｇずつ、少なくとも５ｍｇずつ、少なくとも６ｍｇずつ、少なくとも７ｍｇずつ、少なくとも８ｍｇずつ、少なくとも９ｍｇずつ、または少なくとも１０ｍｇずつ減少させることを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ＩＢＤを有する患者に＞１０ｍｇの１日用量で投与されているコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）であり、漸減は、１日用量を週に１回、約５ｍｇずつ、１日当たり１０ｍｇの用量に達するまで減少させ、次いで、１日用量を週に１回、約２．５ｍｇずつ、中止までさらに減少させることを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ＩＢＤを有する患者に＜１０ｍｇの１日用量で投与されているコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン）であり、漸減は、１日用量を週に１回、約２．５ｍｇずつ、中止までさらに減少させることを含む。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、ＩＢＤを有する患者に投与されているコルチコステロイド（例えば、ブデソニド）であり、漸減は、１日用量を３週間ごとに１回、約３ｍｇずつ、中止まで減少させることを含む。
一部の実施形態では、第１の処置期間の前に１種または複数の追加的な処置を投与したＩＢＤを有する患者は、１種または複数の追加的なＩＢＤ処置を用いずに寛解を達成する。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、コルチコステロイド不要の寛解を達成する。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第２の処置期間の２４週目にコルチコステロイド不要の寛解を達成する。
６．２ 活性のモニタリング
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、ＩＢＤを有する患者の処置、病態、または病態に関連するバイオマーカーをモニタリングすることを伴う。処置をモニタリングすることは、処置の有効性および安全性の査定、ならびに処置を調節する必要性の評価に関して有用であり得る。処置をモニタリングすることは、患者に投与されているまたは患者にこれから投与されるＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加または減少させるべきかどうかの評価にも有用であり得る。さらに、処置をモニタリングすることは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの用量を調節する、すなわち、増加または減少させるべき量または相対量の決定に関して有用であり得る。
一部の実施形態では、本明細書において提示される方法は、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮの活性を１つまたは複数の時点でモニタリングすることをさらに含む。１つまたは複数の時点は、例えば、最初のスクリーニング期間中、第１の処置期間中、観察期間中、第２の処置期間中、フォローアップ期間中、第３の処置期間中、またはこれらの組合せであってよい。一部の実施形態では、方法は、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中の、１つまたは複数の時点でＳＭＡＤ７ ＡＯＮの活性をモニタリングすることを含む。
モニタリングのための１つまたは複数の時点は、最初のスクリーニング期間、第１の処置期間、観察期間、第２の処置期間、フォローアップ期間、および第３の処置期間のうちの任意の１つまたは複数の任意の週の間であってよい。１つまたは複数の時点はそれぞれ、所与のＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与前、またはその後の設定時間におけるものであってもよく、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与と同時であってもよい。
一部の実施形態では、１つまたは複数の時点のうちの１つの時点は、第１の処置期間の開始時またはその前後（例えば、第１の処置期間−０週目中）である。一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの時点のうちの１つの時点は、第１の処置期間の最後またはその前後（例えば、第１の処置期間−４週目、８週目、または１２週目中）である。一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの時点のうちの１つの時点は、第１の処置期間の１２週目中である。一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの時点のうちの１つの時点は、第２の処置期間の開始時またはその前後（例えば、第２の処置期間−０週目中）である。一部の実施形態では、１つの時点は、第２の処置期間の最後またはその前後（例えば、第２の処置期間−４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、２４週目、２８週目、３２週目、３６週目、４０週目、４４週目、４８週目、または５２週目中）である。
一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの時点のうちの１つの時点は、第２の処置期間の２４週目中である。一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの時点のうちの１つの時点は、第２の処置期間の５２週目中である。一部の実施形態では、１つまたは複数の時点のうちの１つの時点は、第３の処置期間の開始時またはその前後（例えば、第３の処置期間−０週目中）である。一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの時点のうちの１つの時点は、第３の処置期間の最後またはその前後（例えば、第３の処置期間−４週目、８週目、１２週目、２４週目、５２週目、１０４週目、または２０８週目中）である。一部の実施形態では、２つまたはそれより多くの時点のうちの１つの時点は、第３の処置期間の２０８週目中である。
モニタリング、例えば、ＩＢＤを有する患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルのモニタリングは、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの前、その最中、またはその後に開始することができる。さらに、モニタリングは、初回用量後に継続することができる。例えば、モニタリングは、初回用量の投与後に実施することができる。モニタリングはまた、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量の前、その最中、またはその後にも実施することができる。モニタリングは、連続したものであっても不連続なものであってもよく、したがって、モニタリングは、定期的な間隔、例えば、各用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与した後、各用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与する前、または各用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与する前と投与した後に実施することができる。モニタリングは、１日に多数回（例えば、１日に２回、３回、４回、約５回、または約１０回）、１日１回、１週間に多数回（例えば、１週間に２回、３回、４回、約５回、または約１０回）、週に１回、１カ月に多数回（例えば、１カ月に２回、３回、４回、約５回、または約１０回）、または１カ月に１回実施することができる。本発明の方法では、モニタリングは、投与するステップに対して種々の時間に実施することができる。例えば、一部の実施形態では、モニタリングは、投与するステップの直後、または少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１カ月後、少なくとも２カ月後、少なくとも４カ月後、または少なくとも６カ月後に実施することができる。
上記の通り、本発明は、ＣＣＬ２０のレベルを使用してＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた管理および処置を評価および修正することができるという発見に一部基づく。したがって、本発明の実施形態では、ＩＢＤを有する患者の、またはＩＢＤを有する患者由来の試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを知る、決定する、分析する、または比較することが有用である。例えば、一部の例では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのレベルを上昇させるべきか、低下させるべきか、または手を加えないままにするべきかを決定するために、正常なまたは異常なＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの閾値を知ることが有用になる。本明細書に記載されている方法において、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルは、特定の値に関係する可能性がある。一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルは、様々な因子、例えば、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して患者とマッチさせた健康な対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの中央値と比較することによって決定することができる。
ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αおよび／または他の分析物のレベルは、患者由来の試料を得ることによって決定することができる。本明細書に記載されている方法によると、試料は、組織試料（例えば、胃腸組織試料）であっても体液試料（例えば、唾液試料、便、または尿試料）であってもよい。試料は、患者組織生検、例えば、粘膜組織生検、例えば、腸粘膜組織生検から得た試料であってよい。さらに、試料は、血液試料、血清試料、または血漿試料であってよい。試料は、糞便試料であってよい。対象由来の血液試料は、当技術分野で周知の技法を使用して得ることができる。血液試料は、末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）、ＲＢＣ枯渇全血、または血清を含んでよい。ＰＢＭＣは、種々の密度勾配（例えば、フィコール密度勾配）遠心分離手順を使用して全血試料から分離することができる。例えば、全血（例えば、抗凝固処理した全血）を分離用媒体の上に重ね、遠心分離する。遠心分離ステップの最後に、以下の層：血漿／血小板、ＰＢＭＣ、分離用媒体および赤血球／顆粒球を上から下まで視覚的に観察する。
処置をモニタリングする方法としては、これだけに限定されないが、他の分析物（例えば、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＴＮＦα）のレベル、ＣＤＡＩスコア、臨床的寛解、およびＩＢＤの症状の存在または重症度を含めた他の因子をモニタリングする方法も挙げることができる。
分析物（例えば、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３α）のレベルを測定する本発明の実施形態では、種々の方法を使用して分析物を測定することができる。例えば、分析物、例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、ＲＥＧ３α、ＣＣＬ２０、ＩＬ８、ＴＮＦα、ＦＣＰまたはＣＲＰのレベルは、免疫化学によって、および／またはヌクレオチド分析によって決定することができる。免疫化学によって分析物の濃度を決定する方法としては、これだけに限定されないが、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、および免疫染色法が挙げられる。一部の実施形態では、分析物の濃度を免疫化学によって決定する方法を、目的の分析物に結合することができる抗体、例えば、抗ＩＬ−１０抗体、抗ＦＣＰ抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２５抗体、または抗ＲＥＧ３α抗体を使用して実施する。免疫化学によって分析物の濃度を決定する方法は、緩衝液、ブロッキング試薬、コンジュゲートしていない一次抗体、ならびに、抗体の検出を可能にするタグ、例えば蛍光プローブもしくは基質に特異的な酵素とコンジュゲートした一次抗体および／または二次抗体の使用も伴い得る。
ヌクレオチド分析によって分析物の濃度を決定する方法としては、これだけに限定されないが、ノーザンブロッティングおよびポリメラーゼ連鎖反応法、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応法などの、分析物のｍＲＮＡ転写レベルを分析する方法が挙げられる。ヌクレオチド分析は、分析物のヌクレオチド配列（例えば、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのヌクレオチド配列）に結合するオリゴヌクレオチドプローブ、または、分析物のヌクレオチド配列を、ポリメラーゼ連鎖反応を介して、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応によって増幅させることが可能なオリゴヌクレオチドプライマーの対を使用して実施することができる。オリゴヌクレオチドプローブおよびオリゴヌクレオチドプライマーは、例えば蛍光タグなどの検出可能なタグに連結することができる。ヌクレオチド分析による分析物の濃度の決定では、実践者は、試料中の特定の分析物のｍＲＮＡ転写物濃度を評価することができる。あるいは、ヌクレオチド分析による分析物の濃度の決定では、実践者は、分析物のｍＲＮＡ転写物の存在量の測定に基づいて分析物タンパク質濃度を推定するために、特定の分析物のｍＲＮＡ転写物の存在量と特定の分析物のタンパク質の存在量の相関を確立することができる。
特許請求された発明の方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行うことができるステップを含む。例えば、対象におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルを測定するステップ、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルを決定するステップ、および／またはＣＤＡＩスコアを決定するもしくはＣＤＡＩスコアを決定するために必要な測定を行うステップをｉｎ ｖｉｔｒｏで行うことができることが企図されている。例えば、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて試料に対する免疫化学またはヌクレオチド分析を実施することによって決定することができる。あるいは、本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルを決定し、分析するステップ、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルを決定し、分析するステップ、および／またはＣＤＡＩスコアを決定するもしくはＣＤＡＩスコアを決定するために必要な測定を行うステップをｉｎ ｖｉｖｏで行うことができる。
免疫化学に適した抗ＩＬ８抗体が、これだけに限定されないが、Ａｂｃａｍからのヤギ抗ヒトＩＬ８（Ｃａｔ番号ａｂ１０７６９）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚからのマウス抗ヒトＩＬ８（Ｃａｔ番号ｓｃ−７３３２１、ｓｃ−５２８７０、およびｓｃ−７３０２）、Ｐｉｅｒｃｅからのマウス抗ヒトＩＬ８（３ＩＬ８−Ｈ１０）（Ｃａｔ番号Ｍ８０１）、およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからのマウス抗ヒトＩＬ８（Ｃａｔ番号ＷＨ０００３５７６Ｍ５）抗体を含め、市販されている。
免疫化学に適した抗ＴＮＦα抗体が、これだけに限定されないが、Ａｂｃａｍからのウサギ抗ヒトＴＮＦα（Ｃａｔ番号ａｂ９６３５）、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのウサギ抗ヒトＴＮＦα（Ｃａｔ番号３７０７）、ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅからのマウス抗ヒトＴＮＦα（Ｃａｔ番号１４−７３４８−８１）、およびＲｏｃｋｌａｎｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ＆ Ａｓｓａｙｓからのウサギ抗ヒトＴＮＦα（Ｃａｔ番号２０９−４０１−３０６Ｓ）抗体を含め、市販されている。
免疫化学に適した抗ＣＲＰ抗体、例えば、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのヤギ抗ヒトＣＲＰポリクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−１８３０４およびｓｃ−１８３０６）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのウサギ抗ヒトＣＲＰポリクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−３００４７）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのマウス抗ヒトＣＲＰモノクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−７０８８３）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからのマウス抗ヒトＣＲＰモノクローナル抗体（カタログ番号Ｃ１６８８−．２ＭＬ）、ａｂｃａｍからのウサギ抗ヒトモノクローナル抗体（カタログ番号ａｂ３２４１２）、ａｂｃａｍからのマウス抗ヒトＣＲＰモノクローナル抗体（カタログ番号ａｂ１３４２６）、およびＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのヤギ抗ヒトＣＲＰポリクローナル抗体（カタログ番号Ｇ０３０１−１Ｂ）などが、市販されている。
免疫化学に適した抗ＣＣＬ２０抗体、例えば、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓからのマウス抗ヒトＣＣＬ２０モノクローナル抗体（カタログ番号ＭＡＢ３６０）、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈからのヤギ抗ヒトＣＣＬ２０ポリクローナル抗体（カタログ番号ＳＡＢ２５０１８０４）、Ｏｒｉｇｅｎｅからのマウス抗ヒトＣＣＬ２０モノクローナル抗体（カタログ番号ＴＡ３１６５９７）、Ｏｒｉｇｅｎｅからのヤギ抗ヒトＣＣＬ２０ポリクローナル抗体（カタログ番号ＴＡ３１６５９６）、Ａｂｎｏｖａからのヤギ抗ヒトＣＣＬ２０ポリクローナル抗体（カタログ番号ＰＡＢ１７２６８）、Ａｂｎｏｖａからのウサギ抗ヒトＣＣＬ２０ポリクローナル抗体（カタログ番号ＰＡＢ１６９２５）、Ａｂｎｏｖａからのマウス抗ヒトＣＣＬ２０モノクローナル抗体（カタログ番号ＭＡＢ１３１４）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙからのヤギ抗ヒトＣＣＬ２０ポリクローナル抗体（カタログ番号ｓｃ−９７７５）、およびＡｂｃａｍからのウサギ抗ヒトＣＣＬ２０ポリクローナル抗体（カタログ番号ａｂ９８２９）が市販されている。
免疫化学に適した抗ＦＣＰ抗体、例えば、Ｈｙｃｕｌｔ Ｂｉｏｔｅｃｈからのマウス抗ヒトカルプロテクチンモノクローナル抗体（カタログ番号ＨＭ２１５６）が市販されている。
免疫化学に適した抗ＩＬ−５抗体、例えば、Ａｂｃａｍからのウサギ抗ヒトＩＬ−５抗体（カタログ番号ａｂ９６２４）が市販されている。
免疫化学に適した抗ＩＬ−１３抗体、例えば、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈからのウサギ抗ヒトＩＬ−１３抗体（カタログ番号５００−Ｐ１３）が市販されている。
免疫化学に適した抗ＩＬ−２５抗体、例えば、Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓからのマウス抗ヒトＩＬ−２５抗体およびウサギ抗ヒトＩＬ−２５抗体（カタログ番号ＡＦ１１４７、ＮＢＰ１−９８４９３、Ｈ０００５６００５−Ｍ０３、ＮＢＰ１−９８４９４、およびＨ０００５６００５−Ｂ０１Ｐ）が市販されている。
免疫化学に適した抗ＲＥＧ３α抗体、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのウサギ抗ヒトＲＥＧ３α抗体（カタログ番号ＰＡ５−２３３４１、ＰＡ５−２６２１９、およびＰＡ−２８７８０）が市販されている。
免疫化学に適した抗ＩＬ−１０抗体、例えば、Ａｂｃａｍからのウサギ抗ヒトＩＬ−１０抗体（カタログ番号ａｂ３４８４３）が市販されている。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αおよび／または他の分析物の濃度は、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定することができる。具体的には、試料、特に血液試料、例えば血清試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αおよび／または他の分析物のレベルをＥＬＩＳＡによって決定することができる。一部の実施形態では、糞便試料中の分析物、例えばＦＣＰのレベルをＥＬＩＳＡによって決定することができる。ＥＬＩＳＡによる分析物の濃度のアッセイには、分析物タンパク質に対する少なくとも１種の抗体、例えば、少なくとも１種の抗ＩＬ−１０抗体、抗ＦＣＰ抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２５抗体、もしくは抗ＲＥＧ３α抗体、および／または少なくとも１種の二次抗体、例えば、少なくとも１種の標識された二次抗体が必要である。一部の実施形態では、一次抗体を、例えば蛍光標識で標識する。ある特定の実施形態では、一次抗体は標識せず、一次抗体の種アイソタイプに結合することができる二次抗体を、例えば、蛍光プローブ、または、特異的な基質と反応し、それにより検出可能なシグナルをもたらすことができる酵素で標識する。
ＥＬＩＳＡの実施には、少なくとも１種の捕捉用抗体、少なくとも１種の検出用抗体、および／または少なくとも１種の酵素と連結したもしくは蛍光標識した二次抗体が必要である。例えば、ＥＬＩＳＡによるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルのアッセイには、抗ＩＬ−１０抗体、抗ＦＣＰ抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２５抗体、または抗ＲＥＧ３α抗体が捕捉用抗体として必要になり得る。抗ＩＬ−１０抗体、抗ＦＣＰ抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２５抗体、または抗ＲＥＧ３α抗体をポリスチレンマイクロタイタープレートなどの固体支持体上に固定する。次いで、試料、例えば血清試料を添加し、結合した抗体と複合体を形成させる。結合していない血清構成成分を洗浄によって除去する。検出用抗体、例えば、異なる抗ＩＬ−１０抗体、抗ＦＣＰ抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２５抗体、または抗ＲＥＧ３α抗体、例えば、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αタンパク質の捕捉用抗体とは異なる部分に結合する抗ＩＬ−１０抗体、抗ＦＣＰ抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−２５抗体、または抗ＲＥＧ３α抗体を添加し、捕捉されたＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αに結合させる。検出用抗体は、酵素などの検出可能なタグに、直接、または間接的に、例えば、検出用抗体を特異的に認識する二次抗体を通じて連結させる。一般には、各ステップの間に、タンパク質が結合したプレートを洗浄緩衝液、例えば、マイルドな界面活性剤溶液で洗浄する。典型的なＥＬＩＳＡプロトコールは、１つまたは複数の遮断ステップも含み、これは、タンパク質試薬のプレートへの望ましくない非特異的結合を遮断するために、ウシ血清アルブミンなどの非特異的結合性タンパク質の使用を伴う。最終的な洗浄ステップ後、適切な酵素基質を添加することによってプレートを展開させて、試料中のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αタンパク質の量を示す可視シグナルを生じさせる。基質は、例えば、発色基質または蛍光発生基質であってよい。ＥＬＩＳＡの方法、試薬および設備は、当技術分野で周知であり、市販されている。
一部の実施形態では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αおよび／または他の分析物のレベルは、「ヌクレオチド分析」を実施することによって決定することができる。ヌクレオチド分析は、試料、例えば血液試料中の分析物のヌクレオチド転写レベル（例えば、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのｍＲＮＡ転写レベル）を分析することを含んでよい。分析物の転写レベルは、ノーザンブロット、例えば、定量的ノーザンブロット、またはポリメラーゼ連鎖反応、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応によって決定することができる。ノーザンブロットを実施するために必要な試薬としては、オリゴヌクレオチドプローブ、例えば、検出可能な標識に連結したオリゴヌクレオチドプローブが挙げられる。検出可能な標識としては、特異的な基質と反応することができる蛍光標識または酵素を挙げることができる。ポリメラーゼ連鎖反応を実施するために必要な試薬としては、特定の分析物のｍＲＮＡ転写物に特異的に結合し、ポリメラーゼ連鎖反応によって分析物のｍＲＮＡ転写物の数を増幅させることができるオリゴヌクレオチドプライマーが挙げられる。オリゴヌクレオチドプライマーは、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応を可能にするために、検出可能な標識に連結することができる。定量的ポリメラーゼ連鎖反応を実施するために必要な他の試薬としては、これだけに限定されないが、対照転写物シグナル、例えば、ベータチューブリン転写物シグナルを増幅させることができるプライマーが挙げられる。ノーザンブロッティングおよびポリメラーゼ連鎖反応を実施するために必要な緩衝液、試薬（オリゴヌクレオチドプライマーおよびプローブを含めて）、技法、および設備は容易に入手可能であり、また、当技術分野で周知である。
本明細書に記載されている発明は、一部において、ＳＭＡＤ７アンチセンス療法に応答するいくらかの可能性を示す患者を選択することによって患者を処置する方法を提供する。抗ＳＭＡＤ７療法に応答する可能性は、一部において、ＩＢＤの患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベル、例えば、既存のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベル（すなわち、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する前の患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベル）または初回用量もしくは１つもしくは複数の後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後に決定されるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルを決定することを前提とする。例えば、本発明の一部の実施形態では、患者は、絶対的もしくは相対的なＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベル、またはＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルの変化の検出または分析の後、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置またはさらなる処置のために選択される。ＩＢＤの患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルをＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの正常レベル、例えば、マッチさせた対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αのレベルの中央値によって定義されるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの正常レベルまたはＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、もしくはＲＥＧ３αの絶対的なレベルと比較することができる。
一部の実施形態では、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが、マッチさせた対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの代表値、中央値または平均値と比べて１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％超高い場合、患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置またはさらなる処置のために選択される。
一部の実施形態では、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが、マッチさせた対照群におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの代表値、中央値または平均値と比べて２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超または１０倍超高い場合、患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置またはさらなる処置のために選択される。
一般には、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは、試料の体積、例えば、血液または組織の体積当たりのＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αタンパク質、ペプチド、またはＲＮＡの濃度、例えば質量の単位で測定される。したがって、最初の処置または継続処置のための患者の選択は、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルと関係し、したがって、例えば、最初のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが高いことにより、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置に対する応答性の潜在性が示され得る。さらに、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが高いこと（すなわち、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えていること）により、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの用量を増加させる必要性が示され得、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αレベルが正常または正常未満であることにより、特に１つまたは複数の用量後のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの用量を減少させるまたは変化させない必要性が示され得る。あるいは、反復用量の後にＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが正常を超えたままであることにより、患者が処置に応答しないことが示され得る。
したがって、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合、患者にＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量および／または後続用量を投与することができる。一部の実施形態では、初回用量を投与する前に、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えていることがすでに分かっている。一部の実施形態では、ＩＢＤの患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを、初回用量を投与する前に決定する。一部の実施形態では、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後にＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析し、それがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えていることが決定された場合、患者に、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量、例えば、初回用量よりも高い用量または初回用量と等しい用量を投与する。あるいは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析し、それがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベル未満であることが決定された場合、患者に、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量、例えば、初回用量と等しいまたはそれよりも低い用量を投与することができる。
さらに他の実施形態では、ＩＢＤの患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析し、決定することができ、次いで、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与することができる。さらに、一部の実施形態では、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後に、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを決定することができ、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、初回用量よりも高いまたはそれと等しいＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量を患者に投与することができる。あるいは、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後に、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを決定することができ、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベル未満である場合には、初回用量よりも低いまたはそれと等しいＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量を患者に投与することができる。
さらに他の実施形態では、本発明は、ＩＢＤの患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを分析し、決定することができ、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを患者に投与することができ、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルを最初の投与後に分析し、初回用量を投与した後のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが初回用量を投与する前のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルよりも低い場合には、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与する、方法を提供する。あるいは、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが、初回用量を投与した後に、初回用量を投与する前のＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルと比較して変化していなまたは上昇している場合には、患者に初回用量と同じもしくは初回用量よりも高い後続用量を投与する、または処置を終了する。
したがって、企図されている発明は、患者におけるＩＢＤを、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルの分析および決定ならびにＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する患者の応答性に基づいて多数の処置シナリオを説明することによって処置および管理するための種々の方法を提供する。
例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後に患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの用量を同じにして、または用量を増加させて、処置を継続することができる。
ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後に患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベル未満である場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの用量を同じにして、または用量を減少させて、処置を継続することができる。
初回用量および１つまたは複数の後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルがＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αの正常レベルを超えたままであるまたは正常レベル未満のままである場合、処置を終了することができる。例えば、患者が寛解の状態であることから、患者が処置に応答しない、または患者に最大耐量が投与されたことから、処置を終了することができる。
一部の例では、１つまたは複数の用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後、患者におけるＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが低下した場合、それは、患者が処置に応答していることを示す可能性がある。これらの患者では、後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与することができるが、前回用量（複数可）と比較して同じ用量または低い用量である。
一部の例では、初回用量または１つもしくは複数の後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルが安定であるまたは上昇した場合、それは、患者が処置に応答していないことを示す可能性がある。これらの患者では、後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与することができるが、前回用量（複数可）と比較して高い用量である。あるいは、例えば、用量が最大耐量に近づいた場合、処置を中止することができる。
一部の例では、患者が、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後に、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベル以外の臨床的因子によって決定される臨床的寛解を達成したが、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルは基本的に変化しないままであるまたは正常を超えている場合には、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮによる処置を終了することができる。そのような場合では、ＩＬ−１０、ＦＣＰ、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ−２５、またはＲＥＧ３αのレベルはＩＢＤの進行を示すものではない可能性があるが、他の因子、例えば、別の炎症性疾患に起因して上昇している可能性がある。
一部の実施形態では、第１の処置期間の１週目（例えば、０週目）中のある時点でベースライン（例えば、ベースラインスコア、レベル、または値）を分析する。一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する前（例えば、少なくとも１週間前、少なくとも２週間前、少なくとも４週間前、少なくとも６週間前、少なくとも２カ月前、少なくとも３カ月前、少なくとも６カ月前、少なくとも９カ月前、少なくとも１年前、少なくとも３年前、または少なくとも５年前）にベースラインを分析する。一部の実施形態では、ＩＢＤの慢性期中（フレアアップ）、例えば、抗ＳＭＡＤ７療法を最初に投与する前に、ベースラインを分析する。一部の実施形態では、患者が寛解の状態にあるとき（例えば、抗ＳＭＡＤ７療法以外のＩＢＤ処置であり得る以前のＩＢＤ処置を受けている間）にベースラインを分析する。一部の実施形態では、ベースラインは、処置前のいくつかの時点からの平均スコアである。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮの活性のモニタリングは、例えば、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中、ＩＢＤを有する患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答（例えば、ＳＥＳ−ＣＤスコアの、ベースラインから≧２５％または≧５０％の減少；ＣＤＡＩスコアの、ベースラインから≧１００点の減少；ＰＲＯ−２スコアの、ベースラインから≧８点の減少；１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコアの、ベースラインから≧１点の減少、および／または腹痛スコアの、ベースラインから≧１点の減少、ＴＭＳスコアの、ベースラインから≧３０％および≧３点の減少；ＥＳサブスコアの、ベースラインから≧１の減少；ＰＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少；あるいはＭＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少）を示した時点を決定することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮの活性のモニタリングは、例えば、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中、ＩＢＤを有する患者が寛解（例えば、ＳＥＳ−ＣＤスコア≦２；ＣＤＡＩスコア＜１５０；ＰＲＯ−２スコア≦８；腹痛スコア≦１および／または１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度≦１．５；ＴＭＳスコア≦２点；ＥＳサブスコア＝０；ＰＭＳスコア≦２またはＭＭＳスコア≦２）を得た時点を決定することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮの活性のモニタリングは、ＩＢＤを有する患者における内視鏡アウトカム、臨床的活性パラメータ、安全性もしくは忍容性パラメータ、小腸炎もしくは組織損傷のバイオマーカー、組織学的スコア、腸粘膜生検におけるバイオマーカーの発現、またはＳＭＡＤ７ ＡＯＮへの全身曝露を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮの活性のモニタリングは、生活の質（ＱＯＬ）および医療経済査定（Ｈｅａｌｔｈ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＨＥＡ）（例えば、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｓｔｕｄｙ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６−ｉｔｅｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ、バージョン２（ＳＦ−３６ ｖ２）；ＩＢＤ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ；Ｗｏｒｋ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ ＣＤ（ＷＰＡＩ−ＣＤ）；Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ−５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＤ−５Ｄ）；Ｈａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ））を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮの活性のモニタリングは、内視鏡検査（例えば、結腸内視鏡検査、軟性直腸Ｓ状結腸内視鏡検査）および腸粘膜生検、総メイヨースコア（ＴＭＳ）、部分的メイヨースコア（ＰＭＳ）、改変メイヨースコア（ＭＭＳ）を分析することを含む。
一部の実施形態では、内視鏡アウトカムの分析は、クローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）を分析することを含む。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤを第１の処置期間の４週目中または１２週目中のある時点で分析する。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの分析は、潰瘍の存在およびサイズ、潰瘍化した表面の程度、患部表面の程度、または、回腸、右結腸、横行結腸、左結腸、直腸、もしくは列挙されている結腸領域の組合せもしくは全てにおける狭小化の存在および型を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤを第２の処置期間の４週目中、８週目中、１２週目中、１６週目中、２０週目中、２４週目中、２８週目中、３２週目中、３６週目中、４０週目中、４４週目中、４８週目中、または５２週目中のある時点で分析する。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤを第３の処置期間の４週目中、８週目中、１２週目中、２４週目中、３６週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、２０８週目中のある時点で分析する。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの分析は、絶対的なＳＥＳ−ＣＤを分析することを含む。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの分析は、ＳＥＳ−ＣＤのベースラインからの変化（例えば、ＳＥＳ−ＣＤの増加または減少）を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤの変数は、表１に従って定義される。
Figure 2018531936
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＳＥＳ−ＣＤがベースラインから≧２５％または≧５０％減少する場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＳＥＳ−ＣＤがベースラインと比べて４点減少する場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す。一部の実施形態では、ベースラインＳＥＳ−ＣＤは、第１の処置期間の開始時またはその前後、例えば、０週目中のある時点におけるＳＥＳ−ＣＤである。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＳＥＳ−ＣＤが≦２である場合、寛解を得る。
一部の実施形態では、内視鏡アウトカムは、粘膜治癒を含む。一部の実施形態では、粘膜治癒は、潰瘍化がないことを含む。一部の実施形態では、粘膜治癒を第１の処置期間の１２週目中のある時点で分析する。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＳＥＳ−ＣＤが≦２である場合、粘膜治癒を得る。
一部の実施形態では、組織学的スコアの分析は、ＩＢＤを有する患者の腸粘膜の絶対的な組織学的スコアを分析することを含む。一部の実施形態では、組織学的スコアの分析は、ＩＢＤを有する患者の腸粘膜の組織学的スコアのベースラインからの変化を分析することを含む。一部の実施形態では、組織学的スコアの分析は、第１の処置期間の１２週目中のある時点でＩＢＤを有する患者の腸粘膜の組織学的スコアのベースラインからの変化を分析することを含む。
一部の実施形態では、組織学的スコアの分析は、第２の処置期間の１２週目中または２４週目中のある時点でＩＢＤを有する患者の腸粘膜の組織学的スコアのベースラインからの変化を分析することを含む。一部の実施形態では、組織学的スコアの分析は、第３の処置期間の１２週目中、２４週目中、３６週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、２０８週目中のある時点でＩＢＤを有する患者の腸粘膜の組織学的スコアのベースラインからの変化を分析することを含む。
一部の実施形態では、内視鏡アウトカムの分析は、クローン病内視鏡的重症度指数（ＣＤＥＩＳ）を分析することを含む。
一部の実施形態では、臨床的活性パラメータの分析は、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ；範囲０〜６００）を分析することを含む。
ＣＤＡＩは、主に炎症性の疾患を有するＣＤ患者における新しい療法の有効性を評価する臨床研究における有用な評価基準である。この指数は、対象により記入される自己査定質問票に一部基づく。自己査定質問票は、当技術分野で公知である。ＣＤＡＩにより、ＣＤが対象の生活の質にどのように影響を及ぼすかどうか、および処置の効果を評価することができる。ＣＤＡＩの決定には、数値的にスコア化され、重み付けされた患者の応答と共に自己査定質問票を加工することが伴ってよい。次いで、疾患の重症度に応じてスコア（範囲０〜６００）に分類する。軽度の活動性疾患はスコアが≧１５０かつ≦２１９であることによって定義することができ、中程度の活動性疾患はスコアが≧２２０かつ≦４５０であることによって定義することができ、重症の疾患は、ＣＤＡＩスコアが＞４５０であることと定義することができる。寛解は、ＣＤＡＩスコアが＜１５０であることと定義することができる。ＣＤＡＩの決定には、例えば、１日当たりの液状便または軟便の回数（例えば、７日間毎日）、腹痛／痙攣（例えば、７日間毎日）、全般的なウェルビーイング（例えば、７日間毎日）、合併症、例えば、関節炎もしくは関節痛、虹彩炎もしくはぶどう膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、またはアフタ性潰瘍、裂肛、痔瘻、もしくは肛門膿瘍などの数、他の、前の週の間の３７．８℃を超える瘻孔による発熱、下痢に対するロペラミド、ジフェノキシレート、またはアヘン剤の服用、腹部腫瘤、ヘマトクリットが男性では０．４７未満、女性では０．４２未満であること、標準体重を上回るもしくは下回る偏差の百分率を含めたいくつかの変数を考慮することができる。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアの分析は、絶対的なＣＤＡＩスコアを分析することを含む。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアの分析は、ＣＤＡＩスコアのベースラインからの変化（例えば、ＣＤＡＩスコアの増加または減少）を分析することを含む。
一部の実施形態では、ベースラインＣＤＡＩは、第１の処置期間の開始時またはその前後、例えば、０週目中のある時点でのＣＤＡＩである。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアを第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中の１つまたは複数の時点で分析する。一部の実施形態では、ＣＤＡＩを第１の処置期間の開始時（例えば、第１の処置期間の０週目中のある時点で）および第１の処置期間の最後に（例えば、第１の処置期間の４週目中、８週目中、または１２週目中のある時点で）分析する。一部の実施形態では、ＣＤＡＩを第２の処置期間の開始時（例えば、第２の処置期間の０週目中のある時点で）および第２の処置期間の最後に（例えば、第２の処置期間の４週目中、８週目中、１２週目中、１６週目中、２０週目中、２４週目中、２８週目中、３２週目中、３６週目中、４０週目中、４４週目中、４８週目中、または５２週目中のある時点で）分析する。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩを第３の処置期間の開始時（例えば、第３の処置期間の０週目中のある時点で）および第３の処置期間の最後に（例えば、第３の処置期間の２４週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、または２０８週目中のある時点で）分析する。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩの分析は、応答の部分的消失までの時間を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＣＤＡＩがベースラインから≧１００点減少する場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する臨床応答を示す。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、絶対的なＣＤＡＩスコアが＜１８０であり、ＣＤＡＩスコアがベースラインから≧７０点減少する場合、臨床的改善を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＣＤＡＩが＜１５０である場合、寛解を得る。
一部の実施形態では、臨床的活性パラメータの分析は、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）を分析することを含む。ＰＲＯ分析は患者が自身の症状を数量化することを伴い、これは、ＩＢＤの重症度の査定において有用であり得る。ＣＤについての２項目の患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）では、２つのＣＤＡＩ変数、例えば、液状便または軟便頻度および腹痛を考慮する。ＰＲＯ−２スコアを決定するための方法は当技術分野で周知である。例えば、患者の質問票または日誌に提示されている情報に基づいて総ＰＲＯ−２スコアを算出することができる。１日当たりの液状便または軟便頻度および腹痛のスコアを７日間にわたって平均し、例えば、同じくＣＤＡＩの決定中に適用する増倍係数を使用して重み付けすることができる。一部の実施形態では、８点、１４点、および３４点のＰＲＯ−２値は、１５０点、２２０点、および４５０点のＣＤＡＩスコアに対応し得、２点、５点、および８点のＰＲＯ−２スコアのベースラインからの変化は、５０点、７０点、および１００点のＣＤＡＩスコアの変化に対応し得る。
一部の実施形態では、臨床的活性パラメータの分析は、２項目の患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアを分析することを含む。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの分析は、絶対的なＰＲＯ−２スコアを分析することを含む。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアの分析は、ＰＲＯ−２スコアのベースラインからの変化（例えば、ＰＲＯ−２スコアの増加または減少）を分析することを含む。
一部の実施形態では、ベースラインＰＲＯ−２スコアは、第１の処置期間の開始時またはその前後、例えば、０週目中のある時点でのＰＲＯ−２スコアである。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアを第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中の１つまたは複数の時点で分析する。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２を第１の処置期間の２週目中、４週目中、８週目中、または１２週目中のある時点で分析する。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２を第２の処置期間の４週目中、８週目中、１２週目中、１６週目中、２０週目中、２４週目中、２８週目中、３２週目中、３６週目中、４０週目中、４４週目中、４８週目中、または５２週目中のある時点で分析する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２を第３の処置期間の２４週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、または２０８週目中のある時点で分析する。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２の分析は、１日当たりの平均液状便、１日当たりの平均軟便、または１日当たりの平均腹痛スコアを分析することを含む。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２の分析は、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中のある時点で１日当たりの平均液状便または軟便頻度を分析することを含む。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２の分析は、第１の処置期間の２週目中、４週目中、８週目中、もしくは１２週目中、第２の処置期間の４週目中、８週目中、１２週目中、１６週目中、２０週目中、もしくは２４週目中、または第３の処置期間の２４週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、もしくは２０８週目中のある時点で１日当たりの平均液状便または軟便頻度を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２の分析は、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中のある時点で１日当たりの平均腹痛スコアを分析することを含む。一部の実施形態では、ＰＲＯ−２の分析は、第１の処置期間の２週目中、４週目中、８週目中、もしくは１２週目中、第２の処置期間の４週目中、８週目中、１２週目中、１６週目中、２０週目中、もしくは２４週目中、または第３の処置期間の２４週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、もしくは２０８週目中のある時点で１日当たりの平均腹痛スコアを分析することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の２週目中、４週目中、８週目中、もしくは１２週目中、第２の処置期間の４週目中、８週目中、１２週目中、１６週目中、２０週目中、２４週目中、２４週目、２８週目中、３２週目中、３６週目中、４０週目中、４４週目中、４８週目中、もしくは５２週目中、または第３の処置期間の２４週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、もしくは２０８週目中のある時点で１日当たりの平均液状便または軟便頻度≦６、≦５、≦４、≦３、≦２、または≦１を達成する。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の２週目中、４週目中、８週目中、もしくは１２週目中、第２の処置期間の４週目中、８週目中、１２週目中、１６週目中、２０週目中、２４週目中、２８週目中、３２週目中、３６週目中、４０週目中、４４週目中、４８週目中、もしくは５２週目中、または第３の処置期間の２４週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、もしくは２０８週目中のある時点で１日当たりの平均腹痛スコア≦３、≦２、または≦１を達成する。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の２週目中、４週目中、８週目中、もしくは１２週目中、第２の処置期間の４週目中、８週目中、１２週目中、１６週目中、２０週目中、２４週目中、２８週目中、３２週目中、３６週目中、４０週目中、４４週目中、４８週目中、もしくは５２週目中、または第３の処置期間の２４週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、もしくは２０８週目中のある時点で１日当たりの平均液状便または軟便頻度≦４、≦３．５、≦３．０、≦２．５、または≦２．０および腹痛スコア≦２．０、≦１．５、または≦１．０を達成する。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、投薬レジメンの４週目、１２週目、または５２週目において１日当たりの平均液状便または軟便頻度≦３および腹痛スコア≦１を達成する。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、投薬レジメンの４週目、１２週目、または５２週目において１日当たりの平均液状便または軟便頻度≦１．５および腹痛スコア≦１を達成する。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＰＲＯ−２スコアがベースラインから≧８点減少する場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＰＲＯ−２スコアが≦８である場合、寛解を得る。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、以前のまたは同時のコルチコステロイドによる処置を伴わずに、寛解を得る（例えば、ＳＥＳ−ＣＤ≦２、ＣＤＡＩ＜１５０、ＰＲＯ−２≦８、腹痛スコア≦１および／または１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦１．５；ＴＭＳ≦２．０、ＭＭＳ≦２．０、ＰＭＳ≦２．０、またはＥＳ＝０）。
ＣＤＡＩおよびＰＲＯ−２スコアの分析のために、ＩＢＤを有する患者に、１日当たりの液状便または軟便の回数、腹痛／痙攣、全般的なウェルビーイング、前の週中の３７．８℃を超える発熱、例えば下痢に対するジフェノキシレート／アトロピン、ロペラミド、またはアヘン剤の投与などの情報を日誌に記録させることが有用であり得る。
一部の実施形態では、ＱＯＬ質問票およびＨＥＡ質問票は、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｕｔｃｏｍｅ Ｓｔｕｄｙ Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６−ｉｔｅｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ、バージョン２（ＳＦ−３６ ｖ２）を含む。ＳＦ−３６ ｖ２は、臨床試験および医療サービス研究において多くの場合に使用される、自己管理される３６項目の全般的な健康状態についての評価手段である。ＳＦ−３６ ｖ２は、一般には、１）健康問題に起因する身体活動の限定；２）身体的または感情的問題に起因する社会生活活動の限定；３）身体的健康問題に起因する日常的役割についての活動の限定；４）体の痛み；５）全般的な心の健康（心理的苦痛およびウェルビーイング）；６）感情的問題に起因する日常的役割についての活動の限定；７）活力（エネルギーおよび疲労）；および８）全体的健康感などの８つの健康ドメインを査定する８つの多項目尺度を含む。ＳＦ−３６によって測定される概念は、年齢、疾患、または処置群のいずれにも特異的なものではなく、種々の疾患の相対的な負担と種々の処置の相対的な利益とを比較することが可能になる。
一部の実施形態では、ＱＯＬ質問票およびＨＥＡ質問票は、炎症性腸疾患質問票（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ）（ＩＢＤＱ）を含む。ＩＢＤＱは、２週間以内のＣＤの患者の生活の質の急速な変化を反映する応答性の評価手段である。ＩＢＤＱは、ＣＤの患者における疾患に特異的な生活の質を測定するための標準に発展してきた。ＩＢＤＱは、腸機能ディメンション（ＢＤ）、感情の状態ディメンション（ＥＤ）、症状ディメンション（ＳｙｓＤ）、および社会生活機能ディメンション（ＳｏｃＤ）を含めた生活の質の４つのディメンション（Hlavaty、２００６年）に関する自己管理される３２項目の質問票である。各ディメンションは、一般には、各項目について最大７点でスコア化される。総ＩＢＤＱスコアは、３２点から２２４点の範囲であり、スコアが高いほど生活の質がより良好であることを示す。
