CN101708197B - 鸦胆子油的软胶囊制剂及其新工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药领域的鸦胆子油的软胶囊制剂及其新工艺。本发明的鸦胆子油的软胶囊制剂，软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克，甘油4.2克；内容物为鸦胆子油13.65克，豆磷脂2.25克；制成30粒鸦胆子油软胶囊。内容物中的鸦胆子油经过石油醚与乙酸乙酯；或石油醚与丙酮梯度洗脱，这样能将鸦胆子油中的三油酸甘油酯进行有效的富集。以便能将更多的低含量三油酸甘油酯的鸦胆子粗油能利用到合格的鸦胆子油的软胶囊制剂中。该鸦胆子油的软胶囊制剂的功能与主治：抗癌药，用于肺癌，肺癌脑转移，消化道肿瘤及肝癌的辅助治疗剂。

Description

鸦胆子油的软胶囊制剂及其新工艺

技术领域

本发明涉及一种中药的软胶囊制剂及其新工艺，特别是鸦胆子油的软胶囊制剂及其新工艺。

背景技术

目前关于鸦胆子油的软胶囊制剂及其工艺的现有报道中都未涉及如何提高软胶囊中内容物中的三油酸甘油酯的含量的主题。

例如申请号为200410070642.5的“含有鸦胆子油的药物制剂”的主要内容如下：一种鸦胆子油的软胶囊制剂，所述鸦胆子油负载于乳剂型、自乳化型、包合物型、磷脂复合物型或普通溶液型的内容物中，所涉及的内容物可以是聚氧乙烯蓖麻油、环糊精、卵磷脂，所涉及的鸦胆子油占内容物的10-99％。

200410070642.5的实施例1叙述的是：“将适量的明胶加入溶胶罐中，加入适量配比的80-60℃水，必要时加入防腐剂，遮光剂和着色剂，密闭同时加热，搅拌至融化溶胀完全，加入适量甘油，密闭配胶罐，关闭搅拌，开启真空泵，抽真空，待气泡抽净，即得明胶液，70-50℃保温，备用。取用石油醚提取的鸦胆子油粗品，水浴加热至80℃，加入高岭土适量，加热40分钟，趁热过滤，160℃2小时热处理，即得精制鸦胆子油。取15克精制豆磷脂、10毫升甘油、15克山梨醇，10克维生素E和50毫升聚乙二醇-400混合，用剪切机搅拌2次，第一次5分钟，第二次2分钟，使其分散均匀，加入温热的精制鸦胆子油100毫升，搅拌3次，每次2分钟，使成初乳，再转入到高压均质机匀化3次，滤过，取滤液，按压制法，制备得到成品。”

可见200410070642.5专利中的鸦胆子油未涉及鸦胆子油中三油酸甘油酯的含量问题。

鸦胆子油中有许多成分，但作为衡量的标准，根据国家医药管理部门的规定，每粒鸦胆子油软胶囊中含鸦胆子油以三油酸甘油酯计，不得少于0.30g。而现有每粒鸦胆子油软胶囊的内容物重量是0.53g。

苦木科植物鸦胆子Brucea javanical[L]Merr的干燥成熟果实经石油醚提取制备而得鸦胆子油。三油酸甘油酯是一种不饱和的甘油酯，广泛存在于动物和植物脂肪和油中。鸦胆子油就含有这种物质。

鸦胆子油作为治疗癌症的有效成分已经经过广泛的验证，也得到了国家医药管理部门的认可，但在实际应用中，因为鸦胆子植物来源稀缺，主要产于广东和广西，因开采过多，鸦胆子植物出现一定的退化，在收集的鸦胆子植物中，有多批次的鸦胆子经过压榨后使用石油醚精制无法获得高含量的三油酸甘油酯，这样一来，为了达到国家医药管理部门的基本要求，必须采用进一步精制方式。

但经过常规的石油醚提取制备方法获得的鸦胆子油在进一步的三油酸甘油酯的富集方面非常困难。

例如有数批次的经过常规的石油醚获得的鸦胆子粗油，先经过检测，检测的结果是鸦胆子油的粗油1克中含有0.502克三油酸甘油酯。

第一方案：取鸦胆子油粗油约20g，采用60ml石油醚在60-90℃进行摇匀，静置10分钟后过滤，滤液加水2次每次20ml，微热、萃取、除去水层，保留下来的石油醚层加10％乙醇2次每次20ml，微热、萃取、除去剩余的水液，保留下来的石油醚层加无水硫酸钠1g过滤、除去硫酸钠，除去剩余的水液，保留下来的石油醚层用活性炭脱色，挥干石油醚，精制得到鸦胆子油。每克精制得到的鸦胆子油经过检测发现其中含有0.522克三油酸甘油酯。可见三油酸甘油酯的富集失败。

