CN1850135A

CN1850135A - 一种鸦胆子油肠溶软胶囊制剂及其制备方法和其应用

Info

Publication number: CN1850135A
Application number: CN 200610057112
Authority: CN
Inventors: 陈世忠
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2006-03-09
Publication date: 2006-10-25

Abstract

本发明涉及一种药物肠溶软胶囊制剂，尤其是涉及一种含有鸦胆子油的肠溶软胶囊制剂及其制备方法和其应用。所述鸦胆子油肠溶软胶囊制剂的特征在于：囊液由0.5份体积的鸦胆子油和0.075重量份的豆磷脂组成，其肠溶衣依次由过渡层、肠溶衣层和抛光层组成，并具有在小肠上部溶解和吸收，以降低对胃部的刺激，并减少恶心、呕吐等副作用，提高药物的生物利用度，增加患者服用的依从性等特点。

Description

一种鸦胆子油肠溶软胶囊制剂及其制备方法和其应用

技术领域

本发明涉及一种药物肠溶软胶囊制剂，尤其是涉及一种含有鸦胆子油的肠溶软胶囊制剂及其制备方法和其应用。

背景技术

恶性肿瘤是当今世界上发病率和死亡率最高的恶性疾病之一。据世界卫生组织统计，目前全球每年新发癌症病人870万，死亡的人数达600至700万，占人口总死亡数的十分之一，且每年以2-3％的速度增长。我国每年新增恶性肿瘤病人200万人，死亡130多万人左右。

近年来，由于气候环境和饮食结构的变化，肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌及胰腺癌等恶性实体瘤的发病率呈现快速增长的趋势。中西结合治疗已成为治疗恶性肿瘤的最佳和最有效的方法之一，如中医药辅助治疗，可减少患者在化放疗过程中的毒副作用，克服肿瘤细胞的抗药性，提高机体的免疫力，防止肿瘤转移，预防复发，延长生存期，其中鸦胆子油是公认有效的抗癌药物之一。

鸦胆子，别名“老鸦胆”，为苦木科植物鸦胆子Bruceajavanica(L.)Merr.的果实，广泛分布我国广西、广东、云南、福建、台湾等地。鸦胆子油为浅黄色～棕褐色、澄明的油状液体，其中的主要活性成分为油酸和亚油酸，是主要抗肿瘤活性成份(汤涛等，中国药理学通报，2001，17(5)：534-9)。

药效学研究表明：鸦胆子油对于多种癌细胞均具有明显的杀灭作用，对于艾氏腹水癌、肝癌和人体宫颈癌Hela细胞具极强的亲合力和抑制作用，并保护维持人体正常代谢功能的骨髓和升高人体白细胞水平。鸦胆子油通过抑制癌细胞DNA的合成以抑制癌细胞的生长，临床广泛用于治疗癌症和肿瘤的辅助治疗，特别是对各期癌症(如食道癌、胃癌、肺癌、肺癌脑转移、消化道肿瘤、肠癌和肝癌)的疗效极佳。

目前临床应用的鸦胆子油主要以液体形式提供，如以鸦胆子石油醚提取物为原料，采用精制大豆磷脂为乳化剂制成的水包油型鸦胆子油乳剂。但鸦胆子油的静脉乳注射液和口服乳液均存在诸多缺陷。例如，静脉乳注射液的工艺不稳定，温度、乳化时间和生产设备都对产品质量产生影响，而造成乳粒不均匀；产品贮存中易出现油、水分层、破裂、转相、絮凝和败坏等现象而无法使用；贮存条件需要避光、控制温度在6±2℃范围内保存；使用期限仅为1年，且在实际使用中受环境影响大，产品常在有效期内即失效或性状不合格；在临床使用中，出现静脉炎、血管硬化、血管瘤、肌肉和血管刺激性、过敏反应等副作用，病人耐受性差。鸦胆子油口服乳剂属于热力学不稳定体系，灭菌后口服乳剂的物理稳定性差，其有效成分在放置过程中易氧化分解，产生特异的酸败气味，影响药物的稳定性，另外，因鸦胆子油口服制剂的腥嗅味和油腻感，多数患者对鸦胆子油口服乳液存在油腻、恶心、厌食、呕吐等消化道不适反应，患者的服用依从性显著降低。其改良剂型再生乳剂，仍未解决产品对光、湿、热不稳定的技术问题，也没能有效改善鸦胆子油口服制剂的腥嗅味和油腻感。且研究表明，即使加入大量的矫味剂也不能明显改进鸦胆子油特有的腥嗅味。另外，口服乳液或颗粒剂还存在单位定量不准确、容易污染等缺陷。