一部の実施形態では、ＱＯＬ質問票およびＨＥＡ質問票は、Ｗｏｒｋ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ ｆｏｒ Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ（ＷＰＡＩ−ＣＤ）を含む。ＷＰＡＩ−ＣＤは、過去７日の間の患者の仕事および活動に対するＣＤの影響を査定する。ＷＰＡＩ−ＣＤは、雇用の状態、ＣＤが原因で仕事を休んだ時間、他の理由で休んだ時間、実際に働いた時間、仕事をしている間にＣＤが生産性に影響を及ぼした程度、０（効果なし）から１０（最大の機能障害）まで、ＣＤが他の（仕事以外の）日常的活動に影響を及ぼした程度（０〜１０）などの情報を捕捉する６つの質問を含む。ＷＰＡＩ−ＣＤ質問を使用して４つのディメンションを作成し、スコアを機能障害の百分率で表す；スコアが高いほど機能障害が大きく生産性が低下したことを示す：アブセンティーズム（雇用されている対象が仕事を休んだ時間）、プレゼンティーズム（仕事をしている間の生産性の低下）、全体的な労働機能障害（アブセンティーズムとそれに加えてプレゼンティーズム）、活動機能障害（日常活動における生産性の低下）。最小重要差異（ＭＩＤ）、すなわち、ＷＰＡＩ−ＣＤスコアの変化が臨床的に意味のあるとみなされるのは、およそ７％である。
一部の実施形態では、ＱＯＬ質問票およびＨＥＡ質問票は、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ−５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ−５Ｄ）を含む。ＥＱ−５Ｄ（Ｔｈｅ ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ、１９９０年）は、全般的な健康状態を測定するために設計された、有効な６項目の自己管理される評価手段である。ＥＱ−５Ｄは、一般には、２つの構成成分：１）ＥＱ−５Ｄ記述体系（５項目；ＥＱ−５Ｄ指数スコア（ＥＱ−５Ｄ Ｉｎｄｅｘ Ｓｃｏｒｅ））および２）ＥＱ視覚的アナログ尺度（Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ）（ＥＱ−５Ｄ ＶＡＳ）を有する。ＥＱ−５Ｄ指数スコアは、健康に関する５つのディメンションを含む（移動の程度、身の回りの管理、ふだんの活動、痛み／不快感、および不安／ふさぎ込み）。各ディメンションは、「問題はない」、「いくらか問題がある」および「ひどく問題がある」を反映する３つのレベルを有し得る。独特のＥＱ−５Ｄ健康状態は、５つのディメンションのそれぞれから１つのレベルを組み合わせることによって定義される。健康状態は０．０（死亡）〜１．０（完全な健康）の尺度に基づく。最悪の可能性のある健康状態は、回答者により死亡よりも悪いと判断され得るので、負の値の可能性がある。一連の研究により、多くの国についての選好値が確立されている。ＥＱ−５Ｄ ＶＡＳは、垂直方向の尺度であり、それぞれ１００および０に固定される「想像できる最も良い健康」および「想像できる最も悪い健康」と標識されるエンドポイントを伴う。回答者は、自分自身の「今日の健康状態」をどのように評価するかを、固定された四角からその日の自分自身の健康を最も良く表すＥＱ−５Ｄ ＶＡＳ上の点まで線を引くことによって示すよう求められる。ＥＱ−５Ｄにより、良好な再現性（ＥＱ ＶＡＳスコアについてクラス内相関［ＩＣＣ］＝０．７７、およびＥＱ−５Ｄ指数スコアについてＩＣＣ＝０．８９）および既知群妥当性の証拠が実証されている。
一部の実施形態では、ＱＯＬ質問票およびＨＥＡ質問票は、Ｈａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）を含む。ＨＢＩは、データ収集のために、ＣＤＡＩのより簡便なバージョンとして１９８０年に考案された。ＨＢＩは、臨床的パラメータのみからなり、最初の３項目は、前日に対象によりスコア化され、残りの２項目は、予定されていた受診時に研究者または代理人によりスコア化される。ＨＢＩは、ＣＤＡＩよりもはるかに簡便に使用され、生化学的検査を必要としない。ＨＢＩスコアは、０から＞１８の範囲であり、上の範囲は１日当たりの液状便または軟便の回数に基づいて変動し得、その後、疾患の重症度に応じて分類される。寛解はスコアが＜５であることにより定義され、軽度の活動性疾患はスコアが＞５かつ＜７であることにより定義され、中程度の活動性疾患はスコアが＞８かつ＜１６であることにより定義され、重症の疾患はスコアが＞１６であることにより定義される。ＨＢＩは、８つの変数：全般的なウェルビーイング評点（昨日から）、腹痛評点（昨日から）、液状便または軟便の総回数（昨日から）、腹部腫瘤の存在（受診日）、合併症（受診日に当てはまるあらゆるものを確認する、例えば、なし、関節炎、ぶどう膜炎、結節性紅斑、アフタ性潰瘍、壊疽性膿皮症、裂肛、新しい瘻孔、および膿瘍）からなる。
一部の実施形態では、ＱＯＬ質問票およびＨＥＡ質問票は、医療資源の活用（Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ）（ＨＲＵ）査定を含む。ＨＲＵ査定は、本研究では、ＣＤおよび健康関連アウトカム（入院、救急部門または緊急医療診療所の受診、および医師の来診）の影響を査定するために評価する。
一部の実施形態では、医師による全体的な査定（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｇｌｏｂａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）（ＰＧＡ）をメイヨースコアの一部として行う。ＰＧＡでは、３つの判断基準：対象の１日当たりの腹部不快感の記憶、全般的なウェルビーイング感、ならびに、身体的な所見および対象のパフォーマンスステータスなどの他の観察事項を確認する。
一部の実施形態では、対象が広範囲にわたる大腸炎を有する場合、結腸内視鏡検査を実施する、または、対象が左側大腸炎のみを有する場合、軟性直腸Ｓ状結腸内視鏡検査を実施する。結腸内視鏡検査および／または軟性直腸Ｓ状結腸内視鏡検査は、およそ１週目、およそ２週目、およそ４週目、およそ８週目、およそ１２週目、およそ２４週目、およそ３２週目、およそ４０週目、およそ５２週目、およそ２年目、およそ４年目に実施する。
一部の実施形態では、総メイヨースコア（ＴＭＳ）を査定する。ＴＭＳは、ＵＣの疾患活動性を測定するために設計された評価手段である。ＴＭＳは、一般には、０点から１２点の範囲である。ＴＭＳは、４つのサブスコア：排便回数サブスコア（ＳＦＳ）、直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）、内視鏡サブスコア、医師による全体的な査定からなり、これらはそれぞれ０から３までにグレード付けされ、スコアが高いほど疾患がより重症であることが示される。臨床応答は、ベースラインからの、ＴＭＳの少なくとも３点の減少、およびＴＭＳの少なくとも３０％の減少、それと共に、付随的な、ＲＢＳの少なくとも１点の減少または絶対的ＲＢＳが０もしくは１であることと定義される。臨床的寛解は、個々のサブスコアは１以下で、ＴＭＳ≦２と定義される。内視鏡的応答は、内視鏡サブスコアの、ベースラインからの１点またはそれよりも大きな減少と定義される。内視鏡的寛解は、内視鏡サブスコアが０であることと定義される。ＴＭＳ査定は、およそ４週目、およそ８週目、およそ１２週目、およそ２４週目、およそ３２週目、およそ４０週目、およそ５２週目、およそ２年目、およそ４年目に実施する。
一部の実施形態では、部分的メイヨースコア（ＰＭＳ）を査定する。ＰＭＳは、ＲＢＳ、ＳＦＳ、およびＰＧＡの合計であり、０点から９点の範囲である。臨床応答は、ＰＭＳの、ベースラインからの少なくとも２点および少なくとも２５％の減少、それと共に、付随的な、ＲＢＳの少なくとも１点の減少または絶対的ＲＢＳ ｉｎｔまたは絶対的ＲＢＳが０もしくは１であることと定義される。臨床的寛解は、個々のサブスコアは１以下で、ＴＭＳ≦２と定義される。ＰＭＳ査定は、およそ４週目、およそ８週目、およそ１２週目、およそ２４週目、およそ３２週目、およそ４０週目、およそ５２週目、およそ２年目、およそ４年目に実施する。
一部の実施形態では、改変メイヨースコア（ＭＭＳ）を査定する。ＭＭＳは、総メイヨースコアの排便回数、直腸出血および内視鏡サブスコアに基づき、ＰＧＡサブスコアは本質的に主観的な全体的な評価基準であるので、除外される。改変メイヨースコアは０点から９点の範囲である。臨床応答は、ＭＭＳの、ベースラインから少なくとも２点および少なくとも２５％の減少、それと共に、付随的な、ＲＢＳの少なくとも１点の減少または絶対的ＲＢＳが０もしくは１であることと定義される。ＭＭＳに基づいて、臨床的寛解は、個々のサブスコアは１以下で、ＭＭＳ≦２と定義される。ＭＭＳ査定は、およそ４週目、およそ８週目、およそ１２週目、およそ２４週目、およそ３２週目、およそ４０週目、およそ５２週目、およそ２年目、およそ４年目に実施する。
直腸出血サブスコア（ＲＢＳ）は、メイヨースコアリングシステム（ＭＳＳ）の４つの測定のうちの１つである。ＲＢＳは、多くの場合、０から３の範囲であり、０は、血液が見られないことを表し、１は、排便回数の半分未満で便に少量の血液が伴うことを表し、２は、排便回数の大部分で便にはっきりした血液が伴うことを表し、３は、血液だけが出ることを表す。１日当たりのＲＢＳは、その日の最も重度の出血を表す。
一部の実施形態では、安全性または忍容性パラメータは、有害事象、身体検査、バイタルサイン、体重、心電図（ＥＫＧ）、臨床検査室安全性評価、便培養、または妊娠検査を含む。
一部の実施形態では、安全性または忍容性パラメータの分析は、有害事象の型、頻度もしくは重症度、有害事象のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与との関連性、有害事象に起因するＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の中止、または、バイタルサイン、ＥＣＧ、もしくは検査所見の臨床的に有意な変化を査定することを含む。
一部の実施形態では、臨床検査室安全性評価は、血液学的検査、凝固検査、血清生化学検査、および／または尿検査を含む。一部の実施形態では、血液学的検査は、赤血球（ＲＢＣ）数、ヘモグロビンレベル、ヘマトクリット、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、平均血球体積（ＭＣＶ）、白血球百分率（ＷＢＣ）数、絶対的ＷＢＣ数、または血小板数を含む。一部の実施形態では、凝固検査は、プロトロンビン時間（ＰＴ）または活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を分析することを含む。一部の実施形態では、血清生化学検査は、総タンパク質量、アルブミン、カルシウム、亜リン酸、グルコース、総コレステロール、トリグリセリド、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、マグネシウム、または補体活性化（例えば、Ｂｂ、Ｃ３ａおよびＣ５ａ）を分析することを含む。
一部の実施形態では、便培養は、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素についての検査を含む。
一部の実施形態では、尿検査は、尿試験紙による尿検査または顕微鏡による尿検査を含む。一部の実施形態では、尿試験紙による尿検査は、比重、ｐＨ、グルコース、ケトン、総タンパク質量、ビリルビン、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、またはウロビリノーゲンを分析することを含む。一部の実施形態では、顕微鏡による尿検査は、上皮細胞、ＲＢＣ、またはＷＢＣを分析することを含む。
一部の実施形態では、小腸炎または組織損傷のバイオマーカーの分析は、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＲＰ（例えば、ｈｓＣＲＰとして測定される）、ＦＣＰ、ＴＮＦα、ＩＬ８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２、ＩＬ１７ＡまたはＩＬ６を分析することを含む。バイオマーカー分析は、絶対的なバイオマーカーレベルの分析またはバイオマーカーレベルの変化（例えば、ベースラインから、または患者の病歴（medical history）に由来する別の参照値からの低下または上昇）の分析を含み得る。ＩＢＤを有する患者におけるバイオマーカーレベルを健康な対照群における対応するバイオマーカーレベルと比較することもでき、ＩＢＤを有する患者におけるバイオマーカーレベルの変化を経時的に追跡することもできる。バイオマーカーは、最初のスクリーニング期間中、第１の処置期間中、第２の処置期間中、第３の処置期間中、またはフォローアップ期間中、またはこれらの組合せの任意の１つまたは複数の時点で分析することができる。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者から得た血液試料中のＣＲＰを分析する。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者から得た糞便試料中のＦＣＰを分析する。
一部の実施形態では、小腸炎または組織損傷のバイオマーカーの分析は、ＦＣＰ、ＣＲＰ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＨＬＡ−ＤＲ、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡまたはタンパク質レベル、ＴＮＦ−α、ＩＬ−８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−６、Ｒｅｇ−３α、ＩＬ−１０、ＩＬ−２５、ＣＣＬ２０、ＩＬ−１７Ａ、Ｆｏｘｐ３、ＣＣＲ９、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＩＬ４およびＴＧＦ−β１を分析することを含む。
患者試料中のバイオマーカーを分析するための方法は、当技術分野で公知であり、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロット、ＲＴ−ＰＣＲ、ＨＰＬＣ、ＬＣ−ＭＳ、蛍光顕微鏡、免疫細胞化学などを含む。
一部の実施形態では、例えば、ＩＢＤを有する患者由来の血液試料中、血清試料中または血漿試料中のＣＲＰレベル（例えば、ｈｓＣＲＰとして測定される）により、ＩＢＤを有する患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに応答するかどうかが示される。
一部の実施形態では、他のバイオマーカー（例えば、ＩＬ−１０、ＣＣＬ２０、ＴＮＦ−α）を血清血液試料および腸粘膜生検から分析する。一部の実施形態では、腸のマイクロバイオームおよびＦＣＰを糞便試料から査定する。一部の実施形態では、免疫バイオマーカー（例えば、ＩＬ−１７Ａ）の発現を評価するために、指定の時点で全血試料を採取してＰＢＭＣを単離する。
一部の実施形態では、小腸炎または組織損傷のバイオマーカーの分析は、ＣＲＰのベースラインからの変化を、第１の処置期間の４週目中、８週目中、もしくは１２週目中、第２の処置期間の０週目中、４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、もしくは２４週目、第３の処置期間の２４週目中、５２週目中、１０４週目中、１５６週目中、もしくは２０８週目中、または観察期間の２０週目中もしくは５２週目中のある時点で分析することを含む。
一部の実施形態では、腸粘膜生検におけるバイオマーカーの発現の分析は、表面抗原分類４（ＣＤ４）、表面抗原分類８（ＣＤ８）、主要組織適合性遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはクラスＩＩ（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ）、ＳＭＡＤ３（例えば、ＳＭＡＤ３リン酸化）またはＳＭＡＤ７（例えば、ＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡレベルまたはタンパク質レベル）などのバイオマーカーを分析することを含む。
６．２．１ 臨床応答
ＩＢＤ患者における、本明細書において提示される処置方法および／または投与レジメンに対する臨床応答により、例えば、第１の処置期間から第２の処置期間への移行中、第２の処置期間から第３の処置期間への移行中、または第２の処置期間もしくは第３の処置期間からの出口における、処置方法および／または投与レジメンに対する調整が通知され得る。例えば、節６．１．１．３、節６．１．１．６、節６．６および節６．７を参照されたい。例えば、抗ＳＭＡＤ７療法に応答しているＩＢＤ患者の投与レジメンを、例えば、第１の処置期間および／もしくは第２の処置期間の長さを短縮することによって、ＩＢＤ患者を第１の処置期間から第２の処置期間へもしくは第２の処置期間から第３の処置期間へ移行させることによって、抗ＳＭＡＤ７療法の用量を減少させることによって、または抗ＳＭＡＤ７療法を終わらせることによって調整することができる。抗ＳＭＡＤ７療法に応答していないＩＢＤ患者の投与レジメンは、例えば、抗ＳＭＡＤ７療法の用量を増加させることによって調整することができる。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者が、ＳＥＳ−ＣＤのベースライン（例えば、第１の処置期間の０週目中のある時点）からの≧５０％の減少、ＣＤＡＩスコアの、ベースラインから≧１００点の減少、ＰＲＯ−２スコアの、ベースラインから≧８点の減少、１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度の、ベースラインから≧３．０もしくは≧１．５点の減少および／または腹痛スコアのベースラインから≧１点の減少、ＴＭＳスコアの、ベースラインから≧３０％および≧３点の減少、ＥＳの、ベースラインから≧１の減少；ＰＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少；ＭＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少（例えば、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中のある時点で）を示す場合、ＩＢＤを有する患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者が、絶対的なＣＤＡＩスコア＜１８０、およびＣＤＡＩスコアの、ベースライン（例えば、第１の処置期間の０週目中のある時点）から≧７０点の減少を示す場合、ＩＢＤを有する患者は、臨床的改善を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者が、ＴＭＳスコアの、ベースライン（例えば、第１の処置期間の０週目中のある時点）からの≧３０％および≧３点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１；内視鏡サブスコアの、ベースラインから≧１の減少；ＰＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１；ＭＭＳスコアの、ベースラインから≧２５％および≧２点の減少、それと併せて、ＲＢＳスコアの≧１の減少または絶対的ＲＢＳ≦１を示す場合、ＩＢＤを有する患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、第１の処置期間の前もしくは第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中のある時点で、ＩＢＤを有する患者から得た試料中の炎症性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８、もしくはＩＬ１２、または別のバイオマーカー、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＦＣＰ、ＣＲＰ、ＣＤ４、ＣＤ８、もしくはＨＬＡ−ＤＲなど）などの１種または複数の小腸炎のバイオマーカーのレベルが、ベースラインから少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％低下する場合、ＩＢＤを有する患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、第１の処置期間の前もしくは第１の処置期間中、第２の処置期間中、および／または第３の処置期間中のある時点で、ＩＢＤを有する患者から得た試料中の抗炎症性サイトカイン、例えばＩＬ１０などの１種または複数の小腸炎のバイオマーカーのレベルが、ベースラインから少なくとも２分の１、少なくとも３分の１、少なくとも５分の１、少なくとも１０分の１、少なくとも１５分の１、少なくとも２０分の１、少なくとも２５分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも２５０分の１、少なくとも５００分の１または少なくとも１，０００分の１に低下する場合、ＩＢＤを有する患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、第１の処置期間中および／または第２の処置期間中のある時点で、ＩＢＤを有する患者から得た試料中の１種または複数の小腸炎のバイオマーカー（例えば、ＳＭＡＤ３リン酸化）のレベルが、ベースラインから少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも７５倍、または少なくとも１００倍に上昇する場合、ＩＢＤを有する患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者から得た試料中のＳＭＡＤ３リン酸化がベースライン（例えば、第１の処置期間の０週目中のある時点）から少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも５００倍または少なくとも１，０００倍に増大する場合、ＩＢＤを有する患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、第１の処置期間の最後に、患者から得た試料中のＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡレベルおよび／またはＳＭＡＤ７タンパク質レベルが、第１の処置期間の開始時に患者から得た試料と比較して少なくとも２分の１、少なくとも３分の１、少なくとも５分の１、少なくとも１０分の１、少なくとも１５分の１、少なくとも２０分の１、少なくとも２５分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも２５０分の１、少なくとも５００分の１または少なくとも１，０００分の１に低下する場合、ＩＢＤを有する患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の血液試料中、血清試料中または血漿試料中のＣＲＰレベル（例えば、ｈｓＣＲＰとして測定される）が＜３．０ｍｇ／Ｌ、＜２．５ｍｇ／Ｌ、＜２．０ｍｇ／Ｌ、＜１．５ｍｇ／Ｌ、＜１．０ｍｇ／Ｌ、または＜０．５ｍｇ／Ｌである場合、ＩＢＤ患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の血液試料中、血清試料中または血漿試料中のＴＮＦαレベルが＜３０ｐｇ／ｍｌ、＜２５ｐｇ／ｍｌ、＜２０ｐｇ／ｍｌ、または＜１５ｐｇ／ｍｌである場合、ＩＢＤ患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の血液試料中、血清試料中または血漿試料中のＩＬ６レベルが＜６００ｐｇ／ｍｌ、＜５００ｐｇ／ｍｌ、＜４００ｐｇ／ｍｌ、または＜３００ｐｇ／ｍｌである場合、ＩＢＤ患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の血液試料中、血清試料中、または血漿試料中のＩＬ８レベルが＜３０ｐｇ／ｍｌ、＜２５ｐｇ／ｍｌ、＜２０ｐｇ／ｍｌ、または＜１５ｐｇ／ｍｌである場合、ＩＢＤ患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の血液試料中、血清試料中または血漿試料中のＩＬ１２レベルが＜１００ｐｇ／ｍｌ、＜７５ｐｇ／ｍｌ、＜５０ｐｇ／ｍｌ、または＜２５ｐｇ／ｍｌである場合、ＩＢＤ患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の血液試料中、血清試料中または血漿試料中のＩＬ１７Ａレベルが＜１００ｐｇ／ｍｌ、＜７５ｐｇ／ｍｌ、＜５０ｐｇ／ｍｌ、または＜２５ｐｇ／ｍｌである場合、ＩＢＤ患者は臨床応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の糞便試料中のＦＣＰレベルが便１ｇ当たり≦２５μｇ、便１ｇ当たり≦５０μｇ、便１ｇ当たり≦７５μｇ、便１ｇ当たり≦１００μｇ、便１ｇ当たり≦１５０μｇ、または便１ｇ当たり≦２００μｇである場合、ＩＢＤ患者は臨床応答を示す。
６．２．２ 臨床的寛解
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者が、例えば、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中のある時点で、ＳＥＳ−ＣＤスコア≦２、ＣＤＡＩスコア＜１５０、ＰＲＯ−２スコア＜８、腹痛スコア≦１および／または１日当たりの平均液状便もしくは軟便頻度スコア≦１．５；ＴＭＳスコア≦２；ＥＳ＝０；ＰＭＳスコア≦２；ＭＭＳスコア≦２または例えば腸粘膜潰瘍化がないことによって示される粘膜治癒を示す場合、患者は寛解を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者が、例えば、第１の処置期間中、第２の処置期間中および／または第３の処置期間中のある時点で、個々のサブスコアは１以下で、ＴＭＳスコア≦２点；内視鏡サブスコア＝０；個々のサブスコアは１以下で、ＰＭＳスコア≦２点；個々のサブスコアは１以下で、ＭＭＳスコア≦２点を示す場合、患者は寛解を示す。
一部の実施形態では、患者由来の試料中の１種または複数の小腸炎のバイオマーカー（例えば、ＴＮＦα、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８もしくはＩＬ１２、または別のバイオマーカー、例えば、ＦＣＰ、ＣＲＰ、ＳＭＡＤ３リン酸化、ＩＬ−１７Ａ、ＣＤ４、ＣＤ８、もしくはＨＬＡ−ＤＲなど）のレベルが、健康な対照群（例えば、病歴（medical history）、年齢、性別、人種、または他の因子をマッチさせた）におけるバイオマーカーのレベルの代表値、中央値、または平均値から２σ、３σ、５σ、７σ、または１０σの標準偏差（ＳＤ）範囲内である場合、ＩＢＤを有する患者は寛解を示す。
６．２．３ 応答の消失
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアが≧５０点増加する場合、および、２つもしくはそれよりも多くの連続的な時点において、または患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を最初に示した後、例えば、第１の処置期間中、第２の処置期間中または第３の処置期間中にＣＤＡＩスコアが≧１５０になる場合、患者は、応答の部分的消失、または応答の完全な消失を生じる。
６．３ 便中カルプロテクチン
本明細書において提示される方法では、節６．２に記載されている通り、バイオマーカーＦＣＰを使用して抗ＳＭＡＤ７処置の活性をモニタリングすることができる（例えば、患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対して臨床応答を示すかどうか、または患者が寛解を得るかどうかを分析するために）。一部の実施形態では、例えば、節６．１に記載されている通り、ＩＢＤ患者試料中のＦＣＰレベルにより、ＩＢＤ患者を第１の処置期から第２の処置期へ移行させるかどうか（例えば、患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対して臨床応答を示すかどうかまたは患者が寛解を示すかどうか）に関する決定が通知され得る。
本明細書において提示される他の方法では、ＦＣＰを、患者を選択するためのバイオマーカーとして使用することができる。
別の態様では、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法が本明細書において提示される。一実施形態では、方法は、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）患者におけるＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｃ）ＦＣＰのレベルがＦＣＰの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量よりも高いまたはそれと等しい後続用量を投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）において決定されたＦＣＰのレベルがＦＣＰの正常レベル未満である場合には、ステップ（ｃ）は、患者に初回用量と等しいまたはそれよりも低い後続用量を投与することを含む。
別の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者についてのＦＣＰの対照レベルを確立するステップと、（ｂ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、ｃ）患者におけるＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｄ）ＦＣＰのレベルが対照レベルよりも低い場合には、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与する、あるいは、ＦＣＰのレベルが、対照レベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、患者に初回用量と同じもしくは初回用量よりも高い後続用量を投与するまたは処置を終了するステップとを含む方法が本明細書において提示される。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者についての対照レベルは、慢性疾患期間中、例えば、患者が寛解の状態であるときに、第１の抗ＳＭＡＤ７処置を投与する前にＩＢＤ患者から得た試料中のＦＣＰレベルである。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者についての対照レベルは、急性疾患期間中、第１の抗ＳＭＡＤ７処置を投与する前にＩＢＤ患者から得た試料中のＦＣＰレベルである（例えば、ＣＤ患者：ＣＤＡＩ＞１５０；ＣＤＡＩ≧２５０および≦４５０；ＵＣ患者：ＭＭＳ≧４および≦９、ならびにＥＳ≧２）。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者についての対照レベルは、患者に抗ＳＭＡＤ７処置を投与する期間中、または処置期間の開始時にＩＢＤ患者から得た試料中のＦＣＰレベルである（例えば、０週目中、ベースラインレベル）。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者の対照レベルは、抗ＳＭＡＤ７処置期間中の初期の時点でＩＢＤ患者から得た試料中のＦＣＰレベルである。
別の態様では、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与に関してＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法が本明細書において提示される。一実施形態では、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｂ）ＦＣＰのレベルがＦＣＰの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法が本明細書において提示される。さらに、方法は、（ｃ）前記投与するステップ、すなわちステップ（ｂ）の後に患者におけるＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｄ）ＦＣＰのレベルがＦＣＰの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量よりも高いまたはそれと等しい後続用量を投与するステップとをさらに含み得る。あるいは、ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）において決定されたＦＣＰのレベルがＦＣＰの正常レベル未満である場合には、ステップ（ｄ）は、患者に初回用量と等しいまたはそれよりも低い後続用量を投与することを含む。一部の例では、ステップ（ｄ）において投与される後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、方法は、処置を終了するステップを含む。
ＦＣＰのレベルは、本明細書において提示されるＩＢＤを処置するための方法における投与スケジュール中の任意の時点で分析することができる。例えば、ＦＣＰレベルを、抗ＳＭＡＤ７療法を投与する前またはその後（例えば、少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも４カ月、または少なくとも６カ月）、または抗ＳＭＡＤ７療法の投与と並行して分析することができる。
ＦＣＰのレベルは、投与するステップ（ｂ）の後の種々の時点で分析することができる。例えば、一部の実施形態では、投与するステップ（ｂ）の後、ＦＣＰのレベルを、前記投与するステップの少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１カ月後、少なくとも２カ月後、少なくとも４カ月後、または少なくとも６カ月後に分析する。一部の実施形態では、ＦＣＰのレベルを前記投与するステップの直後に分析する。さらに他の実施形態では、ＦＣＰのレベルを前記投与するステップの約７日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、または約２８日後に分析する。
ＦＣＰの正常レベルは、参照数値に基づいて、または健康な対照群におけるＦＣＰのレベルに関して決定することができる。例えば、一部の実施形態では、ＦＣＰの正常レベルは、約≦２０μｇ／ｇ（糞便）、約≦４０μｇ／ｇ、約≦６０μｇ／ｇ、約≦８０μｇ／ｇ、約≦１００μｇ／ｇ、約≦１２０μｇ／ｇ、約≦１４０μｇ／ｇ、約≦１６０μｇ／ｇ、約≦１８０μｇ／ｇ、約≦２００μｇ／ｇ、約≦２２０μｇ／ｇ、または約≦２４０μｇ／ｇである。一部の実施形態では、２〜９歳の健康な対照におけるＦＣＰの正常レベルは、約１００μｇ／ｇから約２００μｇ／ｇの間、約１１０μｇ／ｇから約１９０μｇ／ｇの間、約１２０μｇ／ｇから約１８０μｇ／ｇの間、約１３０μｇ／ｇから約１７０μｇ／ｇの間、または約１４０μｇ／ｇから約１６０μｇ／ｇの間である。一部の実施形態では、１０〜５９歳の健康な対照におけるＦＣＰの正常レベルは、約１６６μｇ／ｇである。一部の実施形態では、１０〜５９歳の健康な対照におけるＦＣＰの正常レベルは、約１０μｇ／ｇから約１００μｇ／ｇの間、約２０μｇ／ｇから約９０μｇ／ｇの間、約３０μｇ／ｇから約８０μｇ／ｇの間、約４０μｇ／ｇから約７０μｇ／ｇの間、または約５０μｇ／ｇから約６０μｇ／ｇの間である。一部の実施形態では、１０〜５９歳の健康な対照におけるＦＣＰの正常レベルは、約５１μｇ／ｇである。一部の実施形態では、６０歳以上の健康な対照におけるＦＣＰの正常レベルは、約６０μｇ／ｇから約１６０μｇ／ｇの間、約７０μｇ／ｇから約１５０μｇ／ｇの間、約８０μｇ／ｇから約１４０μｇ／ｇの間、約９０μｇ／ｇから約１３０μｇ／ｇの間、または約１００μｇ／ｇから約１２０μｇ／ｇの間である。一部の実施形態では、６０歳以上の健康な対照におけるＦＣＰの正常レベルは、約１１２μｇ／ｇである。
本発明の他の実施形態では、ＦＣＰの正常レベルは、健康な対照群におけるＦＣＰのレベルの中央値と定義される。健康な対照群は、患者における同じ判断基準のセットとマッチさせた、遺伝的背景、習慣、および身体的特質に関連する種々の判断基準に基づいて定義することができる。例えば、一部の実施形態では、健康な対照群とＩＢＤを有する患者を、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関してマッチさせる。
本発明の種々の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、変動し得る。例えば、一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、１日当たり５００ｍｇ未満、１日当たり４００ｍｇ未満、１日当たり３００ｍｇ未満、１日当たり２００ｍｇ未満、１日当たり１００ｍｇ未満、１日当たり９０ｍｇ未満、１日当たり８０ｍｇ未満、１日当たり７０ｍｇ未満、１日当たり６０ｍｇ未満、１日当たり５０ｍｇ未満、１日当たり４０ｍｇ未満、１日当たり３０ｍｇ未満、１日当たり２０ｍｇ未満、または１日当たり１０ｍｇ未満である。あるいは、他の実施形態では、初回用量は、１日当たり少なくとも１ｍｇ、１日当たり少なくとも５ｍｇ、１日当たり少なくとも１０ｍｇ、１日当たり少なくとも２０ｍｇ、１日当たり少なくとも３０ｍｇ、１日当たり少なくとも４０ｍｇ、１日当たり少なくとも５０ｍｇ、１日当たり少なくとも６０ｍｇ、１日当たり少なくとも７０ｍｇ、１日当たり少なくとも８０ｍｇ、１日当たり少なくとも９０ｍｇ、１日当たり少なくとも１００ｍｇ、１日当たり少なくとも２００ｍｇ、１日当たり少なくとも３００ｍｇ、１日当たり少なくとも４００ｍｇ、または１日当たり少なくとも５００ｍｇである。さらに他の実施形態では、初回用量は、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約７０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約９０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、または１日当たり約５００ｍｇである。一部の実施形態では、初回用量は、１日当たり５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり６０ｍｇ、１日当たり７０ｍｇ、１日当たり８０ｍｇ、１日当たり９０ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１１０ｍｇ、１日当たり１２０ｍｇ、１日当たり１３０ｍｇ、１日当たり１４０ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、１日当たり１７０ｍｇ、１日当たり１８０ｍｇ、１日当たり１９０ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇである。
この節において提示される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置または管理するための方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）または（ｃ）において患者におけるＦＣＰのレベルを分析した後、ＦＣＰのレベルがＦＣＰの正常レベルを超えている場合には、方法は、患者に初回用量よりも高い後続用量を投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）または（ｃ）において患者におけるＦＣＰのレベルを分析した後、ＦＣＰのレベルがＦＣＰの正常レベル未満である場合には、方法は、患者に初回用量よりも低い後続用量を投与するステップを含み得る。
別の態様では、ＩＢＤを有する患者におけるＦＣＰのレベルに基づいて、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対してＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量のレベルを決定するための方法が本明細書において提示される。例えば、本明細書に記載されている本発明の実施形態では、最初の投与するステップ（ａ）または（ｂ）の後のＩＢＤを有する患者におけるＦＣＰレベルが正常レベルを超えている場合、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与する後続用量は、初回用量よりも１日当たり少なくとも約５ｍｇ、１日当たり少なくとも約１０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約５０ｍｇ、１日当たり少なくとも約６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約７０ｍｇ、１日当たり少なくとも約８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約９０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１００ｍｇ、１日当たり少なくとも約１１０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１５０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約１６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１７０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１９０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約２００ｍｇ、高い。あるいは、一部の実施形態では、最初の投与するステップ（ａ）または（ｂ）の後のＩＢＤを有する患者におけるＦＣＰレベルが正常レベル未満である場合、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与する後続用量は、初回用量よりも１日当たり少なくとも約５ｍｇ、１日当たり少なくとも約１０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約５０ｍｇ、１日当たり少なくとも約６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約７０ｍｇ、１日当たり少なくとも約８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約９０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約１００ｍｇ、低い。さらに、一部の実施形態では、最初の投与するステップ（ａ）または（ｂ）において投与する初回用量は、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり１００ｍｇの間、１日当たり約５ｍｇから１日当たり２００ｍｇの間、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり５０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり１００ｍｇの間、および１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約２００ｍｇの間であり、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与する後続用量は、１日当たり約３０ｍｇから１日当たり２００ｍｇの間、１日当たり約５ｍｇから１日当たり３０ｍｇの間、１日当たり約２０ｍｇから１日当たり５０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり１００ｍｇの間、または１日当たり約１００ｍｇから１日当たり２００ｍｇの間である。
別の態様では、ＩＢＤの患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置を、最初の投与するステップの前後の患者における相対的なＦＣＰのレベルの比較に基づいて調節するための方法が本明細書において提示される。方法は、（ａ）患者におけるＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｂ）ＦＣＰのレベルがＦＣＰの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）前記投与するステップの後に患者におけるＦＣＰのレベルを分析するステップと、（ｄ）ＦＣＰのレベルが、前記投与するステップの後に前記投与するステップの前のＦＣＰのレベルよりも低い場合には、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、ＦＣＰのレベルが、前記投与するステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、前記投与するステップの前のＦＣＰのレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、ステップ（ｄ）は、患者に初回用量よりも高い後続用量を投与するまたは処置を終了することを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＦＣＰのレベルが、前記投与するステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、前記投与するステップの前のＦＣＰのレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、ステップ（ｄ）は、処置を終了することを含む。
この節において提示される方法の一部の実施形態では、最初の投与するステップ（ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを）後に観察される、投与するステップの前のＦＣＰレベルと比較したＦＣＰレベルの変化を、例えば、ＦＣＰレベルのパーセントの変化として分析して、ＩＢＤの患者に投与する後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を決定することができる。例えば、一部の実施形態では、ＦＣＰのレベルが、前記投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の後に、前記投与するステップの前のＦＣＰのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下した場合には、方法は、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｄ））を含む。
別の態様では、ＩＢＤを有する患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置後に臨床的寛解を得る確率を、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置の前後のＦＣＰレベルの比較に基づいて、例えば、ＦＣＰレベルのパーセント変化の比較に基づいて決定するための方法が本明細書において提示される。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の後のＦＣＰのレベルが、投与するステップの前のＦＣＰのレベルと比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下した場合、ＩＢＤを有する患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間ＩＢＤの臨床的寛解を得る見込みが２０％よりも高い、３０％よりも高い、４０％よりも高い、５０％よりも高い、６０％よりも高い、７０％よりも高い、８０％よりも高い、９０％よりも高いまたは１００％よりも高いと決定するステップをさらに含む。
本明細書に記載されている臨床的寛解は、参照値との比較、例えば、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）または改変メイヨースコア（ＭＭＳ）によって決定することができる。本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者における臨床的寛解は、ＣＤＡＩスコアが１５０未満（ＣＤＡＩ＜１５０）であること、またはＭＭＳ≦２によって示される。例えば、節６．２．２を参照されたい。
この節において提示される方法の一部の実施形態では、臨床応答または臨床的寛解は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与に対して所与の時点においてまたは所与の時間枠内で観察することができる（例えば、例えばＣＤＡＩスコアまたはＭＭＳを含めた、節６．２に記載されている分析を使用して）。例えば、一部の実施形態では、臨床的寛解は、投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、または約１０週間後に観察され、少なくとも３日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、または少なくとも１０週間の期間維持される。同様に、本発明の一部の実施形態は、ＩＢＤを有する患者のＣＤＡＩが、抗ＳＭＡＤ７療法を投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の１週間前に約２２０から約４００の間、約１５０から約２００の間、約２００から約２５０の間、約２５０から約３００の間、約３００から約３５０の間、約３５０から約４００の間、約４００から約４５０の間、または約４５０よりも高い場合、ＩＢＤを有する患者がＩＢＤの臨床的寛解を得る見込みがあると決定する方法を含む。本発明の一部の実施形態は、ＩＢＤを有する患者のＭＭＳが、抗ＳＭＡＤ７療法を投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の１週間前に約４から約９の間、約２から約４の間、約４から約６の間、約６から約８の間、または約８よりも高い場合、ＩＢＤを有する患者がＩＢＤの臨床的寛解を得る見込みがあると決定する方法を含む。
一部の実施形態では、ＦＣＰが正常レベルを超えている患者においてＩＢＤを処置または管理する方法は、患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。さらに、一部の実施形態では、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＦＣＰレベルが正常を超えている患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法は、前の用量よりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。同様に、ＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、ＩＢＤを有する患者のＦＣＰレベルは正常未満である。後者の場合には、方法は、患者に前の用量よりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者が臨床応答または寛解を示すまで、例えば、節６．２に記載されている臨床的パラメータのモニタリングに基づいて、例えば、バイオマーカー、例えば、ＳＭＡＤ７、ＳＭＡＤ３−リン酸化、ＨＬＡ−ＤＲ、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２、ＩＬ１７Ａ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＦＣＰのレベルが正常レベルに到達するまで、もしくは患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで、または節６．２に記載されている任意の他の臨床的パラメータに基づいて、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を繰り返す。
ＦＣＰのレベルが正常を超えている患者においてＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、患者におけるＦＣＰレベルが低下するまで患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させる。そのような実施形態では、患者におけるＦＣＰのレベルがＦＣＰのおよそ正常レベル、またはＦＣＰの正常レベル未満に低下するまで患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮのレベルを上昇させることができる。
ＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングすることを含み、モニタリングは、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に患者におけるＦＣＰレベルを分析することを含む。これらの方法を利用して、ＦＣＰレベルが低下しないことにより、処置または管理が有効でないことが示される。そのような実施形態では、ＦＣＰレベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回または多数回、例えば、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析することができる。さらに、ＦＣＰレベルを測定するタイミングは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の時間に関して変動させることができ、したがって、ＦＣＰレベルは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析することができる。
ＩＢＤを有する患者におけるバイオマーカーまたは分析物、例えばＦＣＰのレベルを本明細書に記載されている方法を使用して決定するために、試料を患者から得ることができる。したがって、この節において提示されるＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者から得た試料中の、ＩＢＤを有する患者におけるＦＣＰのレベルを決定する。ＦＣＰ以外のまたは追加の分析物、例えば、これだけに限定されないが、インターロイキン−６（ＩＬ６）、インターロイキン−８（ＩＬ８）、インターロイキン−１２（ＩＬ１２）、インターロイキン−１７Ａ（ＩＬ１７Ａ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、表面抗原分類４（ＣＤ４）、表面抗原分類８（ＣＤ８）、ヒト白血球抗原−ＤＲ（ＨＬＡ−ＤＲ）、およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）も本発明の方法において決定することができる。したがって、一部の実施形態では、方法は、ＩＢＤを有する患者における１種または複数の追加的な分析物のレベル、または多数のレベルを決定するステップを含む。ＴＮＦαの分析物は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿００７４６２．１に記載されているＴＮＦα遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＣＲＰの分析物は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿０１３００７．１に記載されているＣＲＰ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析物は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿０２９８８９．１に記載されているＴＮＦα遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＦＣＰの分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．６２８０に記載されているＦＣＰ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ６の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５６９に記載されているＩＬ６遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５６７に記載されているＩＬ８遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ１２の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５９３に記載されているＩＬ１２遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ１７Ａの分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３６０５に記載されているＩＬ１７Ａ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＦＮγの分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３４５８に記載されているＩＦＮγ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＣＤ４の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．９２０に記載されているＣＤ４遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＣＤ８の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．９２５に記載されているＣＤ８遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＨＬＡ−ＤＲの分析物は、例えば、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３１２２、３１２３、３１２５、３１２６、および３１２７に記載されているＨＬＡ−ＤＲ遺伝子ファミリー（例えば、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ４、およびＨＬＡ−ＤＲＢ５を含む）のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。Ｆｏｘｐ３の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．５０９４３に記載されているＦｏｘｐ３遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。
ＩＢＤを有する患者から得られる、目的の分析物、例えば、ＳＭＡＤ７、リン酸化ＳＭＡＤ３（phosphor-SMAD3）、ＨＬＡ−ＤＲ、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７Ａ、ＣＤ４および／またはＣＤ８を含有する試料は、血液試料、血清試料、または血漿試料を含み得る。ＦＣＰを含有する試料は、便試料を含み得る。便試料は、水分を含む便試料であっても乾燥便試料であってもよい。試料は、これだけに限定されないが、組織試料、胃腸試料、粘膜試料、粘膜下試料、腸試料、食道試料、回腸試料、直腸試料、またはリンパ試料などの組織試料も含み得る。ＩＢＤを有する患者由来の試料中の目的の分析物のレベルは、様々なアッセイを使用して決定することができる。例えば、本発明の方法では、ＦＣＰおよび／または別の分析物のレベルは、免疫化学によって、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって、または、ヌクレオチド分析によって決定することができる。
本明細書において提示される方法は、様々な形態のＩＢＤを処置および管理するための方法を含む。例えば、本発明は、ＩＢＤを処置および管理するための方法を含み、ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。企図されている発明は、例えば、これだけに限定されないが、活動性ＣＤを有するステロイド依存性の患者；および活動性ＣＤを有するステロイド抵抗性の患者であるＩＢＤ患者を含めた、異なる型のＩＢＤの患者を処置するための方法も提供する。
本明細書に記載されている本発明の方法においてＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、種々の投与経路によって投与することができることが理解されよう。種々の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、経口的、局所的、非経口的なものを含め、１つまたはいくつかの経路によって、例えば、皮下注射によって、吸入噴霧によって、または直腸に投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、膵臓内投与、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内注射または注入技法を含む。好ましい実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、ＩＢＤを有する患者に経口的に投与することができる。
節６．１１に記載されているＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、例えば、本明細書に記載されている本発明の方法において使用することができる。
６．４ ＩＬ６、ＩＬ１２、およびＨＬＡ−ＤＲ
本明細書において提示される方法では、節６．２に記載されている通り、バイオマーカーＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲを使用して抗ＳＭＡＤ７処置の活性をモニタリングすることができる（例えば、患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対して臨床応答を示すかどうか、または患者が寛解を得るかどうかを分析するために）。一部の実施形態では、例えば、節６．１に記載されている通り、ＩＢＤ患者試料中のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルにより、ＩＢＤ患者を第１の処置期から第２の処置期へ移行させるかどうか（例えば、患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対して臨床応答を示すかどうかまたは患者が寛解を示すかどうか）に関する決定が通知され得る。
本明細書において提示される他の方法では、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲを、患者を選択するためのバイオマーカーとして使用することができる。
別の態様では、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法が本明細書において提示される。一実施形態では、方法は、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｃ）ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルがＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量よりも高いまたはそれと等しい後続用量を投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）において決定されたＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルがＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベル未満である場合には、ステップ（ｃ）は、患者に初回用量と等しいまたはそれよりも低い後続用量を投与することを含む。
別の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者についてのＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの対照レベルを確立するステップと、（ｂ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、ｃ）患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｄ）ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが対照レベルよりも低い場合には、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与する、あるいは、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが、対照レベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、患者に初回用量と同じもしくは初回用量よりも高い後続用量を投与するまたは処置を終了するステップとを含む方法が本明細書において提示される。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者についての対照レベルは、慢性疾患期間中、例えば、患者が寛解の状態であるときに、第１の抗ＳＭＡＤ７処置を投与する前にＩＢＤ患者から得た試料中のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルである。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者についての対照レベルは、急性疾患期間中、第１の抗ＳＭＡＤ７処置を投与する前にＩＢＤ患者から得た試料中のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルである（例えば、ＣＤＡＩ＞１５０；ＣＤＡＩ≧２５０および≦４５０；または改変メイヨースコア（ＭＭＳ））。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者についての対照レベルは、患者に抗ＳＭＡＤ７処置を投与する期間中、または処置期間の開始時（例えば、０週目中、ベースラインレベル）にＩＢＤ患者から得た試料中のＩＬ６、ＩＬ１０、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルである。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者の対照レベルは、抗ＳＭＡＤ７処置期間中の初期の時点でＩＢＤ患者から得た試料中のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲである。