第二方案：采用正己烷替换第一方案中的石油醚，其余同第一方案，所精制得到鸦胆子油。每克精制得到的鸦胆子油经过检测发现其中含有0.486克三油酸甘油酯。可见三油酸甘油酯的富集失败。

第三方案：在120-220℃的沸程分离过程中无法有效将三油酸甘油酯和其他杂质分离。

总结原因：鸦胆子油中脂肪油结构以长链脂肪酸为主，结构相似，难以有效分离。

发明内容

本发明的目的在于提供一种鸦胆子油的软胶囊制剂及其新工艺。采用的新工艺可以将鸦胆子油中的三油酸甘油酯进行有效的富集。以便能将更多的低含量三油酸甘油酯的鸦胆子粗油能利用到合格的鸦胆子油的软胶囊制剂中。

本发明的技术方案为：

一种鸦胆子油的软胶囊制剂，软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克，甘油4.2克，内容物为鸦胆子油13.65克，豆磷脂2.25克；制成30粒鸦胆子油软胶囊；

其中：以每粒鸦胆子油软胶囊的内容物控制在0.53克，每粒鸦胆子油中的三油酸甘油酯重量含量在0.30-0.42克。

一种鸦胆子油的软胶囊制剂的新工艺，软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克，甘油4.2克，内容物为鸦胆子油13.65克，豆磷脂2.25克；取甘油4.2克，加水12克混合均匀，加热至55-65℃，加入明胶12克，升温至65-70℃，溶解，脱气，完成化胶工序后作为软胶囊囊壁的材料备用；取鸦胆子油13.65克和豆磷脂2.25克混合均匀作为内容物；经过压制得软胶囊，洗丸、干燥、包装获得制成30粒鸦胆子油软胶囊成品。

内容物中的鸦胆子油是经过三油酸甘油酯的富集精制的精制鸦胆子油，精制鸦胆子油的富集精制方法如下：

先取1800克硅胶放置在洗脱柱的下层；再取鸦胆子油的粗油100克加乙醇500克溶解，加200克硅胶拌样，在50℃环境中让乙醇挥发干净后，再将拌有鸦胆子油的粗油的200克硅胶上柱，放置在洗脱柱的上层；从柱顶进行六个阶段的梯度洗脱，从柱底收集流分。

硅胶可以是由青岛海洋化工厂分厂提供的型号为粗孔(ZCX.II)，粒度为200-300目的柱层层析硅胶。

根据溶剂极性参数表：

环己烷：-0.2、石油醚(I类，30-60℃)、石油醚(II类，60-90℃)、正己烷：0.0、甲苯：2.4、二甲苯：2.5、苯：2.7、二氯甲烷：3.1、异丙醇：3.9、正丁醇：3.9、四氢呋喃：4.0、氯仿：4.1、乙醇：4.3、乙酸乙酯：4.4、甲醇：5.1、丙酮：5.1、乙腈：5.8、乙酸：6.0、水：10.2。

本发明从多组的洗脱液中筛选了石油醚与乙酸乙酯；石油醚与丙酮两组洗脱液。

本发明涉及的检测方法有：

(1)取鸦胆子油软胶囊0.2ml，加无水乙醇至10ml，照分光光度法(中国药典2005年版一部附录V A)测定，在270±1nm处有最大吸收。

(2)取鸦胆子油软胶囊内容物0.2g，加乙酸乙酯至5ml，作为供试品溶液；取油酸对照品溶液10mg，加乙酸乙酯至10ml，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯-甲酸(6∶1∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸汽中熏至显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

(3)取三油酸甘油酯对照品，加乙酸乙酯制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取[鉴别](2)项下的供试品溶液和上述对照品溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙醚(5∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸汽中熏至显色清晰。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。

【检查】酸值照脂肪与脂肪油测定法(中国药典2005年版一部附录IXN)试验，应不大于11。

碘值：精密称取本品内容物0.25g，照脂肪与脂肪油测定法(中国药典2005年版一部附录IXN)试验，应为80～95。

过氧化值：取本品0.5g，精密称定，加冰醋酸-三氯甲烷(3∶2)30ml，振摇使其溶解，加碘化钾饱和溶液1ml，振摇1分钟，加水100ml与淀粉指示液1ml，用硫代硫酸钠液(0.01mol/L)滴定至蓝色消失，并将滴定结果用空白试验校正，消耗硫代硫酸钠液(0.0lmol/L)不得过6ml。