因此，迫切需要开发出新的鸦胆子油口服药物剂型，以有效改善产品稳定性和降低或避免副作用，提高患者服用的依从性。

发明内容

本发明的目的是提供一种鸦胆子油肠溶软胶囊制剂，其特征在于：囊液由0.5份体积的鸦胆子油和0.075重量份的豆磷脂组成。

进一步，囊壳中明胶∶甘油的重量比为100∶40。

进一步，在软胶囊压制、定型、洗丸后，在囊壳外包上高分子肠溶衣料。

进一步，所述的高分子肠溶衣料为本领域常用的肠用衣料，包括但不仅限于甲醛明胶、虫胶(Shellac)、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物、硅酮弹性体(硅橡胶)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯(PVAP)、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素肽酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素(HPMCAS)或交联海藻酸盐等，优选为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP)或羟丙基甲基纤维素肽酸酯。

为了增进HPMCP与明胶的相容性，改善包衣层的防水性，在囊壳和高分子包衣之间包裹过渡层。为了改善肠溶软胶囊的外观，在包衣层外包裹抛光层。因此，本发明所述的高分子肠溶衣依次由过渡层、肠溶衣层和抛光层组成。

进一步，本发明过渡层组成为：用体积比为70-90％乙醇溶液，将5-20重量份的羟丙基甲基纤维素(HPMC，60RT50)与15-50重量份的羟丙基甲基纤维素肽酸酯(HPMCP，HP55)制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为75-85％，更优选为80％；优选羟丙基甲基纤维素的重量份为7-15，更优选为9-12，最优选为10-11；优选羟丙基甲基纤维素肽酸酯的重量份为20-40，更优选为30-35，最优选为31-32。

进一步，本发明的肠溶衣层组成为：用体积比为70-90％乙醇溶液，将30-100重量份的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(HPMCP，HP55)或羟丙基甲基纤维素肽酸酯与5-30重量份邻苯二甲酸二丁酯制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为75-85％，更优选为80％；优选羟丙基甲基纤维素肽酸酯或羟丙基甲基纤维素肽酸酯的重量份为40-90，更优选为50-80，还优选为60-70，最优选为62-65；优选邻苯二甲酸二丁酯的重量份为10-25，更优选为15-20，最优选为15-18。

进一步，本发明的抛光层组成为：用体积比为70-90％乙醇溶液，将10-30重量份的羟丙基甲基纤维素(HPMC，60RT50)制备成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为75-85％，更优选为80％；优选羟丙基甲基纤维素的重量份为15-25，更优选为20-22。

进一步，抛光层的用量为1-4％，优选为1.5-3％，更优选为2-2.5％。

鸦胆子油口服乳液由鸦胆子油、大豆磷脂和水按一定配比制成；鸦胆子油和大豆磷脂在空气中易氧化酸败，造成乳液pH值的快速下降，如在室温下放置1年，pH值从6.0降至3.2；在80℃环境下放置10天，pH值降至下限以下，制剂稳定性差，且具有口服剂量较大(每次服用20ml)，携带不方便等缺点。