別の態様では、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与に関してＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法が本明細書において提示される。一実施形態では、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルがＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法が本明細書において提示される。さらに、方法は、（ｃ）前記投与するステップ、すなわちステップ（ｂ）の後に患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｄ）ＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルがＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量よりも高いまたはそれと等しい後続用量を投与するステップとをさらに含み得る。あるいは、ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）において決定されたＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルがＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベル未満である場合には、ステップ（ｄ）は、患者に初回用量と等しいまたはそれよりも低い後続用量を投与することを含む。一部の例では、ステップ（ｄ）において投与される後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、方法は、処置を終了するステップを含む。
ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、本明細書において提示されるＩＢＤを処置するための方法における投与スケジュール中の任意の時点で分析することができる。例えば、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルを、抗ＳＭＡＤ７療法を投与する前もしくはその後（例えば、少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも４カ月、または少なくとも６カ月）、または抗ＳＭＡＤ７療法の投与と並行して分析することができる。
ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルは、投与するステップ（ｂ）の後の種々の時点で分析することができる。例えば、一部の実施形態では、投与するステップ（ｂ）の後、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを、前記投与するステップの少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１カ月後、少なくとも２カ月後、少なくとも４カ月後、または少なくとも６カ月後に分析する。一部の実施形態では、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを前記投与するステップの直後に分析する。さらに他の実施形態では、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを前記投与するステップの約７日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、または約２８日後に分析する。
ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベルは、参照数値に基づいて、または健康な対照群におけるＩＬ６、ＩＬ１２もしくはＨＬＡ−ＤＲのレベルに関して決定することができる。例えば、一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の血液試料、血清試料または血漿試料中のＩＬ６レベルの正常レベルは、＜６００ｐｇ／ｍｌ、＜５００ｐｇ／ｍｌ、＜４００ｐｇ／ｍｌ、または＜３００ｐｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の血液試料、血清試料または血漿試料中のＩＬ１２レベルの正常レベルは、＜１００ｐｇ／ｍｌ、＜７５ｐｇ／ｍｌ、＜５０ｐｇ／ｍｌ、または＜２５ｐｇ／ｍｌである。
本発明の他の実施形態では、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベルは、健康な対照群におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルの中央値と定義される。健康な対照群は、患者における同じ判断基準のセットとマッチさせた、遺伝的背景、習慣、および身体的特質に関連する種々の判断基準に基づいて定義することができる。例えば、一部の実施形態では、健康な対照群とＩＢＤを有する患者を、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関してマッチさせる。
本発明の種々の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、変動し得る。例えば、一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、１日当たり５００ｍｇ未満、１日当たり４００ｍｇ未満、１日当たり３００ｍｇ未満、１日当たり２００ｍｇ未満、１日当たり１００ｍｇ未満、１日当たり９０ｍｇ未満、１日当たり８０ｍｇ未満、１日当たり７０ｍｇ未満、１日当たり６０ｍｇ未満、１日当たり５０ｍｇ未満、１日当たり４０ｍｇ未満、１日当たり３０ｍｇ未満、１日当たり２０ｍｇ未満、または１日当たり１０ｍｇ未満である。あるいは、他の実施形態では、初回用量は、１日当たり少なくとも１ｍｇ、１日当たり少なくとも５ｍｇ、１日当たり少なくとも１０ｍｇ、１日当たり少なくとも２０ｍｇ、１日当たり少なくとも３０ｍｇ、１日当たり少なくとも４０ｍｇ、１日当たり少なくとも５０ｍｇ、１日当たり少なくとも６０ｍｇ、１日当たり少なくとも７０ｍｇ、１日当たり少なくとも８０ｍｇ、１日当たり少なくとも９０ｍｇ、１日当たり少なくとも１００ｍｇ、１日当たり少なくとも２００ｍｇ、１日当たり少なくとも３００ｍｇ、１日当たり少なくとも４００ｍｇ、または１日当たり少なくとも５００ｍｇである。さらに他の実施形態では、初回用量は、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約７０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約９０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、または１日当たり約５００ｍｇである。一部の実施形態では、初回用量は、１日当たり５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり６０ｍｇ、１日当たり７０ｍｇ、１日当たり８０ｍｇ、１日当たり９０ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１１０ｍｇ、１日当たり１２０ｍｇ、１日当たり１３０ｍｇ、１日当たり１４０ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、１日当たり１７０ｍｇ、１日当たり１８０ｍｇ、１日当たり１９０ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇである。
この節において提示される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置または管理するための方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）または（ｃ）において患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析した後、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルがＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベルを超えている場合には、方法は、患者に初回用量よりも高い後続用量を投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）または（ｃ）において患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析した後、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルがＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベル未満である場合には、方法は、患者に初回用量よりも低い後続用量を投与するステップを含み得る。
別の態様では、ＩＢＤを有する患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルに基づいて、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対してＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量のレベルを決定するための方法が本明細書において提示される。例えば、本明細書に記載されている本発明の実施形態では、最初の投与するステップ（ａ）または（ｂ）の後のＩＢＤを有する患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルが正常レベルを超えている場合、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与する後続用量は、初回用量よりも１日当たり少なくとも約５ｍｇ、１日当たり少なくとも約１０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約５０ｍｇ、１日当たり少なくとも約６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約７０ｍｇ、１日当たり少なくとも約８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約９０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１００ｍｇ、１日当たり少なくとも約１１０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１５０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約１６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１７０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１９０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約２００ｍｇ、高い。あるいは、一部の実施形態では、最初の投与するステップ（ａ）または（ｂ）の後のＩＢＤを有する患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルが正常レベル未満である場合、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与する後続用量は、初回用量よりも１日当たり少なくとも約５ｍｇ、１日当たり少なくとも約１０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約５０ｍｇ、１日当たり少なくとも約６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約７０ｍｇ、１日当たり少なくとも約８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約９０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約１００ｍｇ、低い。さらに、一部の実施形態では、最初の投与するステップ（ａ）または（ｂ）において投与する初回用量は、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり１００ｍｇの間、１日当たり約５ｍｇから１日当たり２００ｍｇの間、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり５０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり１００ｍｇの間、および１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約２００ｍｇの間であり、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与する後続用量は、１日当たり約３０ｍｇから１日当たり２００ｍｇの間、１日当たり約５ｍｇから１日当たり３０ｍｇの間、１日当たり約２０ｍｇから１日当たり５０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり１００ｍｇの間、または１日当たり約１００ｍｇから１日当たり２００ｍｇの間である。
別の態様では、ＩＢＤの患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置を、最初の投与するステップの前後の患者における相対的なＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルの比較に基づいて調節するための方法が本明細書において提示される。方法は、（ａ）患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルがＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの正常レベルを超えている場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）前記投与するステップの後に患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを分析するステップと、（ｄ）ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが、前記投与するステップの後に前記投与するステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルよりも低い場合には、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、ＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが、前記投与するステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、前記投与するステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、ステップ（ｄ）は、患者に初回用量よりも高い後続用量を投与するまたは処置を終了することを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが、前記投与するステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、前記投与するステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、ステップ（ｄ）は、処置を終了することを含む。
この節において提示される方法の一部の実施形態では、最初の（ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを）投与するステップ後に観察される、投与するステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルと比較したＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルの変化を、例えば、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのパーセントの変化として分析して、ＩＢＤの患者に投与する後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を決定することができる。例えば、一部の実施形態では、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが、前記投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の後に、前記投与するステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下した場合には、方法は、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｄ））を含む。
別の態様では、ＩＢＤを有する患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置後に臨床的寛解を得る確率を、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置の前後のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲの比較に基づいて、例えば、ＩＬ６、ＩＬ１２、またはＨＬＡ−ＤＲレベルのパーセント変化の比較に基づいて決定するための方法が本明細書において提示される。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の後のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが、投与するステップの前のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルと比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低下した場合、ＩＢＤを有する患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間ＩＢＤの臨床的寛解を得る見込みが２０％よりも高い、３０％よりも高い、４０％よりも高い、５０％よりも高い、６０％よりも高い、７０％よりも高い、８０％よりも高い、９０％よりも高いまたは１００％よりも高いと決定するステップをさらに含む。
本明細書に記載されている臨床的寛解は、参照値との比較、例えば、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）または改変メイヨースコア（ＭＭＳ）によって決定することができる。本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者における臨床的寛解は、ＣＤＡＩスコアが１５０未満（ＣＤＡＩ＜１５０）であることまたはＭＭＳが２またはそれよりも低いこと（ＭＭＳ≦２）によって示される。例えば、節６．２．２を参照されたい。
この節において提示される方法の一部の実施形態では、臨床応答または臨床的寛解は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与に対して所与の時点においてまたは所与の時間枠内で観察することができる（例えば、例えばＣＤＡＩスコアを含めた、節６．２に記載されている分析を使用して）。例えば、一部の実施形態では、臨床的寛解は、投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、または約１０週間後に観察され、少なくとも３日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、または少なくとも１０週間の期間維持される。同様に、本発明の一部の実施形態は、ＩＢＤを有する患者のＣＤＡＩが、抗ＳＭＡＤ７療法を投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の１週間前に約２２０から約４００の間、約１５０から約２００の間、約２００から約２５０の間、約２５０から約３００の間、約３００から約３５０の間、約３５０から約４００の間、約４００から約４５０の間、または約４５０よりも高い場合、ＩＢＤを有する患者がＩＢＤの臨床的寛解を得る見込みがあると決定する方法を含む。本発明の一部の実施形態は、ＩＢＤを有する患者のＭＭＳが、抗ＳＭＡＤ７療法を投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の１週間前に約４から約９の間、約２から約４の間、約４から約６の間、約６から約８の間、または約８よりも高い場合、ＩＢＤを有する患者がＩＢＤの臨床的寛解を得る見込みがあると決定する方法を含む。
一部の実施形態では、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲが正常レベルを超えている患者においてＩＢＤを処置または管理する方法は、患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。さらに、一部の実施形態では、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルが正常を超えている患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法は、前の用量よりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。同様に、ＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、ＩＢＤを有する患者のＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルは正常未満である。後者の場合には、方法は、患者に前の用量よりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者が臨床応答または寛解を示すまで、例えば、節６．２に記載されている臨床的パラメータのモニタリングに基づいて、例えば、バイオマーカー、例えば、ＳＭＡＤ７、Ｆｏｘｐ３、ＣＣＲ９、ＣＣＬ２０、ＩＬ１０、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ１７、ＩＬ４、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＦＣＰのレベルが正常レベルに到達するまで、もしくは患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで、または節６．２に記載されている任意の他の臨床的パラメータに基づいて、繰り返す。
ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルが正常を超えている患者においてＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルが低下するまで患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させる。そのような実施形態では、患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルがＩＬ６、ＩＬ１２もしくはＨＬＡ−ＤＲのおよそ正常レベル、またはＩＬ６、ＩＬ１２もしくはＨＬＡ−ＤＲの正常レベル未満に低下するまで患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮのレベルを上昇させることができる。
ＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングすることを含み、モニタリングは、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルを分析することを含む。これらの方法を利用して、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルが低下しないことにより、処置または管理が有効でないことが示される。そのような実施形態では、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回または多数回、例えば、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析することができる。さらに、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルを測定するタイミングは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の時間に関して変動させることができ、したがって、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲレベルは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析することができる。
ＩＢＤを有する患者におけるバイオマーカーまたは分析物、例えば、ＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを本明細書に記載されている方法を使用して決定するために、試料を患者から得ることができる。したがって、この節において提示されるＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者から得た試料において、ＩＢＤを有する患者におけるＩＬ６、ＩＬ１２またはＨＬＡ−ＤＲのレベルを決定する。ＩＬ６、ＩＬ１２もしくはＨＬＡ−ＤＲ以外のまたは追加の分析物、例えば、これだけに限定されないが、便中カルプロテクチン（ＦＣＰ）、インターロイキン−８（ＩＬ８）、インターロイキン−１７（ＩＬ１７Ａ）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、表面抗原分類４（ＣＤ４）、表面抗原分類８（ＣＤ８）およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）も本発明の方法において決定することができる。したがって、一部の実施形態では、方法は、ＩＢＤを有する患者における１種または複数の追加的な分析物のレベル、または多数のレベルを決定するステップを含む。ＴＮＦαの分析物は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿００７４６２．１に記載されているＴＮＦα遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＣＲＰの分析物は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿０１３００７．１に記載されているＣＲＰ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析物は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿０２９８８９．１に記載されているＴＮＦα遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＦＣＰの分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．６２８０に記載されているＦＣＰ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ６の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５６９に記載されているＩＬ６遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５６７に記載されているＩＬ８遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ１２の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５９３に記載されているＩＬ１２遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ１７の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３６０５に記載されているＩＬ１７Ａ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＦＮγの分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３４５８に記載されているＩＦＮγ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＣＤ４の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．９２０に記載されているＣＤ４遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＣＤ８の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．９２５に記載されているＣＤ８遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＨＬＡ−ＤＲの分析物は、例えば、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３１２２、３１２３、３１２５、３１２６、および３１２７に記載されているＨＬＡ−ＤＲ遺伝子ファミリー（例えば、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ４、およびＨＬＡ−ＤＲＢ５を含む）のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。
ＩＢＤを有する患者から得られる、目的の分析物、例えば、ＳＭＡＤ７、リン酸化ＳＭＡＤ３（phosphor-SMAD3）、ＨＬＡ−ＤＲ、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７、ＣＤ４および／またはＣＤ８を含有する試料は、血液試料、血清試料、または血漿試料を含み得る。ＦＣＰを含有する試料は、便試料を含み得る。便試料は、水分を含む便試料であっても乾燥便試料であってもよい。試料は、これだけに限定されないが、組織試料、胃腸試料、粘膜試料、粘膜下試料、腸試料、食道試料、回腸試料、直腸試料、またはリンパ試料などの組織試料も含み得る。ＩＢＤを有する患者由来の試料中の目的の分析物のレベルは、様々なアッセイを使用して決定することができる。例えば、本発明の方法では、ＦＣＰおよび／または別の分析物のレベルは、免疫化学によって、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって、または、ヌクレオチド分析によって決定することができる。
本明細書において提示される方法は、様々な形態のＩＢＤを処置および管理するための方法を含む。例えば、本発明は、ＩＢＤを処置および管理するための方法を含み、ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。企図されている発明は、例えば、これだけに限定されないが、活動性ＣＤを有するステロイド依存性の患者；および活動性ＣＤを有するステロイド抵抗性の患者であるＩＢＤ患者を含めた、異なる型のＩＢＤの患者を処置するための方法も提供する。
本明細書に記載されている本発明の方法においてＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、種々の投与経路によって投与することができることが理解されよう。種々の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、経口的、局所的、非経口的なものを含め、１つまたはいくつかの経路によって、例えば、皮下注射によって、吸入噴霧によって、または直腸に投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、膵臓内投与、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内注射または注入技法を含む。好ましい実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、ＩＢＤを有する患者に経口的に投与することができる。
節６．１１に記載されているＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、例えば、本明細書に記載されている本発明の方法において使用することができる。
６．５ リン酸化ＳＭＡＤ３
本明細書において提示される方法では、節６．２に記載されている通り、バイオマーカーリン酸化ＳＭＡＤ３を使用して抗ＳＭＡＤ７処置の活性をモニタリングすることができる（例えば、患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対して臨床応答を示すかどうか、または患者が寛解を得るかどうかを分析するために）。一部の実施形態では、例えば、節６．１に記載されている通り、ＩＢＤ患者試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルにより、ＩＢＤ患者を第１の処置期から第２の処置期へ移行させるかどうか（例えば、患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対して臨床応答を示すかどうかまたは患者が寛解を示すかどうか）に関する決定が通知され得る。
本明細書において提示される他の方法では、リン酸化ＳＭＡＤ３を、患者を選択するためのバイオマーカーとして使用することができる。
別の態様では、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法が本明細書において提示される。一実施形態では、方法は、（ａ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｃ）リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルがリン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量よりも高いまたはそれと等しい後続用量を投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｃ）において、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルがステップ（ｂ）において決定されたリン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベルを超えている場合には、ステップ（ｃ）は、患者に初回用量と等しいまたはそれよりも低い後続用量を投与することを含む。
別の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者についてのリン酸化ＳＭＡＤ３の対照レベルを確立するステップと、（ｂ）患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、ｃ）患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｄ）リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが対照レベルよりも高い場合には、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与する、あるいは、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが対照レベルと比較して変化していないまたは低い場合には、患者に初回用量と同じもしくは初回用量よりも高い後続用量を投与するまたは処置を終了するステップとを含む方法が本明細書において提示される。
一部の実施形態では、ＩＢＤ患者についての対照レベルは、慢性疾患期間中、例えば、患者が寛解の状態であるときに、第１の抗ＳＭＡＤ７処置を投与する前にＩＢＤ患者から得た試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルである。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者についての対照レベルは、急性疾患期間中、第１の抗ＳＭＡＤ７処置を投与する前にＩＢＤ患者から得た試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルである（例えば、ＣＤＡＩ＞１５０；ＣＤＡＩ≧２５０および≦４５０；ＭＭＳ≧４および≦９）。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者についての対照レベルは、患者に抗ＳＭＡＤ７処置を投与する期間中、または処置期間の開始時（例えば、０週目中、ベースラインレベル）にＩＢＤ患者から得た試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルである。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者の対照レベルは、抗ＳＭＡＤ７処置期間中の初期の時点でＩＢＤ患者から得た試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３である。
別の態様では、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与に関してＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法が本明細書において提示される。一実施形態では、ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｂ）リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルがリン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法が本明細書において提示される。さらに、方法は、（ｃ）前記投与するステップ、すなわちステップ（ｂ）の後に患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｄ）リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルがリン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量よりも高いまたはそれと等しい後続用量を投与するステップとをさらに含み得る。あるいは、ステップ（ｄ）において、ステップ（ｃ）において決定されたリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルがリン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベルを超えている場合には、ステップ（ｄ）は、患者に初回用量と等しいまたはそれよりも低い後続用量を投与することを含む。一部の例では、ステップ（ｄ）において投与される後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、方法は、処置を終了するステップを含む。
リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、本明細書において提示されるＩＢＤを処置するための方法における投与スケジュール中の任意の時点で分析することができる。例えば、リン酸化ＳＭＡＤ３を、抗ＳＭＡＤ７療法を投与する前もしくはその後（例えば、少なくとも１日、少なくとも３日、少なくとも５日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも１カ月、少なくとも２カ月、少なくとも４カ月、または少なくとも６カ月）、または抗ＳＭＡＤ７療法の投与と並行して分析することができる。
リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルは、投与するステップ（ｂ）の後の種々の時点で分析することができる。例えば、一部の実施形態では、投与するステップ（ｂ）の後、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを、前記投与するステップの少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１カ月後、少なくとも２カ月後、少なくとも４カ月後、または少なくとも６カ月後に分析する。一部の実施形態では、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを前記投与するステップの直後に分析する。さらに他の実施形態では、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを前記投与するステップの約７日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、または約２８日後に分析する。
リン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベルは、健康な対照群におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルと比較することによって決定することができる。
本発明の他の実施形態では、リン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベルは、健康な対照群におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルの中央値と定義される。健康な対照群は、患者における同じ判断基準のセットとマッチさせた、遺伝的背景、習慣、および身体的特質に関連する種々の判断基準に基づいて定義することができる。例えば、一部の実施形態では、健康な対照群とＩＢＤを有する患者を、年齢、性別、民族起源、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関してマッチさせる。
本発明の種々の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、変動し得る。例えば、一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初回用量は、１日当たり５００ｍｇ未満、１日当たり４００ｍｇ未満、１日当たり３００ｍｇ未満、１日当たり２００ｍｇ未満、１日当たり１００ｍｇ未満、１日当たり９０ｍｇ未満、１日当たり８０ｍｇ未満、１日当たり７０ｍｇ未満、１日当たり６０ｍｇ未満、１日当たり５０ｍｇ未満、１日当たり４０ｍｇ未満、１日当たり３０ｍｇ未満、１日当たり２０ｍｇ未満、または１日当たり１０ｍｇ未満である。あるいは、他の実施形態では、初回用量は、１日当たり少なくとも１ｍｇ、１日当たり少なくとも５ｍｇ、１日当たり少なくとも１０ｍｇ、１日当たり少なくとも２０ｍｇ、１日当たり少なくとも３０ｍｇ、１日当たり少なくとも４０ｍｇ、１日当たり少なくとも５０ｍｇ、１日当たり少なくとも６０ｍｇ、１日当たり少なくとも７０ｍｇ、１日当たり少なくとも８０ｍｇ、１日当たり少なくとも９０ｍｇ、１日当たり少なくとも１００ｍｇ、１日当たり少なくとも２００ｍｇ、１日当たり少なくとも３００ｍｇ、１日当たり少なくとも４００ｍｇ、または１日当たり少なくとも５００ｍｇである。さらに他の実施形態では、初回用量は、１日当たり約５ｍｇ、１日当たり約１０ｍｇ、１日当たり約２０ｍｇ、１日当たり約３０ｍｇ、１日当たり約４０ｍｇ、１日当たり約５０ｍｇ、１日当たり約６０ｍｇ、１日当たり約７０ｍｇ、１日当たり約８０ｍｇ、１日当たり約９０ｍｇ、１日当たり約１００ｍｇ、１日当たり約２００ｍｇ、１日当たり約３００ｍｇ、１日当たり約４００ｍｇ、または１日当たり約５００ｍｇである。一部の実施形態では、初回用量は、１日当たり５ｍｇ、１日当たり１０ｍｇ、１日当たり２０ｍｇ、１日当たり３０ｍｇ、１日当たり４０ｍｇ、１日当たり５０ｍｇ、１日当たり６０ｍｇ、１日当たり７０ｍｇ、１日当たり８０ｍｇ、１日当たり９０ｍｇ、１日当たり１００ｍｇ、１日当たり１１０ｍｇ、１日当たり１２０ｍｇ、１日当たり１３０ｍｇ、１日当たり１４０ｍｇ、１日当たり１５０ｍｇ、１日当たり１６０ｍｇ、１日当たり１７０ｍｇ、１日当たり１８０ｍｇ、１日当たり１９０ｍｇ、または１日当たり２００ｍｇである。
この節において提示される炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を処置または管理するための方法の一部の実施形態では、ステップ（ｂ）または（ｃ）において患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析した後、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルがリン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベル未満である場合には、方法は、患者に初回用量よりも高い後続用量を投与するステップを含み得る。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）または（ｃ）において患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析した後、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルがリン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベルを超えている場合には、方法は、患者に初回用量よりも低い後続用量を投与するステップを含み得る。
別の態様では、ＩＢＤを有する患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルに基づいて、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対してＳＭＡＤ７ ＡＯＮの後続用量のレベルを決定するための方法が本明細書において提示される。例えば、本明細書に記載されている本発明の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３レベルは、最初の投与するステップ（ａ）または（ｂ）の後に正常レベル未満であり、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与する後続用量は、初回用量よりも１日当たり少なくとも約５ｍｇ、１日当たり少なくとも約１０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約５０ｍｇ、１日当たり少なくとも約６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約７０ｍｇ、１日当たり少なくとも約８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約９０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１００ｍｇ、１日当たり少なくとも約１１０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１５０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約１６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１７０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約１９０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約２００ｍｇ、高い。あるいは、一部の実施形態では、最初の投与するステップ（ａ）または（ｂ）の後のＩＢＤを有する患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３レベルが正常レベルを超えている場合、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与する後続用量は、初回用量よりも１日当たり少なくとも約５ｍｇ、１日当たり少なくとも約１０ｍｇ、１日当たり少なくとも約２０ｍｇ、１日当たり少なくとも約３０ｍｇ、１日当たり少なくとも約４０ｍｇ、１日当たり少なくとも約５０ｍｇ、１日当たり少なくとも約６０ｍｇ、１日当たり少なくとも約７０ｍｇ、１日当たり少なくとも約８０ｍｇ、１日当たり少なくとも約９０ｍｇ、または１日当たり少なくとも約１００ｍｇ、低い。さらに、一部の実施形態では、最初の投与するステップ（ａ）または（ｂ）において投与する初回用量は、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり１００ｍｇの間、１日当たり約５ｍｇから１日当たり２００ｍｇの間、１日当たり約１０ｍｇから１日当たり５０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり１００ｍｇの間、および１日当たり約１００ｍｇから１日当たり約２００ｍｇの間であり、ステップ（ｃ）または（ｄ）において投与する後続用量は、１日当たり約３０ｍｇから１日当たり２００ｍｇの間、１日当たり約５ｍｇから１日当たり３０ｍｇの間、１日当たり約２０ｍｇから１日当たり５０ｍｇの間、１日当たり約５０ｍｇから１日当たり１００ｍｇの間、または１日当たり約１００ｍｇから１日当たり２００ｍｇの間である。
別の態様では、ＩＢＤの患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置を、最初の投与するステップの前後の患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３の相対的なレベルの比較に基づいて調節するための方法が本明細書において提示される。方法は、（ａ）患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｂ）リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルがリン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベル未満である場合には、患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）前記投与するステップの後に患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを分析するステップと、（ｄ）リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが、前記投与するステップの後に前記投与するステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルよりも高い場合には、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与するステップとを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが、前記投与するステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、前記投与するステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルと比較して変化していないまたは低い場合には、ステップ（ｄ）は、患者に初回用量よりも高い後続用量を投与するまたは処置を終了することを含む。あるいは、ステップ（ｄ）において、患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが、前記投与するステップ（すなわち、ステップ（ｂ））の後に、前記投与するステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルと比較して変化していないまたは低下している場合には、ステップ（ｄ）は、処置を終了することを含む。
この節において提示される方法の一部の実施形態では、最初の投与するステップ（ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを）後に観察される、投与するステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルと比較したリン酸化ＳＭＡＤ３レベルの変化を、例えば、リン酸化ＳＭＡＤ３のパーセントの変化として分析して、ＩＢＤの患者に投与する後続用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を決定することができる。例えば、一部の実施形態では、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが、前記投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の後に、前記投与するステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルと比較して少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍上昇した場合には、方法は、患者に初回用量と同じまたは初回用量よりも低い後続用量を投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｄ））を含む。
別の態様では、ＩＢＤを有する患者が、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置後に臨床的寛解を得る確率を、リン酸化ＳＭＡＤ３の比較に基づいて、例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを用いた処置の前後のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルのパーセント変化の比較に基づいて決定するための方法が本明細書において提示される。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の後のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが、投与するステップの前のリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルと比較して少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、または少なくとも１０倍上昇した場合、ＩＢＤを有する患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間または少なくとも８週間の期間ＩＢＤの臨床的寛解を得る見込みが２０％よりも高い、３０％よりも高い、４０％よりも高い、５０％よりも高い、６０％よりも高い、７０％よりも高い、８０％よりも高い、９０％よりも高いまたは１００％よりも高いと決定するステップをさらに含む。
本明細書に記載されている臨床的寛解は、参照値との比較、例えば、クローン病活動指数（ＣＤＡＩ）または改変メイヨースコア（ＭＭＳ）によって決定することができる。本発明の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者における臨床的寛解は、ＣＤＡＩスコアが１５０未満（ＣＤＡＩ＜１５０）であることまたはＭＭＳ≦２によって示される。例えば、節６．２．２を参照されたい。
この節において提示される方法の一部の実施形態では、臨床応答または臨床的寛解は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与に対して所与の時点においてまたは所与の時間枠内で観察することができる（例えば、例えばＣＤＡＩスコアまたはＭＭＳを含めた、節６．２に記載されている分析を使用して）。例えば、一部の実施形態では、臨床的寛解は、投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約６週間後、約８週間後、または約１０週間後に観察され、少なくとも３日、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、少なくとも８週間、または少なくとも１０週間の期間維持される。同様に、本発明の一部の実施形態は、ＩＢＤを有する患者のＣＤＡＩが、抗ＳＭＡＤ７療法を投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の１週間前に約２２０から約４００の間、約１５０から約２００の間、約２００から約２５０の間、約２５０から約３００の間、約３００から約３５０の間、約３５０から約４００の間、約４００から約４５０の間、または約４５０よりも高い場合、ＩＢＤを有する患者がＩＢＤの臨床的寛解を得る見込みがあると決定する方法を含む。本発明の一部の実施形態は、ＩＢＤを有する患者のＭＭＳが、抗ＳＭＡＤ７療法を投与するステップ（例えば、投与するステップ（ｂ））の１週間前に約４から約９の間、約２から約４の間、約４から約６の間、約６から約８の間、または約８よりも高い場合、ＩＢＤを有する患者がＩＢＤの臨床的寛解を得る見込みがあると決定する方法を含む。
一部の実施形態では、リン酸化ＳＭＡＤ３が正常レベルを超えている患者においてＩＢＤを処置または管理する方法は、患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。さらに、一部の実施形態では、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にリン酸化ＳＭＡＤ３レベルが正常を超えている患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法は、前の用量よりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。同様に、ＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、ＩＢＤを有する患者のリン酸化ＳＭＡＤ３レベルは正常未満である。後者の場合には、方法は、患者に前の用量よりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む。一部の実施形態では、患者へのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を、患者が臨床応答または寛解を示すまで、例えば、節６．２に記載されている臨床的パラメータのモニタリングに基づいて、例えば、バイオマーカー、例えば、ＳＭＡＤ７、Ｆｏｘｐ３、ＣＣＲ９、ＣＣＬ２０、ＩＬ４、ＩＬ１０、ＣＤ４、ＣＤ８、ＩＦＮ−γ、ＩＬ１７、ＩＬ８、ＣＲＰ、ＴＮＦα、ＦＣＰのレベルが正常レベルに到達するまで、もしくは患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで、または節６．２に記載されている任意の他の臨床的パラメータに基づいて、繰り返す。
リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルが正常未満である患者においてＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３レベルが上昇するまで、患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させる。そのような実施形態では、患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルがリン酸化ＳＭＡＤ３のおよそ正常レベルまたはリン酸化ＳＭＡＤ３の正常レベルを超えて上昇するまで患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮのレベルを上昇させることができる。
ＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングすることを含み、モニタリングは、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３レベルを分析することを含む。これらの方法を利用して、リン酸化ＳＭＡＤ３レベルが上昇しないことにより、処置または管理が有効でないことが示される。そのような実施形態では、リン酸化ＳＭＡＤ３レベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に、１回または多数回、例えば、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析することができる。さらに、リン酸化ＳＭＡＤ３レベルを測定するタイミングは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の時間に関して変動させることができ、したがって、リン酸化ＳＭＡＤ３レベルは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析することができる。
ＩＢＤを有する患者におけるバイオマーカーまたは分析物、例えば、リン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを本明細書に記載されている方法を使用して決定するために、試料を患者から得ることができる。したがって、この節において提示されるＩＢＤを処置または管理する方法の一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者から得た試料において、ＩＢＤを有する患者におけるリン酸化ＳＭＡＤ３のレベルを決定する。リン酸化ＳＭＡＤ３以外のまたは追加の分析物、例えば、これだけに限定されないが、便中カルプロテクチン（ＦＣＰ）、インターロイキン−８（ＩＬ８）、インターロイキン−１７（ＩＬ１７）、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ−γ）、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）、表面抗原分類４（ＣＤ４）、表面抗原分類８（ＣＤ８）およびＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）も本発明の方法において決定することができる。したがって、一部の実施形態では、方法は、ＩＢＤを有する患者における１種または複数の追加的な分析物のレベル、または多数のレベルを決定するステップを含む。ＴＮＦαの分析物は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿００７４６２．１に記載されているＴＮＦα遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＣＲＰの分析物は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿０１３００７．１に記載されているＣＲＰ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析物は、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＧ＿０２９８８９．１に記載されているＴＮＦα遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＦＣＰの分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．６２８０に記載されているＦＣＰ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ６の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５６９に記載されているＩＬ６遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ８の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５６７に記載されているＩＬ８遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ１２の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３５９３に記載されているＩＬ１２遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＩＬ１７の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３６０５に記載されているＩＬ１７Ａ遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＣＤ４の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．９２０に記載されているＣＤ４遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＣＤ８の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．９２５に記載されているＣＤ８遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。ＨＬＡ−ＤＲの分析物は、例えば、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．３１２２、３１２３、３１２５、３１２６、および３１２７に記載されているＨＬＡ−ＤＲ遺伝子ファミリー（例えば、ＨＬＡ−ＤＲＡ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＨＬＡ−ＤＲＢ３、ＨＬＡ−ＤＲＢ４、およびＨＬＡ−ＤＲＢ５を含む）のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。Ｆｏｘｐ３の分析物は、Ｅｎｔｒｅｚ ＧｅｎｅＩＤ Ｎｏ．５０９４３に記載されているＦｏｘｐ３遺伝子のまたはそれに由来するＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質産物を含む。