其他：应符合胶囊剂项下有关的各项规定(中国药典2005年版一部附录IL)。

【含量测定】总酸量测定精密称取本品内容物约0.5g，加中性乙醇10ml，精密加入乙醇制氢氧化钾滴定液(0.5mol/L)25ml，于水浴中回流60分钟，放冷，用中性乙醇10ml冲洗冷凝器，合并溶液，加酚酞指示液2～3滴，用盐酸滴定液(0.5mol/L)滴定至粉红色消失，同时做空白试验校正，按下式计算，即得。

式中A：供试品消耗盐酸液的ml数。

B：空白试验消耗盐酸液的ml数。

N：盐酸滴定液的摩尔浓度

G：供试品的重量(g)。

本品含总酸量以油酸(C18H34O2)计算，应不得少于95％。

三油酸甘油酯含量测定取鸦胆子油软胶囊装量差异项下的内容物约120mg，精密称定，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取三油酸甘油酯对照品适量，精密称定，加乙酸乙酯制成每1ml含5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液1μl与2μl、对照品溶液2μl与4μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-乙酸乙酯(40∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，置碘蒸汽中熏30分钟，取出喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热15～20分钟，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长：λS＝470nm，λR＝690nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得。

功能与主治：抗癌药。用于肺癌，肺癌脑转移，消化道肿瘤及肝癌的辅助治疗剂。

用法与用量：口服，一次4粒，一日2～3次，30天为一个疗程。

本发明的优点在于：本发明采用的新工艺可以将鸦胆子油中的三油酸甘油酯进行有效的富集。以便能将更多的低含量三油酸甘油酯的鸦胆子粗油能利用到合格的鸦胆子油的软胶囊制剂中。

具体实施方式

实施例1、一种鸦胆子油的软胶囊制剂，软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克，甘油4.2克，内容物为鸦胆子油13.65克，豆磷脂2.25克；制成30粒鸦胆子油软胶囊；

其中：以每粒鸦胆子油软胶囊的内容物控制在0.53克，每粒鸦胆子油中的三油酸甘油酯重量含量在0.30-0.42克。

实施例2、一种鸦胆子油的软胶囊制剂的新工艺，软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克，甘油4.2克，内容物为鸦胆子油13.65克，豆磷脂2.25克；

取甘油4.2克，加水12克混合均匀，加热至55-65℃，加入明胶12克，升温至65-70℃，溶解，脱气，完成化胶工序后作为软胶囊囊壁的材料备用；取鸦胆子油13.65克和豆磷脂2.25克混合均匀作为内容物；经过压制得软胶囊，洗丸、干燥、包装获得制成30粒鸦胆子油软胶囊成品；

其中：以每粒鸦胆子油软胶囊的内容物控制在0.53克，每粒鸦胆子油中的三油酸甘油酯重量含量在0.30-0.42克；内容物中的鸦胆子油是经过三油酸甘油酯的富集精制的精制鸦胆子油，精制鸦胆子油的富集精制方法如下：

先取1800克硅胶放置在洗脱柱的下层；再取鸦胆子油的粗油100克加乙醇500克溶解，加200克硅胶拌样，在50℃环境中让乙醇挥发干净后，再将拌有鸦胆子油的粗油的200克硅胶上柱，放置在洗脱柱的上层；从柱顶进行六个阶段的梯度洗脱，从柱底收集流分，洗脱条件为：

第一阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚8000毫升：丙酮0毫升；

第二阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚7840毫升：丙酮160毫升；

第三阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚7600毫升：丙酮400毫升；

第四阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚7200毫升：丙酮800毫升；

第五阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚5600毫升：丙酮2400毫升；

第六阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚4000毫升：丙酮4000毫升；

分别用六个容器收集六个阶段的流分，并减压回收每个阶段的洗脱液之后：

收集获得的第一阶段的A流分5.3克；

收集获得的第二阶段的B流分16.3克；

收集获得的第三阶段的C流分27.2克；

收集获得的第四阶段的D流分18.5克；

收集获得的第五阶段的E流分6.3克；

收集获得的第六阶段的F流分6.7克；

合并B流分16.3克、C流分27.2克、D流分18.5克之后共计得到富含三油酸甘油酯的总流分62.0克，得到的就是精制鸦胆子油，储藏在容器中待用。

另外因吸附等原因难免损失了共计19.7克的流分。

检测各阶段或各流分中的三油酸甘油酯的含量。

经过检测，发现鸦胆子油的粗油100克中含有50.2克三油酸甘油酯；

合并A流分5.3克、E流分6.3克、F流分6.7克之后共计得到贫含三油酸甘油酯的总流分18.3克；经过检测，发现贫含三油酸甘油酯的总流分18.3克中含有2.8克三油酸甘油酯；