鸦胆子油中有效成分的主要吸收部位在肠道，如鸦胆子中主要有效成分油酸甘油酯在小肠内受到胰液、胆汁和小肠液的消化，被分解为油酸在小肠内吸收，然后进入血液，发挥作用。临床研究表明，约20％服用“鸦胆子乳剂”制剂的患者出现严重的消化道副作用，如强烈油腻感、酸败气味、恶心、呕吐、上消化道系统和胃部不适等症状，严重影响服用的依从性。引起恶心、呕吐和胃部不适等副作用的部位为上消化道系统，由制剂对胃部的不良刺激和滞留而产生。本发明的肠溶软胶囊制剂能避免鸦胆子油在上消化道中滞留引起的恶心、呕吐和胃部不适等副作用，并有体积小、制剂稳定、服用方便等优点。

本发明的肠溶软胶囊可克服注射剂所致的肌肉、血管刺激性、过敏反应、使用不方便等副作用；并在小肠上部崩解，以克服口服制剂在胃内崩解时引起的恶心、厌食、呕吐等消化道不良反应。此外，软胶囊制剂中不含水分，减少了鸦胆子中有效成分的分解和酸败，提高了药物的稳定性；囊液中添加了磷脂类乳化剂，提高了药物在消化系统中的溶解和分散，利于生物利用度的提高。本发明的鸦胆子肠溶软胶囊具有服用剂量小、易于服用、吸收快、疗效好、副作用小、稳定性好、安全可靠等特点；同时，软胶囊生产车间无粉尘，有利于劳动保护，设备简单，操作方便。具有良好的经济效益和社会效益。

本发明的鸦胆子油肠溶软胶囊具有生物利用度高、密封性好、定量准确、外型美观等特点，并可使药剂在小肠上部溶解和吸收，以降低鸦胆子油对胃部的刺激，并减少其腥臭味所致的恶心、呕吐等副作用，提高药物的生物利用度，增加患者服用的依从性。

本发明的另一目的是提供一种制备鸦胆子油肠溶软胶囊的方法，其特征在于：囊液由0.5份体积的鸦胆子油和0.075重量份的豆磷脂组成。

进一步，囊壳中明胶∶甘油的重量比为100∶40。

进一步，在软胶囊压制、定型、洗丸后，在囊壳外包上高分子肠溶衣。

水浴加热溶解明胶，与甘油混匀，明胶∶甘油的重量比为100∶40，再加入防腐剂，搅拌均匀，真空脱气后保温静置待用，制得囊壳液；0.5份体积的鸦胆子油和0.075重量份的豆磷脂混合，搅拌均匀，制得囊液；置软胶囊成型机中，压制成软胶囊，定型、洗丸后，在软胶囊外包上高分子肠溶衣。

本发明的另一目的是提供鸦胆子油肠溶软胶囊在制备治疗各期癌症或肿瘤的辅助治疗的药物中的应用。

进一步，所述的癌症或肿瘤选自食道癌、胃癌、肺癌、肺癌脑转移、消化道肿瘤、肠癌或肝癌。

各期癌症患者服用本发明的鸦胆子油肠溶软胶囊制剂的日用剂量为：每次服用4粒，每日2～3次。

本发明的鸦胆子油肠溶软胶囊制剂具有高度的分散性，优良的贮存稳定性，并很好抑制制剂的变色和氧化分解，活性成分从制剂中溶出的速度不变，并且完全掩盖了鸦胆子油的不良腥嗅味，并且定量准确，显著提高了患者服用的顺从性。

具体实施方式

以下将结合实施例具体说明本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。

实施例1-3 鸦胆子油肠溶软胶囊的制备

实施例1-3鸦胆子油肠溶软胶囊的组成及其指标考察结果，参见表1-2。

制备方法为：

1)鸦胆子油的提取：鸦胆子药材粉碎成粗粉，称取5kg，置提取罐中，加入6倍量溶剂汽油，回流提取1小时，滤过，残渣加入6倍量溶剂汽油，回流提取1小时，滤过，合并滤液，减压回收溶剂至尽，即得，提取率在12.8～13.4％之间，结果见表1。