ＩＢＤを有する患者から得られる、目的の分析物、例えば、ＳＭＡＤ７、リン酸化ＳＭＡＤ３、ＨＬＡ−ＤＲ、ＴＮＦα、ＣＲＰ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７Ａ、ＣＤ４および／またはＣＤ８を含有する試料は、血液試料、血清試料、血漿試料、または組織生検などの組織試料を含み得る。ＦＣＰを含有する試料は、便試料を含み得る。便試料は、水分を含む便試料であっても乾燥便試料であってもよい。試料は、これだけに限定されないが、組織試料、胃腸試料、粘膜試料、粘膜下試料、腸試料、食道試料、回腸試料、直腸試料、またはリンパ試料などの組織試料も含み得る。ＩＢＤを有する患者由来の試料中の目的の分析物のレベルは、様々なアッセイを使用して決定することができる。例えば、本発明の方法では、リン酸化ＳＭＡＤ３および／または別の分析物のレベルは、免疫化学によって、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定することができる。あるいは、組織生検などの試料中のリン酸化ＳＭＡＤ３（phosphor-SMAD3）のレベルは、高圧液体クロマトグラフィーと質量分析（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を併せたアッセイにおいて決定することができる。
本明細書において提示される方法は、様々な形態のＩＢＤを処置および管理するための方法を含む。例えば、本発明は、ＩＢＤを処置および管理するための方法を含み、ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である。企図されている発明は、例えば、これだけに限定されないが、活動性ＣＤを有するステロイド依存性の患者；および活動性ＣＤを有するステロイド抵抗性の患者であるＩＢＤ患者を含めた、異なる型のＩＢＤの患者を処置するための方法も提供する。
本明細書に記載されている本発明の方法においてＩＢＤを有する患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、種々の投与経路によって投与することができることが理解されよう。種々の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、経口的、局所的、非経口的なものを含め、１つまたはいくつかの経路によって、例えば、皮下注射によって、吸入噴霧によって、または直腸に投与することができる。非経口という用語は、本明細書で使用される場合、皮下注射、膵臓内投与、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内注射または注入技法を含む。好ましい実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、ＩＢＤを有する患者に経口的に投与することができる。
節６．１１に記載されているＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、例えば、本明細書に記載されている本発明の方法において使用することができる。
６．６ ＩＢＤの処置、管理、および予防
この節で記載される方法は、例えば、臨床的活性パラメータまたはバイオマーカーレベルによって決定される、例えば、ＩＢＤの軽度の、中程度の、または重度の形態（例えば、ＣＤまたはＵＣの軽度の、中程度の、または重度の形態）が挙げられるＩＢＤを有する患者または対象において、ＩＢＤを処置または管理するのに有用である。一部の実施形態では、方法は、例えば、当技術分野において公知である、患者におけるある特定のリスク因子（例えば、遺伝的因子、環境因子、またはライフスタイル因子）の存在によって決定される、例えば、ＩＢＤを発症する危険がある患者において、ＩＢＤを予防するのに有用である。一部の実施形態では、本明細書中で提供される方法は、以前にＩＢＤ処置（例えば、アミノサリチレート処置またはステロイド処置）を受容したが、これが失敗している患者において、またはほとんどもしくは全く臨床症状のない慢性疾患を経験している処置未経験患者において、ＩＢＤの再発生を予防するのに有用である。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＩＢＤの１つまたは複数の臨床症状を低減することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＣＤの症状、例えば腹部の痛み（例えば、痙攣、接触時の疼き、常にある痛みが挙げられる）、下痢（例えば血便が挙げられる）、食欲不振、発熱、体重減少、貧血、腸炎、もしくは感染症（例えば膿瘍）、裂肛、関節痛、眼の障害、皮膚発疹、または肝疾患を低減することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＵＣの１つまたは複数の症状、例えば腸の膨張、腸炎、大腸（結腸）の内層の潰瘍、下痢、腹部の痛み、または直腸からの出血を低減することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、疾患の慢性期の間の１つまたは複数のＩＢＤ症状を低減することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、疾患の急性期の間の（例えば、疾患の「フレアアップ」の間の）１つまたは複数のＩＢＤ症状を低減することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＩＢＤ処置、例えば抗ＳＭＡＤ７療法（および、例えば、抗ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）に応答したＩＢＤ患者において再発するまでの時間を延ばすことを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、疾患のフレアアップの強さを低減することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＩＢＤ患者においてフレアアップが起こる頻度を低減することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、例えば、ＩＢＤ患者において痛みを低減することによって、ＩＢＤ患者の食欲を向上させることによって、またはＩＢＤ患者の睡眠（例えば、連続した睡眠の長さ）を向上させることによって、ＩＢＤ患者の生活の質（例えば、患者の調査によって決定される）を向上させることを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＩＢＤバイオマーカーレベル（例えば、ｈｓＣＲＰ、ＦＣＰ、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、ＩＬ１７、ＴＮＦα、ＩＦＮγ）、リン酸化ＳＭＡＤ３もしくはＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡ、またはＳＭＡＤ７タンパク質のレベル）を引き下げることを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＩＢＤバイオマーカーレベル（例えばＳＭＡＤ３リン酸化）を増大させることを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、第１の処置期間中の時点にて、または第２の処置期間中の時点にて、５０μｇ／ｇ便以下、７５μｇ／ｇ便以下、１００μｇ／ｇ便以下、１２５μｇ／ｇ便以下、１５０μｇ／ｇ便以下、１７５μｇ／ｇ便以下、２００μｇ／ｇ便以下、２２５μｇ／ｇ便以下、２５０μｇ／ｇ便以下、２７５μｇ／ｇ便以下、３００μｇ／ｇ便以下、３２５μｇ／ｇ便以下、３５０μｇ／ｇ便以下、３７５μｇ／ｇ便以下、または４００μｇ／ｇ便以下である。ＦＣＰレベルは、ＩＢＤ患者の湿潤便サンプルまたは乾燥便サンプルにおいて決定され得る。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、第１の処置期間の終わりにて、または第２の処置期間の終わりにて、２００μｇ／ｇ便以下である。一部の実施形態では、２〜９歳の患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、約１００μｇ／ｇ便から約２００μｇ／ｇ便、約１１０μｇ／ｇ便から約１９０μｇ／ｇ便、約１２０μｇ／ｇ便から約１８０μｇ／ｇ便、約１３０μｇ／ｇ便から約１７０μｇ／ｇ便、または約１４０μｇ／ｇ便から約１６０μｇ／ｇ便の間に低減される。一部の実施形態では、２〜９歳の患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、約１６６μｇ／ｇ便に低減される。一部の実施形態では、１０〜５９歳の患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、約１０μｇ／ｇ便から約１００μｇ／ｇ便、約２０μｇ／ｇ便から約９０μｇ／ｇ便、約３０μｇ／ｇ便から約８０μｇ／ｇ便、約４０μｇ／ｇ便から約７０μｇ／ｇ便、または約５０μｇ／ｇ便から約６０μｇ／ｇ便の間に低減される。一部の実施形態では、１０〜５９歳の患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、約５１μｇ／ｇ便に低減される。一部の実施形態では、６０歳以上の患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、約６０μｇ／ｇ便から約１６０μｇ／ｇ便、約７０μｇ／ｇ便から約１５０μｇ／ｇ便、約８０μｇ／ｇ便から約１４０μｇ／ｇ便、約９０μｇ／ｇ便から約１３０μｇ／ｇ便、または約１００μｇ／ｇ便から約１２０μｇ／ｇ便の間に低減される。一部の実施形態では、６０歳以上の患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、約１１２μｇ／ｇ便に低減される。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、第１の処置期間中の時点にて、ベースラインから２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上低減される。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者由来の糞便サンプル中のＦＣＰレベルは、第２の処置期間中の時点にて、ベースラインから２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上低減される。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＩＢＤバイオマーカーレベルを、正常な範囲、またはほぼ正常な範囲（例えば、健康的な対照群におけるそれぞれのバイオマーカーレベルによって決定される）内に維持することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、臨床的活性スコア、例えばＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳ、または組織学的スコアを低下させることを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、臨床的活性スコア、例えば、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳスコア、または組織学的スコアを、特定の閾値レベル未満に維持することを含む（例えば、ＳＥＳ−ＣＤ２以下；ＣＤＡＩ１５０未満；ＰＲＯ−２＜８；腹痛１以下；１日当たりの液状便または軟便の平均頻度１．５以下または３．０以下、ＴＭＳスコア２以下；ＥＳ＝０；ＰＭＳスコア２以下；ＭＭＳスコア２以下）。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、臨床的活性スコア、例えばＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳスコア、または組織学的スコアを、特定の点数低下させることを含む（例えば、ＳＥＳ−ＣＤスコアの、ベースラインからの２５％または５０％の引下げ；ＣＤＡＩスコアの、ベースラインからの１００以上の引下げ；ＰＲＯ−２の、ベースラインからの８点以上の引下げ；腹痛の、ベースラインからの１以上の引下げ、および／または１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度の、ベースラインからの１以上の引下げ；ＴＭＳスコアの、ベースラインからの３０％以上かつ３点以上の低下；ＥＳの、ベースラインからの１以上の低下；ＰＭＳスコアの、ベースラインからの２５％以上かつ２点以上の低下；ＭＭＳスコアの、ベースラインからの２５％以上かつ２点以上の低下）。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、臨床的活性スコアを、正常な範囲、またはほぼ正常な範囲（例えば、健康的な対照群におけるそれぞれのバイオマーカーレベルによって決定される）内に維持することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、臨床的活性スコア、例えば、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡サブスコアを低下させることを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、臨床的活性スコア、例えば、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡サブスコアを、特定の閾値レベル未満に維持することを含む（例えば、ＲＢＳサブスコア１以下）。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、臨床的活性スコア、例えば、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡サブスコアを、ベースラインからあるパーセンテージまたは特定の点数低下させることを含む（例えば、ＴＭＳスコアの、ベースラインからの３０％以上かつ３点以上の引下げ；ＰＭＳスコアの、ベースラインからの２５％以上かつ２点以上の引下げ；ＭＭＳスコアの、ベースラインからの２５％以上かつ２点以上の引下げ；ＲＢＳサブスコアの１点以上の引下げ）。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、臨床的活性スコアを、正常な範囲、またはほぼ正常な範囲（例えば、健康的な対照群におけるそれぞれのスコアレベルによって決定される）内に維持することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点にて、ベースラインと比較して、ＳＥＳ−ＣＤスコアにおける約４点の引下げを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＳＥＳ−ＣＤスコアがベースラインに対して４点引き下げられている場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ベースラインの（例えば、第１の処置期間の０週目の間の時点での）ＳＥＳ−ＣＤスコアと比較して、第１の処置期間の間の、または第２の処置期間の間の時点にて、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、または２０％以下のＳＥＳ−ＣＤスコアを含む。一部の実施形態では、第１の処置期間の間の時点でのＳＥＳ−ＣＤスコアは、ベースラインの患者のＳＥＳ−ＣＤスコアと比較して、５０％以下である。一部の実施形態では、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点でのＳＥＳ−ＣＤスコアは、ベースラインと比較して、７５％以下または５０％以下である。一部の実施形態では、第１の処置期間の１２週目またはその前後の時点でのＳＥＳ−ＣＤスコアは、ベースラインと比較して、７５％以下または５０％以下である。
一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤスコアは、第１の処置期間または第２の処置期間の間の時点（例えば、第１の処置期間または第２の処置期間の最終週の間の時点）にて、５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下である。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤスコアは、第１の処置期間または第２の処置期間の間の（例えば、第１の処置期間または第２の処置期間の最終週の間の）時点にて、２以下である。一部の実施形態では、ＳＥＳ−ＣＤスコアは、第１の処置期間の１２週目またはその前後の時点にて、２以下である。
一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、７以上のＳＥＳ−ＣＤスコアを有する。
一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、６以上の総ＳＥＳ−ＣＤスコアまたは４以上の回腸区域ＳＥＳ−ＣＤスコアを有する。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＩＢＤを有する患者において、１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコアを、第１の、第２の、そして／または第３の処置期間の間の時点にて、例えば、第１の処置期間の２週目、４週目、８週目、もしくは１２週目の間の、第２の処置期間の４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、もしくは２４週目の間の、または第３の処置期間の２４週目、５２週目、１０４週目、１５６週目、もしくは２０８週目の間の時点にて、ベースラインから２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上引き下げることを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＩＢＤを有する患者において、一日の平均腹痛を、第１の、第２の、そして／または第３の処置期間の間の時点にて、例えば、第１の処置期間の２週目、４週目、８週目、もしくは１２週目の間の、第２の処置期間の４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、もしくは２４週目の間の、または第３の処置期間の２４週目、５２週目、１０４週目、１５６週目、もしくは２０８週目の間の時点にて、ベースラインから２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、または９０％以上引き下げることを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ＩＢＤを有する患者において、第１の処置期間の間の時点にて、１４未満、１２未満、１０未満、８未満、６未満、４未満、または２未満のＰＲＯ−２スコアを達成することを含む。一部の実施形態では、第２の処置期間の間の時点でのＰＲＯ−２スコアは、１４未満、１２未満、１０未満、８未満、６未満、４未満、または２未満である。
一部の実施形態では、第３の処置期間の間の時点でのＰＲＯ−２スコアは、１４未満、１２未満、１０未満、８未満、６未満、４未満、または２未満である。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアは、第１の、第２の、そして／または第３の処置期間の間の時点にて（例えば、第１の処置期間の２週目、４週目、８週目、もしくは１２週目の間の時点にて、第２の処置期間の４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、もしくは２４週目の間の時点にて、または第３の処置期間の２４週目、５２週目、１０４週目、１５６週目、もしくは２０８週目の間の時点にて）、８未満である。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２スコアは、第１の、第２の、そして／または第３の処置期間の間の時点にて、ベースラインから２点以上、３点以上、４点以上、５点以上、６点以上、７点以上、８点以上、９点以上、１０点以上、１２点以上、または１４点以上低下している。
一部の実施形態では、ＰＲＯ−２は、第１の処置期間の２週目、４週目、８週目、もしくは１２週目の間の、第２の処置期間の４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、もしくは２４週目の間の、または第３の処置期間の２４週目、５２週目、１０４週目、１５６週目、もしくは２０８週目の間の時点にて、ベースラインから８点以上低下している。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第１の処置期間の間に、第２の処置期間の間に、または第１の、そして第２の処置期間の間に、ベースラインから２０点以上、３０点以上、４０点以上、５０点以上、６０点以上、７０点以上、８０点以上、９０点以上、１００点以上、１１０点以上、１２０点以上、１３０点以上、１４０点以上、または１５０点以上低下している。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第３の処置期間の間に、第２の、そして第３の処置期間の間に、第１の、そして第３の処置期間の間に、または３つ全ての処置期間の間に、ベースラインから２０点以上、３０点以上、４０点以上、５０点以上、６０点以上、７０点以上、８０点以上、９０点以上、１００点以上、１１０点以上、１２０点以上、１３０点以上、１４０点以上、または１５０点以上低下している。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第１の処置期間の間の、第２の処置期間の間の、または第１の、そして第２の処置期間の間の時点にて、ベースラインから１００点以上低下している。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第１の処置期間の２週目、４週目、８週目、または１２週目の間の時点にて、そして第２の処置期間の４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、または２４週目の間の時点にて、ベースラインから１００点以上低下している。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第３の処置期間の間の、第２の、そして第３の処置期間の間の、第１の、そして第３の処置期間の間の、または３つ全ての処置期間の間の時点にて、ベースラインから１００点以上低下している。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第３の処置期間の２４週目、５２週目、１０４週目、１５６週目、または２０８週目の間の時点にて、ベースラインから１００点以上低下している。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第１の、第２の、または第３の処置期間の間の時点にて（例えば、第１の、第２の、または第３の処置期間の最終週の間の時点にて）、２００未満、１９０未満、１８０未満、１７０未満、１６０未満、１５０未満、１４０未満、１３０未満、１２０未満、１１０未満、または１００未満である。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第１の、第２の、または第３の処置期間の間の時点にて、１５０未満である。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第１の処置期間の２週目、４週目、８週目、もしくは１２週目またはその前後の時点にて、第２の処置期間の４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、もしくは２４週目またはその前後の時点にて、または第３の処置期間の２４週目、５２週目、１０４週目、１５６週目、もしくは２０８週目の間の時点にて、１５０未満である。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点にて、１５０未満である。
一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第１の処置期間の８週目またはその前後の時点にて、１５０未満である。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第１の処置期間の１２週目またはその前後の時点にて、１５０未満である。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第２の処置期間の２４週目またはその前後の時点にて、１５０未満である。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第２の処置期間の５２週目またはその前後の時点にて、１５０未満である。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第３の処置期間の５２週目またはその前後の時点にて、１５０未満である。一部の実施形態では、ＣＤＡＩスコアは、第３の処置期間の２０８週目またはその前後の時点にて、１５０未満である。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点にて、ベースラインと比較して、ＴＭＳスコアの約３点の引下げを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＴＭＳスコアがベースラインに対して３点引き下げられている場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ベースラインの（例えば、第１の処置期間の０週目の間の時点での）ＴＭＳスコアと比較して、第１の処置期間の間の、または第２の処置期間の間の時点にて、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、または２０％以下のＴＭＳスコアを含む。一部の実施形態では、第１の処置期間の間の時点でのＴＭＳスコアは、ベースラインの患者のＴＭＳスコアと比較して、７０％以下である。一部の実施形態では、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点でのＴＭＳスコアは、ベースラインと比較して、７０％以下である。一部の実施形態では、第１の処置期間の８週目またはその前後の時点でのＴＭＳスコアは、ベースラインと比較して、７０％以下である。一部の実施形態では、第２の処置期間の間の時点でのＴＭＳスコアは、ベースラインの患者のＴＭＳスコアと比較して、７０％以下である。
一部の実施形態では、ＴＭＳスコアは、第１の処置期間または第２の処置期間の間の時点（例えば、第１の、または第２の処置期間の最終週の間の時点）にて、９以下、８以下、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下である。一部の実施形態では、ＴＭＳスコアは、第１の処置期間または第２の処置期間の間の（例えば、第１の、または第２の処置期間の最終週の間の）時点にて、９以下である。一部の実施形態では、ＴＭＳスコアは、第１の処置期間の８週目またはその前後の時点にて、２以下である。
一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、４以上のＴＭＳスコアを有する。一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、６以上のＴＭＳスコアを有する。一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、９以上のＴＭＳスコアを有する。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点にて、ベースラインと比較して、ＰＭＳスコアの約２点の引下げを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＰＭＳスコアがベースラインに対して２点引き下げられている場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ベースラインの（例えば、第１の処置期間の０週目の間の時点での）ＰＭＳスコアと比較して、第１の処置期間の間の、または第２の処置期間の間の時点にて、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、または２０％以下のＰＭＳスコアを含む。一部の実施形態では、第１の処置期間の間の時点でのＰＭＳスコアは、ベースラインの患者のＰＭＳスコアと比較して、７５％以下である。一部の実施形態では、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点でのＰＭＳスコアは、ベースラインと比較して、７５％以下である。一部の実施形態では、第１の処置期間の８週目またはその前後の時点でのＰＭＳスコアは、ベースラインと比較して、７５％以下である。一部の実施形態では、第２の処置期間の間の時点でのＰＭＳスコアは、ベースラインの患者のＰＭＳスコアと比較して、７５％以下である。
一部の実施形態では、ＰＭＳスコアは、第１の処置期間または第２の処置期間の間の時点（例えば、第１の、または第２の処置期間の最終週の間の時点）にて、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下である。一部の実施形態では、ＰＭＳスコアは、第１の処置期間または第２の処置期間の間の（例えば、第１の、または第２の処置期間の最終週の間の）時点にて、７以下である。一部の実施形態では、ＰＭＳスコアは、第１の処置期間の８週目またはその前後の時点にて、２以下である。
一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、４以上のＰＭＳスコアを有する。一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、６以上のＰＭＳスコアを有する。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点にて、ベースラインと比較して、ＭＭＳスコアの約２点の引下げを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＭＭＳスコアがベースラインに対して２点引き下げられている場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ベースラインの（例えば、第１の処置期間の０週目の間の時点での）ＭＭＳスコアと比較して、第１の処置期間の間の、または第２の処置期間の間の時点にて、８０％以下、７５％以下、７０％以下、６５％以下、６０％以下、５５％以下、５０％以下、４５％以下、４０％以下、３５％以下、３０％以下、２５％以下、または２０％以下のＭＭＳスコアを含む。一部の実施形態では、第１の処置期間の間の時点でのＭＭＳスコアは、ベースラインの患者のＭＭＳスコアと比較して、７５％以下である。一部の実施形態では、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点でのＭＭＳスコアは、ベースラインと比較して、７５％以下である。一部の実施形態では、第１の処置期間の８週目またはその前後の時点でのＭＭＳスコアは、ベースラインと比較して、７５％以下である。一部の実施形態では、第２の処置期間の間の時点でのＭＭＳスコアは、ベースラインの患者のＭＭＳスコアと比較して、７５％以下である。
一部の実施形態では、ＭＭＳスコアは、第１の処置期間または第２の処置期間の間の時点（例えば、第１の、または第２の処置期間の最終週の間の時点）にて、７以下、６以下、５以下、４以下、３以下、２以下、または１以下である。一部の実施形態では、ＭＭＳスコアは、第１の処置期間または第２の処置期間の間の（例えば、第１の、または第２の処置期間の最終週の間の）時点にて、７以下である。一部の実施形態では、ＭＭＳスコアは、第１の処置期間の８週目またはその前後の時点にて、２以下である。
一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、４以上のＭＭＳスコアを有する。一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、６以上のＭＭＳスコアを有する。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点にて、ベースラインと比較して、ＲＢＳスコアの約１点の引下げを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＲＢＳサブスコアがベースラインに対して１点引き下げられている場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、第１の処置期間の間の、または第２の処置期間の間の時点にて、０または１点のＲＢＳサブスコアを含む。一部の実施形態では、第１の処置期間の間の時点でのＲＢＳサブスコアは、０または１である。一部の実施形態では、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点でのＲＢＳサブスコアは、０または１である。一部の実施形態では、第１の処置期間の８週目またはその前後の時点でのＲＢＳサブスコアは、０または１である。一部の実施形態では、第２の処置期間の間の時点でのＲＢＳサブスコアは、０または１である。
一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、１以上のＲＢＳサブスコアを有する。一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、２以上のＲＢＳサブスコアを有する。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点にて、ベースラインと比較して、内視鏡サブスコアの約１点の引下げを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、内視鏡サブスコアがベースラインに対して１点引き下げられている場合、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、第１の処置期間の間の、または第２の処置期間の間の時点にて、０または１点の内視鏡サブスコアを含む。一部の実施形態では、第１の処置期間の間の時点での内視鏡サブスコアは、０または１である。一部の実施形態では、第１の処置期間の４週目またはその前後の時点での内視鏡サブスコアは、０または１である。一部の実施形態では、第１の処置期間の８週目またはその前後の時点での内視鏡サブスコアは、０または１である。一部の実施形態では、第２の処置期間の間の時点での内視鏡サブスコアは、０または１である。
一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、１以上の内視鏡サブスコアを有する。一部の実施形態では、患者は、第１の処置期間の初めにて（例えば、０週目の間の時点にて）、２以上の内視鏡サブスコアを有する。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ベースラインと比較して、ＴＭＳスコアの少なくとも３点の、そして少なくとも３０％の引下げを、ＲＢＳスコアの少なくとも１点の、または絶対ＲＢＳの０もしくは１の付随する引下げと共に含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ベースラインと比較して、ＭＭＳスコアの少なくとも２点の、そして少なくとも２５％の引下げを、ＲＢＳスコアの少なくとも１点の、または絶対ＲＢＳの０もしくは１の付随する引下げと共に含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、ベースラインと比較して、ＰＭＳスコアの少なくとも２点の、そして少なくとも２５％の引下げを、ＲＢＳスコアの少なくとも１点の、または絶対ＲＢＳの０もしくは１の付随する引下げと共に含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の間の（例えば、２週目、４週目、８週目、または１２週目の間の）、もしくは第２の処置期間の間の（例えば、４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、または２４週目の間の）時点にて、または第２の処置期間後の（例えば、第２の処置期間の１週、２週、４週、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、２年、３年、４年、または５年後の）時点にて、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答を示す。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、ＩＢＤの１つまたは複数の臨床症状の重篤度、または再発の頻度の引下げを含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、ＳＥＳ−ＣＤスコアにおいて、ベースライン（例えば、第１の処置期間の０週目の間の時点）と比較して、少なくとも５０％の引下げを含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、ＣＤＡＩスコアにおいて、ベースラインからの１００点以上の低下を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、ＰＲＯ−２スコアにおいて、ベースラインからの８点以上の低下を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコアにおいて、ベースラインからの１点以上の低下を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、腹痛スコアにおいて、ベースラインからの１．０点以上の低下を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコアにおいて、ベースラインからの１点以上の低下を、そして腹痛スコアにおいて、ベースラインからの１点以上の低下を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、ベースラインからのＴＭＳの３０％以上かつ３点以上の低下を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、ベースラインからのＥＳの１以上の低下を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、ベースラインからのＰＭＳスコアの２５％以上かつ２点以上の低下を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答は、ベースラインからのＭＭＳスコアの２５％以上かつ２点以上の低下を含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第３の処置期間の間の（例えば、２４週目、５２週目、１０４週目、または２０８週目の間の）時点にて、または第３の処置期間後の（例えば、第３の処置期間の１週、２週、４週、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、２年、３年、４年、または５年後の）時点にて、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与に対する応答を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の、第２の、または第３の処置期間の少なくとも２週、少なくとも４週、少なくとも６週、少なくとも８週、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも３０カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４２カ月、少なくとも４８カ月、少なくとも５４カ月、または少なくとも６０カ月後の、応答の消失（すなわち、臨床的ＩＢＤ症状の再発生）までの時間を示す。一部の実施形態では、応答の消失までの時間は、例えば、１５０以上のＣＤＡＩスコアの２つの連続的な時点での決定、および患者が最初にＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示した時点でのＣＤＡＩスコアからの、ＣＤＡＩスコアの５０以上の増大と定義される。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の間の（例えば、２週目、４週目、８週目、または１２週目の間の）、もしくは第２の処置期間の間の（例えば、４週目、８週目、１２週目、１６週目、２０週目、または２４週目の間の）時点にて、または第２の処置期間後の（例えば、第２の処置期間の１週、２週、４週、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、２年、３年、４年、または５年後の）時点にて、寛解を示す。一部の実施形態では、寛解は、ＩＢＤの１つまたは複数の臨床症状の重篤度、または再発の頻度の引下げを含む。一部の実施形態では、寛解は、２以下のＳＥＳ−ＣＤスコアを含む。一部の実施形態では、寛解は、１５０未満のＣＤＡＩスコアを含む。一部の実施形態では、寛解は、８未満のＰＲＯ−２スコアを含む。一部の実施形態では、寛解は、例えば、腸内粘膜潰瘍化の不在によって示される、粘膜治癒を含む。一部の実施形態では、寛解は、１以下の腹痛スコアを含む。一部の実施形態では、寛解は、１．５以下の１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコアを含む。一部の実施形態では、寛解は、２以下のＭＭＳ、ＰＭＳ、またはＴＭＳスコアを含む。一部の実施形態では、寛解は、ＥＳ＝０を含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第３の処置期間の間の（例えば、２４週目、５２週目、１０４週目、または２０８週目の間の）時点にて、または第３の処置期間後の（例えば、第２の処置期間の１週、２週、４週、３カ月、６カ月、９カ月、１２カ月、１８カ月、２年、３年、４年、または５年後の）時点にて、寛解を示す。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の間に、線維化事象（例えば瘢痕化）を経験しない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第２の処置期間の間に、線維化事象を経験しない。一部の実施形態では、ＩＤを有する患者は、第２の処置期間の終了後の少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも６週、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも３０カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４２カ月、少なくとも４８カ月、少なくとも５４カ月、または少なくとも６０カ月の期間、線維化事象を経験しない。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第３の処置期間の間に、線維化事象を経験しない。一部の実施形態では、ＩＤを有する患者は、第３の処置期間の終了後の少なくとも１週、少なくとも２週、少なくとも３週、少なくとも４週、少なくとも６週、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２４カ月、少なくとも３０カ月、少なくとも３６カ月、少なくとも４２カ月、少なくとも４８カ月、少なくとも５４カ月、または少なくとも６０カ月の期間、線維化事象を経験しない。
６．６．２ 予防
一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、ＩＢＤの１つまたは複数の臨床症状の発生または再発生を部分的に、または完全に予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、ＣＤの症状、例えば腹部の痛み（例えば、痙攣、接触時の疼き、常にある痛みが挙げられる）、下痢（例えば血便が挙げられる）、食欲不振、発熱、体重減少、貧血、腸炎、もしくは感染症（例えば膿瘍）、裂肛、関節痛、眼の障害、皮膚発疹、または肝疾患の発生または再発生を予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、ＵＣの１つまたは複数の症状、例えば腸の膨張、腸炎、大腸（結腸）の内層の潰瘍、下痢、腹部の痛み、または直腸からの出血の発生または再発生を予防すること含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、疾患の慢性期の間の１つまたは複数のＩＢＤ症状を予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、疾患の急性期の間の（例えば、疾患の「フレアアップ」の間の）１つまたは複数のＩＢＤ症状を低減することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの再発生の予防は、ＩＢＤ処置、例えば抗ＳＭＡＤ７療法（および、例えば、抗ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ）に応答したＩＢＤ患者において再発するまでの時間を延ばすことを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、疾患のフレアアップの、または特定の強さの疾患のフレアアップの発生または再発生を予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、特定の頻度での（例えば、ＩＢＤ処置レジメンを施す前のＩＢＤを有する患者において直接観察される頻度での、または未処置ＩＢＤ患者の対照群において観察される（例えば、メジアンまたは平均）頻度での）フレアアップの発生または再発生を予防することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、例えば、ＩＢＤ患者において痛みの増大を予防することによって、ＩＢＤ患者の（更なる）食欲不振を予防することによって、またはＩＢＤ患者の不眠症の悪化を予防することによって、ＩＢＤ患者の生活の質（例えば、患者の調査によって決定される）の（更なる）悪化を予防することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、ＩＢＤバイオマーカーレベル（例えば、ＣＲＰ（例えば、ｈｓＣＲＰとして測定される）、ＦＣＰ、炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ６、ＩＬ８、ＩＬ１２、またはＩＬ１７）、ＣＤ４、ＣＤ８、リン酸化ＳＭＡＤ３（phosphor-SMAD3）、ＨＬＡ−ＤＲ、もしくはＳＭＡＤ７ ｍＲＮＡ、またはＳＭＡＤ７タンパク質のレベル）の増大、例えば、患者において観察される以前のＩＢＤバイオマーカーレベルを超える増大、または正常な、もしくはほぼ正常なＩＢＤバイオマーカーレベル（例えば、健康的な対照群におけるそれぞれのバイオマーカーレベルによって決定される）に対する増大を予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、臨床的活性スコア、例えばＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳ、または組織学的スコアの（さらなる）増大を予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、臨床的活性スコア、例えばＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳ、または組織学的スコアが、特定の閾値レベル（例えば、ＳＥＳ−ＣＤ＝２；ＣＤＡＩ＝１５０；ＰＲＯ−２＝８；腹痛＝１．０；１日当たりの液状便または軟便の平均頻度＝１．５または３．０、ＭＭＳ＝２、ＰＭＳ＝２、ＴＭＳ＝２、ＥＳ＝０または１）を上回って増大するのを予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、臨床的活性スコア、例えば、ＳＥＳ−ＣＤ、ＣＤＡＩ、ＵＣＤＡＩ、ＰＲＯ−２、腹痛、１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度スコア、ＭＭＳ、ＰＭＳ、ＴＭＳ、ＥＳ、または組織学的スコアが、特定の点数増大するのを（例えば、ＳＥＳ−ＣＤスコアの倍化；ＣＤＡＩの５０以上または１００より大きい増大；ＰＲＯ−２の８以上の増大；腹痛の１点以上の増大および／または１日当たりの液状便もしくは軟便の平均頻度の１点以上の増大；ＭＭＳ、ＴＭＳ、またはＰＭＳの２以上の増大；ＥＳの１以上の増大）予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、臨床的活性スコアが、正常な範囲またはほぼ正常な範囲（例えば、健康的な対照群におけるそれぞれのバイオマーカーレベルによって決定される）を超えるのを予防することを含む。
一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、臨床的活性スコア、例えば、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡サブスコアの（更なる）増大を防止することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、臨床的活性スコア、例えば、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡サブスコアが、特定の閾値レベル（例えば、ＲＢＳサブスコア＝１）を上回って増大するのを予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの予防またはＩＢＤの再発生の予防は、臨床的活性スコア、例えば、ＴＭＳ、ＰＭＳ、ＭＭＳスコア、またはＲＢＳ、内視鏡サブスコアが、ベースラインからあるパーセンテージまたは特定の点数増大するのを（例えば、ＴＭＳスコアの、ベースラインからの３０％以上かつ３点以上の増大；ＰＭＳスコアの、ベースラインからの２５％以上かつ２点以上の増大；ＭＭＳスコアの、ベースラインからの２５％以上かつ２点以上の増大；ＲＢＳサブスコアの１点以上の増大）予防することを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤの処置または管理は、臨床的活性スコアを、正常な範囲、またはほぼ正常な範囲（例えば、健康的な対照群におけるそれぞれのスコアレベルによって決定される）内に維持することを含む。
６．７． 処置レジメンの調整
一部の実施形態では、本明細書中で提供される方法はさらに、ＩＢＤを有する患者が、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示し、または寛解を経験する時点にて、ＩＢＤを処置または管理する方法を調整することを含む。例えば節６．１．１．３および節６．１．１．６参照。
例えば、ＩＢＤを有する患者が、第１の処置期間の終了前にＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示す場合、第１の処置期間は、終わらせてもよいし、（例えば、何日、何週、または何カ月でも）短くしてもよい。この場合、第２の処置期間は、早めに始めてよく、そして第２の処置期間は、第２の用量または第２の用量よりも低い（例えば、２０％、３０％、４０％、または５０％低い）用量でのＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与を含んでよい。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者が、第１の処置期間の間にＳＭＡＤ７ ＡＯＮに応答する場合、第２の処置期間の間の投薬スケジュールは、変更されてよい。例えば、交互投薬スケジュールは、処置なしの期間がより長くなるように変更されてよい。
一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者が、第１の処置期間の終わりにて、応答を示さず、寛解を示さず、または追加的なＩＢＤ処置を次第に完全になくすことができない場合、患者は、第２の処置期間に入らず、その代わりとして、第１の処置期間を繰り返す。この場合、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の繰返しの間に、第１の用量が増大されて投与されてよい（例えば、第１の用量は、２０ｍｇ／日だけ、または１０％増大されてよい）。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの第１の用量を継続的に増大させる際に、ＩＢＤを有する患者がＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示し、寛解を示し、追加的なＩＢＤ処置を次第に完全になくすまで、第１の処置期間を繰り返してよい。第１の用量が最大耐量を超える場合、処置を終了する。
一部の実施形態では、第１の処置期間の繰返しの間の第１の用量は、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、２４０ｍｇ／日、３２０ｍｇ／日だけ、または５０％、１００％、２００％、４００％増大してよい。
一部の実施形態では、第２の処置期間の間に応答または寛解を示さないＩＢＤ患者は、第２の処置期間から第３の処置期間に移行してよい。第３の処置期間の間に、ＩＢＤ患者は、第３の用量が増大されて投与されてよい（例えば、第３の用量は、１２０ｍｇ／日だけ、４０ｍｇ／日から約１６０ｍｇ／日に、または第２の用量に対して４倍増大されてよい）。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、連続的投薬スケジュールまたは交互投薬スケジュール（例えば、４週のＳＭＡＤ７ ＡＯＮ処置が、４週のプラセボまたは処置なしと交互に起こる）を用いて、ＩＢＤ患者が、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮに対する応答を示し、または寛解を経験するまで、第３の用量が投与されてよい。第３の用量が最大耐量を超える場合、処置を終了する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの活性のモニタリングは、患者が、第１の処置期間の間にＳＭＡＤ７ ＡＯＮの初期の第１の用量に応答することを示し、そして第２の処置期間の間の時点での、応答の部分的な、または完全な消失を示す。一部のそのような実施形態では、第２の処置期間は終わり、そして患者は、第１の処置期間に再び入って、初期の第１の用量にて、または、初期の第１の用量よりも高い用量にて、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける。
６．８ 薬物動態（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）の査定
一部の実施形態では、本明細書中で提供される、ＩＢＤを処置または予防する方法はさらに、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのＰＫ／ＰＤ特性を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＰＫ／ＰＤ特性の分析は、ＩＢＤを有する患者由来の血液サンプル中のバイオマーカー（例えばＣＲＰ）、または便サンプル中のバイオマーカー（例えばＦＣＰ）を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＰＫ／ＰＤ特性の分析は、ＩＢＤを有する患者由来の腸内粘膜サンプル中のバイオマーカー（例えば、ＴＮＦα、微生物叢）を分析することを含む。一部の実施形態では、ＰＫ／ＰＤ特性の分析は、ＩＢＤを有する患者由来の単核細胞サンプル中のバイオマーカー（例えば、ＩＬ−１７Ａ、Ｆｏｘｐ３、ＣＣＲ９）を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＰＫ／ＰＤ特性の分析は、ＩＢＤを有する患者由来の腸内粘膜生検を分析することを含む。一部の実施形態では、ＰＫ／ＰＤ特性の分析は、例えば、ＩＢＤを有する患者由来の腸内粘膜生検において、ＳＭＡＤ７リン酸化を分析することを含む。一部の実施形態では、ＰＫ／ＰＤ特性の分析は、ＩＢＤを有する患者由来の腸内粘膜生検中のバイオマーカー、例えばＣＤ４、ＣＤ８、またはＨＬＡ−ＤＲの発現を分析することを含む。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのＰＫ／ＰＤ特性の分析は、ＩＢＤを有する患者において、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの系統的曝露をモニタリングすることを含む。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者におけるＳＭＡＤ７ ＡＯＮの系統的曝露のモニタリングは、第１の処置期間の４週目、８週目、または１２週目の間の時点にて、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの血漿濃度を分析することを含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの系統的曝露のモニタリングは、第１の処置期間または第２の処置期間の間に、スパースＰＫ分析（例えば、ごく少ない患者サンプルに基づく、曲線下面積、および他の薬物動態学的パラメータの分析、例えば、実施例１参照）を実行することを含む。一部の実施形態では、スパースＰＫ分析は、第１の処置期間の４週目、８週目、または１２週目に実行される。
一部の実施形態では、スパースＰＫは、ＩＢＤを有する患者から、２つの時点、すなわち投与前時点と投与後時点にて血液サンプルを採ることを含む。一部の実施形態では、投与前時点は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの従前の用量の投与の少なくとも２３時間より長い時間の後であり、投与後時点は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの注目する用量の投与の１から６時間後である。血液サンプルは、当技術分野において公知の方法（例えばＨＰＬＣ）を用いて、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ含有量について分析され得る。
６．９ 患者集団
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、ＵＣ患者またはＣＤ患者である。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、開始スクリーニング期間または第１の処置期間の少なくとも３カ月前にＣＤまたはＵＣと診断された。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、スクリーニング期間または第１の処置期間前の２年以内に、例えば内視鏡的、Ｘ線検査、または別の画像化方法（例えば磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］、コンピュータ断層撮影法［ＣＴ］スキャン）により決定される、回腸炎または回腸大腸炎と診断された。一部の実施形態では、患者は、遠位結腸〜横行結腸中部を含むＩＢＤを有する。一部の実施形態では、患者は、広範囲大腸炎を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、スクリーニング期間または第１の処置期間の開始に、２２０以上〜４５０以下（範囲：０〜６００）のＣＤＡＩスコアにより、または７以上のＳＥＳ−ＣＤスコアにより特徴付けられる、活動性疾患を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、スクリーニング期間または第１の処置期間の開始に、２２０以上〜４５０以下（範囲：０〜６００）のＣＤＡＩスコアにより、および（患者が回腸炎のみを有する場合）４以上のＳＥＳ−ＣＤスコアにより特徴付けられる、活動性疾患を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、スクリーニング期間または第１の処置期間の開始に、２２０以上〜４５０以下（範囲：０〜６００）のＣＤＡＩスコアにより、および６以上の総ＳＥＳ−ＣＤスコアまたは４以上の回腸区域ＳＥＳ−ＣＤにより特徴付けられる、活動性疾患を有する。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、４以上〜９以下のＭＭＳ、および２以上のメイヨー内視鏡サブスコアにより特徴付けられる、活動性疾患を有する。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ以外のＩＢＤ処置、例えばアミノサリチル酸、ブデソニド、全身コルチコステロイド、免疫抑制剤（６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、アザチオプリン［ＡＺＡ］、またはメトトレキセート［ＭＴＸ］）、または生物学的薬剤（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、またはベドリズマブ）を含むＩＢＤ処置について失敗したか、または不耐性を経験した。
一部の実施形態では、アミノサリチル酸での処置に失敗した、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、３グラム以上のメサラミンまたはスルファサラジン（sulafasalazine）での８週間以上の処置を受容した履歴にもかかわらず、活動性疾患の徴候または症状を示した。一部の実施形態では、アミノサリチル酸について不耐性である、ＩＢＤを有する患者は、アミノサリチル酸を受容したとき、頭痛、吐き気、嘔吐、過敏症反応（例えば発疹、好酸球増加症、発熱、またはリンパ節腫脹）、腎毒性、肝毒性、血液障害、精子減少症、または不妊症を経験した。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されたＩＢＤ患者がブデソニド（budenoside）処置に応じることができなかったことは、９グラム以上の用量のブデソニドでの８週間以上の処置を受容した履歴にもかかわらず、ＩＢＤ患者において活動性ＩＢＤの徴候または症状があることにより示される。一部の実施形態では、ブデソニド不耐性は、ブデソニドを受容したＩＢＤ患者における、クッシング症候群、骨減少症／骨粗鬆症、高血糖、不眠症、または感染の発症により示される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されたＩＢＤ患者が全身コルチコステロイドでの処置に応じることができなかったことは、経口で１日当たり０．７５ｍｇ／ｋｇ ｍｇ以上もしくは同等のプレドニゾンでの少なくとも１回の４週過程レジメン、もしくは１週間の静脈内コルチコステロイドを受容した履歴にもかかわらず、ＩＢＤ患者において活動性ＩＢＤの徴候もしくは症状があること；または２回の機会についての１０ｍｇ以下もしくは同等のプレドニゾンまでコルチコステロイドを漸減する試みの２回の失敗により示される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されたＩＢＤ患者が免疫抑制剤での処置に応じることができなかったことは、アザチオプリン（１．５ｍｇ／ｋｇ以上）または６−メルカプトプリン（０．７５ｍｇ／ｋｇ以上）またはメトトレキセート（１２．５ｍｇ／週以上）での８週間以上の処置の履歴にもかかわらず、ＩＢＤ患者において活動性ＣＤの徴候または症状があることにより示される。一部の実施形態では、免疫抑制剤への不耐性は、全身免疫抑制剤を受容したＩＢＤ患者における、吐き気、嘔吐、腹痛、膵臓炎、肝機能試験異常、リンパ球減少症、または感染により示される。
本明細書で提供される方法の一部の実施形態では、ＩＢＤ患者が生物学的薬剤での処置に応じることができなかったことは、（ａ）少なくとも２週間離れたインフリキシマブ（５ｍｇ／ｋｇを超える用量）、アダリムマブ（１６０ｍｇ、続いて８０ｍｇの用量）、セルトリズマブ（４００ｍｇの用量）、もしくは少なくとも８週間離れたベドリズマブ（３００ｍｇの用量）に対する少なくとも２用量の誘導療法後の不十分な開始応答（一次非応答者）、または（ｂ）インフリキシマブ（５ｍｇ／ｋｇを超える用量）、アダリムマブ（４０ｍｇの用量）、セルトリズマブ（４００ｍｇの用量）、もしくはベドリズマブ（３００ｍｇの用量）に対する少なくとも２用量の維持療法後の、下痢、腹痛、直腸出血の悪化、もしくは下痢止めの開始もしくは使用増大などの、徴候および症状の再発（二次非応答者）により示される。一部の実施形態では、生物学的薬剤への不耐性は、処置と関連した、発熱、悪寒、発疹、紅潮、掻痒、低血圧、蕁麻疹、筋痛、関節痛により示される。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ処置前に１つまたは複数の追加的なＩＢＤ処置を受容した。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ処置前に１つの追加的なＩＢＤ処置を受容した。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ処置前に２つまたはそれより多い追加的なＩＢＤ処置を受容した。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置の１つは、生物学的薬剤処置（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、またはベドリズマブ）である。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置の１つは、コルチコステロイド処置（例えばプレドニゾン、ブデソニド）である。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置の１つは、免疫抑制剤処置（例えばＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸ）である。一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置の１つは、アミノサリチル酸処置（例えばＳＳＺ、ＡＳＡ）である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者の失敗は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ以外の追加的なＩＢＤ処置を受容する。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、経口アミノサリチル酸を含む。一部の実施形態では、経口アミノサリチル酸を含む追加的なＩＢＤ処置は、第１の処置期間の開始６週間以上前に開始され、経口アミノサリチル酸は、第１の処置期間の開始前の２週間以上の間、安定用量で投与されており、経口アミノサリチル酸の用量は、第１の処置期間および／または第２の処置期間中安定なままである。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の少なくとも２週間前にアミノサリチル酸を中断した。
一部の実施形態では、経口アミノサリチル酸の用量は、１２週目まで安定なままである。一部の実施形態では、経口アミノサリチル酸の用量は、１２週目の後、医師の自由裁量で、臨床的に指示されるように、変更（すなわち、漸減、停止、または増大）してもよい。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、経口コルチコステロイドを含む。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、第１の処置期間前の少なくとも約４週間の間、安定用量で投与され（例えば２０ｍｇ／日以下または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日以下のブデソニド）、経口コルチコステロイドの用量は、ＩＢＤを有する患者がコルチコステロイド漸減を開始するまで安定なままである。
一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、第１の処置期間前の少なくとも約３週間の間、安定用量で投与され（２０ｍｇ／日未満または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日未満のブデソニド）、用量は、対象がコルチコステロイド漸減を開始するのに適格になるまで安定なままである。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の少なくとも３週間前に経口コルチコステロイドを中断した。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドは、第１の処置期間前の少なくとも約３週間の間、安定用量で投与され（２０ｍｇ／日未満または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日未満のブデソニド）、用量は、１２週目まで安定なままである。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドの用量は、１２週目の後、医師の自由裁量で、臨床的に指示されるように、変更（すなわち、漸減、停止、または増大）してもよい。
一部の実施形態では、追加的なＩＢＤ処置は、免疫抑制剤、例えば６−ＭＰ、ＡＺＡ、またはＭＴＸを含む。一部の実施形態では、免疫抑制剤を含む追加的なＩＢＤ処置は、第１の処置期間の１２週間以上前に開始され、免疫抑制剤は、第１の処置期間前の８週間以上の間、安定用量で投与され、第１の処置期間および／または第２の処置期間中、安定用量で投与され続ける。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の少なくとも８週間前に免疫抑制剤を中断した。
一部の実施形態では、免疫抑制剤を含む追加的なＩＢＤ処置は、第１の処置期間の１２週間以上前に開始され、免疫抑制剤は、第１の処置期間前の８週間以上の間、安定用量で投与され、１２週目まで安定用量で投与され続ける。一部の実施形態では、経口コルチコステロイドの用量は、１２週目の後、医師の自由裁量で、臨床的に指示されるように、変更（すなわち、漸減、停止、または増大）してもよい。
一部の実施形態では、経口アミノサリチル酸（例えばスルファサラジン［ＳＳＺ］または５−アミノサリチル酸［５−ＡＳＡ］化合物）または免疫抑制剤（例えばＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸ）は、用量が、０週目〜１２週目の第３の処置期間の最初の１２週間を通して安定なままである限り、第１の処置期間の開始前に開始もしくは変更してもよく、または以前の第１および／もしくは第２の処置期間から継続してもよい。一部の実施形態では、第３の処置の１２週目の後に、患者は、用量を漸減するか、もしくはこれらのバックグラウンドＣＤ投薬法のいずれかを完全に中断してもよく、または用量を増大するか、もしくは医師の自由裁量で、生物学的薬剤を除く、臨床的に指示される任意の新しいＣＤ投薬法を追加してもよい。
一部の実施形態では、経口コルチコステロイド（用量制限なし）は、用量が、０週目〜４週目の第３の処置期間の最初の４週間を通して安定なままである限り、第１の処置期間の開始前に開始もしくは変更してもよく、または以前の第１および／もしくは第２の処置期間から継続してもよい。一部の実施形態では、４週目の後、患者は、医師の自由裁量で、臨床的に指示されるように、コルチコステロイド用量を漸減してもよい。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、以下の検査室基準：３０００／ｍｍ３以上（３．０×１０９／Ｌ以上）〜１４，０００／ｍｍ３未満（１４．０×１０９／Ｌ未満）の白血球カウント；１００，０００／ｍｍ３以上（１００×１０９／Ｌ以上）の血小板カウント；１．５ｍｇ／ｄＬ以下（１３２．６μｍｏｌ／Ｌ以下）の血清クレアチニン；正常上限（ＵＬＮ）の２倍以下のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）およびＡＬＴ（ＳＧＰＴ）；２ｍｇ／ｄＬ以下（３４μｍｏｌ／Ｌ以下）の総ビリルビン、または正常下限（ＬＬＮ）を超えるアルブミン；９ｇ／ｄＬ以上（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ以上）のヘモグロビン、ＵＬＮの１．５倍以下の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の１つまたは複数を満たす。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、少なくとも１８歳の男性または女性患者である。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、約１８〜約４５歳の間の男性または女性患者である。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、約１８〜約７５歳の男性または女性患者である。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、ウィーン分類スキーム、モントリオール分類スキーム、またはパリ分類スキームを使用してＣＤ患者として診断される。例えばGasche, C.ら、A simple classification of Crohn's disease: report of the Working Party for the World Congresses of Gastroenterology, Vienna 1998.、Inflamm Bowel Dis.、２０００年２月、６巻（１号）：８〜１５頁；Levine, A.ら、A comparison of budesonide and prednisone for the treatment of active pediatric Crohn disease.、J Pediatr Gastroenterol Nutr、２００３年、３６巻（２号）：２４８〜５２頁；Levine, A.ら、Pediatric modification of the Montreal classification for inflammatory bowel disease: the Paris classification.、Inflamm Bowel Dis.、２０１１年６月、１７巻（６号）：１３１４〜２１頁、ｄｏｉ：１０．１００２／ｉｂｄ．２１４９３．Ｅｐｕｂ ２０１０年１１月８日；Satsangi, J.ら、The Montreal classification of inflammatory bowel disease: controversies, consensus, and implications.、Gut.、２００６年６月、５５巻（６号）：７４９〜５３頁を参照のこと。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、第１の処置期間の開始に処置未経験である。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間前に抗ＳＭＡＤ７療法を受容したことがない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間前にＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受容したことがない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間前にＳＭＡＤ７ ＡＯＮ以外のＩＢＤ処置を受容したことがない。
一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、第１の処置期間前にＳＭＡＤ７ ＡＯＮ以外の１つまたは複数の追加的なＩＢＤ処置（例えばアミノサリチル酸、コルチコステロイド、または免疫抑制剤）を受容した。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間前（例えば第１の処置期間の少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも２カ月、少なくとも３カ月、少なくとも６カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１２カ月、少なくとも１８カ月、少なくとも２年、少なくとも３年、少なくとも４年、または少なくとも５年前）に追加的なＩＢＤ処置を中断した。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第１の処置期間中、または第１の処置期間の部分中、追加的なＩＢＤ処置を受容し続ける。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、第２の処置期間中、または第２の処置期間の部分中、追加的なＩＢＤ処置を受容し続ける。一部の実施形態では、ある特定の追加的なＩＢＤ処置を受容したＩＢＤ患者は、本明細書で提供される方法に従う処置に適格でない。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、１つまたは複数の追加の処置を忍容することができない。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、１つまたは複数の追加的なＩＢＤ処置に応答するか、またはそれにより寛解を達成することができなかった。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、本明細書で提供される方法に従う処置中（例えば第１または第２の処置期間中）に、１つまたは複数の追加的なＩＢＤ処置を漸減することができる。一部の実施形態では、ＩＢＤ患者は、１つまたは複数の追加的なＩＢＤ処置を漸減することはできない。
一部の実施形態では、第１の処置期間の開始に本明細書で提供される方法で処置されるＩＢＤ患者は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、分類不能大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎、または憩室疾患関連大腸炎と診断されない。一部の実施形態では、第１の処置期間の開始にＩＢＤを有する患者は、狭窄、膿瘍、痔瘻、短腸症候群などのＣＤの局所的徴候、または手術が指示され得るか、もしくは有効性の評価を混乱させ得る、他の疾患合併症と診断されない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間前６カ月以内に腸切除または３カ月以内に任意の腹腔内手術を受容していない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、回腸瘻増設もしくは人工肛門形成を受容していないか、または第１の処置期間の開始に腸内病原菌を有しない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、結腸直腸がんまたは結腸直腸異形成の病歴を有しない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始前に、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイド、またはアフェレーシス（例えばＡｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））を使用していない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の２週間以内に、静脈内（ＩＶ）コルチコステロイドを使用していない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の２週間以内に、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤での局所処置を使用していない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始に、任意の腸内病原菌またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素について便陽性ではない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の３週間以内にＣＤの処置のための抗生物質療法を受容していない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の３週間以内にコレスチラミンを使用していない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始前に、ＴＮＦ遮断薬を含む任意の生物学的薬剤での処置を受容していない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の４週間以内に、完全非経口栄養（ＴＰＮ）を投与されていない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、臨床的に顕著な神経学的、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝的、心血管的、精神医学的、内分泌的、または血液学的障害または疾患の１つまたは複数の病歴を有しない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、妊娠中または授乳中ではない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の６カ月以内に以下の心臓状態：心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、新規開始心房細動、新規開始心房粗動、第２度もしくは第３度房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、介入性心臓カテーテル法（ステント設置を伴うまたは伴わない）、介入性電気生理学的手技、または埋め込み除細動器の存在の１つまたは複数の病歴を有しない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の４週間以内に、再発性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、もしくは他の感染（非限定的に、結核および非定型抗酸菌症、ならびに帯状疱疹を含む）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または入院もしくは静脈内（ＩＶ）もしくは経口抗生物質での処置を必要とする任意の主要な感染エピソードが、現在活動性であることが知られていることはないか、またはその病歴を有しない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、先天的または後天的免疫不全（例えば分類不能型免疫不全症）の病歴を有しない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、処置された（すなわち、治癒した）基底細胞または扁平細胞皮膚上皮内癌；以前の５年以内に再発の証拠を有しない、処置された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌を除く、悪性腫瘍の病歴を有しない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始の３カ月以内に、任意の治験薬物またはデバイスを受容していない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮでの事前処置を受容していない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、第１の処置期間の開始前６カ月以内に、アルコール、薬物、または化学物質乱用の履歴を有しない。一部の実施形態では、ＩＢＤを有する患者は、オリゴヌクレオチドへの過敏症が知られていることはない。
６．１０ ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド
本開示は、一部には、ＳＭＡＤ７阻害剤を含む抗ＳＭＡＤ７療法で、患者においてＩＢＤを処置する方法を対象とする。ＳＭＡＤ７阻害剤は、ＳＭＡＤ７安定性、生成、または機能を結合、分解、またはその他の方法で妨害する、例えば小結合分子、例えば天然および合成化合物、抗体、アプタマー、イントラマー、ＲＮＡｉ（二本鎖ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ）、ならびにＳＭＡＤ７ ＡＯＮを含み得る。また、ＳＭＡＤ７阻害剤は、ＳＭＡＤ７活性、結合パートナー、または基質を妨害し、およびそれによりＳＭＡＤ７機能を阻害する、トランケートされた、および／または変異したＳＭＡＤ７分子を含み得る。
また、本開示は、一部には、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮで、患者においてＩＢＤを処置する方法を対象とする。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的タンパク質（例えばＳＭＡＤ７）をコードするメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的な、短い合成オリゴヌクレオチド配列である。理論に束縛されるものではないが、アンチセンスオリゴヌクレオチド配列は、ｍＲＮＡにハイブリダイズして、二本鎖ハイブリッドを生成し、これは遍在する触媒酵素、例えばＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド鎖を分解するＲＮアーゼＨの活性化をもたらし、したがってタンパク質翻訳を妨げ得る。理論に束縛されるものではないが、この節で説明し、本明細書で提供される方法で有用なアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡとしてその標的配列にハイブリダイズすることができる。したがって、ＤＮＡ配列が標的として提供される場合でさえも、対応するＲＮＡ配列（チミンの代わりにウラシルを含む）が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＮＡまたはＤＮＡのいずれかであり得る。
本明細書で提供される方法で使用されるＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、任意の１種類の哺乳動物生物体からのＳＭＡＤ７を特異的に標的とし得る。かかる哺乳動物生物体は、例えば、限定ではなく、ヒト、霊長類（例えばサル、チンパンジー、オランウータン、およびゴリラ）、ネコ、イヌ、ウサギ、家畜動物（例えばウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ）、およびげっ歯類（例えばマウス、ラット、ハムスター、およびモルモット）を含む。
ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、任意の翻訳領域または任意の非翻訳領域を含む、ＳＭＡＤ７の任意の１つの領域を標的とし得る。ＳＭＡＤ７の任意の８もしくはそれより多い、１０もしくはそれより多い、１２もしくはそれより多い、１４もしくはそれより多い、１６もしくはそれより多い、１８もしくはそれより多い、２０もしくはそれより多い、２２もしくはそれより多い、２４もしくはそれより多い、２６もしくはそれより多い、２８もしくはそれより多い、または３０もしくはそれより多い連続ヌクレオチドは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮにより標的とされ得る。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７の領域を標的とすることができる。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７の８もしくはそれより多い、１０もしくはそれより多い、１２もしくはそれより多い、１４もしくはそれより多い、１６もしくはそれより多い、１８もしくはそれより多い、２０もしくはそれより多い、２２もしくはそれより多い、２４もしくはそれより多い、２６もしくはそれより多い、２８もしくはそれより多い、または３０もしくはそれより多い連続ヌクレオチドの領域を標的とすることができる。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号１の核酸配列を含むヒトＳＭＡＤ７の領域、または対応するＲＮＡ配列を標的とすることができる。
配列番号１（コード配列：ＮＭ＿００５９０４．３のＣＤＳ（２８８〜１５６８）；Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ＳＭＡＤファミリーメンバー７（ＳＭＡＤ７）、転写産物バリアント１、ｍＲＮＡ）（領域１０８〜１２８下線）：
Figure 2018531936
Figure 2018531936
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７の領域１０８〜１２８を標的とする。一部の実施形態では、ヒトＳＭＡＤ７は、配列番号１の核酸配列または対応するＲＮＡ配列を有する。一部の実施形態では、ヒトＳＭＡＤ７は、配列番号１の核酸配列を有するヒトＳＭＡＤ７の天然に存在するバリアントである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ヒトＳＭＡＤ７のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、または５３３を標的とする。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号１の核酸配列または対応するＲＮＡ配列のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、または５３３を標的とする。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号２のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧ−３’）を含む。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号３のヌクレオチド配列（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）を含む。
本明細書で提供される方法で使用されるＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、天然に存在する核酸塩基、糖、および共有ヌクレオチド間（骨格）結合、ならびに天然に存在しない部分を含み得る。例えば、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、例えば１つまたは複数のホスホロチオエート結合を含む、混合骨格を含み得る。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、５−メチルシトシンにより置換される１つまたは複数のシトシン残基を有し得る。一部の実施形態では、１つまたは複数のシトシン残基は、ＣｐＧ対の部分を形成する。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、人工ヌクレオチド、例えばデオキシシチジン、ならびに／または非限定的に５−メチル−２’−デオキシシチジン５’−モノホスフェートおよび５−メチル−２’−デオキシシチジン５’−モノホスホロチオエートを含む、５−メチル２’−デオキシシチジンを含み得る。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号７の核酸配列（５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’）を含み、Ｘは、５−メチル２’−デオキシシチジンである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号５の核酸配列（５’−ＧＴＸＹＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＹＣＡＧ−３’）を含み、Ｘは、シトシン、５−メチルシトシン、および２−Ｏ−メチルシトシンからなる群から選択される窒素性塩基を含むヌクレオチドであり、Ｙは、グアニン、５−メチルグアニン、および２−Ｏ−メチルグアニンからなる群から選択される窒素性塩基を含むヌクレオチドであり、任意選択で、ヌクレオチドＸまたはＹの少なくとも１つは、メチル化窒素性塩基を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのヌクレオシド間結合の少なくとも１つは、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのヌクレオシド間結合の全ては、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号５のヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７ ＡＯＮであり、全てのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号６の核酸配列（５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’）を含み、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンである。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのヌクレオシド間結合の少なくとも１つは、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのヌクレオシド間結合の全ては、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、配列番号６のヌクレオチド配列を含むＳＭＡＤ７ ＡＯＮであり、全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、図２のＡＯＮを含む。
化合物（１）は、ホスホロチオエート骨格を有するＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。それは化学的に、２０個のヌクレオチド間結合の各々が、Ｏ，Ｏ結合ホスホロチオエートである、３’→５’結合２’−デオキシリボホスホロチオエートオリゴヌクレオチド２１マーの完全中和ナトリウム塩として説明することができる。複素環塩基の配列を、配列番号６により描写し、図２で標準のオリゴヌクレオチド構造描写慣習にて示し、ここで、Ｔ＝チミジン、Ｃ＝２’−デオキシシチジン、Ｃ＊＝５−メチル−２’−デオキシシチジン、Ｇ＝２’−デオキシグアノシン、およびＡ＝２’−デオキシアデノシンであり、左から右へ５’から３’である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、化合物（Ｉ）の構造を有する。以下の化合物（Ｉ）の構造を、４頁にわたり描写する：
Figure 2018531936
Figure 2018531936
Figure 2018531936
Figure 2018531936
化合物（Ｉ）の構造は、ナトリウム対イオン（「Ｎａ」）を示すように本明細書で示される。当業者は、また、化合物（Ｉ）は対イオンを伴わないアニオン形を指し得ることを理解する。当業者は、化合物（Ｉ）のアニオン形はプロトン化されて、化合物（Ｉ）の酸性形を形成し得ることをさらに理解する。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）のホスホロチオエート骨格は、完全にまたは部分的にプロトン化されて、化合物（Ｉ）の酸性形を形成し得る。
一部の実施形態では、化合物（Ｉ）は、遠位消化管に活性物質を送達するように設計された胃酸抵抗性遅延放出ｐＨ依存性錠剤として製剤化される（製剤（Ｉ））。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ホスフェート結合、例えばモノホスフェート結合である、少なくとも１つのヌクレオシド間結合を含む。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ホスホロチオエート結合である、少なくとも１つのヌクレオシド間結合を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、またはそれより多いホスホロチオエート結合を含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのヌクレオシド間結合の少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％は、ホスホロチオエート結合である。一部の実施形態では、全てのヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエート結合である。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、少なくとも１つの非天然ヌクレオシド、例えば５−メチル−２’−デオキシシチジン−５’−モノホスフェートおよび５−メチル−２’−デオキシシチジン−５’−モノホスホロチオエートを含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、またはそれより多いデオキシシチジンおよび／または５−メチル２’−デオキシシチジンを含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮのヌクレオチドの少なくとも５％、１０％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％は、デオキシシチジンおよび／または５−メチル−２’−デオキシシチジンを含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５個、またはそれより多いデオキシシチジンおよび／または５−メチル２’−デオキシシチジンを含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、１つまたは複数のデオキシシチジンを含み、５−メチル２’−デオキシシチジンを含まない。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、１つまたは複数の５−メチル２’−デオキシシチジンを含み、デオキシシチジンを含まない。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの５’および／または３’末端に位置するメチルホスホネート結合を含む。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む。一部の実施形態では、溶媒和物は水和物である。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、任意選択で、１〜２０個のＯ，Ｏ−結合ホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み得る、化合物（Ｉ）の核酸配列（配列番号６により描写される）を含むＳＭＡＤ７ ＡＯＮのナトリウム塩である。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、化合物（Ｉ）の核酸配列の対イオンを伴わない遊離酸形態、塩形態、またはアニオン形態を含み、２０個のヌクレオチド間結合の各々は、Ｏ，Ｏ−結合ホスホロチオエート結合である。ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの企図される塩は、完全に中和されたもの、例えば各ホスホロチオエート結合がＮａ＋などのイオンと連合しているものを含む。一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの塩は、部分的にのみ中和されており、例えば全てのホスホロチオエート結合より少ない結合がイオンと連合している（例えば９９％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、または１％未満が中和されている）。一部の実施形態では、化合物（Ｉ）の核酸配列のホスホロチオエート骨格は、完全にまたは部分的にプロトン化されて、化合物（Ｉ）の核酸配列の酸性形態を形成し得る。
例示的なＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、米国特許第６，１５９，６９７号、同第７，８０７，８１８号、および同第８，６４８，１８６号で、ならびに国際特許出願公開ＷＯ２０１０／０５４８２６で説明されており、それらの各々は参照により本明細書に組み込む。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、例えばＤで置換される１つまたは複数のＨを有する、同位体富化ＳＭＡＤ７ ＡＯＮである。
一部の実施形態では、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ中の２’−デオキシリボヌクレオチドは、対応するリボヌクレオチドにより置換される。
６．１１ 医薬組成物
この節で説明する医薬組成物は、本明細書で提供される方法で使用することができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、説明するＳＭＡＤ７ ＡＯＮならびに薬学的に許容される補助剤および／または賦形剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口医薬組成物である。一部の実施形態では、医薬組成物は、改変ＳＭＡＤ７ ＡＯＮをＩＢＤ患者の回腸末端部および／または右結腸に局所的に送達するための腸溶コーティングを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、胃酸抵抗性顆粒製剤である。
企図されるＳＭＡＤ７ ＡＯＮは、ＳＭＡＤ７に対して作用し、経口投与することができる、オリゴヌクレオチドを含む。開示される療法は、ＩＢＤを患う対象に経口投与されると、有効量のＡＯＮを患者の腸管系に送達し、例えば有効量のＡＯＮを患者の回腸末端部および／または右結腸に送達し得る。
本明細書で提供されるＩＢＤを処置する方法の一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法（例えばＳＭＡＤ７ ＡＯＮを含む療法）は、ＡＯＮ、例えば、組成物がアンチセンス化合物を例えば患者の回腸末端部および右結腸に送達し得るように腸溶コーティング、例えば胃酸抵抗性コーティングを含む錠剤の経口送達に好適であり得る。例えば、かかる投与は、局所効果をもたらし、アンチセンス化合物を直接的に対象の腸の患部に実質的に局所適用し得る。かかる投与は、一部の実施形態では、アンチセンス化合物の不必要な全身吸収を実質的に避けることができる。
例えば、経口投与のための錠剤は、開示されるＳＭＡＤ７ ＡＯＮおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、顆粒を含み得る（例えば少なくとも部分的には顆粒から形成される）。かかる錠剤は、腸溶コーティングでコーティングすることができる。企図される錠剤は、薬学的に許容される賦形剤、例えば充填剤、結合剤、崩壊剤、および／または潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味剤、例えばヒメコウジ、オレンジ、キシリトール、ソルビトール、果糖、およびマルトデキストリン、および芳香剤、保存剤および／または抗酸化剤を含み得る。
一部の実施形態では、企図される医薬製剤は、企図されるＳＭＡＤ７ ＡＯＮまたは薬学的に許容される塩および薬学的に許容される充填剤を含む粒内相を含む。例えば、化合物（Ｉ）および充填剤は、任意選択で他の賦形剤を伴って、共に配合し、顆粒を形成することができる。一部の実施形態では、粒内相は、湿式造粒を使用して形成することができ、例えば液体（例えば水）を、配合したアンチセンス化合物および充填剤に添加し、その後この組合せを乾燥させ、製粉し、および／またはふるいにかけて、顆粒を生成する。当業者は、粒内相を達成するために他のプロセスを使用することができることを理解し得る。
一部の実施形態では、企図される製剤は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る粒外相を含み、これは粒内相と配合されて開示される製剤を形成し得る。
抗ＳＭＡＤ７療法製剤は、充填剤を含む粒内相を含み得る。例示的な充填剤は、セルロース、ゼラチン、リン酸カルシウム、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール、微結晶セルロース、ペクチン、ポリアクリレート、デキストロース、セルロースアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、およびそれらの組合せを含むその他のものを含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法製剤は、一般的に医薬製剤の成分を共に保持するように機能し得る結合剤を含む、粒内相および／または粒外相を含み得る。例示的な結合剤は、例えば以下のもの：デンプン、糖、セルロースまたは修飾セルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、糖アルコール、およびそれらの組合せを含むその他のものを含む。
例えば粒内相および／または粒外相を含む、企図される抗ＳＭＡＤ７療法製剤は、崩壊剤、例えば非限定的に、デンプン、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム（crosmellose sodium）、架橋カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、およびそれらの組合せを含むその他のものを含み得る。例えば、粒内相および／または粒外相は、崩壊剤を含み得る。
一部の実施形態では、企図される抗ＳＭＡＤ７療法製剤は、開示されるアンチセンス化合物、およびマンニトール、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびデンプングリコール酸ナトリウム、またはこれらの組合せから選択される賦形剤を含む、粒内相；ならびに微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムの１つもしくは複数、またはこれらの組合せを含む、粒外相を含む。
一部の実施形態では、企図される抗ＳＭＡＤ７療法製剤は、潤滑剤を含んでもよく、例えば、粒外相が潤滑剤を含有し得る。潤滑剤は、タルク、シリカ、脂肪、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素（silicone dioxide）、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸金属塩、水素添加植物油、トウモロコシデンプン、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルク、およびステアリン酸を含むが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本医薬製剤は、腸溶コーティングを含む。一般的に、腸溶コーティングは、薬物が消化路に沿って吸収される場所を制御する、経口投薬法のための障壁を創出する。腸溶コーティングは、ｐＨによって異なる速度で崩壊するポリマーを含み得る。腸溶コーティングは、例えばセルロースアセテートフタレート、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーＣ型、ポリビニルアセテート−フタレート、およびセルロースアセテートフタレートを含み得る。
一部の実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸、メタクリル酸／アクリル酸エステル、またはそれらの誘導体に基づくアニオン性、カチオン性、または中性コポリマーを含む。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、エチルアクリレート−メタクリル酸コポリマーを含む。市販の腸溶コーティングは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＡＭＢ、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）を含む。一部の実施形態では、腸溶コーティングは、企図される錠剤の約５重量％〜約１０重量％、約５重量％〜約２０重量％、約８重量％〜約１５重量％、約８重量％〜約１８重量％、約１０重量％〜約１２重量％、または約１２重量％〜約１６重量％を構成する。
例えば、約０．５重量％〜約７０重量％、例えば約０．５重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約２０重量％のＳＭＡＤ７ ＡＯＮまたはその薬学的に許容される塩を含むか、または本質的にそれからなる、錠剤の形態の抗ＳＭＡＤ７療法が提供される。かかる錠剤は、例えば約０．５重量％〜約６０重量％のマンニトール、例えば約３０重量％〜約５０重量％のマンニトール、例えば約４０重量％のマンニトール；および／または約２０重量％〜約４０重量％の微結晶セルロース、または約１０重量％〜約３０重量％の微結晶セルロースを含み得る。例えば、企図される錠剤は、約３０重量％〜約６０重量％、例えば約４５重量％〜約６５重量％、またはあるいは約５〜約１０重量％の化合物（Ｉ）、約３０重量％〜約５０重量％、またはあるいは約５重量％〜約１５重量％のマンニトール、約５％〜約１５％の微結晶セルロース、約０％〜約４％、または約１％〜約７％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０重量％〜約４重量％、例えば約２重量％〜約４重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含む、粒内相を含み得る。
例示的な抗ＳＭＡＤ７療法製剤は、化合物（Ｉ）の核酸配列を含む、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのＳＭＡＤ７ ＡＯＮを含むか、または本質的にそれからなる剤形を含み、例えば、約３０ｍｇ〜約３１０ｍｇの間、約５０ｍｇ〜約２９０ｍｇの間、約７０ｍｇ〜約２７０ｍｇの間、約７０ｍｇ〜約２５０ｍｇの間、約９０ｍｇ〜約２３０ｍｇの間、約１１０ｍｇ〜約２１０ｍｇの間、または１３０ｍｇ〜約１９０ｍｇの間、または１５０ｍｇ〜約１７０ｍｇの間の化合物（Ｉ）を含む錠剤が、本明細書で企図される。一部の実施形態では、錠剤は、約５ｍｇ〜約９０ｍｇの間、約１０ｍｇ〜約７０ｍｇの間、または約３０ｍｇ〜約５０ｍｇの間の化合物（Ｉ）を含む。一部の実施形態では、錠剤は、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、または約３００ｍｇの化合物（Ｉ）を含む。
一実施形態では、抗ＳＭＡＤ７療法は、約０．５重量％〜約１０重量％の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩；約３０重量％〜約５０重量％のマンニトール；および約１０重量％〜約３０重量％の微結晶セルロースを含む経口使用のための錠剤であり得る。
本発明の例示的な実施形態では、約５０重量％の化合物（Ｉ）（またはその塩）、約１１．５重量％のマンニトール、約１０重量％の微結晶セルロース、約３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約２．５重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含み得る粒内相、ならびに約２０重量％の微結晶セルロース、約２．５重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、および約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含み得る粒外相を含む、経口投与のための薬学的に許容される錠剤が提供される。また、錠剤は、腸溶コーティングを含み得る。
別の例示的な実施形態では、約５重量％〜約１０重量％、例えば約８重量％の化合物（Ｉ）、約４０重量％のマンニトール、約８重量％の微結晶セルロース、約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含むか、もしくは本質的にそれからなり得る粒内相、ならびに約１７重量％の微結晶セルロース、約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、および約０．４重量％のステアリン酸マグネシウムを含み得る粒外相を含むか、または本質的にそれからなる、経口投与のための薬学的に許容される錠剤が提供される。
また、企図される錠剤は、腸溶コーティングを含むことができ、例えば開示される錠剤は、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、または約１８重量％の腸溶コーティング、例えばエチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー（例えばＡｃｙｒｌＥＺＥ（登録商標））を含み得る。
例えば、抗ＳＭＡＤ７療法は、粒内相および粒外相を含む、経口使用のための薬学的に許容される錠剤の形態であってもよく、例えば粒内相は、約５重量％〜約１０重量％（例えば約８重量％）の化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、約４０重量％のマンニトール、約８重量％の微結晶セルロース、約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウムを含み、例えば粒外相は、約１７重量％の微結晶セルロース、約２重量％のデンプングリコール酸ナトリウム、および約０．４重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、錠剤はさらに腸溶コーティングを含み得る。
企図される製剤、例えば錠剤は、一部の実施形態では、患者に経口投与される場合、患者において最小血漿濃度のオリゴヌクレオチドをもたらし得る。別の実施形態では、企図される製剤は、患者に経口投与される場合、患者の回腸末端部および／または右結腸に、例えば患者の患部または疾患腸内部位に局所的に送達する。
７．実施例
（実施例１）
活動性クローン病を有する対象における内視鏡の結果および臨床結果に対する化合物（Ｉ）の効果を探索するためのランダム化二重盲検多施設研究
研究目的
第一の研究目的は、活動性ＣＤを有する対象においてＳＥＳ−ＣＤにより測定される、内視鏡の結果に対するＳＭＡＤ７ ＡＯＮ化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ ＱＤ（ＱＤ＝１日１回））の効果を探索することである。
第二の研究目的は、活動性ＣＤを有する対象においてＣＤＡＩにより測定される、臨床的活性に対する化合物（Ｉ）（４０ｍｇ ＱＤおよび１６０ｍｇ ＱＤ）の効果を評価すること、および活動性ＣＤを有する対象において化合物（Ｉ）（４０ｍｇ ＱＤおよび１６０ｍｇ ＱＤ）の安全性および忍容性を評価することである。
探索的な研究目的は：
・活動性ＣＤを有する対象においてＰＲＯ−２により測定される、臨床的活性に対する化合物（Ｉ）（４０ｍｇ ＱＤおよび１６０ｍｇ ＱＤ）の効果を探索すること、
・活動性ＣＤを有する対象において非限定的にｈｓＣＲＰおよびＦＣＰなどの腸炎症および組織損傷のバイオマーカーに対する化合物（Ｉ）（４０ｍｇ ＱＤおよび１６０ｍｇ ＱＤ）の効果を探索すること、
・活動性ＣＤを有する対象からの腸粘膜生検における組織学的スコアに対する化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ ＱＤ）の効果を探索すること；活動性ＣＤを有する対象からの腸粘膜生検における非限定的にＣＤ４、ＣＤ８、およびＨＬＡ−ＤＲなどのバイオマーカーの発現に対する化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ ＱＤ）のＰＤ効果を探索すること、ならびに
・活動性ＣＤを有する対象において化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ ＱＤ）の全身曝露を評価すること
である。
薬物特定
化合物（Ｉ）は、ホスホロチオエート骨格を有するＡＳ ＯＤＮである。それは、２０個のヌクレオチド間結合の各々がＯ，Ｏ結合ホスホロチオエートである、３’→５’結合２’−デオキシリボホスホロチオエートオリゴヌクレオチド２１マーの完全中和ナトリウム塩として化学的に説明することができる。化合物（Ｉ）（配列番号６により示される）の複素環塩基の配列を、標準のオリゴヌクレオチド構造製図慣習で図２にて示し、ここで、Ｔ＝チミジン、Ｃ＝２’−デオキシシチジン、Ｃ＊＝５−メチル−２’−デオキシシチジン、Ｇ＝２’−デオキシグアノシン、およびＡ＝２’−デオキシアデノシンであり、左から右へ５’〜３’である。
研究設計
研究設計を例示する模式図を、図１に示す。
これは、２２０以上〜４５０以下のＣＤＡＩスコア、および７以上のＳＥＳ−ＣＤスコア（または対象が回腸炎のみを有する場合、４を超えるＳＥＳ−ＣＤ）として定義される、活動性ＣＤを有する対象における内視鏡の結果および臨床結果に対する経口化合物（Ｉ）の効果を探索するためのランダム化二重盲検多施設研究である。
およそ５１人の対象を、１２週間誘導期で３つの処置レジメン：
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを１２週間
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを８週間、続いて４週間のプラセボ
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを４週間、続いて８週間のプラセボ
のうちの１つを受容するように、１：１：１の比にランダム化する。
ベースラインでの処置割り当てを、以前のＴＮＦα遮断薬への曝露（あり/なし）および疾患位置（回腸末端部および／もしくは最大で横行結腸中部のみに限定される疾患、または遠位結腸〜横行結腸中部の少なくとも１つの潰瘍化区域を含む疾患）に基づいてＩＶＲＳ／ＩＷＲＳにより層別化する。以前のＴＮＦα遮断薬への曝露（あり/なし）を有する対象の数は、およそ４０％になるように標的化する。遠位結腸〜横行結腸中部を含む疾患を有する対象の数は、研究集団のおよそ５０％を構成するように標的化する。
適格な対象は、ベースライン来院で誘導期に入る（０週目／誘導来院１）。上記に説明するように、対象を、ＩＰを受容するようにランダムに割り当てる。
誘導１２週目で、続く誘導来院（４、８週目および／または１２週目）のいずれかでの、１５０未満のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解、またはＣＤＡＩスコアにおける１００点以上のベースラインからの減少として定義される臨床寛解を達成した対象（応答者）は、観察期に入る。観察期は、最大５２週間の持続期間を有する。続く誘導来院（４、８週目および１２週目）で、臨床的寛解または臨床応答を達成することができなかった対象（非応答者）は、研究から中断させる。観察期に入り、かつベースラインでコルチコステロイドを受容していた対象は、誘導期の終わり（誘導１２週目）でコルチコステロイドの漸減を開始する。
観察期に入った対象を、４週毎にＣＤＡＩスコアにより評価する。対象は、観察期中にＩＰを受容しない。観察期中に応答の部分的消失を経験するか、またはコルチコステロイドを漸減することができなかった対象は、延長期に入る。応答の部分的消失は、１５０以上のＣＤＡＩスコア、および対象が誘導期中に最初に応答者になったときの来院でのＣＤＡＩスコアからの５０点以上のＣＤＡＩスコアの増大の両方を有する２回の連続来院として定義される。応答の部分的消失は、応答の部分的消失の最初の特定の２〜４週間後に確認されなければならない。観察５２週目まで応答の部分的消失を経験しなかった対象は、研究最終来院を有する。
延長期に入った対象は、４週交互投薬スケジュール（化合物（Ｉ）での４週間の処置、続いて化合物（Ｉ）なしでの４週間の処置）で２４週間、化合物（Ｉ）４０ｍｇ ＱＤを受容する。
延長２４週目の来院を完了した対象は、２つの選択肢：
・対象が長期延長研究の包含／除外基準の全てを満たす場合、対象は、長期延長研究（例えば実施例３を参照のこと）に進んでもよい。
・対象が長期延長研究に入らないことを選択する場合、対象は、フォローアップ来院を受容してもよい。
を有する。
延長期を完了した対象、および任意の理由のために研究から早期に中断した対象は、最後の研究来院後の４週間の期間であるフォローアップ期に入る。
研究は、５つの期：
・スクリーニング期−最大４週間
・誘導期−１２週間
・観察期−最大５２週間
・延長期−２４週間
・フォローアップ期−４週間
からなる。
研究エンドポイント
この研究の第一のエンドポイントは、誘導１２週目でのＳＥＳ−ＣＤスコアのベースラインからの変化である。
本研究の第二のエンドポイントは：
・誘導４週目での１５０未満のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解を達成した対象の割合、ならびに
・有害事象の種類、頻度、および重症度、およびそのＩＰへの関係、有害事象のための中断、および生命徴候、ＥＣＧ、および／または検査所見における臨床的に顕著な変化により査定される、化合物（Ｉ）の安全性および忍容性の評価
である。
この研究の探索的エンドポイントは、探索的有効性エンドポイント、探索的薬力学（ＰＤ）／バイオマーカーエンドポイント、および探索的薬物動態（ＰＫ）エンドポイントを含む。
探索的有効性エンドポイントは：
・誘導１２週目での、ベースラインと比較したＳＥＳ−ＣＤスコアの少なくとも５０％の低減として定義される、内視鏡的応答を有する対象の割合、
・誘導１２週目での、２以下のＳＥＳ−ＣＤスコアとして定義される、内視鏡的寛解を有する対象の割合、
・誘導１２週目での、腸粘膜潰瘍化の非存在として定義される、粘膜治癒を有する対象の割合、
・誘導２、８、１２週目、および延長４、８、１２、１６、２０、２４週目での、１５０未満のＣＤＡＩスコアとして定義される、臨床的寛解にある対象の割合、
・誘導２、４、８、１２週目、および延長４、８、１２、１６、２０、２４週目での、ＣＤＡＩスコアの１００点以上のベースラインからの減少として定義される、臨床応答にある対象の割合、
・１５０以上のＣＤＡＩスコア、および対象が誘導期中に最初に応答者になったときの来院でのＣＤＡＩスコアからの５０点以上のＣＤＡＩスコアの増大の両方を有する、２回の連続来院として定義される、応答の部分的消失までの時間、
・誘導２、４、８、１２週目、および延長４、８、１２、１６、２０、２４週目で、８未満のＰＲＯ−２スコアを有する対象の割合、
・２、４、８、１２週目、および４、８、１２、１６、２０、２４週目で、ＰＲＯ−２スコアの８点以上のベースラインからの減少を有する対象の割合、
・ベースラインで経口コルチコステロイドを受容した対象の中で、延長２４週目で、コルチコステロイド不要の臨床的寛解を達成した対象の割合、
・誘導２、４、８、１２週目、および延長０、４、８、１２、１６、２０、２４週目での、ＣＤＡＩスコアのベースラインからの変化、
・誘導２、４、８、１２週目、および延長０、４、８、１２、１６、２０、２４週目での、ＰＲＯ−２スコアのベースラインからの変化；誘導２、４、８、１２週目、および延長０、４、８、１２、１６、２０、２４週目での、１日当たりの平均液状便または軟便頻度スコアのベースラインからの変化、
・誘導２、４、８、１２週目、および延長０、４、８、１２、１６、２０、２４週目での、１日当たりの平均腹痛スコアのベースラインからの変化、
・誘導１２週目での、腸粘膜からの組織学的スコアのベースラインからの変化、ならびに
・観察５２週目で、臨床応答および臨床的寛解にある対象の割合
である。
探索的ＰＤ／バイオマーカーエンドポイントは：
・誘導４、８、１２週目、観察２０、５２週目、および延長０、４、８、１２、１６、２０、２４週目での、ｈｓＣＲＰのベースラインからの変化、
・誘導４、８、１２週目、観察期（観察期の持続期間中８週毎）、および延長０、４、８、１２、１６、２０、２４週目での、ＦＣＰのベースラインからの変化、ならびに
・誘導１２週目での、腸粘膜における、非限定的に、ＣＤ４、ＣＤ８、およびＨＬＡ−ＤＲなどのＰＤマーカーのベースラインからの変化
である。
探索的ＰＫエンドポイントは、誘導４、８、および１２週目での、化合物（Ｉ）の血漿濃度である。
研究集団
研究集団は、活動性ＣＤを有する１８歳およびそれよりも年配の女性および男性対象からなる。対象は、スクリーニング前に少なくとも３カ月の持続期間を有するＣＤの診断、ならびにスクリーニング時に２２０以上〜４５０以下のＣＤＡＩスコア、および７以上のＳＥＳ−ＣＤスコア（または対象が回腸炎のみを有する場合、４を超えるＳＥＳ−ＣＤ）を有しなければならない。対象は、アミノサリチル酸、ブデソニド、全身コルチコステロイド、免疫抑制剤、またはＴＮＦα遮断薬いずれかについての処置失敗または不耐性を経験済みでなければならない。ＴＮＦα遮断薬への事前曝露を有する対象の登録は、登録される全対象のおよそ４０％に限定される。遠位結腸〜横行結腸中部を含む疾患を有する対象の数は、研究集団のおよそ５０％を構成するように標的化する。
研究持続期間
全体的な研究持続期間は、最大９７週間であり、次のような様々な期：スクリーニング期で最大５週間、誘導期で１２週間、観察期で最大５２週間、延長期で２４週間、およびフォローアップ期で４週間を有する。
治験の終了
治験の終了は、プロトコールおよび／またはＳＡＰで事前に特定されるように、最後の対象の研究を完了するための最後の来院日、または第一の、第二の、および／もしくは探索的分析に必要とされる最後の対象からの最後のデータ点の受領日のいずれかのうち、後の方の日として定義される。
安全性査定
妊娠の可能性のある女性についての血清および尿妊娠検査：
２５ｍＩＵ／ｍＬ以下の感受性を有する血清妊娠検査は、スクリーニング時にＦＣＢＰに必要である。尿妊娠検査は、ベースライン来院で、対象が観察の５２週までに応答の部分的消失を経験しなかった場合観察５２週目／または延長２４週目／または早期終了来院で、およびフォローアップ来院で、全てのＦＣＢＰについて行われる。尿妊娠検査キットは、中央検査室により提供される。ＦＣＢＰの月経期間が来ないか、または避妊方法を変えた場合、妊娠検査を行うべきである。
生命徴候、身長、および体重：
体温、脈拍、および座位での血圧を含む、生命徴候を、来院中に取る。身長を、スクリーニング時に測定および記録し、体重（外出着で靴なしでなされる）もまた、スクリーニング中を含む様々な時点で測定および記録する。肥満度指数（ＢＭＩ）は、スクリーニング時に計算する。
完全および限定的身体検査：
完全身体検査は、皮膚、鼻腔、眼、耳、呼吸器系、心血管系、腹部系、神経学系、リンパ系、および筋骨格系の評価を含む。限定的身体検査は、皮膚、呼吸器系、心血管系、リンパ系、および筋骨格系の評価を含む。完全および限定的身体検査の結果は、原資料にのみ記録する。
ＩＰの最初の用量前に特定された臨床的に顕著な異常所見（研究下の疾患［ＣＤ］を除く）は、病歴（medical history）として電子症例報告フォーム（ｅＣＲＦ：ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ｆｏｒｍ）に記録し、ＩＰの最初の用量後の臨床的に顕著な所見は、ＡＥとして記録する。
婦人科学検査および泌尿生殖器検査は、正当な理由のためでなければ行わない。
便培養／微生物学：
腸内病原体の便培養およびＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素の査定を、スクリーニング時に行う。最初にＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ陽性であった対象は、療法がうまく完了し、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅについての試験が連続して陰性であった２カ月後に、研究のために再スクリーニングしてもよい。
１２誘導心電図：
対象がおよそ３分間仰臥位になった後に、１２誘導ＥＣＧを行う。現場は、研究に、所有する現地のＥＣＧ機を利用し、自動ＥＣＧ読み取りは、調査者がそれらを対象の状態と臨床的に相関させることによりさらに解釈される。調査者の臨床的解釈は、正常、異常で臨床的に顕著でない、または異常で臨床的に顕著として、ｅＣＲＦに記録される。「異常で臨床的に顕著な」結果は、ＩＰの最初の用量前に発見された場合、病歴（medical history）ｅＣＲＦに、またはＩＰの最初の用量後に発見された場合、ＡＥ ｅＣＲＦに記録されるべきである。
臨床検査室評価：
中央検査室が、この研究に使用される。臨床検査室評価は：
・血液学：完全血液カウント（赤血球［ＲＢＣ］カウント、ヘモグロビン、ヘマトクリット、白血球［ＷＢＣ］カウント、および差異、絶対ＷＢＣカウント、血小板カウント）
・凝固：プロトロンビン時間（ＰＴ）、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
・血清化学：総タンパク質、アルブミン、カルシウム、亜リン酸、ブドウ糖、総コレステロール、トリグリセリド、尿酸、総ビリルビン、アルカリホスファターゼ、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）、ナトリウム、カリウム、塩化物、二酸化炭素、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、クレアチニン、乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）、マグネシウム、補体活性化（Ｂｂ、Ｃ３ａ、およびＣ５ａ）
・検尿：尿試験紙検尿（比重、ｐＨ、ブドウ糖、ケトン、タンパク質、血液、ビリルビン、白血球エステラーゼ、亜硝酸塩、およびウロビリノーゲン）
・尿試験紙検尿が異常であった場合のみ、顕微鏡による検尿（上皮細胞、ＲＢＣ、ＷＢＣ、および尿円柱）を行う
を含む。
臨床検査室評価は、絶食である必要はない。しかしながら、現場は、臨床検査室評価が絶食であるか、非絶食であるかを検査室請求フォームに記録する。
有害事象
ＣＤ再燃を含む、対象のＣＤの悪化は、研究下の疾患の悪化として考えられるべきであり、ＡＥとして捉えられるべきではない。ＳＡＥの定義を満たす、ＣＤ再燃を含む、ＣＤの悪化または憎悪は、ＳＡＥとして報告されるべきである。
有効性査定
クローン病活動についての対象の日記
スクリーニング来院１中に、以下の情報：
・１日当たりの液状便または軟便の回数
・腹痛／痙攣
・全般的なウェルビーイング
・以前の週中の３７．８℃を超える熱
・下痢のためのジフェノキシレート／アトロピン、ロペラミド、またはオピエートの摂取
を記録するためにＣＤ活動性についての電子対象日記を各対象に与える。
データは各研究来院前の最後の７日間にわたり記録されたことを考慮に入れて、抽出された情報は、ＣＤＡＩおよびＰＲＯ−２の計算に使用される。
クローン病活動指数
ＣＤＡＩは、主に炎症性の疾患を有するＣＤ患者における新しい療法の有効性を評価する臨床試験で最も一般的に使用される尺度である。この指数は主に、対象が完了する自己査定アンケートに基づく。それは、ＣＤが対象の生活の質に影響を及ぼすか、および処置の効果を査定する。ＣＤＡＩは、数値的にスコア付けされ、荷重された回答を伴うアンケートからなる。その後、スコア（０〜６００に及ぶ）は、疾患の重症度に従ってランク付けされる。軽度活動性疾患は、１５０以上〜２１９以下のスコアにより定義され、中程度活動性疾患は、２２０以上〜４５０以下のスコアにより定義され、重度疾患は、４５０を超えるＣＤＡＩスコアとして定義される。寛解は、１５０未満のＣＤＡＩスコアとして定義される。
ＣＤＡＩは、８個の変数：
・１日当たりの液状便または軟便の回数（各日、７日間）
・腹痛／痙攣（各日、７日間）
・全般的なウェルビーイング（各日、７日間）
・合併症の数：
・関節炎または関節痛
・虹彩炎またはブドウ膜炎
・結節性紅斑、壊疽性膿皮症、またはアフタ性潰瘍
・裂肛、痔瘻、または肛門膿瘍
・他の痔瘻
・以前の週中の３７．８℃を超える熱
・下痢のためのロペラミド、ジフェノキシレート、またはオピエートの摂取
・腹部腫瘤
・男性で０．４７未満、および女性で０．４２未満のヘマトクリット
・標準体重を超えるまたはそれに満たない開差率
からなる。
患者報告アウトカム
症状を定量するために患者により定義される、患者報告アウトカム（ＰＲＯ）は、ＩＢＤの活動性を査定する重要な態様として提案されている。ＣＤについてのＰＲＯ−２は、ＣＤＡＩからの２項目：液状便または軟便頻度、および腹痛からなる。総ＰＲＯ−２スコアは、ＣＤＡＩと同様に計算され、液状便または軟便頻度および腹痛の１日当たりのスコアは７日間にわたり平均化され、独自のＣＤＡＩ増倍係数で荷重される。１５０、２２０、および４５０点のＣＤＡＩスコアに対応する値は、８、１４、および３４点であり、５０、７０、および１００点のＣＤＡＩスコアのベースラインからの変化についての対応する値は、ＰＲＯ−２の２、５、および８点である。
回腸結腸内視鏡
全ての対象は、スクリーニング期および誘導１２週目中に行われる回腸結腸内視鏡を有する必要がある。スクリーニング回腸結腸内視鏡は、ＣＤＡＩおよびＰＲＯ−２査定を妨害し得るので、ベースライン来院の少なくとも１４日前に行われる必要がある。
回腸結腸内視鏡を行った場合、腸粘膜生検を行う。関連領域（潰瘍のない端部）から、約２個の生検を回収する。
また、従来型組織学査定を行い、顕微鏡組織等級付けスコアを使用することにより測定する。手技中、炎症を起こした粘膜から（潰瘍からではなく）生検を回収する。
ＣＤについての簡易内視鏡スコア