2)制备鸦胆子油软胶囊：取5000ml鸦胆子油，置不锈钢桶中，加入豆磷脂750g，搅拌置全部溶解，滤过，制得囊液。取上述软胶囊内容物置软胶囊成型机中，压制成软胶囊，每粒重0.55g，成品率95％以上。

3)鸦胆子油软胶囊的包衣：将软胶囊置包衣锅内，先喷入80％乙醇溶液湿润软胶囊，然后喷入过渡层，增重0.5-1.0％，再喷入肠溶衣至增重5.5-6.5％，最后喷入抛光液增重0.2-0.4％，干燥，即得，结果见表2。

表1 鸦胆子油的提取率及理化性质

实施例	1	2	3
实施例	1	2	3	药材重量油重性状相对密度折光率酸值碘值	5kg0.65kg深棕色油状物0.9141.4555.283	5kg0.64kg深棕色油状物0.9131.4615.282	5kg0.67kg深棕色油状物0.9141.4605.182

表2 鸦胆子油肠溶软胶囊制剂的制备及其指标考察

实施例

1

2

3

鸦胆子油重豆磷脂每粒重理论粒数实际粒数成品率性状装量差异盐酸溶液中2h崩解情况崩解时限(min)含量测定(mg/粒)

5000ml750g0.55g10000960096.0％内容物为浅棕黄色的澄明液体；气特异，味苦。符合规定软胶囊外壳没有裂缝或崩解18376.01

5000ml750g0.55g10000970097.0％内容物为浅棕黄色的澄明液体；气特异，味苦。符合规定软胶囊外壳没有裂缝或崩解21361.26

5000ml750g0.55g10000970097.0％内容物为浅棕黄色的澄明液体；气特异，味苦。符合规定软胶囊外壳没有裂缝或崩解23365.43

实施例4 鸦胆子油肠溶软胶囊的长期稳定性考察

取实施例1-3所得的鸦胆子油肠溶软胶囊，在温度(T)为25℃±2℃，相对湿度(RH)为60％±10％的实验条件下，放置0、3、6、9和12个月后，逐月考察其下述指标，并检查结果与放置前进行对比，观察其稳定性。

稳定性考察观察性状、鉴别、检查、含量测定、微生物检查等指标，试验方法参照《中华人民共和国药典》2005年一部附录中相应项下的方法操作。各项指标的要求为：

1、性状：本品棕色的肠溶软胶囊制剂，内容物为黄色的澄明液体；气特异，味苦。

2、鉴别：本品在268nm附近有特征吸收。

3、检查：1)盐酸溶液中崩解2h，软胶囊外壳没有裂缝或崩解；

2)肠溶液中崩解时限应不超过60(min)。

3)装量差异应＜±10％；

4、含量测定：本品每粒含总酸量以油酸(C₁₈H₃₄O₂)计算，应不低于350mg。

5、微生物限度：1)细菌总数(个/g)应＜1000个/g；

2)霉菌(个/g)应＜100个/g；

3)不得检出大肠埃希菌。

表3 实施例1鸦胆子油肠溶软胶囊长期稳定性考察

表4 实施例2鸦胆子油肠溶软胶囊长期稳定性考察

表5 实施例3鸦胆子油肠溶软胶囊长期稳定性考察

结论：本发明的鸦胆子油肠溶软胶囊长期稳定性试验考察结果表明，药物制剂的稳定性良好，且包装材料对药物质量无影响。

实施例5 鸦胆子油肠溶软胶囊的加速稳定性考察

取实施例1-3所得的鸦胆子油肠溶软胶囊，在温度(T)为40℃±2℃，相对湿度(RH)为75％±5％的实验条件下，放置0、1、2、3和6个月后，逐月考察其下述指标，并检查结果与放置前进行对比，观察其稳定性。