ＳＥＳ−ＣＤは、クローン病内視鏡重症度指数（ＣＤＥＩＳ）と緊密に相関する、確証された内視鏡指数であり、多くの場合、ＣＤを有する対象における内視鏡評価についての標準と考えられる。２つのスコア指数は、緊密に相関するが、しかしながら、ＳＥＳ−ＣＤは、その単純性のために臨床試験により好適であると考えられ、この目的のために広く採用されている。内視鏡応答はベースラインからのＳＥＳ−ＣＤスコアの少なくとも５０％の低減として、内視鏡的寛解は２以下のＳＥＳ−ＣＤとして、粘膜治癒は潰瘍化の非存在として定義されている。
薬力学／生物学マーカー
血液試料中で高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ：Ｈｉｇｈ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｃ−ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ）を分析し、追加の血清バイオマーカーもまた分析してもよい。糞便試料中で糞便カルプロテクチン（ＦＣＰ）を査定する。腸粘膜生検における、非限定的に、ＣＤ４、ＣＤ８、およびＨＬＡ−ＤＲなどのバイオマーカーの発現もまた分析する。
薬物動態
スパースＰＫサブ研究を、化合物（Ｉ）の系統的曝露をモニタリングするための研究に組み込んだ。
スパース薬物動態血液採取：
登録した全ての対象について、４、８、および１２週目にスパースＰＫ採取のため２回の血液採取を得、１人の対象から全部で６個の血液標本を得た。血液採取は２つの時間ウィンドウ：１）投薬前（以前の投薬後少なくとも２３時間を超えて）；および２）投薬１〜６時間後に行う。
全てのＰＫ来院時に、対象は、自身のＩＰを研究センターに持ってこなければならず、ＩＰは、投薬前ＰＫ血液試料の回収後に研究センターで対象に投与されなければならない。
各来院のＰＫ血液採取前の最後の投薬日および時間を記録する。対象がＰＫサブ研究来院の日に投薬前血液採取を提供している場合、対象に、来院前の日から最後の投薬の日および時間を提供するように催促しなければならない。実際のＰＫ血液試料回収時間および関連付けられる投薬時間（例えばＰＫ試料採取時間前の投薬時間）を記録する。
投薬
対象に、朝、朝食３０分前に、グラス１杯の水と共にＩＰを摂取するように教示する。
個々の対象の研究完了は、延長２４週目への到達、または対象が観察の５２週までに応答の部分的消失を経験しない場合観察５２週目への到達、およびフォローアップ期の完了として定義される。この定義を満たさない対象は、早期終了者と考えられる。
研究集団
対象および現場の数：
約４８人の対象を、この研究に登録する。
包含基準−
対象は、本研究に登録されるには以下の基準：
・ＩＣＦに署名する時点で１８歳以上の男性または女性である。
・任意の研究関連査定／手技を行う前にＩＣＦを理解し、ＩＣＦに自発的に署名する。
・研究来院スケジュールおよび他のプロトコール要件を守ることができる。
・スクリーニング前に少なくとも３カ月の持続期間を有するＣＤの診断。
・スクリーニング前２年以内に行われた内視鏡、Ｘ線検査、または任意の他の画像化様式（例えばＭＲＩ、ＣＴスキャン）評価により決定される、回腸炎、回腸大腸炎、または大腸炎の診断。左結腸に限定される大腸炎を有する対象は、治験に許可されない。
・スクリーニング時に２２０以上〜４５０以下のＣＤＡＩスコア（０〜６００に及ぶ）として定義される、活動性疾患。
・スクリーニング時に７以上のＳＥＳ−ＣＤスコア。回腸炎のみを有する対象は、４を超えるＳＥＳ−ＣＤを必要とする。
・以下の：アミノサリチル酸、ブデソニド、全身コルチコステロイド、もしくは免疫抑制剤（例えば６−ＭＰ、ＡＺＡ、またはＭＴＸ）、またはＴＮＦａ遮断薬（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ（adalimimab）、またはセルトリズマブ）の少なくとも１つについて失敗しているか、または不耐性を経験していなければならない。
・経口アミノサリチル酸を受容する対象は、処置がベースライン来院の少なくとも６週間前に開始され、ベースライン来院の前の少なくとも２週間安定用量で与えられている限り、研究中にそれらの使用を継続してもよい。経口アミノサリチル酸の用量は、研究持続期間または研究からの早期終了全体を通して安定なままでなければならない。経口アミノサリチル酸が最近中断された場合、処置は、ベースライン来院の少なくとも２週間前に停止されていなければならない。
・経口コルチコステロイドを受容する対象は、用量（２０ｍｇ／日以下または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日以下のブデソニド）がベースライン来院前の３週間安定である限り、誘導期中にそれらの使用を継続してもよい。経口コルチコステロイドが最近中断された場合、中断は、スクリーニングの少なくとも４週間前に完了されていなければならない。コルチコステロイド用量は、対象がコルチコステロイド漸減を開始するのに適格になるまで、安定なままであるべきである。
・６−ＭＰ、ＡＺＡ、またはＭＴＸなどの免疫抑制剤を受容する対象は、処置がベースライン来院の１２週間以上前に開始されたならば、研究中にそれらの使用を継続してもよい。免疫抑制剤の用量は、ベースライン来院前の８週間以上の間安定用量でなければならず、研究持続期間または研究からの早期終了全体を通して安定なままでなければならない。免疫抑制剤を中断した対象は、ベースライン来院の少なくとも８週間前にそれらを停止していることが望ましい。
・以下の検査室基準：
・３０００／ｍｍ３以上（３．０×１０９／Ｌ以上）〜１４，０００／ｍｍ３未満（１４．０×１０９／Ｌ未満）の白血球カウント
・１００，０００／ｍｍ３以上（１００×１０９／Ｌ以上）の血小板カウント
・１．５ｍｇ／ｄＬ以下（１３２．６μｍｏｌ／Ｌ以下）の血清クレアチニン
・正常上限（ＵＬＮ）の２倍以下のＡＳＴ（ＳＧＯＴ）およびＡＬＴ（ＳＧＰＴ）
・２ｍｇ／ｄＬ以下（３４μｍｏｌ／Ｌ以下）の総ビリルビン、または正常下限（ＬＬＮ）を超えるアルブミン
・９ｇ／ｄＬ以上（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ以上）のヘモグロビン
・ＵＬＮの１．５倍以下の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
を満たさなければならない。
・妊娠の可能性のある女性（ＦＣＢＰ：ｆｅｍａｌｅｓ ｏｆ ｃｈｉｌｄｂｅａｒｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）は、スクリーニングおよびベースライン来院時に妊娠検査で陰性でなければならない。
を満たさなければならない。
除外基準−
以下のもの：
・左結腸に限定される大腸クローン病、ＵＣ、分類不能大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎、または憩室疾患関連大腸炎の診断。
・狭窄、膿瘍、痔瘻、短腸症候群などのＣＤの局所的徴候、または手術が指示され得るか、もしくは有効性の評価を混乱させ得る、他の疾患合併症。
・女性対象の選択した避妊形態が、女性対象が研究にランダム化されるまで有効でなければならない（例えばホルモン避妊法は、ランダム化の少なくとも２８日前に開始するべきである）。
・スクリーニング前６カ月以内の腸切除、または３カ月以内の任意の腹腔内手術。
・回腸瘻増設または人工肛門形成を有する対象。
・スクリーニング時に任意の腸内病原体またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素陽性の便。
・結腸直腸がんまたは結腸直腸異形成の病歴。
・ＣＤの処置のためのミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイド、またはアフェレーシス（例えばＡｄａｃｏｌｕｍｎ）の事前使用。加えて、スクリーニングの８週間以内のＣＤ以外の適応症のためのこれらの処置様式のいずれかの事前使用もまた除外される。
・ベースライン来院の２週間以内のＩＶコルチコステロイドの使用。
・ベースライン来院の２週間以内の５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤での局所処置の使用。
・スクリーニングの３週間以内のＣＤの処置のための抗生物質療法の使用。
・スクリーニングの３週間以内のコレスチラミンの使用。
・２つを超えるＴＮＦａ遮断薬（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、またはセルトリズマブ）、ＴＮＦ遮断薬を含む任意の生物学的薬剤での事前処置。
・任意のインテグリンアンタゴニスト（例えばナタリズマブまたはベドリズマブ）での事前処置。
・スクリーニングの１２カ月以内のＴＮＦα遮断薬の使用。
・スクリーニングの４週間以内の完全非経口栄養（ＴＰＮ）の投与。
・任意の臨床的に顕著な神経学的、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝的、心血管的、精神医学的、内分泌的、血液学的障害もしくは疾患の病歴、または調査者の意見で、対象が研究に参加することを妨げ得る任意の他の健康状態。
・対象が研究に参加することになる場合対象が容認できないリスクに置かれるか、または研究からデータを解釈する能力を混乱させる、検査値異常の存在を含む任意の状態。
・妊娠中または授乳中。
・スクリーニングの６カ月以内の以下の心臓状態：心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、新規開始心房細動、新規開始心房粗動、第２度もしくは第３度房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、介入性心臓カテーテル法（ステント設置を伴うまたは伴わない）、介入性電気生理学的手技、または埋め込み除細動器の存在のいずれかの病歴。
・スクリーニングの４週間以内の、再発性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、もしくは他の感染（非限定的に、結核および非定型抗酸菌症、ならびに帯状疱疹を含む）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、または入院もしくは静脈内（ＩＶ）もしくは経口抗生物質での処置を必要とする任意の主要な感染エピソードが、現在活動性であることが知られていること、またはその病歴。
・先天的または後天的免疫不全（例えば分類不能型免疫不全症）の病歴。
・以下のもの：
・処置された（すなわち、治癒した）基底細胞または扁平細胞皮膚上皮内癌
・以前の５年以内に再発の証拠を有しない、処置された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌
を除く、悪性腫瘍の病歴。
・スクリーニングの１カ月以内に任意の治験薬物またはデバイスを受容した対象。
・化合物（Ｉ）での事前処置、または化合物（Ｉ）に関する臨床研究への参加。
・スクリーニング前６カ月以内のアルコール、薬物、または化学物質乱用の履歴。
・オリゴヌクレオチドまたはＩＰ中の任意の成分への過敏症が知られていること。
のいずれかの存在により、対象は登録から除外される。
研究処置の説明
治験薬の説明：
化合物（Ｉ）は、４０ｍｇフィルムコーティング錠剤として提供する。プラセボは、同様の外観の錠剤として提供する。
処置投与およびスケジュール：
対象は、各来院に１ボトルを受容する。誘導期では１日１回４個の錠剤が対象により摂取され、延長期では１日当たり１個の錠剤が摂取される。対象に、朝、朝食３０分前に、グラス１杯の水と共にＩＰを摂取するように教示し、また、保存教示のためにラベルを参照するように教示する。処置および投与スケジュールを、以下の表２および表３で説明する。
Figure 2018531936
Figure 2018531936
 処置割り当ての方法
およそ４８人の対象を、１２週間誘導期で３つの処置レジメン：
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを１２週間
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを８週間、続いて４週間のプラセボ
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを４週間、続いて８週間のプラセボ
のうちの１つを受容するように、１：１：１の比にランダム化する。
ベースラインでの処置割り当てを、疾患位置（回腸末端部および／もしくは最大で横行結腸中部のみに限定される疾患、または遠位結腸〜横行結腸中部の少なくとも１つの潰瘍化区域を含む疾患）に基づいてＩＶＲＳ／ＩＷＲＳにより層別化する。遠位結腸〜横行結腸中部を含む疾患を有する対象の数は、研究集団のおよそ５０％を構成するように標的化する。
適格な対象は、ベースライン来院で誘導期に入る（０週目／誘導来院１）。上記に説明するように、対象を、ＩＰを受容するようにランダムに割り当てる。
誘導１２週目で、続く誘導来院（４、８週目および／または１２週目）のいずれかでの、１５０未満のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解、またはＣＤＡＩスコアにおける１００点以上のベースラインからの減少として定義される臨床寛解を達成した対象（応答者）は、観察期に入る。観察期は、最大５２週間の持続期間を有する。続く誘導来院（４、８週目および１２週目）で、臨床的寛解または臨床応答を達成することができなかった対象（非応答者）は、研究から中断させる。
観察期に入った対象を、４週毎にＣＤＡＩスコアにより評価する。対象は、観察期中にＩＰを受容しない。観察期中に応答の部分的消失を経験するか、またはコルチコステロイドを漸減することができなかった対象は、延長期に入る。応答の部分的消失は、１５０以上のＣＤＡＩスコア、および対象が誘導期中に最初に応答者になったときの来院でのＣＤＡＩスコアからの５０点以上のＣＤＡＩスコアの増大の両方を有する２回の連続来院として定義される。応答の部分的消失は、応答の部分的消失の最初の特定の２〜４週間後に確認されなければならない。観察５２週目まで応答の部分的消失を経験しなかった対象は、研究最終来院を有する。
延長期に入った対象は、４週交互投薬スケジュール（化合物（Ｉ）での４週間の処置、続いて化合物（Ｉ）なしでの４週間の処置）で２４週間、化合物（Ｉ）４０ｍｇ ＱＤを受容する。
許可される併用薬および手技
研究中に、以下の併用薬：
・処置がベースライン来院の少なくとも６週間前に開始され、ベースライン来院前の少なくとも２週間安定用量で与えられている限り、経口アミノサリチル酸（スルファサラジン［ＳＳＺ］または５−ＡＳＡ化合物）を、研究中に許可する。経口アミノサリチル酸の用量は、研究持続期間または研究からの早期終了全体を通して安定なままでなければならない。経口アミノサリチル酸が最近中断された場合、処置はベースライン来院の少なくとも２週間前に停止されていなければならない。
・用量（２０ｍｇ／日以下または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日以下のブデソニド）がベースライン来院前の４週間安定である限り、経口コルチコステロイドを、誘導期中に許可する。経口コルチコステロイドが最近中断された場合、中断は、スクリーニングの少なくとも４週間前に完了していなければならない。対象がコルチコステロイド漸減を開始するのに適格になるまで、コルチコステロイド用量は、安定なままであるべきである。
・処置が、ベースライン来院の１２週間以上前に開始されたならば、ＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸなどの免疫抑制剤を、研究中に許可する。免疫抑制剤の用量は、ベースライン来院前に８週間以上の間安定用量でなければならず、研究持続期間または研究からの早期終了全体を通して安定なままでなければならない。免疫抑制剤を中断した対象は、ベースライン来院の少なくとも８週間前にそれらを停止していることが望ましい。
・心血管予防のためのアセトアミノフェンおよび低用量アスピリンを、許可する。上記に示される併用薬の用量は、研究中ベースライン用量を超えて増大することはできない。対象が研究にランダム化されると、新しいＣＤ療法を処方することはできない。
は許可する。
観察期に入り、かつベースラインでコルチコステロイドを受容していた対象は、誘導期の終わり（誘導１２週目）でコルチコステロイドの漸減を開始する。観察期中にコルチコステロイドを漸減することができない対象は、調査者の自由裁量で、延長期中に漸減を開始してもよい。漸減スケジュールは、以下の通り：
・１日当たり１０ｍｇを超える（または同等の）用量のプレドニゾン用量については、各週に１日当たりの用量を、１０ｍｇ／日の用量に達するまで、５ｍｇずつ漸減し、その各週後、１日当たりの用量を、中断まで２．５ｍｇずつ漸減する。
・１０ｍｇ以下の（または同等の）プレドニゾン用量については、各週に１日当たりの用量を、中断まで２．５ｍｇずつ漸減する。
・ブデソニドを受容する対象は、１日当たりの用量を毎週３ｍｇずつ漸減するべきである。
である。
禁止される併用薬および手技
以下の併用薬：
・研究持続期間を通した、ＴＮＦ遮断薬を含む、任意の生物学的薬剤の使用。
・研究持続期間を通した、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイド、またはアフェレーシス（例えばＡｄａｃｏｌｕｍｎ）の使用。
・ベースライン来院の２週間以内および研究持続期間を通した、５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤での局所処置の使用。
・ベースライン来院の２週間以内および研究持続期間を通した、ＩＶコルチコステロイドの使用。
・スクリーニング４週間以内および研究持続期間を通した、ＴＰＮの投与。
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ：ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ）の慢性的使用。
・スクリーニング３週間以内および研究持続期間を通した、ＣＤの処置のための抗生物質療法の使用。
・スクリーニング３週間以内および研究持続期間を通した、コレスチラミンの使用。
を禁止する。
必要な併用薬および手技
必要な併用薬はない。
必要な手技は、回腸結腸内視鏡および腸粘膜生検を含む。
有害事象
有害事象のモニタリング、記録、および報告：
有害事象（ＡＥ）は、研究過程中に対象において出現または悪化し得る、任意の有害な、意図されない、または不都合な医療的出来事である。それは、病因にかかわらず、検査室試験値を含む、新しい介入性の病気、悪化させる併発する病気、傷害、または任意の併発する対象の健康の機能障害であり得る。任意の悪化（すなわち、事前に存在する状態の頻度または強度における任意の臨床的に顕著な有害変化）は、ＡＥと考えられるべきである。
治験薬の乱用、離脱症状、感受性、または毒性は、ＡＥとして報告されるべきである。
全ての対象は、研究中にＡＥについてモニタリングされる。査定は、以下のパラメータ：対象の臨床症状、検査的、病理学的、放射線学的、もしくは外科的所見、身体検査所見、または他の試験および／もしくは手技からの所見のいずれかまたは全てのモニタリングを含み得る。
有害事象の評価：
資格を有する調査者が、以下に従って、全ての有害事象を評価する：
重篤度：
重篤な有害事象（ＳＡＥ：ｓｅｒｉｏｕｓ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔ）は、
・死をもたらす、
・生命を脅かす（すなわち、調査者の意見で、対象がＡＥのために即時的な死のリスクにある）、
・入院または現行の入院の延長を必要とする（入院は、滞在の長さにかかわらず、入院許可として定義される）、
・持続性または顕著な身体障害／不能状態をもたらす（正常な生活機能を行う対象の能力の実質的な破壊）、
・先天異常／先天性欠損をもたらす、
・重要な医療事象を構成する、
任意の用量で起こる任意のＡＥである。
重要な医療事象は、即時に生命を脅かしたり、または死、入院、もしくは身体障害をもたらしたりすることはないが、対象を危険にさらし得るか、または上記に列挙される他の結果の１つを防ぐために医療的もしくは外科的介入を必要とし得る、出来事として定義される。かかるＡＥを重篤であると考えるべきかどうかの決定において、医療的および科学的判断が行使されるべきである。
ＳＡＥであると考えられない事象は：
・プロトコール療法投与のための標準手技。しかしながら、療法投与の合併症のための入院または入院延長は、ＳＡＥとして報告する。
・状態の任意の変質と関連付けられない、研究される適応症のルーチンの処置またはモニタリング。
・研究される適応症のルーチンの処置としての血液または血小板輸血の投与。しかしながら、かかる輸血の合併症のための入院または入院延長は、報告すべきＳＡＥである。
・プロトコール／疾患関連調査のための手技（例えば手術、スキャン、内視鏡、検査室試験のための試料採取、骨髄試料採取）。しかしながら、かかる手技の合併症のための入院または入院延長は、報告すべきＳＡＥである。
・ＡＥの非存在下での、技術的、実際的、または社会的理由のための入院または入院延長。
のための入院である。
（実施例２）
活動性クローン病を有する対象の処置についての化合物（Ｉ）の有効性および安全性を調査するためのランダム化二重盲検プラセボ対照多施設研究
研究目的
第一の研究目的は、活動性ＣＤを有する対象において、ＣＤＡＩにより測定される臨床的活性に対する、プラセボと比較した化合物（Ｉ）の有効性を評価することである。
第二の研究目的は：
・活動性ＣＤを有する対象において、ＳＥＳ−ＣＤにより測定される内視鏡の結果に対する、プラセボと比較した化合物（Ｉ）の有効性を評価すること、
・活動性ＣＤを有する対象において、コルチコステロイド不要の臨床的寛解に対する、プラセボと比較した化合物（Ｉ）の有効性を評価すること、
・活動性ＣＤを有する対象において、臨床的活性および内視鏡の結果に対する、プラセボと比較した化合物（Ｉ）の長期有効性を評価すること、
・活動性ＣＤを有する対象において、化合物（Ｉ）の安全性および忍容性を評価すること
である。
探索的目的は：
・活動性ＣＤを有する対象において、臨床的活性および内視鏡の結果に対する、プラセボと比較した化合物（Ｉ）の短期および長期有効性の追加の尺度を評価すること、
・活動性ＣＤを有する対象において、プラセボと比較した、化合物（Ｉ）に応じたｈｓＣＲＰおよびＦＣＰなどのバイオマーカーの変化を評価すること、
・活動性ＣＤを有する対象において、プラセボと比較した、化合物（Ｉ）に応じた生活の質および健康経済結果の変化を評価すること、
・活動性ＣＤを有する対象において、化合物（Ｉ）の全身曝露を評価すること
である。
薬物特定
試験する薬物は、実施例１の化合物（Ｉ）である。
研究設計
研究設計を例示する模式図を、図３に示す。
これは、活動性ＣＤ（スクリーニング時の２２０以上〜４５０以下のＣＤＡＩスコアおよび６以上の総ＳＥＳ−ＣＤ、またはスクリーニング時の４以上の回腸区域ＳＥＳ−ＣＤにより定義される）を有する対象において、経口化合物（Ｉ）の３つの処置レジメン対プラセボの有効性および安全性を評価するための、ランダム化二重盲検プラセボ対照多施設研究である。約１０６４人の対象を、１：１：１：１の比にランダム化し（化合物（Ｉ）アーム当たり２６６人の対象［全部で７９８人］およびプラセボアームに２６６人の対象）、３つの二重盲検経口化合物（Ｉ）処置レジメンのうちの１つ、または同様の外観のプラセボを１日１回（ＱＤ）５２週間受容させる。
ベースライン（０週目／来院２）での処置割り当ては、コルチコステロイドの併用（あり/なし）、免疫抑制剤（例えばアザチオプリン［ＡＺＡ］、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、またはメトトレキセート［ＭＩＸ］）の併用（あり/なし）、および以前の生物学的薬剤（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、またはベドリズマブ）への曝露（あり/なし）に基づいて、インタラクティブウェブ応答システム（ＩＷＲＳ：Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ Ｗｅｂ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｓｙｓｔｅｍ）により層別化する。以前の生物学的薬剤への曝露を有する対象の総数は、研究集団のおよそ３５％を構成するように標的化する。
対象は、二重盲検経口化合物（Ｉ）または同様の外観のプラセボ（ＱＤ）を以下のように受容する（表５を参照のこと）：
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを１２週間、続いてプラセボＱＤを４週間、続いて５２週目の来院まで、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤ４週間およびプラセボＱＤ４週間を交互に、
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを１２週間、続いてプラセボＱＤを４週間、続いて５２週目の来院まで、化合物（Ｉ）４０ｍｇ ＱＤ４週間およびプラセボＱＤ４週間を交互に、
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを１２週間、続いて５２週目の来院まで、連続化合物（Ｉ）４０ｍｇ ＱＤ、
・５２週目の来院まで、プラセボＱＤ。
Figure 2018531936
１２週目の来院後およびその後５２週目の来院まで、「早期離脱」の基準を満たす対象は、長期積極処置研究（実施例３）に入るのに適格であるか、または研究から中断してもよい。「早期離脱」の基準は、１８０以上のＣＤＡＩ、および少なくとも１４日間離れた２回の連続研究来院のベースラインと比較して、ＣＤＡＩスコアで少なくとも７０点の低減を達成または維持することができなかったこととして定義される。
５２週目の来院でこの実施例で説明する研究を完了した対象は、実施例３長期積極処置研究に入る選択肢を有する。
研究エンドポイント
本研究の主要エンドポイントは、４週目での１５０未満のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解を達成した対象の割合である。
本研究の第二のエンドポイントは：
・１２週目および５２週目での２以下のＳＥＳ−ＣＤとして定義される粘膜治癒を有する対象の割合、
・１２週目および５２週目でＳＥＳ−ＣＤのベースラインからの少なくとも５０％の低減を有する対象の割合、
・１２週目および５２週目での１５０未満のＣＤＡＩスコアとして定義される臨床的寛解を達成した対象の割合、
・ベースラインで経口コルチコステロイドを受容する対象の中で、５２週目でコルチコステロイド不要の臨床的寛解を達成した対象の割合、
・４週目、１２週目、および５２週目で、３以下の１日当たりの平均液状便または軟便頻度および１以下の１日当たりの平均腹痛スコアを有する対象の割合、
・４週目、１２週目、および５２週目で、１．５以下の１日当たりの平均液状便または軟便頻度および１以下の１日当たりの平均腹痛スコアを有する対象の割合、
・ＡＥの種類、頻度、重症度、重篤度、およびＩＰへの関係、
・任意のＡＥのためにＩＰを中断した対象の数、
・生命徴候、ＥＧＧ、および／または検査所見における臨床的に顕著な変化
である。
本研究の探索的エンドポイントは、探索的有効性エンドポイント、探索的薬力学（ＰＤ）／バイオマーカーエンドポイント、探索的薬物動態（ＰＫ）エンドポイント、探索的生活の質エンドポイント、および探索的健康経済エンドポイントを含む。
探索的有効性エンドポイントは：
・１２週目および５２週目の両方で、ベースラインと比較したＳＥＳ−ＣＤの少なくとも５０％の低減を有する対象の割合、
・１２週目および５２週目での２以下のＳＥＳ−ＣＤとして定義される粘膜治癒を有する対象の割合、
・５２週目までの各時点での１５０未満のＣＤＡＩスコアとして定義される、臨床的寛解にある対象の割合、
・５２週目までの各時点での１００点以上のＣＤＡＩのベースラインからの減少として定義される、臨床応答を有する対象の割合、
・２４週目で開始する各時点で、ベースラインで経口コルチコステロイドを受容する対象の中で、少なくとも連続１２週間、コルチコステロイド不要の臨床的寛解を有する対象の割合、
・４０週目で開始する各時点で、ベースラインで経口コルチコステロイドを受容する対象の中で、少なくとも連続２６週間、コルチコステロイド不要の臨床的寛解を有する対象の割合、
・５２週目までの各時点での、１日当たりの平均腹痛スコアのベースラインからの変化、
・５２週目までの各時点での、１日当たりの平均液状便または軟便頻度のベースラインからの変化、
・５２週目までの各時点で、８未満の患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアを有する対象の割合、
・５２週目までの各時点で、ＰＲＯ−２のベースラインからの８以下の低減を有する対象の割合、
・５２週目までの各時点で、３以下の１日当たりの平均液状便または軟便頻度および１以下の１日当たりの平均腹痛スコアを有する対象の割合、
・５２週目までの各時点で、１．５以下の１日当たりの平均液状便または軟便頻度および１以下の１日当たりの平均腹痛スコアを有する対象の割合、
・５２週目までの各時点での、ＣＤＡＩスコアのベースラインからの変化、
・５２週目までの各時点での、ＳＥＳ−ＣＤのベースラインからの変化、
・５２週目までの各時点での、ＰＲＯ−２スコアのベースラインからの変化、
・５２週目までの各時点での、Ｈａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアのベースラインからの変化
である。
探索的ＰＤ／バイオマーカーエンドポイントは：
・５２週目までの各時点での、ｈｓＣＲＰのベースラインからの変化、
・５２週目までの各時点での、ＦＣＰのベースラインからの変化
である。
探索的ＰＫエンドポイントは、４週目および８週目での、化合物（Ｉ）の血漿濃度である。
探索的生活の質エンドポイントは：
・５２週目までの各時点での、ベースラインと比較した、Ｓｈｏｒｔ Ｆｏｒｍ ３６ Ｉｔｅｍ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｕｒｖｅｙ、第２版（ＳＦ−３６ｖ２）スコアの変化、
・５２週目までの各時点での、ベースラインと比較した、炎症性腸疾患アンケート（ＩＢＤＱ）の変化、
・５２週目までの各時点での、ベースラインと比較した、仕事の生産性および活動障害に関するアンケート−クローン病（ＷＰＡＩ−ＣＤ）の変化、
・５２週目までの各時点での、ベースラインと比較した、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ−５ Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＥＱ−５Ｄ）の変化
である。
探索的健康経済エンドポイントは、５２週目までの各時点での、ベースラインと比較した、保険医療資源利用（ＨＲＵ）の変化である。
研究持続期間
対象は、この研究に最大６０週間参加し、スクリーニング期間は最大４週間、二重盲検処置期間は５２週間、およびフォローアップ期間は４週間である。
研究の終了
研究の終了は、プロトコールで事前に特定されるように、最後の対象の処置後フォローアップを完了するための最後の来院日、または第一の、第二の、および／もしくは探索的分析に必要とされる最後の対象からの最後のデータ点の受領日のいずれかのうち、後の方の日として定義される。
研究集団
対象の数：
活動性ＣＤを有する約１０６４人の対象を、この研究に登録する。以前の生物学的薬剤への曝露を有する対象の総数は、研究集団のおよそ３５％を構成するように標的化する。
包含基準：
対象は、本研究に登録されるには以下の基準：
・対象は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ：ｉｎｆｏｒｍｅｄ ｃｏｎｓｅｎｔ ｆｏｒｍ）に署名する時点で１８歳以上の男性または女性である、
・対象は、任意の研究関連査定／手技を行う前にＩＣＦを理解し、ＩＣＦに自発的に署名しなければならない、
・対象は、研究来院スケジュールおよび他のプロトコール要件を守ることをいとわず、守ることができる、
・対象は、スクリーニング来院前に少なくとも３カ月の持続期間を有するＣＤの診断を有しなければならない、
・対象は、内視鏡、Ｘ線検査、または任意の他の画像化様式（例えば磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］、コンピュータ断層撮影法［ＣＴ］スキャン）により決定される、回腸炎、回腸大腸炎、または大腸炎の診断を有しなければならない、
・対象は、スクリーニング時に２２０以上〜４５０以下のＣＤＡＩスコアとして定義される、活動性ＣＤ疾患を有しなければならない、
・対象は、スクリーニング時に３．５以上の７日の平均便頻度または１．５以上の７日の平均腹痛を有しなければならない、
・対象は、スクリーニング時に６以上の総ＳＥＳ−ＣＤ、またはスクリーニング時に４以上の回腸区域ＳＥＳ−ＣＤを有しなければならない、
・対象は、以下の：アミノサリチル酸、ブデソニド、全身コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えばＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸ）、またはＣＤの処置のための生物学的薬剤の少なくとも１つについて失敗しているか、または不耐性を経験していなければならない、
・結腸直腸がんのリスクの増大を有する（全大腸炎の８年の病歴または左側大腸炎の１２年の病歴を有すると定義される）対象は、スクリーニング来院の２年以内に、全大腸炎監視生検を伴う結腸内視鏡を経験していることが望ましい。生検は、異形成について陰性でなければならない、
・対象は、以下の検査室基準
・３０００／ｍｍ３以上（３．０×１０９／Ｌ以上）の白血球カウント
・１００，０００／ｍｍ３以上（１００×１０９／Ｌ以上）の血小板カウント
・１．５ｍｇ／ｄＬ以下（１３２．６μｍｏｌ／Ｌ以下）の血清クレアチニン
・正常の上限（ＵＬＮ）の２．５倍以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）
・対象が、ジルベール病の確認された診断を有しない限り、２ｍｇ／ｄＬ（３４μｍｏｌ／Ｌ）以下の総ビリルビン
・８ｇ／ｄＬ以上（４．９７ｍｍｏｌ／Ｌ以上）のヘモグロビン
・ＵＬＮの１．５倍以下の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
を満たさなければならない、
・妊娠の可能性のある女性（ＦＣＢＰ）は、スクリーニングおよびベースライン来院時に妊娠検査で陰性でなければならない、
・男性対象（精管切除を受けた対象を含む）は、妊娠可能な女性と性行為を行う場合、ＩＰ中および最終用量後少なくとも２８日間、バリア避妊法を使用しなければならない
を満たさなければならない。
除外基準：
以下のもの：
・対象が、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、分類不能大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎、または憩室疾患関連大腸炎の診断を有する、
・対象が、狭窄、膿瘍、短腸症候群などのＣＤの局所的徴候；または手術が指示され得るか、もしくは有効性の評価を混乱させ得る、他の疾患合併症を有する、
・対象が、スクリーニング来院前６カ月以内の任意の腸切除、または３カ月以内の任意の腹腔内手術を有した、
・対象が、回腸瘻増設または人工肛門形成を有する、
・対象が、スクリーニング来院前８週間以内に、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイド、またはアフェレーシス（例えばＡｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））での事前処置を有した、
・スクリーニング来院前２週間以内の静脈内（ＩＶ）コルチコステロイドの使用、
・スクリーニング来院前２週間以内の５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤などの局所処置の使用、
・対象が、スクリーニング来院前２週間以内に、経口アミノサリチル酸の許可された用量を変えたか、または中断した、
・スクリーニング来院前３週間以内のコレスチラミンの使用、
・対象が、スクリーニング来院前３週間以内に、経口コルチコステロイドの許可された用量（２０ｍｇ／日以下または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日以下のブデソニド）を変えたか、または中断した、
・対象が、スクリーニング来院前１２週間以内に免疫抑制剤（例えばＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸ）を開始し、スクリーニング来院前８週間以内に免疫抑制剤の許可された用量を変えたか、または中断した、
・対象が、スクリーニング来院前２週間以内に５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤などの局所処置を受容した、
・対象が、スクリーニング来院前３週間以内に、コレスチラミンを受容した、
・対象が、スクリーニング来院前２週間以内に、ＣＤの処置のために使用される抗生物質（例えばシプロフロキサシン、メトロニダゾール）を変えたか、または中断した、
・対象が、ＣＤの処置のために３種類を超える生物学的薬剤での事前処置を有した、
・対象が、スクリーニング来院前８週間以内に、生物学的薬剤での処置を有した、
・対象が、ナタリズマブでの事前処置を有した、
・対象が、スクリーニング来院前４週間以内に、完全非経口栄養を受容した、
・対象が、スクリーニング来院時に腸管感染症またはＣ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ毒素の証拠を有した、
・対象が、任意の臨床的に顕著な神経学的、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝的、心血管的、精神医学的、内分泌的、血液学的障害もしくは疾患の病歴、または調査者の意見で、対象が研究に参加することを妨げ得る任意の他の健康状態を有する、
・対象が、対象が研究に参加することになる場合対象が容認できないリスクに置かれるか、または研究からデータを解釈する能力を混乱させる、検査値異常の存在を含む任意の状態を有する、
・対象が、妊娠中または授乳中である、
・対象が、スクリーニング来院前６カ月以内、およびスクリーニング期間中いつでもＩＰの最初の用量に至るまで、以下の心臓状態：心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、新規開始心房細動、新規開始心房粗動、第２度もしくは第３度房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、介入性心臓カテーテル法（ステント設置を伴うまたは伴わない）、介入性電気生理学的手技、または埋め込み除細動器の存在のいずれかの病歴を有する、
・対象が、スクリーニング来院前４週間以内、およびスクリーニング期間中いつでもＩＰの最初の用量に至るまで、臨床的に顕著な再発性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、または他の感染（非限定的に、結核および非定型抗酸菌症、ならびに帯状疱疹を含む）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、もしくは入院もしくはＩＶもしくは経口抗生物質での処置を必要とする任意の第一の感染エピソードが現在活動性であることが知られているか、またはその病歴を有する、
・対象が、先天的または後天的免疫不全（例えば分類不能型免疫不全症）の病歴を有する、
・対象が、結腸直腸がんまたは結腸直腸異形成の病歴を有する（完全に切除された腺腫性結腸ポリープを除外する）、
・対象が、以下のもの：
・処置された（すなわち、治癒した）基底細胞または扁平細胞皮膚上皮内癌、
・スクリーニング来院前の以前の５年以内に再発の証拠を有しない、処置された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌
を除く、悪性腫瘍の病歴を有する、
・対象が、スクリーニング来院前１カ月以内に、任意の治験薬物またはデバイスを受容した、
・対象が、スクリーニング来院前６カ月以内に、アルコール、薬物、または化学物質乱用の履歴を有する、
・対象が、オリゴヌクレオチドまたはＩＰ中の任意の成分への過敏症を有することが知られている、
・対象が、化合物（Ｉ）での事前処置を受容したか、または化合物（Ｉ）に関する臨床研究に参加した、
・心血管予防のためのアセトアミノフェンおよび低用量アスピリンは許可される
のいずれかの存在により、対象は登録から除外される。
コルチコステロイド漸減手技
対象は、調査者の自由裁量で、以下のスケジュール：
・１０ｍｇを超える（または同等の）プレドニゾン用量については、各週に１日当たりの用量を、１０ｍｇ／日の用量に達するまで、５ｍｇずつ漸減し、その各週後、１日当たりの用量を、中断まで２．５ｍｇずつ漸減する。
・１０ｍｇ未満（または同等の）プレドニゾン用量については、各週に１日当たりの用量を、中断まで２．５ｍｇずつ漸減する。
・ブデソニドを受容する対象は、１日当たりの用量を３週毎に３ｍｇずつ漸減するべきである。
に従って、１２週目の来院で開始するコルチコステロイド漸減を開始するのに適格である。
研究処置の説明
治験薬（複数可）の説明：
化合物（Ｉ）は、４０ｍｇフィルムコーティング錠剤として提供する。プラセボは、同様の外観の錠剤として提供する。
処置投与およびスケジュール：
対象は、研究の最初の１２週間中、化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ ＱＤ）またはプラセボを受容し、続いて研究の終わり（５２週目の来院）まで化合物（Ｉ）（４０ｍｇ ＱＤまたは１６０ｍｇ ＱＤ）またはプラセボＱＤの３つの用量レジメンの１つを受容する。全ての対象は、二重盲検処置期間中１日に４個の錠剤を受容する。また、適合するプラセボ錠剤を提供する。対象に、朝、朝食３０分前に、グラス１杯の水と共にＩＰを摂取するように教示する。処置および投与スケジュールを表５で説明する。
対象は、二重盲検経口化合物（Ｉ）または同様の外観のプラセボを毎日（ＱＤ）、以下のように受容する（表４）：
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを１２週間、続いてプラセボＱＤを４週間、続いて５２週目の来院まで、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤ４週間およびプラセボＱＤ４週間を交互に、
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを１２週間、続いてプラセボＱＤを４週間、続いて５２週目の来院まで、化合物（Ｉ）４０ｍｇ ＱＤ４週間およびプラセボＱＤ４週間を交互に、
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを１２週間、続いて５２週目の来院まで、連続化合物（Ｉ）４０ｍｇ ＱＤ、
・５２週目の来院まで、プラセボＱＤ。
併用薬および手技
研究中に許可される併用薬は以下を含む：
・処置がスクリーニング来院前の少なくとも２週間、安定用量で与えられている限り、経口アミノサリチル酸（ＳＳＺまたは５−ＡＳＡ化合物）。経口アミノサリチル酸の用量は、研究持続期間または研究からの早期終了全体を通して安定なままでなければならない。経口アミノサリチル酸が最近中断された場合、処置は、スクリーニング来院の少なくとも２週間前に停止されていなければならない。
・用量（２０ｍｇ／日未満または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日未満のブデソニド）がスクリーニング来院前の３週間安定である限り、経口コルチコステロイド。用量は、対象がコルチコステロイド漸減を開始するのに適格になるまで、安定なままでなければならない。経口コルチコステロイドが最近中断された場合、中断は、スクリーニング来院の少なくとも３週間前に完了していなければならない。
・処置がスクリーニング来院の１２週間より前に開始されたならば、ＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸなどの免疫抑制剤は、スクリーニング来院前の８週間を超える期間の間、安定用量でなければならず、研究持続期間中、安定なままでなければならない。
・心血管予防のためのアセトアミノフェンおよび低用量アスピリンは許可される。
以下の併用薬：
・研究中、任意の生物学的薬剤の使用は禁止され、スクリーニング来院の少なくとも８週間前に中断されなければならない。
・研究中、コレスチラミンの使用は禁止され、スクリーニング来院の少なくとも３週間前に中断されなければならない。
・研究中、ＣＤの処置のための抗生物質の使用は禁止され、スクリーニング来院の少なくとも３週間前に中断されなければならない。
・研究中、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイド、またはアフェレーシス（例えばＡｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））の使用は禁止され、スクリーニング来院の少なくとも８週間前に中断されなければならない。
・研究中、５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤での局所処置の使用は禁止され、スクリーニング来院の少なくとも２週間前に中断されなければならない。
・研究中、ＩＶコルチコステロイドの使用は禁止され、スクリーニング来院の少なくとも２週間前に中断されなければならない。
・完全非経口栄養（ＴＰＮ）の投与は禁止され、スクリーニング来院の少なくとも４週間前に中断されなければならない。
・非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の慢性的使用は禁止される。
は、研究の二重盲検処置期間、ベースライン来院（０週目／来院２）〜５２来院、または研究中早期に中断した対象についてのＥＴ来院中は禁止する。
必要とされる併用薬はない。必要とされる手技は、回腸結腸内視鏡を含む。
有害事象
有害事象のモニタリング、記録、および報告：
有害事象（ＡＥ）は、研究過程中に対象において出現または悪化し得る、任意の有害な、意図されない、または不都合な医療的出来事である。それは、病因にかかわらず、検査室試験値を含む、新しい介入性の病気、悪化させる併発する病気、傷害、または任意の併発する対象の健康の機能障害であり得る。任意の悪化（すなわち、事前に存在する状態の頻度または強度における任意の臨床的に顕著な有害変化）は、ＡＥと考えられるべきである。
治験薬の乱用、離脱症状、感受性、または毒性は、ＡＥとして報告されるべきである。
全ての対象は、研究中にＡＥについてモニタリングされる。査定は、以下のパラメータ：対象の臨床症状、検査的、病理学的、放射線学的、もしくは外科的所見、身体検査所見、または他の試験および／もしくは手技からの所見のいずれかまたは全てのモニタリングを含み得る。
有害事象の評価：
資格を有する調査者が、以下に従って、全ての有害事象を評価する：
重篤度：
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、
・死をもたらす、
・生命を脅かす（すなわち、調査者の意見で、対象がＡＥのために即時的な死のリスクにある）、
・入院または現行の入院の延長を必要とする（入院は、滞在の長さにかかわらず、入院許可として定義される）、
・持続性または顕著な身体障害／不能状態をもたらす（正常な生活機能を行う対象の能力の実質的な破壊）、
・先天異常／先天性欠損をもたらす、
・重要な医療事象を構成する、
任意の用量で起こる任意のＡＥである。
ＳＡＥであると考えられない事象は：
・プロトコール療法投与のための標準手技。しかしながら、療法投与の合併症のための入院または入院延長は、ＳＡＥとして報告する。
・状態の任意の変質と関連付けられない、研究される適応症のルーチンの処置またはモニタリング。
・プロトコール／疾患関連調査のための手技（例えば手術、スキャン、内視鏡、検査室試験のための試料採取、骨髄試料採取）。しかしながら、かかる手技の合併症のための入院または入院延長は、報告すべきＳＡＥである。
・ＡＥの非存在下での、技術的、実際的、または社会的理由のための入院または入院延長。
・計画される（すなわち、研究の処置開始前に計画される）手技は、原資料およびｅＣＲＦに記録されなければならない。合併症のための入院または入院延長は、報告すべきＳＡＥである。
・ベースラインから悪化していない、研究される適応症に関連のない、事前に存在する状態の選択的処置、またはその状態のための選択的手技。
・上記の他の重篤度基準を満たさない限り、結果として入院しない、緊急外来患者処置または観察。
のための入院である。
（実施例３）
クローン病を有する対象における化合物（Ｉ）の長期積極処置延長研究
研究目的
第一の研究目的は、ＣＤを有する対象における経口化合物（Ｉ）の長期安全性を評価することである。
探索的な研究目的は：
・以前の化合物（Ｉ）研究（例えば実施例２を参照のこと）に参加したＣＤを有する対象における、経時的な化合物（Ｉ）の長期臨床有効性を探索すること、
・以前の化合物（Ｉ）研究（例えば実施例２を参照のこと）に参加したＣＤを有する対象における、健康関連生活の質（ＨＲＱＯＬ：ｈｅａｌｔｈ−ｒｅｌａｔｅｄ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）結果尺度に対する化合物（Ｉ）の長期利点を評価すること、
・以前の化合物（Ｉ）研究（例えば実施例２を参照のこと）に参加したＣＤを有する対象における、化合物（Ｉ）に応じたｈｓＣＲＰおよびＦＣＰなどのバイオマーカーの長期変化を評価すること
である。
薬物特定
試験される薬物は、実施例１で説明する、化合物（Ｉ）である。
研究設計
研究設計を例示する模式図を、図４に示す。
これは、以前に化合物（Ｉ）研究（例えば実施例２を参照のこと）に参加したＣＤを有する対象における、化合物（Ｉ）の長期安全性、忍容性、および探索的有効性を評価するための二重盲検長期積極処置研究である。
５２週目で研究を完了したか、または早期離脱基準を満たし、かつ１２週目の後〜５２週目で中断した、実施例２研究からの対象は、この研究に入るのに適格であり得る。実施例２研究を中断した対象は、この研究に適格でない。
研究は、３つの研究期間：
・スクリーニング期間−最大４週間（すなわち、長期積極処置がいつその対象に使用可能であるかによって１日〜２８日）、
・長期積極処置期間−２０８週間（０〜２０８週目）、
・フォローアップ期間−４週間（すなわち、ＩＰを摂取しない）
からなる。
２０８週目まででこの研究を完了した対象は、４週間のフォローアップ来院を有する。２０８週目の前にこの研究から早期に処置を中断した対象は、早期終了（ＥＴ：ｅａｒｌｙ ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ）来院および４週間のフォローアップ来院を有する。ＥＴ来院は、ＩＰの最終用量後可能な限り早く計画されるべきである。ＥＴ来院がＩＰの最終用量２８日後である場合、フォローアップ来院は必要とされない。
対象が適格であり、登録されると、割り当てられる処置は、この研究の全２０８週間の対象の処置過程を決定する臨床改善基準に基づく。
臨床改善基準は、１８０未満のＣＤＡＩ、または少なくとも１４日間離れた２回の連続研究来院のベースラインと比較して、以前に参加した化合物（Ｉ）研究で、ベースラインと比較したＣＤＡＩスコアの７０点以上の低減を有する対象として定義される。ベースライン値は、以前の化合物（Ｉ）研究（例えば実施例２）の開始時に取られた測定値であり、８個の因子（クローン病活動指数）からなる複合スコアであり、その後化合物（Ｉ）研究の最後に測定された値（例えば実施例２の５２週目）と比較される。
５２週目で臨床改善基準を満たした、実施例２研究の以前に処置した化合物（Ｉ）対象は：
ａ．ＰＢＯ ＱＤを４週間／化合物（Ｉ）４０ｍｇ ＱＤを４週間、または
ｂ．化合物（Ｉ）４０ｍｇ ＱＤ、または
ｃ．ＰＢＯ ＱＤを４週間／化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを４週間
の同じ盲検処置を受容し続ける。
１２週目で臨床改善基準を満たした、以前の化合物（Ｉ）研究で処置した、以前に処置した化合物（Ｉ）対象は、ＰＢＯ ＱＤを４週間／化合物（Ｉ）１６０ｍｇを４週間の盲検処置を受容する。
実施例２研究の５２週目で、または別の以前の化合物（Ｉ）研究の１２週目で、臨床改善基準を満たした、以前に処置したプラセボ対象は、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを４週間／ＰＢＯ ＱＤを４週間の盲検処置を受容する。
実施例２研究の１２週目の後〜５２週目で、または別の以前の化合物（Ｉ）研究の１２週目で、臨床改善基準を満たさなかった、以前に処置した化合物（Ｉ）またはプラセボ対象は：
ａ．対象が以前に化合物（Ｉ）処置を受容した場合、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを４週間／ＰＢＯ ＱＤを４週間、または
ｂ．対象が以前にプラセボを受容した場合、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを１２週間、続いてＰＢＯ ＱＤを４週間／化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを４週間
の盲検処置を受容する。
研究エンドポイント
本研究の主要エンドポイントは、有害事象の種類、頻度、および重症度、および治験薬（ＩＰ）へのその関係、有害事象のための中断、ならびに心電図（ＥＣＧ：ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ）、生命徴候、および／または検査所見における臨床的に顕著な変化により査定される、化合物（Ｉ）の安全性および忍容性の評価である。
この研究の探索的エンドポイントは、以下の探索的有効性エンドポイント：
・１２週目までで経時的にベースラインと比較したＣＤＡＩの変化、
・２０８週目までで経時的にベースラインと比較したＨＢＩの変化、
・２０８週目までで経時的にベースラインと比較したＥＱ−５Ｄスコアの変化、
・２０８週目までで経時的にベースラインと比較したＥＱ−５Ｄスコアの変化、
・２０８週目までで経時的にベースラインと比較したＨＲＵの変化、
・２０８週目までで経時的にベースラインと比較したｈｓＣＲＰ濃度の変化、
・５２週目までで経時的にベースラインと比較したＦＣＰ濃度の変化
を含む。
研究持続期間
対象は、３つの異なる研究期間で最大２１６週間：スクリーニング期間で最大４週間、長期積極処置期間で２０８週間；およびフォローアップ期間で４週間、参加し得る。
研究終了
研究終了は、プロトコールで事前に特定されるように、最後の対象の処置後フォローアップを完了するための最後の来院日、または第一のおよび／もしくは探索的分析に必要とされる最後の対象からの最後のデータ点の受領日のいずれかのうち、後の方の日として定義される。この研究には第二の目的またはエンドポイントはない。
研究集団
対象の数：
この長期積極処置研究に登録することが計画される対象の数は、世界各地での対象参加を含む、実施例２研究などの以前に行われた化合物（Ｉ）研究から入る、適格な対象の数に基づく。
包含基準：
対象は、本研究に登録されるには以下の基準：
・対象は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名する時点で１８歳以上の男性または女性である、
・対象は、任意の研究関連査定／手技を行う前にＩＣＦを理解し、ＩＣＦに自発的に署名しなければならない、
・対象は、研究来院スケジュールおよび他のプロトコール要件を守ることをいとわず、守ることができる、
・対象は、以前の化合物（Ｉ）研究から１２週目までで完了し、かつ：
・実施例２研究の５２週目の、または別の化合物（Ｉ）研究の１２週目の、最後の研究処置来院までで参加を完了したか、または
・「早期離脱基準」を満たし、実施例２研究の１２週目の後に中断したか
のいずれかでなければならない
を満たさなければならない。
除外基準：
以下のもの：
・対象が、以前の化合物（Ｉ）研究に参加している間に、ＩＰに関連するＳＡＥを経験した、
・対象が、以前の化合物（Ｉ）研究に参加している間に起こった、任意の継続中の重篤な健康状態、検査値異常、または精神医学的病気を有する、
・対象が、調査者の意見で、この対象にとってこの長期積極処置研究に参加することが最善の利益ではない場合がある、ＣＤの再燃または悪化を有するか、または有した、
・対象が、ＴＮＦ−α遮断薬またはインテグリンアンタゴニストなどの生物学的薬剤を開始した、
・対象が、以前の化合物（Ｉ）研究に参加している間に、結腸直腸がんまたは結腸直腸異形成と診断された（完全に切除された腺腫性結腸ポリープを除外する）、
・対象が、以前の化合物（Ｉ）研究に参加している間に、新規に診断された悪性腫瘍を有する。対象が、妊娠中または授乳中である、
・対象が、物質乱用と新規に診断された、
・対象が、オリゴヌクレオチド、化合物（Ｉ）、またはＩＰ中の任意の成分への過敏症を発症していることが知られている
のいずれかの存在により、対象は登録から除外される。
コルチコステロイド漸減手技
対象は、以下のスケジュール：
・１日当たり１０ｍｇを超える（または同等の）用量のプレドニゾン用量については、各週に１日当たりの用量を、１０ｍｇ／日の用量に達するまで、５ｍｇずつ漸減する。その後、各週に１日当たりの用量を、中断まで２．５ｍｇずつ漸減する。
・１０ｍｇ以下の（または同等の）プレドニゾン用量については、各週に１日当たりの用量を、中断まで２．５ｍｇずつ漸減する。
・ブデソニドを受容する対象は、１日当たりの用量を３週毎に３ｍｇずつ漸減するべきである。
に従って、調査者の自由裁量で、４週目の来院で開始するコルチコステロイド漸減を開始するのに適格である。
研究処置の説明
治験薬（複数可）の説明［実施例２と同じ］：
化合物（Ｉ）は、４０ｍｇフィルムコーティング錠剤として提供する。プラセボは、同様の外観の錠剤として提供する。
処置投与およびスケジュール：
０週目で開始して１２週目まで、対象は、以下の番号付けした処置群（図４を参照のこと）：
１）連続１６０ｍｇ ＱＤを１２週間、
２）１６０ｍｇ ＱＤを４週間、ＰＢＯ ＱＤを４週間、１６０ｍｇ ＱＤを４週間、
３）ＰＢＯ ＱＤを４週間、１６０ｍｇ ＱＤを４週間、ＰＢＯ ＱＤを４週間、
４）連続４０ｍｇ ＱＤを１２週間、
５）ＰＢＯ ＱＤを４週間、４０ｍｇ ＱＤを４週間、ＰＢＯ ＱＤを４週間
の１つとして盲検活性化合物（Ｉ）（１６０ｍｇ ＱＤまたは４０ｍｇ ＱＤ）処置を受容する。
１２週目で開始して２０８週目まで、上記の番号付けした処置群からの対象は、以下のように盲検活性化合物（Ｉ）処置を１９６週間受容し続ける：
１）２０８週目まで、ＰＢＯ ＱＤ４週間および１６０ｍｇ ＱＤ４週間を交互に、
２）２０８週目まで、ＰＢＯ ＱＤ４週間および１６０ｍｇ ＱＤ４週間を交互に、
３）２０８週目まで、１６０ｍｇ ＱＤ４週間およびＰＢＯ ＱＤ４週間を交互に、
４）２０８週目まで、連続４０ｍｇ ＱＤ、
５）２０８週目まで、４０ｍｇ ＱＤ４週間およびＰＢＯ ＱＤ４週間を交互に。
対象は、ＩＰが投与されるとき、１個のブリスターカードを受容する。２０８週間長期積極処置期間中、４個の錠剤を１日１回摂取する。対象に、朝、朝食３０分前に、グラス１杯の水と共にＩＰを摂取するように教示し、また、保存教示のためにラベルを参照するように教示する。
処置および投与スケジュールは、表８で開始して以下に説明する。
Figure 2018531936
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Figure 2018531936
Figure 2018531936
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各囲みで説明する処置は、特定の週の来院で適用された処置である。例えば、対象が以前に、以前の化合物（Ｉ）研究でプラセボ（改善なし）を受容した場合、対象はこの研究では：
・０週目の来院で、盲検化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを４週間供給、
・４週目の来院で、盲検化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを４週間供給、
・５２週目の来院で、盲検ＰＢＯ ＱＤを４週間供給、
・１０４週目の来院で、盲検化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを４週間供給、
・１５６週目の来院で、盲検ＰＢＯ ＱＤを４週間供給、および
・２０８週目の来院で、ＩＰなし
のように、ＩＰを受容し得る。
処置割り当ての方法：
適格な対象は、この２０８週間長期積極処置研究中４週間隔の間：１）４個の４０ｍｇ錠剤；２）１個の４０ｍｇ錠剤および３個のプラセボ錠剤；または３）４個のプラセボ錠剤のいずれかとして、化合物（Ｉ）処置を受容する。
併用薬および手技
本研究中、許可される併用薬は：
・用量が、０〜１２週目のこの研究の最初の１２週間を通して安定なままである限り、経口アミノサリチル酸（例えばスルファサラジン［ＳＳＺ］または５−アミノサリチル酸［５−ＡＳＡ］化合物）：または免疫抑制剤（例えばＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸ）は、スクリーニング中に開始もしくは変更してもよく、または以前の化合物（Ｉ）研究から継続してもよい。１２週目の後、対象は、用量を漸減するか、もしくはこれらのバックグラウンドＣＤ投薬法のいずれかを完全に中断してもよく、または用量を増大させるか、もしくは調査者の自由裁量で、生物学的薬剤を除いては、臨床的に指示される任意の新しいＣＤ投薬法を付加してもよい。
・用量が、０〜４週目のこの研究の最初の４週間を通して安定なままである限り、経口コルチコステロイド（用量制限なし）は、スクリーニング中に開始もしくは変更してもよく、または以前の化合物（Ｉ）研究から継続してもよい。４週目の後、対象は、調査者の自由裁量で、臨床的に指示されるようにコルチコステロイド用量を漸減してもよい。
・上記に示されるＣＤ併用薬の用量は、登録来院２（０週目）で開始して１２週目までの安定用量から変更するべきではない。しかしながら、コルチコステロイドは、４週目で開始して変更してもよい。対象が、来院２／０週目で研究に登録されると、１２週目まで、新しいＣＤ療法を処方することはできない。
を含む。
以下の併用薬は、スクリーニング期間中、および登録来院（すなわち、０週目／来院２）〜最後の研究処置来院（すなわち、２０８週目／来院５４）まで、または研究中に早期に中断した対象についてはＥＴ来院中、禁止される。
・ＴＮＦ−α遮断薬またはインテグリンアンタゴニストを含む、任意の生物学的薬剤の使用。生物学的薬剤が開始された場合、対象は、研究から中断されなければならない。
この研究で必要とされる併用薬および手技はない。
有害事象
有害事象のモニタリング、記録、および報告：
有害事象（ＡＥ）は、研究過程中に対象において出現または悪化し得る、任意の有害な、意図されない、または不都合な医療的出来事である。それは、病因にかかわらず、検査室試験値を含む、新しい介入性の病気、悪化させる併発する病気、傷害、または任意の併発する対象の健康の機能障害であり得る。任意の悪化（すなわち、事前に存在する状態の頻度または強度における任意の臨床的に顕著な有害変化）は、ＡＥと考えられるべきである。
治験薬の乱用、離脱症状、感受性、または毒性は、ＡＥとして報告されるべきである。
全ての対象は、研究中にＡＥについてモニタリングされる。査定は、以下のパラメータ：対象の臨床症状、検査的、病理学的、放射線学的、もしくは外科的所見、身体検査所見、または他の試験および／もしくは手技からの所見のいずれかまたは全てのモニタリングを含み得る。
有害事象の評価：
資格を有する調査者が、以下に従って、全ての有害事象を評価する：
・重篤度：
重篤な有害事象（ＳＡＥ）は、
・死をもたらす、
・生命を脅かす（すなわち、調査者の意見で、対象がＡＥのために即時的な死のリスクにある）、
・入院または現行の入院の延長を必要とする（入院は、滞在の長さにかかわらず、入院許可として定義される）、
・持続性または顕著な身体障害／不能状態をもたらす（正常な生活機能を行う対象の能力の実質的な破壊）、
・先天異常／先天性欠損をもたらす、
・重要な医療事象を構成する、
任意の用量で起こる任意のＡＥである。
重要な医療事象は、即時に生命を脅かしたり、または死、入院、もしくは身体障害をもたらしたりすることはないが、対象を危険にさらし得るか、または上記に列挙される他の結果の１つを防ぐために医療的もしくは外科的介入を必要とし得る、出来事として定義される。かかるＡＥを重篤であると考えるべきかどうかの決定において、医療的および科学的判断が行使されるべきである。
ＳＡＥであると考えられない事象は：
・プロトコール療法投与のための標準手技。しかしながら、療法投与の合併症のための入院または入院延長は、ＳＡＥとして報告する。
・状態の任意の変質と関連付けられない、研究される適応症のルーチンの処置またはモニタリング。
・プロトコール／疾患関連調査のための手技（例えば手術、スキャン、内視鏡、検査室試験のための試料採取、骨髄試料採取）。しかしながら、かかる手技の合併症のための入院または入院延長は、報告すべきＳＡＥである。
・ＡＥの非存在下での、技術的、実際的、または社会的理由のための入院または入院延長。
・計画される（すなわち、研究の処置開始前に計画される）手技は、原資料およびｅＣＲＦに記録されなければならない。合併症のための入院または入院延長は、報告すべきＳＡＥである。
・ベースラインから悪化していない、研究される適応症に関連のない、事前に存在する状態の選択的処置、またはその状態のための選択的手技。
・上記の他の重篤度基準を満たさない限り、結果として入院しない、緊急外来患者処置または観察。
のための入院である。
（実施例４）
活動性クローン病を有する対象における化合物（Ｉ）の薬力学的効果を探索するための非盲検多施設研究
研究目的
第一の研究目的は、活動性クローン病（ＣＤ）を有する対象において、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ１日１回（ＱＤ）の作用機序を探索することである。
第二の目的は：
・炎症性サイトカインおよび腸粘膜における遺伝子発現に対する化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤの効果を探索すること
・活動性ＣＤを有する対象において、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤの安全性および忍容性を評価すること
である。
探索的目的は：
・活動性ＣＤを有する対象において、臨床的活性に対する化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤの効果を探索すること
・活動性ＣＤを有する対象において、内視鏡の結果に対する化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤの効果を探索すること
・循環単核細胞についての免疫バイオマーカーの発現に対する化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤの効果を探索すること
・化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤを受容する活動性ＣＤを有する対象において、薬力学（ＰＤ）マーカーと臨床結果および内視鏡の結果との関連を探索すること。活動性ＣＤを有する対象における、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｉｓｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ３−ａｌｐｈａ（Ｒｅｇ−３α）、および便カルプロテクチン（ＦＣＰ）などの、腸炎症および組織損傷のバイオマーカーに対する化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤの効果を探索すること
である。
研究エンドポイント
研究エンドポイントを表１２に列挙する。
Figure 2018531936
Figure 2018531936
 研究設計
研究設計を例示する模式図を、図５に示す。
これは、２２０以上〜４５０以下のクローン病活動指数（ＣＤＡＩ）スコアおよび７以上のクローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）（または対象が回腸炎のみを有する場合、４以上のＳＥＳ−ＣＤ）を有することとして定義される、活動性ＣＤを有する対象における、化合物（Ｉ）のＰＤ結果に対する１２週間の効果を探索するための非盲検多施設研究である。
対象をスクリーニングして、非盲検療法として１２週間の化合物（１）１６０ｍｇ ＱＤ処置を完了した１６人の登録対象を得る。１２週目の来院前に研究を中断した対象は、交替させる。
適格な対象は、登録され、ベースライン来院（０週目／来院２）で処置期間に入り、ＩＰを化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤとして１２週間受容するように割り当てられる。
また、この研究は、調査者の自由裁量で、ＩＰなし４週間、続いて化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤ４週間の交互で開始して、維持期間中最大５２週目までの、維持処置を継続する選択肢を対象に与える。
本研究は、４つの期間：
・スクリーニング期間−最大４週間
・誘導期間−１２週間（０週目〜１２週目）
・維持期間−４０週間（１２週目〜５２週目）
・フォローアップ期間−４週間（すなわち、ＩＰ摂取なし）
からなる。
５２週目の前にこの研究から早期に処置を中断した対象は、早期終了来院を有し、また４週間のフォローアップ期間に入る。
以前のＴＮＦ−α遮断薬への曝露を有する対象の数は、およそ４０％（すなわち、およそ６人の対象）になるように標的化する。
研究持続期間
全体的な研究持続期間は、４つの異なる期間で最大６０週間：スクリーニング期間で最大４週間、誘導期間で１２週間、維持期間で４０週間、およびフォローアップ期間で４週間である。
研究集団
対象の数：
１２週間の処置を完了した活動性ＣＤを有するおよそ１６人の対象は、欧州から登録される。
包含基準：
対象は、本研究でスクリーニングおよび登録されるには以下の基準：
・対象は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名する時点で１８歳以上の男性または女性である。
・対象は、任意の研究関連査定／手技が行われる前にＩＣＦを理解し、ＩＣＦに自発的に署名しなければならない。
・対象は、研究来院スケジュールおよび他のプロトコール要件を守ることをいとわず、守ることができる。
・対象は、スクリーニング来院１前に少なくとも３カ月の持続期間を有するＣＤの診断を有しなければならない。
・対象は、内視鏡、Ｘ線検査、または任意の他の画像化様式（例えば磁気共鳴画像法［ＭＲＩ］、またはコンピュータ断層撮影法［ＣＴ］スキャン）により決定される、回腸炎、回腸大腸炎、または大腸炎の診断を有しなければならない。
・対象は、スクリーニング時に２２０以上〜４５０以下のＣＤＡＩスコアとして定義される、活動性疾患を有しなければならない。
・対象は、スクリーニング時に７以上のＳＥＳ−ＣＤを有しなければならず、回腸炎のみを有する対象は、スクリーニング時に４以上のＳＥＳ−ＣＤを有しなければならない。
・対象は、以下の：アミノサリチル酸、ブデソニド、全身コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えばアザチオプリン［ＡＺＡ］、６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、またはメトトレキセート［ＭＴＸ］）、またはＴＮＦ−α遮断薬（例えばインフリキシマブまたはアダリムマブ）の少なくとも１つについて失敗しているか、または不耐性を経験していなければならない。
・対象は、以下の検査室基準：
・（医療モニターでの診察後、スクリーニング期間中に１回の検査室試験繰返しは許可される。）
・３０００／ｍｍ３以上（３．０×１０９／Ｌ以上）の白血球（ＷＢＣ）カウント
・１００，０００／ｍｍ３以上（１００×１０９／Ｌ以上）の血小板カウント
・１．５ｍｇ／ｄＬ以下（１３２．６μｍｏｌ／Ｌ以下）の血清クレアチニン
・正常の上限（ＵＬＮ）の２．５倍以下のアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＳＧＯＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＳＧＰＴ）
・対象が、ジルベール病の確認された診断を有しない限り、２ｍｇ／ｄＬ（３４μｍｏｌ／Ｌ）以下の総ビリルビン
・８ｇ／ｄＬ以上（４．９８ｍｍｏｌ／Ｌ以上）のヘモグロビン
・ＵＬＮの１．５倍以下の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
を満たさなければならない。
を満たさなければならない。
除外基準：
以下のもの：
・対象が、上部消化管のＣＤ関連を有する。
・対象が、ＵＣ、分類不能大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎、または憩室疾患関連大腸炎の診断を有する。
・対象が、狭窄、膿瘍、短腸症候群などのＣＤの局所的徴候；または手術が指示され得るか、もしくは有効性の評価を混乱させ得る、他の疾患合併症を有する。
・対象が、スクリーニング来院１前６カ月以内の腸切除、または３カ月以内の任意の腹腔内手術を有した。
・対象が、回腸瘻増設または人工肛門形成を有する。
・対象が、スクリーニング来院１前８週間以内に、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイド、またはアフェレーシス（例えばＡｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））での事前処置を有した。
・対象が、スクリーニング来院１前２週間以内に、静脈内（ＩＶ）コルチコステロイドを受容した。
・対象が、スクリーニング来院１前２週間以内に、経口アミノサリチル酸の用量を開始、中断、または変更した。
・対象が、スクリーニング来院１前３週間以内に、経口コルチコステロイドの許可された用量（２０ｍｇ／日以下または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日以下のブデソニド）を開始、変更、または中断した。
・対象が、スクリーニング来院１前１２週間以内に、免疫抑制剤（例えばＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸ）を開始した。
・対象が、スクリーニング来院１前８週間以内に、免疫抑制剤（例えばＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸ）の許可された用量を中断または変更した。
・対象が、スクリーニング来院１前２週間以内に、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）またはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤などの局所ＧＩ処置を受容した。
・対象が、スクリーニング来院１前３週間以内に、コレスチラミンを受容した。
・対象が、スクリーニング来院１前３週間以内に、ＣＤの処置のための抗生物質を受容した。
・対象が、２種類を超えるＴＮＦ−α遮断薬（例えばインフリキシマブまたはアダリムマブ）での事前処置を有した。
・対象が、スクリーニング来院１前８週間以内に、ＴＮＦ−α遮断薬での処置を有した。
・対象が、任意のインテグリンアンタゴニスト（例えばナタリズマブまたはベドリズマブ）での事前処置を有した。
・対象が、スクリーニング来院１前４週間以内に、完全非経口栄養（ＴＰＮ）を受容した。
・対象が、スクリーニング来院１時に任意の腸内病原菌またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素について便陽性である。
・対象が、任意の臨床的に顕著な神経学的、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝的、心血管的、精神医学的、内分泌的、血液学的障害もしくは疾患の病歴、または調査者の意見で、対象が研究に参加することを妨げ得る任意の他の健康状態を有する。
・対象が、対象が研究に参加することになる場合対象が容認できないリスクに置かれ得るか、または研究からデータを解釈する能力を混乱させ得る、検査値異常の存在を含む任意の状態を有する。
・対象が、妊娠中または授乳中である。
・対象が、スクリーニング来院１前６カ月以内、およびスクリーニング期間中いつでもＩＰの最初の用量に至るまで、以下の心臓状態：心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、新規開始心房細動、新規開始心房粗動、第２度もしくは第３度房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、介入性心臓カテーテル法（ステント設置を伴うまたは伴わない）、介入性電気生理学的手技、または埋め込み除細動器の存在のいずれかの病歴を有する。
・対象が、スクリーニング来院１前４週間以内、およびスクリーニング期間中いつでもＩＰの最初の用量に至るまで、再発性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、または他の感染（非限定的に、結核および非定型抗酸菌症、ならびに帯状疱疹を含む）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、もしくは入院もしくはＩＶもしくは経口抗生物質での処置を必要とする任意の第一の感染エピソードが現在活動性であることが知られているか、またはその病歴を有する。
・対象が、先天的または後天的免疫不全（例えば分類不能型免疫不全症）の病歴を有する。
・対象が、結腸直腸がんまたは結腸直腸異形成の病歴を有する。
・対象が、以下のもの：
・処置された（すなわち、治癒した）基底細胞または扁平細胞皮膚上皮内癌
・以前の５年以内に再発の証拠を有しない、処置された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌
を除く、悪性腫瘍の病歴を有する
・対象が、スクリーニング来院１前１カ月以内に、任意の治験薬物またはデバイスを受容した。
・対象が、スクリーニング来院１前６カ月以内に、アルコール、薬物、または化学物質乱用の履歴を有する。
・対象が、オリゴヌクレオチドまたはＩＰ中の任意の成分への過敏症を有することが知られている。
・対象が、化合物（Ｉ）での事前処置を受容したか、または化合物（Ｉ）に関する臨床研究に参加した。
のいずれかの存在により、対象はスクリーニングおよび登録から除外される。
バイオマーカー
高感度Ｃ反応性タンパク質を、血液試料中で分析する。糞便カルプロテクチンを、糞便試料中で査定する。これらの回収のスケジュールおよび頻度は、例えば図５で示す（白丸の「Ｂ」により示される）。
研究処置の説明
治験薬（複数可）の説明：
化合物（Ｉ）を、４０ｍｇフィルムコーティング錠剤として提供する。
処置投与およびスケジュール：
対象は、ＩＰが投与されるとき、１個の瓶を受容する。対象は４個の錠剤を、１２週間誘導期間中に１日１回摂取し、４０週間維持期間中のＩＰが摂取される月に１日１回摂取する。すなわち、対象は、１６０ｍｇ ＱＤ投薬のために、ＩＰを４個の４０ｍｇ錠剤として摂取する。全研究中、全てのＩＰを非盲検処置として提供する。対象に、朝、朝食３０分前に、グラス１杯の水と共にＩＰを摂取するように教示し、また、保存教示のためにラベルを参照するように教示する。処置および投与スケジュールは、以下の表１３で説明する。
Figure 2018531936
 併用薬手技
本研究中、以下の併用薬：
・経口アミノサリチル酸（スルファサラジン［ＳＳＺ］または５−ＡＳＡ化合物）は、用量がスクリーニング来院１前の少なくとも２週間安定である限り、本研究中に許可される。
・経口アミノサリチル酸の用量は、１２週目まで安定なままでなければならず、早期終了が１２週目の前に起こった場合、早期終了来院まで安定なままであるべきである。
・経口アミノサリチル酸が最近中断された場合、処置はスクリーニング来院１の少なくとも２週間前に停止されていなければならない。
・経口アミノサリチル酸の用量は、１２週目の後、調査者の自由裁量で、臨床的に指示されるように変更（すなわち、漸減、停止、または増大）することができる。
・経口コルチコステロイドは、用量（２０ｍｇ／日未満または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日未満のブデソニド）がスクリーニング来院１前の３週間安定である限り、誘導期間中に許可される。
・経口コルチコステロイドの用量は、１２週目まで安定なままでなければならず、早期終了が１２週目前に起こった場合、早期終了来院まで安定なままであるべきである。
・経口コルチコステロイドが最近中断された場合、処置はスクリーニング来院１の少なくとも３週間前に停止されていなければならない。
・経口コルチコステロイドの用量は、１２週目の後、調査者の自由裁量で、臨床的に指示されるように、変更（すなわち、漸減、停止、または増大）することができる。
ＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸなどの免疫抑制剤は、処置がスクリーニング来院１の１２週間より前に開始されたならば、本研究中に許可される。
・免疫抑制剤の用量は、スクリーニング来院１前の８週間を超える期間の間安定用量でなければならず、１２週目まで安定なままでなければならず、早期終了が１２週目の前に起こった場合、早期終了来院まで安定なままであるべきである。
・免疫抑制剤が最近中断された場合、処置はスクリーニング来院１の少なくとも８週間前に停止されていなければならない。
・免疫抑制剤の用量は、１２週目の後、調査者の自由裁量で、臨床的に指示されるように、変更（すなわち、漸減、停止、または増大）することができる。
・注意：上記に示される併用薬の用量は、本研究中１２週目まで、ベースライン用量から変更することはできない。対象が、本研究に登録されると、１２週目まで、新しいＣＤ療法を処方することはできない。
を許可する。
以下の併用薬：
・スクリーニング来院１前８週間以内および研究の全持続期間を通した、ＴＮＦ−α遮断薬を含む、任意の生物学的薬剤の使用。
・スクリーニング来院１前８週間以内および研究の１２週目までの、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイド、またはアフェレーシス（例えばＡｄａｃｏｌｕｍｎ）の使用。
・スクリーニング来院１前２週間以内および研究の１２週目までの、５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤での局所処置の使用。
・スクリーニング来院１前２週間以内および研究の１２週目までの、ＩＶコルチコステロイドの使用。
・スクリーニング来院１前４週間以内および研究の１２週目までの、ＴＰＮの投与。
・研究の全持続期間を通した、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の慢性的使用。しかしながら、心血管予防のための低用量アスピリンは許可される。
・スクリーニング来院１前３週間以内および研究の１２週目までの、ＣＤの処置のための抗生物質療法の使用。
・スクリーニング来院１前３週間以内および研究の１２週目までの、コレスチラミンの使用。
を禁止する。
有害事象
有害事象を、実施例３で説明するように、定義および報告する。
（実施例５）
活動性潰瘍性大腸炎を有する対象における化合物（Ｉ）の有効性および安全性を探索するための非盲検多施設研究
研究目的
第一の研究目的は、活動性ＵＣを有する対象において、ＭＭＳにより測定される臨床的活性に対する化合物（Ｉ）の効果を探索することである。
第二の目的は：
・活動性ＵＣを有する対象において、メイヨー内視鏡サブスコアにより測定される内視鏡の結果に対する化合物（Ｉ）の効果を探索すること
・活動性ＵＣを有する対象において、化合物（Ｉ）の安全性および忍容性を評価すること
である。
探索的な目的は：
・活動性ＵＣを有する対象において、化合物（Ｉ）に応じたｈｓＣＲＰおよびＦＣＰなどのバイオマーカーの変化を評価すること
・活動性ＵＣを有する対象からの腸粘膜生検における組織学的スコアに対する化合物（Ｉ）の効果を探索すること
・活動性ＵＣを有する対象において、腸粘膜における遺伝子発現に対する化合物（Ｉ）のＰＤ効果を探索すること
・活動性ＵＣを有する対象において、ＰＤパラメータと化合物（Ｉ）の有効性との関連を探索すること
・活動性ＵＣを有する対象において、化合物（Ｉ）の全身曝露を測定すること
である。
研究エンドポイント
研究エンドポイントを、表１４に列挙する。
Figure 2018531936
Figure 2018531936
Figure 2018531936
 研究設計
研究設計を例示する模式図を、図６に示す。
これは、４以上〜９以下のＭＭＳおよび２以上のメイヨー内視鏡サブスコアとして定義される、活動性ＵＣを有する対象において、経口化合物（Ｉ）の有効性および安全性を探索するための非盲検多施設研究である。
およそ４０人の対象を登録して、非盲検経口化合物（Ｉ）１６０ｍｇを５２週間処置の持続期間中、受容させる。以前のＴＮＦ−α遮断薬への曝露を有する対象の登録は、およそ１５人の対象に限定する。広範囲の大腸炎を有する対象の数を、研究集団全体のおよそ５０％を構成するように標的化する。
適格な対象は、ベースライン来院（０週目／来院２）を有し、以下の処置：
・誘導期−化合物（Ｉ）１６０ｍｇを１日１回（ＱＤ）８週間、
・延長期−化合物（Ｉ）１６０ｍｇを交互投薬スケジュール（１６０ｍｇ ＱＤ）で４週間。１２週目でベースラインからのＰＭＳの少なくとも２０％の減少を達成しなかった対象は、研究から中断させる
を受容する。
本研究中に行われる進行中の安全性および有効性査定に基づいて、本研究は、化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤ用量を継続してもよく、最大３２０ｍｇまでの化合物（Ｉ）のＱＤ用量を付加してもよく、または研究を終了してもよい。
化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤ用量群を中断し、新しい用量群を付加する場合、追加の４０人の対象を新しい用量群に登録する。化合物（Ｉ）の用量を調節する決定後に登録した対象は、以下の処置：
・誘導期−化合物（Ｉ）、最大３２０ｍｇ ＱＤを８週間、
・延長期−化合物（Ｉ）、最大３２０ｍｇ ＱＤ、続いて化合物（Ｉ）処置を伴わない４週間を追加の４４週間。１２週目でベースラインからのＰＭＳの少なくとも２０％の減少を達成しなかった対象は、研究から中断させる
を受容する。
積極的に登録された対象は、用量調節を受けない。
ベースラインでコルチコステロイドを受容した対象は、ＭＭＳにおける、少なくとも１点のＲＢＳの低減または１以下の絶対値ＲＢＳを伴う、少なくとも２点および少なくとも２５％のベースラインからの減少として定義される臨床応答を達成した場合、８週目（誘導期の終わり）でコルチコステロイド漸減を開始する。調査者により査定される内視鏡サブスコアは、８週目ＭＭＳの計算に使用する。
研究は、４つの期：
・スクリーニング期−最大４週間
・誘導期−８週間
・延長期−４４週間
・観察フォローアップ期−４週間
からなる。
延長期を完了した対象、および任意の理由のために研究から早期に中断した対象は、ＩＰの最終用量後の４週間の期間である処置後観察フォローアップ期に入る。
研究持続期間
全体的な研究持続期間は、最大６０週間であり、以下のような異なる期：スクリーニング期で最大４週間、誘導期で８週間、延長期で４４週間、および処置後観察フォローアップ期で４週間を有する。
研究集団
対象の数：
およそ４０人の対象が、世界各地で登録される。新しい用量群を探索する場合、対象の総数は最大８０人まで増大してもよい。
包含基準：
対象は、本研究に登録されるには以下の基準：
・対象は、ＩＣＦに署名する時点で１８歳以上の男性または女性である。
・対象は、任意の研究関連査定／手技を行う前にＩＣＦを理解し、ＩＣＦに自発的に署名することができる。
・対象は、研究来院スケジュールおよび他のプロトコール要件を守ることをいとわず、守ることができる。
・対象は、スクリーニング前に少なくとも３カ月の持続期間を有するＵＣの診断を有しなければならない。
・対象は、スクリーニング時に４以上〜９以下のＭＭＳとして定義される、中程度〜重度のＵＣを有しなければならない。
・対象は、スクリーニング時に２以上のメイヨー内視鏡サブスコアを有しなければならない。
・対象は、以下の：アミノサリチル酸、ブデソニド、全身コルチコステロイド、免疫抑制剤（例えば６−メルカプトプリン［６−ＭＰ］、アザチオプリン［ＡＺＡ］、またはメトトレキセート［ＭＴＸ］）、またはＴＮＦ−α遮断薬（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、またはゴリムマブ）の少なくとも１つについて失敗しているか、または不耐性を経験していなければならない。
・対象は、以下の検査室基準：
ａ． ３０００／ｍｍ３以上（３．０×１０９／Ｌ以上）の白血球カウント
ｂ． １００，０００／ｍｍ３以上（１００×１０９／Ｌ以上）の血小板カウント
ｃ． １．５ｍｇ／ｄＬ以下（１３２．６μｍｏｌ／Ｌ以下）の血清クレアチニン
ｄ． 正常の上限（ＵＬＮ）の２．５倍以下のアスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ［ＳＧＯＴ］）およびアラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ／血清ピルビン酸トランスアミナーゼ［ＳＧＰＴ］）
ｅ． ジルベール病の確認された診断がない限り、２ｍｇ／ｄＬ以下（３４μｍｏｌ／Ｌ以下）の総ビリルビン
ｆ． ９ｇ／ｄＬ以上（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ以上）のヘモグロビン
ｇ． ＵＬＮの１．５倍以下の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）
を満たさなければならない
を満たさなければならない。
除外基準：
以下のもの：
・対象が、ＣＤ、分類不能大腸炎、虚血性大腸炎、顕微鏡的大腸炎、放射線大腸炎、または憩室疾患関連大腸炎の診断を有する。
・対象が、遠位１５ｃｍまたはそれ未満に限定される潰瘍性大腸炎（例えば潰瘍性直腸炎）を有する。
・対象が、ＵＣの処置としての手術を有したか、または調査者の意見で、本研究中にＵＣのための手術が必要になると考えられる。
・対象が、劇症性大腸炎または中毒性巨大結腸症を示唆する臨床徴候を有する。
・対象が、スクリーニング時に、任意の腸内病原菌またはＣｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ（Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）毒素について便陽性である。
・対象が、結腸直腸がんまたは結腸直腸異形成の病歴を有する。
・２種類を超えるＴＮＦ−α遮断薬（例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、またはゴリムマブ）での事前処置。
・任意のインテグリンアンタゴニスト（例えばナタリズマブまたはベドリズマブ）での事前処置。
・スクリーニングの８週間以内のＴＮＦ−α遮断薬の使用。
・対象が、ＵＣの処置のためのミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイド、またはアフェレーシス（例えばＡｄａｃｏｌｕｍｎ（登録商標））での事前処置を有した。加えて、また、スクリーニングの８週間以内のＵＣ以外の適応症のためのこれらの処置様式のいずれかの事前使用は、除外される。
・対象が、スクリーニングの２週間以内に、静脈内（ＩＶ）コルチコステロイドを受容した。
・対象が、スクリーニングの２週間以内に５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤での局所処置を受容した。
・対象が、スクリーニングの４週間以内に完全非経口栄養（ＴＰＮ）を受容した。
・対象が、任意の臨床的に顕著な神経学的、腎臓の、肝臓の、胃腸の、肺の、代謝的、心血管的、精神医学的、内分泌的、血液学的障害もしくは疾患の病歴、または調査者の意見で、対象が研究に参加することを妨げ得る任意の他の健康状態を有する。
・対象が、対象が研究に参加することになる場合対象が容認できないリスクに置かれるか、または研究からデータを解釈する能力を混乱させる、検査値異常の存在を含む任意の状態を有する。
・対象が、妊娠中または授乳中である。
・対象が、スクリーニングの６カ月以内に、以下の心臓状態：心筋梗塞、急性冠状動脈症候群、不安定狭心症、新規開始心房細動、新規開始心房粗動、第２度もしくは第３度房室ブロック、心室細動、心室頻拍、心不全、心臓手術、介入性心臓カテーテル法（ステント設置を伴うまたは伴わない）、介入性電気生理学的手技、または埋め込み除細動器の存在のいずれかの病歴を有する。
・対象が、スクリーニングの４週間以内に、再発性細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、または他の感染（非限定的に、結核および非定型抗酸菌症、ならびに帯状疱疹を含む）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、もしくは入院もしくはＩＶもしくは経口抗生物質での処置を必要とする任意の第一の感染エピソードが現在活動性であることが知られているか、またはその病歴を有する。
・対象が、先天的または後天的免疫不全（例えば分類不能型免疫不全症）の病歴を有する。
・対象が、以下のもの：
ａ． 処置された（すなわち、治癒した）基底細胞または扁平細胞皮膚上皮内癌
ｂ． 以前の５年以内に再発の証拠を有しない、処置された（すなわち、治癒した）子宮頸部上皮内腫瘍または子宮頸部の上皮内癌
を除く、悪性腫瘍の病歴を有する
・対象が、スクリーニングの１カ月以内に、治験薬物またはデバイスを受容した。
・対象が、スクリーニング前６カ月以内に、アルコール、薬物、または化学物質乱用の履歴を有する。
・対象が、オリゴヌクレオチドまたはＩＰ中の任意の成分への過敏症を有することが知られている。
・対象が、化合物（Ｉ）での事前処置を有するか、または化合物（Ｉ）に関する臨床研究に参加した。
のいずれかの存在により、対象は登録から除外される。
治験薬の説明
化合物（Ｉ）は、２１個のヌクレオチド（２１マー）の長さである。化合物（Ｉ）は、ホスホロチオエート骨格を有するＡＳＯＤＮ（２１マー）である。化合物（Ｉ）を、４０ｍｇフィルムコーティング錠剤として提供する。
処置投与スケジュール
対象は、各来院で１個の瓶を受容する。化合物（Ｉ）１６０ｍｇ ＱＤ用量群について、対象は４個の錠剤を１日１回摂取する。新しい用量群について、対象は最大８個の錠剤を１日１回摂取し得る。対象に、朝、朝食３０分前に、グラス１杯の水と共にＩＰを摂取するように教示する。また、対象に、保存教示のためにラベルを参照するように教示する。ＩＰ処置および投与スケジュールを、以下の表１５および表１６で説明する。
Figure 2018531936
Figure 2018531936
 併用薬
本研究中、以下の併用薬：
・経口アミノサリチル酸（スルファサラジン［ＳＳＺ］または５−ＡＳＡ化合物）は、処置がスクリーニングの少なくとも６週間前に開始され、スクリーニング前の少なくとも２週間安定用量で与えられている限り、本研究中に許可される。経口アミノサリチル酸の用量は、研究持続期間または研究からの早期終了全体を通して安定なままでなければならない。経口アミノサリチル酸が最近中断された場合、処置は、スクリーニングの少なくとも２週間前に停止されていなければならない。
・経口コルチコステロイドは、用量（２０ｍｇ／日以下または同等のプレドニゾン、９ｍｇ／日以下のブデソニド）がスクリーニング前の３週間安定である限り、誘導期中に許可される。経口コルチコステロイドが最近中断された場合、中断は、スクリーニングの少なくとも３週間前に完了されていなければならない。コルチコステロイド用量は、対象が８週目でコルチコステロイド漸減を開始するのに適格になるまで安定なままであるべきである。漸減スケジュールは以下の通り：
− １日当たり１０ｍｇを超える（または同等の）用量のプレドニゾン用量については、各週に１日当たりの用量を、１０ｍｇ／日の用量に達するまで、５ｍｇずつ漸減し、その各週後、１日当たりの用量を、中断まで２．５ｍｇずつ漸減する。
− １０ｍｇ以下の（または同等の）プレドニゾン用量については、各週に１日当たりの用量を、中断まで２．５ｍｇずつ漸減する。
− ブデソニドを受容する対象は、１日当たりの用量を３週毎に３ｍｇずつ漸減するべきである。
である。
・ＡＺＡ、６−ＭＰ、またはＭＴＸなどの免疫抑制剤は、処置がスクリーニングの１２週間以上前に開始されたならば、本研究中に許可される。免疫抑制剤の用量は、スクリーニング前８週間以上の間安定用量でなければならず、研究持続期間または研究からの早期終了全体を通して安定なままでなければならない。免疫抑制剤を中断した対象は、スクリーニングの少なくとも８週間前にそれらを停止していることが望ましい。
・心血管予防のためのアセトアミノフェンおよび低用量アスピリンは、許可される。
を許可する。
注意：上記に示される併用薬の用量は、本研究中、ベースライン用量を超えて増大することはできない。対象が、本研究に登録されると、新しいＵＣ療法を処方することはできない。
以下の併用薬：
・スクリーニング前８週間以内および研究の持続期間を通した、ＴＮＦ−α遮断薬を含む、任意の生物学的薬剤の使用。
・スクリーニング前８週間以内および研究の持続期間を通した、ミコフェノール酸、タクロリムス、シロリムス、シクロスポリン、サリドマイド、またはアフェレーシス（例えばＡｄａｃｏｌｕｍｎ）の使用。
・本研究中、５−ＡＳＡまたはコルチコステロイド浣腸剤または坐剤などの局所処置の使用は禁止され、スクリーニングの２週間前に中断されなければならない。
・本研究中、ＩＶコルチコステロイドの使用は禁止され、スクリーニングの２週間前に中断されなければならない。
・スクリーニングの４週間以内および研究の持続期間を通した、ＴＰＮの投与。
・非ステロイド性抗炎症薬ＮＳＡＩＤの慢性的使用。
を禁止する。
有害事象
有害事象を、実施例３で説明するように、定義および報告する。
停止基準
個々の対象の処置を停止する基準は：
・繰返し試験で確認された、正常の上限（ＵＬＮ）を超える国際標準化比（ＩＮＲ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｒｍａｌｉｚｅｄ Ｒａｔｉｏ）またはプロトロンビン時間（ＰＴＴ）を有する対象、
・補体活性化生成物の上昇を伴う、臨床的に顕著な血行動態変化または全身性炎症反応の徴候を有する対象
である。
本研究を終了する基準は：
・３人またはそれより多い対象が、凝固検査室パラメータまたは補体活性化因子の異常のために、研究から離脱したとき、
・潰瘍性大腸炎を有する対象において適切な利益リスクバランスを欠くとの、治験依頼者（安全および臨床）の決定
である。
Figure 2018531936
Figure 2018531936
 参照による組込み
本明細書で引用する特許文献および科学論文の各々の全開示は、全ての目的について参照により組み込む。
均等物
本発明は、その本質的な特徴から逸脱して他の特定の形態で具体化することができる。それゆえ、上記実施形態は、本明細書で説明する発明についての限定ではなく例示と考えられるべきである。本発明の範囲は、上記説明ではなく、付属の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲の均等物の意味および範囲に入る全ての変更はその中に包含されると意図される。

Claims (340)

  1. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者におけるインターロイキン−５（ＩＬ−５）の第１のレベルを分析するステップと、（ｂ）前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）を投与するステップと、（ｃ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＩＬ−５の第２のレベルを分析するステップとを含み、
    ｉ．ＩＬ−５の前記第２のレベルがＩＬ−５の前記第１のレベルと同じまたはそれよりも高い場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは
    ｉｉ．ＩＬ−５の前記第２のレベルがＩＬ−５の前記第１のレベルよりも低い場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    方法。
  2. ＩＬ−５の前記第２のレベルが、ＩＬ−５の前記第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項１に記載の方法。
  3. ＩＬ−５の前記第２のレベルが、ＩＬ−５の前記第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項１に記載の方法。
  4. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＩＬ−５のレベルを分析するステップとを含み、
    ｉ．ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベルを超えている場合には、前記患者に前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは
    ｉｉ．ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベル未満である場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    方法。
  5. ＩＬ−５のレベルが、ＩＬ−５の前記正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項４に記載の方法。
  6. ＩＬ−５のレベルが、ＩＬ−５の前記正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項４に記載の方法。
  7. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者におけるＩＬ−５の基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−５の基準レベルがＩＬ−５の正常レベルを超えている場合には、前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法。
  8. ＩＬ−５のレベルが、ＩＬ−５の前記基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項７に記載の方法。
  9. （ｃ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＩＬ−５のレベルを分析するステップをさらに含み、
    ｉ．前記投与するステップの後のＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベルを超えているまたは前記基準レベルを超えているもしくはそれと等しい場合には、前記患者に前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは、
    ｉｉ．前記投与するステップの後のＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の前記基準レベル未満である場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    請求項７に記載の方法。
  10. 前記投与するステップの後のＩＬ−５のレベルが、ＩＬ−５の前記正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項９に記載の方法。
  11. 前記投与するステップの後のＩＬ−５のレベルが、ＩＬ−５の前記正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項９に記載の方法。
  12. 前記後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、処置を終了する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記ＭＴＤが、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、またはそれよりも高い、請求項１２に記載の方法。
  14. 前記初回用量が、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇであり、前記後続用量が、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  15. 低い頻度で投与することが、交互スケジュールで投与することを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−５のレベルが正常レベルである場合には、処置を終了する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−５のレベルが、前記投与するステップの後に、前記投与するステップの前のＩＬ−５のレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、処置を終了する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  18. ＩＬ−５のレベルの低下が、臨床的寛解と関連する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  19. ＩＬ−５のレベルの低下が、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの減少と関連する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＩＬ−５のレベルの前記低下が、ＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少と関連する、請求項１９に記載の方法。
  21. ＩＬ−５のレベルの上昇が、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの増加と関連する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  22. ＩＬ−５のレベルの前記上昇が、ＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい増加と関連する、請求項２１に記載の方法。
  23. ＩＬ−５のレベルの低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、および／または約５２週間後またはそれよりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  24. ＩＬ−５のレベルの低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項２３に記載の方法。
  25. ＩＬ−５のレベルの低下が、ベースラインＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアの減少と関連する、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
  26. ＨＢＩスコアの前記減少が、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、１０点またはそれよりも大きい減少である、請求項２５に記載の方法。
  27. ＨＢＩスコアの前記減少の結果として、ＨＢＩスコアが７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、または５もしくはそれ未満になる、請求項２５に記載の方法。
  28. ＨＢＩスコアの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項２５に記載の方法。
  29. ＩＬ−５のレベルの前記低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後のクローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）が２未満であることと関連する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  30. ＩＬ−５のレベルの前記低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、ベースラインと比べて約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  31. ＳＥＳ−ＣＤの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. ＳＥＳ−ＣＤの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後に観察される、請求項２９または３０に記載の方法。
  33. ＩＬ−５のレベルの前記低下が、患者におけるコルチコステロイド不要の臨床的寛解と関連する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  34. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約４週間後から約５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項３３に記載の方法。
  35. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約５２週間後に観察される、請求項３３に記載の方法。
  36. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後１２週間またはそれよりも長く観察される、請求項３３に記載の方法。
  37. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後２６週間またはそれよりも長く観察される、請求項３３に記載の方法。
  38. ＩＬ−５のレベルの前記低下が、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少と関連する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  39. 前記腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度が、ベースラインと比べて減少する、請求項３８に記載の方法。
  40. 腹痛スコアの前記減少の結果として、腹痛スコアが１またはそれ未満になる、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. 液状便／軟便頻度の前記減少の結果として、液状便／軟便頻度が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満になる、請求項３８または３９に記載の方法。
  42. 腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから、４週間後、１２週間後、５２週間後および／または任意の時点で観察される、請求項３８から４１のいずれかに記載の方法。
  43. ＩＬ−５のレベルの前記低下が、患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアの減少と関連する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  44. 前記ＰＲＯ−２スコアが、ベースラインＰＲＯ−２スコアと比べて減少する、請求項４３に記載の方法。
  45. ＰＲＯ−２スコアの前記減少の結果として、スコアが８またはそれ未満になる、請求項４３に記載の方法。
  46. ＰＲＯ−２スコアの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に観察される、請求項４３から４５のいずれかに記載の方法。
  47. 前記ＩＢＤを有する患者において１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  48. 前記１種または複数の追加的な分析物が、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、便中カルプロテクチン（ＦＣＰ）、ケモカイン（Ｃ−Ｃモチーフ）リガンド２０（ＣＣＬ２０）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）、インターロイキン−２５（ＩＬ−２５）、Ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｎｇ ｉｓｌｅｔ−ｄｅｒｉｖｅｄ ３−ａｌｐｈａ（ＲＥＧ３α）、および／または腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）のレベルである、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記患者が、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、免疫抑制剤、および／またはアセトアミノフェンを受けている、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  50. ＩＬ−５のレベルを、前記患者由来の試料を分析することによって決定する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  51. 前記試料が、血液、血清、または血漿試料である、請求項５０に記載の方法。
  52. ＩＬ−５のレベルを、免疫化学によってまたはヌクレオチド分析によって決定する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  53. ＩＬ−５のレベルを、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項５２に記載の方法。
  54. ＩＬ−５のレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後および／または８週間後に分析する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  55. ＩＬ−５のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから１〜６時間後、および受けてから６〜１２時間後に分析する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  56. ＩＬ−５のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、および約２４時間後に分析する、請求項１から５４のいずれかに記載の方法。
  57. 前記ＩＢＤが、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  58. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、前記ＩＢＤを有する患者に経口投与する、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  59. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする、前記請求項のいずれかに記載の方法。
  60. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、請求項１から５８のいずれかに記載の方法。
  61. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、配列番号３（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む、請求項１から５８のいずれかに記載の方法。
  62. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１から５８のいずれかに記載の方法。
  63. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号６）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１から５８、または６２のいずれかに記載の方法。
  64. ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−５レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量よりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
  65. ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−５レベルが正常未満であるＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量よりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
  66. ＩＬ−５レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法。
  67. 前記投与するステップを、ＩＬ−５レベル、ＩＬ−８レベル、ＩＬ−１３レベル、ＩＬ−２５レベル、ＲＥＧ３αレベル、ＣＲＰレベル、ＣＣＬ２０レベル、ＦＣＰレベル、および／またはＴＮＦαレベルのいずれかが正常レベルに到達するまで繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記投与するステップを、前記患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  69. 前記投与するステップを、前記患者が臨床的寛解を達成するまで繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  70. 投与するステップを、前記患者がＣＤＡＩスコアの約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少を達成するまで繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  71. 投与するステップを、前記患者が２またはそれ未満のＳＥＳ−ＣＤを達成するまで繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  72. 投与するステップを、前記患者がＳＥＳ−ＣＤの５０％減少を達成するまで繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  73. 投与するステップを、前記患者がコルチコステロイド不要の寛解を達成するまで繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  74. 前記コルチコステロイド不要の寛解が、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２８週間、または少なくとも約３０週間持続する、請求項７３に記載の方法。
  75. 投与するステップを、前記患者が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満の１日当たりの液状便／軟便頻度、および／あるいは１またはそれ未満の腹痛スコアを達成するまで繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  76. 投与するステップを、前記患者が８またはそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成するまで繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  77. ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングする方法であって、前記患者におけるＩＬ−５レベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に分析するステップを含み、ＩＬ−５レベルが低下しないことにより、前記処置または管理が有効でないことが示される、方法。
  78. ＩＬ−５レベルを、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項７７に記載の方法。
  79. ＩＬ−５レベルを、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析する、請求項７７に記載の方法。
  80. ＩＬ−５のレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者におけるＩＬ−５レベルが低下するまで前記患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させるステップを含む方法。
  81. ＩＬ−５が、ＩＬ−５のおよそ正常レベル、またはＩＬ−５の正常レベル未満に低下する、請求項８０に記載の方法。
  82. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、前記方法が、前記患者におけるＩＬ−５のレベルを分析してＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の適切なレベルを決定するステップを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  83. 前記方法が、（ａ）前記患者に初回用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）前記患者におけるＩＬ−５のレベルを分析するステップと、（ｃ）ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベルを超えている場合には、前記患者に、前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、または、ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベル未満である場合には、前記患者に、前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、請求項８２に記載の使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  84. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＩＬ−５のレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−５のレベルがＩＬ−５の正常レベルを超えている場合には、前記患者に初回用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  85. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者におけるＩＬ−１３の第１のレベルを分析するステップと、（ｂ）前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＩＬ−１３の第２のレベルを分析するステップとを含み、
    ｉ．ＩＬ−１３の前記第２のレベルがＩＬ−１３の前記第１のレベルと同じまたはそれよりも高い場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは
    ｉｉ．ＩＬ−１３の前記第２のレベルがＩＬ−１３の前記第１のレベルよりも低い場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    方法。
  86. ＩＬ−１３の前記第２のレベルが、ＩＬ−１３の前記第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項８５に記載の方法。
  87. ＩＬ−１３の前記第２のレベルが、ＩＬ−１３の前記第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項８５に記載の方法。
  88. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析するステップとを含み、
    ｉ．ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えている場合には、前記患者に前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは
    ｉｉ．ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベル未満である場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    方法。
  89. ＩＬ−１３のレベルが、ＩＬ−１３の前記正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項８８に記載の方法。
  90. ＩＬ−１３のレベルが、ＩＬ−１３の前記正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項８８に記載の方法。
  91. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者におけるＩＬ−１３の基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−１３の基準レベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えている場合には、前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法。
  92. ＩＬ−１３のレベルが、ＩＬ−１３の前記基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項９１に記載の方法。
  93. （ｃ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析するステップをさらに含み、
    ｉ．前記投与するステップの後のＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えているまたは前記基準レベルを超えているもしくはそれと等しい場合には、前記患者に前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは、
    ｉｉ．前記投与するステップの後のＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の前記基準レベル未満である場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    請求項９１に記載の方法。
  94. 前記投与するステップの後のＩＬ−１３のレベルが、ＩＬ−１３の前記正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項９３に記載の方法。
  95. 前記投与するステップの後のＩＬ−１３のレベルが、ＩＬ−１３の前記正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項９３に記載の方法。
  96. 前記後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、処置を終了する、請求項８５から９５のいずれか一項に記載の方法。
  97. 前記ＭＴＤが、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、またはそれよりも高い、請求項９６に記載の方法。
  98. 前記初回用量が、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇであり、前記後続用量が、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇである、請求項８５から９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 低い頻度で投与することが、交互スケジュールで投与することを含む、請求項８５から９８のいずれか一項に記載の方法。
  100. 前記患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−１３のレベルが正常レベルである場合には、処置を終了する、請求項８５から９９のいずれか一項に記載の方法。
  101. 前記患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−１３のレベルが、前記投与するステップの後に、前記投与するステップの前のＩＬ−１３のレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、処置を終了する、請求項８５から１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. ＩＬ−１３のレベルの低下が、臨床的寛解と関連する、請求項８５から１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. ＩＬ−１３のレベルの低下が、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項８５から１０２のいずれか一項に記載の方法。
  104. ＩＬ−１３のレベルの前記低下が、ＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少と関連する、請求項１０３に記載の方法。
  105. ＩＬ−１３のレベルの上昇が、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの増加と関連する、請求項８５から１０４のいずれか一項に記載の方法。
  106. ＩＬ−１３のレベルの前記上昇が、ＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい増加と関連する、請求項１０５に記載の方法。
  107. ＩＬ−１３のレベルの低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、および／または約５２週間後またはそれよりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項８５から１０６に記載の方法。
  108. ＩＬ−１３のレベルの低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項１０７に記載の方法。
  109. ＩＬ−１３のレベルの低下が、ベースラインＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアの減少と関連する、請求項８５から１０８のいずれか一項に記載の方法。
  110. ＨＢＩスコアの前記減少が、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、１０点またはそれよりも大きい減少である、請求項１０９に記載の方法。
  111. ＨＢＩスコアの前記減少の結果として、ＨＢＩスコアが７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、または５もしくはそれ未満になる、請求項１０９に記載の方法。
  112. ＨＢＩスコアの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項１０９に記載の方法。
  113. ＩＬ−１３のレベルの前記低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後のクローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）が２未満であることと関連する、請求項８５から１１２のいずれかに記載の方法。
  114. ＩＬ−１３のレベルの前記低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、ベースラインと比べて約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する、請求項８５から１１３のいずれかに記載の方法。
  115. ＳＥＳ−ＣＤの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  116. ＳＥＳ−ＣＤの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後に観察される、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  117. ＩＬ−１３のレベルの前記低下が、患者におけるコルチコステロイド不要の臨床的寛解と関連する、請求項８５から１１６のいずれかに記載の方法。
  118. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約４週間後から約５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項１１７に記載の方法。