2、鉴别：本品在268nm附近有特征吸收。

2)肠溶液中崩解时限应不超过60(min)。

3)装量差异应＜±10％；

5、微生物限度：1)细菌总数(个/g)应＜1000个/g；

2)霉菌(个/g)应＜100个/g；

3)不得检出大肠埃希菌。

表6 实施例1鸦胆子油肠溶软胶囊加速稳定性考察

表7 实施例2鸦胆子油肠溶软胶囊加速稳定性考察

微生物限度

细菌总数(个/g)霉菌(个/g )大肠埃希菌

12010未检出

15013未检出

18016未检出

20020未检出

22025未检出

表8 实施例3鸦胆子油肠溶软胶囊加速稳定性考察

结论：本发明的鸦胆子油肠溶软胶囊的加速稳定性考察结果表明，药物制剂的稳定性良好，且包装材料对药物质量无影响。

Claims

1、一种鸦胆子油肠溶软胶囊制剂，其特征在于：囊液由0.5份体积的鸦胆子油和0.075重量份的豆磷脂组成。

2、根据权利要求1所述的肠溶软胶囊制剂，所述肠溶软胶囊经软胶囊压制、定型、洗丸后，在囊壳外包上高分子肠溶衣料。

3、根据权利要求2所述的肠溶软胶囊制剂，所述的高分子肠溶衣料选自甲醛明胶、虫胶、苯二甲酸醋酸纤维素，丙烯酸和甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯(或乙酯、丁酯)共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、醋酸纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯(2∶1)共聚物、硅酮弹性体(硅橡胶)、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯、羟丙基甲基纤维素肽酸酯、琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素或交联海藻酸盐，优选为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯或羟丙基甲基纤维素肽酸酯。

4、根据权利要求2所述的肠溶软胶囊制剂，所述的高分子肠溶衣由过渡层、肠溶衣层和抛光层组成。

5、根据权利要求4所述的肠溶软胶囊制剂，所述的过渡层组成为：用体积比为70-90％乙醇溶液，将5-20重量份的羟丙基甲基纤维素与15-50重量份的羟丙基甲基纤维素肽酸酯制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为75-85％，更优选为80％；优选羟丙基甲基纤维素的重量份为7-15，更优选为9-12，最优选为10-11；优选羟丙基甲基纤维素肽酸酯的重量份为20-40，更优选为30-35，最优选为31-32。

6、根据权利要求4所述的肠溶软胶囊制剂，所述的肠溶衣层组成为：用体积比为70-90％乙醇溶液，将30-100重量份的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯或羟丙基甲基纤维素肽酸酯与5-30重量份邻苯二甲酸二丁酯制成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为75-85％，更优选为80％；优选羟丙基甲基纤维素肽酸酯或羟丙基甲基纤维素肽酸酯的重量份为40-90，更优选为50-80，还优选为60-70，最优选为62-65；优选邻苯二甲酸二丁酯的重量份为10-25，更优选为15-20，最优选为15-18。

7、根据权利要求4所述的肠溶软胶囊制剂，所述的抛光层组成为：用体积比为70-90％乙醇溶液，将10-30重量份的羟丙基甲基纤维素制备成1000体积份的溶液；优选乙醇溶液的体积比为75-85％，更优选为80％；优选羟丙基甲基纤维素的重量份为15-25，更优选为20-22。

8、根据权利要求4所述的肠溶软胶囊制剂，所述的抛光层的用量为1-4％，优选为1.5-3％，更优选为2-2.5％。

9、一种制备权利要求1-8任一项所述鸦胆子油肠溶软胶囊的方法，其特征在于：囊液由0.5份体积的鸦胆子油和0.075重量份的豆磷脂组成。

10、权利要求1-8任一项所述鸦胆子油肠溶软胶囊在制备治疗各期癌症或肿瘤的辅助治疗的药物中的应用。

11、根据权利要求10所述的应用，所述的癌症或肿瘤选自食道癌、胃癌、肺癌、肺癌脑转移、消化道肿瘤、肠癌或肝癌。