  119. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約５２週間後に観察される、請求項１１７に記載の方法。
  120. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後１２週間またはそれよりも長く観察される、請求項１１７に記載の方法。
  121. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後２６週間またはそれよりも長く観察される、請求項１１７に記載の方法。
  122. ＩＬ−１３のレベルの前記低下が、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少と関連する、請求項８５から１２１のいずれかに記載の方法。
  123. 前記腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度が、ベースラインと比べて減少する、請求項１２２に記載の方法。
  124. 腹痛スコアの前記減少の結果として、腹痛スコアが１またはそれ未満になる、請求項１２２または１２３に記載の方法。
  125. 液状便／軟便頻度の前記減少の結果として、液状便／軟便頻度が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満になる、請求項１２２または１２３に記載の方法。
  126. 腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから、４週間後、１２週間後、５２週間後および／または任意の時点で観察される、請求項１２２から１２５のいずれかに記載の方法。
  127. ＩＬ−１３のレベルの前記低下が、患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアの減少と関連する、請求項８５から１２６のいずれかに記載の方法。
  128. 前記ＰＲＯ−２スコアが、ベースラインＰＲＯ−２スコアと比べて減少する、請求項１２７に記載の方法。
  129. ＰＲＯ−２スコアの前記減少の結果として、スコアが８またはそれ未満になる、請求項１２７に記載の方法。
  130. ＰＲＯ−２スコアの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に観察される、請求項１２７から１２９のいずれかに記載の方法。
  131. 前記ＩＢＤを有する患者において１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含む、請求項８５から１３０のいずれかに記載の方法。
  132. 前記１種または複数の追加的な分析物が、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＣＣＬ２０、ＩＬ−８、ＩＬ−５、ＩＬ−２５、ＲＥＧ３α、および／またはＴＮＦαのレベルである、請求項１３２に記載の方法。
  133. 前記患者が、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、免疫抑制剤、および／またはアセトアミノフェンを受けている、請求項８５から１３２のいずれかに記載の方法。
  134. ＩＬ−１３のレベルを、前記患者由来の試料を分析することによって決定する、請求項８５から１３３のいずれかに記載の方法。
  135. 前記試料が、血液、血清、または血漿試料である、請求項１３４に記載の方法。
  136. ＩＬ−１３のレベルを、免疫化学によってまたはヌクレオチド分析によって決定する、請求項８５から１３５のいずれかに記載の方法。
  137. ＩＬ−１３のレベルを、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項１３６に記載の方法。
  138. ＩＬ−１３のレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後および／または８週間後に分析する、請求項８５から１３７のいずれかに記載の方法。
  139. ＩＬ−１３のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから１〜６時間後、および受けてから６〜１２時間後に分析する、請求項８５から１３８のいずれかに記載の方法。
  140. ＩＬ−１３のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、および約２４時間後に分析する、請求項８５から１３８のいずれかに記載の方法。
  141. 前記ＩＢＤが、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項８５から１４０のいずれかに記載の方法。
  142. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、前記ＩＢＤを有する患者に経口投与する、請求項８５から１４１のいずれかに記載の方法。
  143. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする、請求項８５から１４２のいずれかに記載の方法。
  144. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、請求項８５から１４２のいずれかに記載の方法。
  145. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、配列番号３（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む、請求項８５から１４２のいずれかに記載の方法。
  146. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項８５から１４２のいずれかに記載の方法。
  147. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号６）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項８５から１４２、または１４６のいずれかに記載の方法。
  148. ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−１３レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量よりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
  149. ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−１３レベルが正常未満であるＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量よりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
  150. ＩＬ−１３レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法。
  151. 前記投与するステップを、ＩＬ−１３レベル、ＩＬ−８レベル、ＩＬ−５レベル、ＩＬ−２５レベル、ＲＥＧ３αレベル、ＣＲＰレベル、ＣＣＬ２０レベル、ＦＣＰレベル、および／またはＴＮＦαレベルのいずれかが正常レベルに到達するまで繰り返す、請求項１５０に記載の方法。
  152. 前記投与するステップを、前記患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで繰り返す、請求項１５０に記載の方法。
  153. 前記投与するステップを、前記患者が臨床的寛解を達成するまで繰り返す、請求項１５０に記載の方法。
  154. 投与するステップを、前記患者がＣＤＡＩスコアの約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少を達成するまで繰り返す、請求項１５０に記載の方法。
  155. 投与するステップを、前記患者が２またはそれ未満のＳＥＳ−ＣＤを達成するまで繰り返す、請求項１５０に記載の方法。
  156. 投与するステップを、前記患者がＳＥＳ−ＣＤの５０％減少を達成するまで繰り返す、請求項１５０に記載の方法。
  157. 投与するステップを、前記患者がコルチコステロイド不要の寛解を達成するまで繰り返す、請求項１５０に記載の方法。
  158. 前記コルチコステロイド不要の寛解が、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２８週間、または少なくとも約３０週間持続する、請求項１５７に記載の方法。
  159. 投与するステップを、前記患者が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満の１日当たりの液状便／軟便頻度、および／あるいは１またはそれ未満の腹痛スコアを達成するまで繰り返す、請求項１５０に記載の方法。
  160. 投与するステップを、前記患者が８またはそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成するまで繰り返す、請求項１５０に記載の方法。
  161. ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングする方法であって、前記患者におけるＩＬ−１３レベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に分析するステップを含み、ＩＬ−１３レベルが低下しないことにより、前記処置または管理が有効でないことが示される、方法。
  162. ＩＬ−１３レベルを、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項１６１に記載の方法。
  163. ＩＬ−１３レベルを、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析する、請求項１６１に記載の方法。
  164. ＩＬ−１３のレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者におけるＩＬ−１３レベルが低下するまで前記患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させるステップを含む方法。
  165. ＩＬ−１３が、ＩＬ−１３のおよそ正常レベル、またはＩＬ−１３の正常レベル未満に低下する、請求項１６４に記載の方法。
  166. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、前記方法が、前記患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析してＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の適切なレベルを決定するステップを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  167. 前記方法が、（ａ）前記患者に初回用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）前記患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析するステップと、（ｃ）ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えている場合には、前記患者に、前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、または、ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベル未満である場合には、前記患者に、前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、請求項１６６に記載の使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  168. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＩＬ−１３のレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−１３のレベルがＩＬ−１３の正常レベルを超えている場合には、前記患者に初回用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  169. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者におけるＩＬ−２５の第１のレベルを分析するステップと、（ｂ）前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＩＬ−２５の第２のレベルを分析するステップとを含み、
    ｉ．ＩＬ−２５の前記第２のレベルがＩＬ−２５の前記第１のレベルと同じまたはそれよりも高い場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは
    ｉｉ．ＩＬ−２５の前記第２のレベルがＩＬ−２５の前記第１のレベルよりも低い場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    方法。
  170. ＩＬ−２５の前記第２のレベルが、ＩＬ−２５の前記第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項１６９に記載の方法。
  171. ＩＬ−２５の前記第２のレベルが、ＩＬ−２５の前記第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項１６９に記載の方法。
  172. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析するステップとを含み、
    ｉ．ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えている場合には、前記患者に前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは
    ｉｉ．ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベル未満である場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    方法。
  173. ＩＬ−２５のレベルが、ＩＬ−２５の前記正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項１７２に記載の方法。
  174. ＩＬ−２５のレベルが、ＩＬ−２５の前記正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項１７２に記載の方法。
  175. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者におけるＩＬ−２５の基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−２５の基準レベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えている場合には、前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法。
  176. ＩＬ−２５のレベルが、ＩＬ−２５の前記基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項１７５に記載の方法。
  177. （ｃ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析するステップをさらに含み、
    ｉ．前記投与するステップの後のＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えているまたは前記基準レベルを超えているもしくはそれと等しい場合には、前記患者に前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは、
    ｉｉ．前記投与するステップの後のＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の前記基準レベル未満である場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    請求項１７５に記載の方法。
  178. 前記投与するステップの後のＩＬ−２５のレベルが、ＩＬ−２５の前記正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項１７５に記載の方法。
  179. 前記投与するステップの後のＩＬ−２５のレベルが、ＩＬ−２５の前記正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項１７５に記載の方法。
  180. 前記後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、処置を終了する、請求項１６９から１７９のいずれか一項に記載の方法。
  181. 前記ＭＴＤが、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、またはそれよりも高い、請求項１８０に記載の方法。
  182. 前記初回用量が、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇであり、前記後続用量が、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇである、請求項１６９から１８１のいずれか一項に記載の方法。
  183. 低い頻度で投与することが、交互スケジュールで投与することを含む、請求項１６９から１８２のいずれか一項に記載の方法。
  184. 前記患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−２５のレベルが正常レベルである場合には、処置を終了する、請求項１６９から１８３のいずれか一項に記載の方法。
  185. 前記患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＩＬ−２５のレベルが、前記投与するステップの後に、前記投与するステップの前のＩＬ−２５のレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、処置を終了する、請求項１６９から１８４のいずれか一項に記載の方法。
  186. ＩＬ−２５のレベルの低下が、臨床的寛解と関連する、請求項１６９から１８５のいずれか一項に記載の方法。
  187. ＩＬ−２５のレベルの低下が、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項１６９から１８６のいずれか一項に記載の方法。
  188. ＩＬ−２５のレベルの前記低下が、ＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少と関連する、請求項１８７に記載の方法。
  189. ＩＬ−２５のレベルの上昇が、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの増加と関連する、請求項１６９から１８８のいずれか一項に記載の方法。
  190. ＩＬ−２５のレベルの前記上昇が、ＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい増加と関連する、請求項１８９に記載の方法。
  191. ＩＬ−２５のレベルの低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、および／または約５２週間後またはそれよりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項１６９から１９０に記載の方法。
  192. ＩＬ−２５のレベルの低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項１９１に記載の方法。
  193. ＩＬ−２５のレベルの低下が、ベースラインＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアの減少と関連する、請求項１６９から１９２のいずれか一項に記載の方法。
  194. ＨＢＩスコアの前記減少が、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、１０点またはそれよりも大きい減少である、請求項１９３に記載の方法。
  195. ＨＢＩスコアの前記減少の結果として、ＨＢＩスコアが７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、または５もしくはそれ未満になる、請求項１９３に記載の方法。
  196. ＨＢＩスコアの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項１９３に記載の方法。
  197. ＩＬ−２５のレベルの前記低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後のクローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）が２未満であることと関連する、請求項１６９から１９６のいずれかに記載の方法。
  198. ＩＬ−２５のレベルの前記低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、ベースラインと比べて約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する、請求項１６９から１９７のいずれかに記載の方法。
  199. ＳＥＳ−ＣＤの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項１９７または１９８に記載の方法。
  200. ＳＥＳ−ＣＤの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後に観察される、請求項１９７または１９８に記載の方法。
  201. ＩＬ−２５のレベルの前記低下が、患者におけるコルチコステロイド不要の臨床的寛解と関連する、請求項１６９から２００のいずれかに記載の方法。
  202. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約４週間後から約５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項２０１に記載の方法。
  203. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約５２週間後に観察される、請求項２０１に記載の方法。
  204. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後１２週間またはそれよりも長く観察される、請求項２０１に記載の方法。
  205. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後２６週間またはそれよりも長く観察される、請求項２０１に記載の方法。
  206. ＩＬ−２５のレベルの前記低下が、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少と関連する、請求項１６９から２０５のいずれかに記載の方法。
  207. 前記腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度が、ベースラインと比べて減少する、請求項２０６に記載の方法。
  208. 腹痛スコアの前記減少の結果として、腹痛スコアが１またはそれ未満になる、請求項２０６または２０７に記載の方法。
  209. 液状便／軟便頻度の前記減少の結果として、液状便／軟便頻度が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満になる、請求項２０６または２０７に記載の方法。
  210. 腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから、４週間後、１２週間後、５２週間後および／または任意の時点で観察される、請求項２０６から２０５のいずれかに記載の方法。
  211. ＩＬ−２５のレベルの前記低下が、患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアの減少と関連する、請求項１６９から２１０のいずれかに記載の方法。
  212. 前記ＰＲＯ−２スコアが、ベースラインＰＲＯ−２スコアと比べて減少する、請求項２１１に記載の方法。
  213. ＰＲＯ−２スコアの前記減少の結果として、スコアが８またはそれ未満になる、請求項２１１に記載の方法。
  214. ＰＲＯ−２スコアの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に観察される、請求項２１１から２１３のいずれかに記載の方法。
  215. 前記ＩＢＤを有する患者において１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含む、請求項１６９から２１４のいずれかに記載の方法。
  216. 前記１種または複数の追加的な分析物が、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＣＣＬ２０、ＩＬ−８、ＩＬ−１０、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＲＥＧ３α、および／またはＴＮＦαのレベルである、請求項２１５に記載の方法。
  217. 前記患者が、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、免疫抑制剤、および／またはアセトアミノフェンを受けている、請求項１６９から２１６のいずれかに記載の方法。
  218. ＩＬ−２５のレベルを、前記患者由来の試料を分析することによって決定する、請求項１６９から２１７のいずれかに記載の方法。
  219. 前記試料が、血液、血清、または血漿試料である、請求項２１８に記載の方法。
  220. ＩＬ−２５のレベルを、免疫化学によってまたはヌクレオチド分析によって決定する、請求項１６９から２１９のいずれかに記載の方法。
  221. ＩＬ−２５のレベルを、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項２２０に記載の方法。
  222. ＩＬ−２５のレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後および／または８週間後に分析する、請求項１６９から２２１のいずれかに記載の方法。
  223. ＩＬ−２５のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから１〜６時間後、および受けてから６〜１２時間後に分析する、請求項１６９から２２２のいずれかに記載の方法。
  224. ＩＬ−２５のレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、および約２４時間後に分析する、請求項１６９から２２３のいずれかに記載の方法。
  225. 前記ＩＢＤが、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項１６９から２２４のいずれかに記載の方法。
  226. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、前記ＩＢＤを有する患者に経口投与する、請求項１６９から２２５のいずれかに記載の方法。
  227. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする、請求項１６９から２２６のいずれかに記載の方法。
  228. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、請求項１６９から２２６のいずれかに記載の方法。
  229. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、配列番号３（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む、請求項１６９から２２６のいずれかに記載の方法。
  230. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１６９から２２６のいずれかに記載の方法。
  231. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号６）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項１６９から２２６、または２３０のいずれかに記載の方法。
  232. ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−２５レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量よりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
  233. ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＩＬ−２５レベルが正常未満であるＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量よりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
  234. ＩＬ−２５レベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法。
  235. 前記投与するステップを、ＩＬ−２５レベル、ＩＬ−８レベル、ＩＬ−５レベル、ＩＬ−１３レベル、ＲＥＧ３αレベル、ＣＲＰレベル、ＣＣＬ２０レベル、ＦＣＰレベル、および／またはＴＮＦαレベルのいずれかが正常レベルに到達するまで繰り返す、請求項２３４に記載の方法。
  236. 前記投与するステップを、前記患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで繰り返す、請求項２３４に記載の方法。
  237. 前記投与するステップを、前記患者が臨床的寛解を達成するまで繰り返す、請求項２３４に記載の方法。
  238. 投与するステップを、前記患者がＣＤＡＩスコアの約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少を達成するまで繰り返す、請求項２３４に記載の方法。
  239. 投与するステップを、前記患者が２またはそれ未満のＳＥＳ−ＣＤを達成するまで繰り返す、請求項２３４に記載の方法。
  240. 投与するステップを、前記患者がＳＥＳ−ＣＤの５０％減少を達成するまで繰り返す、請求項２３４に記載の方法。
  241. 投与するステップを、前記患者がコルチコステロイド不要の寛解を達成するまで繰り返す、請求項２３４に記載の方法。
  242. 前記コルチコステロイド不要の寛解が、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２８週間、または少なくとも約３０週間持続する、請求項２４１に記載の方法。
  243. 投与するステップを、前記患者が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満の１日当たりの液状便／軟便頻度、および／あるいは１またはそれ未満の腹痛スコアを達成するまで繰り返す、請求項２３４に記載の方法。
  244. 投与するステップを、前記患者が８またはそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成するまで繰り返す、請求項２３４に記載の方法。
  245. ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングする方法であって、前記患者におけるＩＬ−２５レベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に分析するステップを含み、ＩＬ−２５レベルが低下しないことにより、前記処置または管理が有効でないことが示される、方法。
  246. ＩＬ−２５レベルを、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項２４５に記載の方法。
  247. ＩＬ−２５レベルを、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析する、請求項２４５に記載の方法。
  248. ＩＬ−２５のレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者におけるＩＬ−２５レベルが低下するまで前記患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させるステップを含む方法。
  249. ＩＬ−２５が、ＩＬ−２５のおよそ正常レベル、またはＩＬ−２５の正常レベル未満に低下する、請求項２４８に記載の方法。
  250. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、前記方法が、前記患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析してＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の適切なレベルを決定するステップを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  251. 前記方法が、（ａ）前記患者に初回用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）前記患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析するステップと、（ｃ）ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えている場合には、前記患者に、前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、または、ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベル未満である場合には、前記患者に、前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、請求項２５０に記載の使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  252. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＩＬ−２５のレベルを分析するステップと、（ｂ）ＩＬ−２５のレベルがＩＬ−２５の正常レベルを超えている場合には、前記患者に初回用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  253. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者におけるＲＥＧ３αの第１のレベルを分析するステップと、（ｂ）前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｃ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＲＥＧ３αの第２のレベルを分析するステップとを含み、
    ｉ．ＲＥＧ３αの前記第２のレベルがＲＥＧ３αの前記第１のレベルと同じまたはそれよりも高い場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは
    ｉｉ．ＲＥＧ３αの前記第２のレベルがＲＥＧ３αの前記第１のレベルよりも低い場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    方法。
  254. ＲＥＧ３αの前記第２のレベルが、ＲＥＧ３αの前記第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項２５３に記載の方法。
  255. ＲＥＧ３αの前記第２のレベルが、ＲＥＧ３αの前記第１のレベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項２５３に記載の方法。
  256. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析するステップとを含み、
    ｉ．ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、前記患者に前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは
    ｉｉ．ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベル未満である場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    方法。
  257. ＲＥＧ３αのレベルが、ＲＥＧ３αの前記正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項２５６に記載の方法。
  258. ＲＥＧ３αのレベルが、ＲＥＧ３αの前記正常レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項２５６に記載の方法。
  259. 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、（ａ）前記患者におけるＲＥＧ３αの基準レベルを分析するステップと、（ｂ）ＲＥＧ３αの基準レベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、前記患者に初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む方法。
  260. ＲＥＧ３αのレベルが、ＲＥＧ３αの前記基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項２５９に記載の方法。
  261. （ｃ）前記投与するステップの後に前記患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析するステップをさらに含み、
    ｉ．前記投与するステップの後のＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えているまたは前記基準レベルを超えているもしくはそれと等しい場合には、前記患者に前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも高い頻度で後続用量を投与する、あるいは、
    ｉｉ．前記投与するステップの後のＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの前記基準レベル未満である場合には、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量を投与する、および／または、前記患者に前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い頻度で後続用量を投与する、
    請求項２５９に記載の方法。
  262. 前記投与するステップの後のＲＥＧ３αのレベルが、ＲＥＧ３αの前記正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％高い、またはそれよりも高い、請求項２６１に記載の方法。
  263. 前記投与するステップの後のＲＥＧ３αのレベルが、ＲＥＧ３αの前記正常レベルおよび／または基準レベルよりも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％低い、請求項２６１に記載の方法。
  264. 前記後続用量が最大耐量（ＭＴＤ）と等しいまたはそれよりも高い場合には、処置を終了する、請求項２５３から２６３のいずれか一項に記載の方法。
  265. 前記ＭＴＤが、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約４００ｍｇ、またはそれよりも高い、請求項２６４に記載の方法。
  266. 前記初回用量が、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇであり、前記後続用量が、１日当たり４０ｍｇまたは１日当たり１６０ｍｇまたは１日当たり３２０ｍｇである、請求項２５３から２６５のいずれか一項に記載の方法。
  267. 低い頻度で投与することが、交互スケジュールで投与することを含む、請求項２５３から２６６のいずれか一項に記載の方法。
  268. 前記患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＲＥＧ３αのレベルが正常レベルである場合には、処置を終了する、請求項２５３から２６７のいずれか一項に記載の方法。
  269. 前記患者が臨床的寛解の状態であり、かつ、ＲＥＧ３αのレベルが、前記投与するステップの後に、前記投与するステップの前のＲＥＧ３αのレベルと比較して変化していないまたは上昇している場合には、処置を終了する、請求項２５３から２６８のいずれか一項に記載の方法。
  270. ＲＥＧ３αのレベルの低下が、臨床的寛解と関連する、請求項２５３から２６９のいずれか一項に記載の方法。
  271. ＲＥＧ３αのレベルの低下が、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項２５３から２７０のいずれか一項に記載の方法。
  272. ＲＥＧ３αのレベルの前記低下が、ＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少と関連する、請求項２７１に記載の方法。
  273. ＲＥＧ３αのレベルの上昇が、ベースラインと比べたＣＤＡＩスコアの増加と関連する、請求項２５３から２７２のいずれか一項に記載の方法。
  274. ＲＥＧ３αのレベルの前記上昇が、ＣＤＡＩスコアの約１０点、約２０点、約３０点、約４０点、約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい増加と関連する、請求項２７３に記載の方法。
  275. ＲＥＧ３αのレベルの低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１週間後、約２週間後、約３週間後、約４週間後、約５週間後、約６週間後、約７週間後、約８週間後、約９週間後、約１０週間後、約１１週間後、約１２週間後、約１３週間後、約１４週間後、約１５週間後、約１６週間後、約１７週間後、約１８週間後、約１９週間後、約２０週間後、約２１週間後、約２２週間後、約２３週間後、約２４週間後、約２５週間後、約２６週間後、約２７週間後、約２８週間後、約２９週間後、約３０週間後、約３１週間後、約３２週間後、約３３週間後、約３４週間後、約３５週間後、約３６週間後、約３７週間後、約３８週間後、約３９週間後、約４０週間後、約４１週間後、約４２週間後、約４３週間後、約４４週間後、約４５週間後、約４６週間後、約４７週間後、約４８週間後、約４９週間後、約５０週間後、約５１週間後、および／または約５２週間後またはそれよりも後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項２５３から２７４に記載の方法。
  276. ＲＥＧ３αのレベルの低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後の臨床的寛解、臨床応答、および／またはＣＤＡＩスコアの減少と関連する、請求項２７５に記載の方法。
  277. ＲＥＧ３αのレベルの低下が、ベースラインＨａｒｖｅｙ−Ｂｒａｄｓｈａｗ Ｉｎｄｅｘ（ＨＢＩ）スコアの減少と関連する、請求項２５３から２７６のいずれか一項に記載の方法。
  278. ＨＢＩスコアの前記減少が、１点、２点、３点、４点、５点、６点、７点、８点、９点、１０点またはそれよりも大きい減少である、請求項２７７に記載の方法。
  279. ＨＢＩスコアの前記減少の結果として、ＨＢＩスコアが７もしくはそれ未満、６もしくはそれ未満、または５もしくはそれ未満になる、請求項２７７に記載の方法。
  280. ＨＢＩスコアの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項２７７に記載の方法。
  281. ＲＥＧ３αのレベルの前記低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後のクローン病簡易内視鏡スコア（ＳＥＳ−ＣＤ）が２未満であることと関連する、請求項２５３から２８０のいずれかに記載の方法。
  282. ＲＥＧ３αのレベルの前記低下が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後の、ベースラインと比べて約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、または約５０％のＳＥＳ−ＣＤの減少と関連する、請求項２５３から２８１のいずれかに記載の方法。
  283. ＳＥＳ−ＣＤの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから１週間後から５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項２８１または２８２に記載の方法。
  284. ＳＥＳ−ＣＤの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約１２週間後および／または約５２週間後に観察される、請求項２８１または２８２に記載の方法。
  285. ＲＥＧ３αのレベルの前記低下が、患者におけるコルチコステロイド不要の臨床的寛解と関連する、請求項２５３から２８４のいずれかに記載の方法。
  286. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約４週間後から約５２週間後の間の任意の時点で観察される、請求項２８５に記載の方法。
  287. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから約５２週間後に観察される、請求項２８５に記載の方法。
  288. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後１２週間またはそれよりも長く観察される、請求項２８５に記載の方法。
  289. コルチコステロイド不要の寛解が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後２６週間またはそれよりも長く観察される、請求項２８５に記載の方法。
  290. ＲＥＧ３αのレベルの前記低下が、腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の減少と関連する、請求項２５３から２８９のいずれかに記載の方法。
  291. 前記腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度が、ベースラインと比べて減少する、請求項２９０に記載の方法。
  292. 腹痛スコアの前記減少の結果として、腹痛スコアが１またはそれ未満になる、請求項２９０または２９１に記載の方法。
  293. 液状便／軟便頻度の前記減少の結果として、液状便／軟便頻度が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満になる、請求項２９０または２９１に記載の方法。
  294. 腹痛スコアおよび／または液状便／軟便頻度の前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから、４週間後、１２週間後、５２週間後および／または任意の時点で観察される、請求項２５３から２９３のいずれかに記載の方法。
  295. ＲＥＧ３αのレベルの前記低下が、患者報告アウトカム（ＰＲＯ−２）スコアの減少と関連する、請求項２５３から２９４のいずれかに記載の方法。
  296. 前記ＰＲＯ−２スコアが、ベースラインＰＲＯ−２スコアと比べて減少する、請求項２９５に記載の方法。
  297. ＰＲＯ−２スコアの前記減少の結果として、スコアが８またはそれ未満になる、請求項２９５に記載の方法。
  298. ＰＲＯ−２スコアの前記減少が、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与した後に観察される、請求項２９５から２９７のいずれかに記載の方法。
  299. 前記ＩＢＤを有する患者において１種または複数の追加的な分析物のレベルを決定するステップをさらに含む、請求項２５３から２９８のいずれかに記載の方法。
  300. 前記１種または複数の追加的な分析物が、ＣＲＰ、ＦＣＰ、ＣＣＬ２０、ＩＬ−８、ＩＬ−５、ＩＬ−２５、ＩＬ−１３、および／またはＴＮＦαのレベルである、請求項２９９に記載の方法。
  301. 前記患者が、経口アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、免疫抑制剤、および／またはアセトアミノフェンを受けている、請求項２５３から３００のいずれかに記載の方法。
  302. ＲＥＧ３αのレベルを、前記患者由来の試料を分析することによって決定する、請求項２５３から３０１のいずれかに記載の方法。
  303. 前記試料が、血液、血清、または血漿試料である、請求項３０２に記載の方法。
  304. ＲＥＧ３αのレベルを、免疫化学によってまたはヌクレオチド分析によって決定する、請求項２５３から３０３のいずれかに記載の方法。
  305. ＲＥＧ３αのレベルを、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項３０４に記載の方法。
  306. ＲＥＧ３αのレベルを、初回用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与してから４週間後および／または８週間後に分析する、請求項２５３から３０５のいずれかに記載の方法。
  307. ＲＥＧ３αのレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから１〜６時間後、および受けてから６〜１２時間後に分析する、請求項２５３から３０６のいずれかに記載の方法。
  308. ＲＥＧ３αのレベルを、ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを受ける前、受けてから約２時間後、約４時間後、約６時間後、約８時間後、および約２４時間後に分析する、請求項２５３から３０６のいずれかに記載の方法。
  309. 前記ＩＢＤが、クローン病（ＣＤ）または潰瘍性大腸炎（ＵＣ）である、請求項２５３から３０８のいずれかに記載の方法。
  310. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを、前記ＩＢＤを有する患者に経口投与する、請求項２５３から３０９のいずれかに記載の方法。
  311. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的とする、請求項２５３から３１０のいずれかに記載の方法。
  312. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９または５３３を標的とする、請求項２５３から３１０のいずれかに記載の方法。
  313. 前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮが、配列番号３（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む、請求項２５３から３１０のいずれかに記載の方法。
  314. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２５３から３１０のいずれかに記載の方法。
  315. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号６）（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオエート結合である）を含む、ＳＭＡＤ７に対するホスホロチオエートアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項２５３から３１０、または３１４のいずれかに記載の方法。
  316. ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＲＥＧ３αレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量よりも高いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
  317. ある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後にＲＥＧ３αレベルが正常未満であるＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法であって、前記患者に、前の用量よりも低いまたはそれと等しい、さらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを投与するステップを含む方法。
  318. ＲＥＧ３αレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者にある用量のＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップを含む方法。
  319. 前記投与するステップを、ＩＬ−１３レベル、ＩＬ−８レベル、ＩＬ−５レベル、ＩＬ−２５レベル、ＲＥＧ３αレベル、ＣＲＰレベル、ＣＣＬ２０レベル、ＦＣＰレベル、および／またはＴＮＦαレベルのいずれかが正常レベルに到達するまで繰り返す、請求項３１８に記載の方法。
  320. 前記投与するステップを、前記患者が１５０未満のＣＤＡＩスコアを達成するまで繰り返す、請求項３１８に記載の方法。
  321. 前記投与するステップを、前記患者が臨床的寛解を達成するまで繰り返す、請求項３１８に記載の方法。
  322. 投与するステップを、前記患者がＣＤＡＩスコアの約５０点、約６０点、約７０点、約８０点、約９０点、約１００点、約１１０点、約１２０点、約１３０点、約１４０点、約１５０点、またはそれよりも大きい減少を達成するまで繰り返す、請求項３１８に記載の方法。
  323. 投与するステップを、前記患者が２またはそれ未満のＳＥＳ−ＣＤを達成するまで繰り返す、請求項３１８に記載の方法。
  324. 投与するステップを、前記患者がＳＥＳ−ＣＤの５０％減少を達成するまで繰り返す、請求項３１８に記載の方法。
  325. 投与するステップを、前記患者がコルチコステロイド不要の寛解を達成するまで繰り返す、請求項３１８に記載の方法。
  326. 前記コルチコステロイド不要の寛解が、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１４週間、少なくとも約１６週間、少なくとも約１８週間、少なくとも約２０週間、少なくとも約２２週間、少なくとも約２４週間、少なくとも約２６週間、少なくとも約２８週間、または少なくとも約３０週間持続する、請求項３２５に記載の方法。
  327. 投与するステップを、前記患者が３もしくはそれ未満または１．５もしくはそれ未満の１日当たりの液状便／軟便頻度、および／あるいは１またはそれ未満の腹痛スコアを達成するまで繰り返す、請求項３１８に記載の方法。
  328. 投与するステップを、前記患者が８またはそれ未満のＰＲＯ−２スコアを達成するまで繰り返す、請求項３１８に記載の方法。
  329. ＩＢＤの患者におけるＩＢＤの処置または管理をモニタリングする方法であって、前記患者におけるＲＥＧ３αレベルを各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与後に分析するステップを含み、ＲＥＧ３αレベルが低下しないことにより、前記処置または管理が有効でないことが示される、方法。
  330. ＲＥＧ３αレベルを、各ＳＭＡＤ７ ＡＯＮの投与後、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項３２９に記載の方法。
  331. ＲＥＧ３αレベルを、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１カ月後に分析する、請求項３２９に記載の方法。
  332. ＲＥＧ３αのレベルが正常を超えているＩＢＤの患者においてＩＢＤを処置または管理する方法であって、前記患者におけるＲＥＧ３αレベルが低下するまで前記患者に投与するＳＭＡＤ７ ＡＯＮの量を増加させるステップを含む方法。
  333. ＲＥＧ３αが、ＲＥＧ３αのおよそ正常レベル、またはＲＥＧ３αの正常レベル未満に低下する、請求項３３２に記載の方法。
  334. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、前記方法が、前記患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析してＳＭＡＤ７ ＡＯＮ投与の適切なレベルを決定するステップを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  335. 前記方法が、（ａ）前記患者に初回用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップと、（ｂ）前記患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析するステップと、（ｃ）ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、前記患者に、前記初回用量よりも高いもしくはそれと等しい後続用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与する、または、ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベル未満である場合には、前記患者に、前記初回用量と等しいもしくはそれよりも低い後続用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、請求項３３４に記載の使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  336. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＲＥＧ３αのレベルを分析するステップと、（ｂ）ＲＥＧ３αのレベルがＲＥＧ３αの正常レベルを超えている場合には、前記患者に初回用量の前記ＳＭＡＤ７ ＡＯＮを投与するステップとを含む、ＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  337. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための、請求項１から８１に記載の方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  338. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための、請求項８５から１６５に記載の方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  339. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための、請求項１６９から２４９に記載の方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
  340. ＩＢＤを有する患者においてＩＢＤを処置または管理するための、請求項２５３から３３３に記載の方法における使用のためのＳＭＡＤ７ ＡＯＮ。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITRM20030149A1 (it) 2003-04-02 2004-10-03 Giuliani Spa Oligonucleotidi (odn) antisenso per smad7 e loro usi in campo medico
CA2743329C (en) 2008-11-13 2020-09-01 Giuliani International Limited Antisense compositions and methods of making and using same
CN104040349B (zh) 2011-09-15 2017-07-04 诺格尔制药有限公司 用于监测对抗smad7疗法的反应性的方法
WO2013158868A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Nogra Pharma Limited Methods of treating diabetes and/or promoting survival of pancreatic islets after transplantation
US10006029B2 (en) 2013-03-15 2018-06-26 Nogra Pharma Limited Methods of treating colorectal cancer
MX2016014624A (es) 2014-05-09 2017-05-25 Nogra Pharma Ltd Metodos para el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.
AU2015332624A1 (en) 2014-10-17 2017-05-04 Nogra Pharma Limited Methods and compositions for treating a subject with a SMAD7 antisense oligonucleotide
WO2017147276A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Celgene Corporation Methods of treating intestinal fibrosis using smad7 inhibition
JP2020528910A (ja) * 2017-07-28 2020-10-01 セルジーン コーポレイション オリゴヌクレオチド化合物の調製方法
US20220267428A1 (en) * 2018-10-10 2022-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University BLOCKADE OF RGMb FOR TREATING INFLAMMATORY BOWEL DISEASE AND COLITIS

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008525441A (ja) * 2004-12-22 2008-07-17 ドラッグテック コーポレイション 心血管用組成物
JP2012507723A (ja) * 2008-11-03 2012-03-29 シェーリング コーポレイション 炎症性腸疾患生物マーカーおよび関連治療方法
JP2012508705A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 ジュリアーニ インターナショナル リミテッド アンチセンス組成物およびその作製および使用
JP2014516944A (ja) * 2011-04-29 2014-07-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｐ１０抗体の用量漸増計画
JP2014531584A (ja) * 2011-09-15 2014-11-27 ノグラ ファーマ リミテッド 抗ｓｍａｄ７治療に対する応答性をモニターするための方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI20075968A0 (fi) * 2007-12-28 2007-12-28 Licentia Oy Menetelmä immunomodulaattorihoitojen tehokkuuden tarkkailemiseksi

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008525441A (ja) * 2004-12-22 2008-07-17 ドラッグテック コーポレイション 心血管用組成物
JP2012507723A (ja) * 2008-11-03 2012-03-29 シェーリング コーポレイション 炎症性腸疾患生物マーカーおよび関連治療方法
JP2012508705A (ja) * 2008-11-13 2012-04-12 ジュリアーニ インターナショナル リミテッド アンチセンス組成物およびその作製および使用
JP2014516944A (ja) * 2011-04-29 2014-07-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｐ１０抗体の用量漸増計画
JP2014531584A (ja) * 2011-09-15 2014-11-27 ノグラ ファーマ リミテッド 抗ｓｍａｄ７治療に対する応答性をモニターするための方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GREUTER, THOMAS ET AL., DIGESTION, vol. 92, no. 2, JPN7020002347, 1 August 2015 (2015-08-01), pages 83 - 89, ISSN: 0004461586 *
MONTELEONE, GIOVANNI ET AL., THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 372, no. 12, JPN6020028993, 19 March 2015 (2015-03-19), pages 1104 - 1113, ISSN: 0004461585 *

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