合并B流分16.3克、C流分27.2克、D流分18.5克之后共计得到富含三油酸甘油酯的总流分62.0克；经过检测，发现富含三油酸甘油酯的总流分62.0克中含有43.6克三油酸甘油酯；这样每粒软胶囊中含有的三油酸甘油酯折算后为：(136.5*43.6/62.0)/(136.5+22.5)＝60.4％。如果以每粒软胶囊内容物0.53克折算，那么每粒软胶囊中三油酸甘油酯的含量在0.53*60.4％＝0.320克。

可见经过六个阶段的洗脱分离后，三油酸甘油酯主要分布在B流分、C流分、D流分中。这样就达到了富集三油酸甘油酯的目标。

实施例3、一种鸦胆子油的软胶囊制剂的新工艺，软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克，甘油4.2克，内容物为鸦胆子油13.65克，豆磷脂2.25克；

取甘油4.2克，加水12克混合均匀，加热至55-65℃，加入明胶12克，升温至65-70℃，溶解，脱气，完成化胶工序后作为软胶囊囊壁的材料备用；取鸦胆子油13.65克和豆磷脂2.25克混合均匀作为内容物；经过压制得软胶囊，洗丸、干燥、包装获得制成30粒鸦胆子油软胶囊成品；

其中：以每粒鸦胆子油软胶囊的内容物控制在0.53克，每粒鸦胆子油中的三油酸甘油酯重量含量在0.30-0.42克；内容物中的鸦胆子油是经过三油酸甘油酯的富集精制的精制鸦胆子油，精制鸦胆子油的富集精制方法如下：

第一阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚8000毫升：乙酸乙脂0毫升；

第二阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚7840毫升：乙酸乙脂160毫升；

第三阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚7600毫升：乙酸乙脂400毫升；

第四阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚7200毫升：乙酸乙脂800毫升；

第五阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚5600毫升：乙酸乙脂2400毫升；

第六阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚4000毫升：乙酸乙脂4000毫升；

分别用六个容器收集六个阶段的流分，并减压回收每个阶段的洗脱液之后：

收集获得的第一阶段的A流分7.4克；

收集获得的第二阶段的B流分19.3克；

收集获得的第三阶段的C流分18.4克；

收集获得的第四阶段的D流分18.1克；

收集获得的第五阶段的E流分9.3克；

收集获得的第六阶段的F流分12.6克；

合并B流分19.3克、C流分18.4克、D流分18.1克之后共计得到富含三油酸甘油酯的总流分55.8克，得到的就是精制鸦胆子油。

另外因吸附等原因难免损失了共计14.9克的流分。

检测各阶段或各流分中的三油酸甘油酯的含量。

经过检测，发现鸦胆子油的粗油100克中含有50.2克三油酸甘油酯；

合并A流分7.4克、E流分9.3克、F流分12.6克之后共计得到贫含三油酸甘油酯的总流分29.3克；经过检测，发现贫含三油酸甘油酯的总流分29.3克中含有6.2克三油酸甘油酯；

合并B流分19.3克、C流分18.4克、D流分18.1克之后共计得到富含三油酸甘油酯的总流分55.8克；经过检测，发现富含三油酸甘油酯的总流分55.8克中含有37.3克三油酸甘油酯；这样每粒软胶囊中含有的三油酸甘油酯折算后为：(136.5*37.3/55.8)/(136.5+22.5)＝57.4％。如果以每粒软胶囊内容物0.53克折算，那么每粒软胶囊中三油酸甘油酯的含量在0.53*57.4％＝0.304克。

可见经过六个阶段的洗脱分离后，三油酸甘油酯主要分布在B流分、C流分、D流分中。这样就达到了富集三油酸甘油酯的目标。

实施例4、一种鸦胆子油的软胶囊制剂的新工艺，其中：以每粒鸦胆子油软胶囊的内容物控制在0.53克，每粒鸦胆子油中的三油酸甘油酯重量含量在0.30克；内容物中的鸦胆子油是经过三油酸甘油酯的富集精制的精制鸦胆子油，其余同实施例2。

实施例5、一种鸦胆子油的软胶囊制剂的新工艺，其中：以每粒鸦胆子油软胶囊的内容物控制在0.53克，每粒鸦胆子油中的三油酸甘油酯重量含量在0.42克；内容物中的鸦胆子油是经过三油酸甘油酯的富集精制的精制鸦胆子油，其余同实施例3。

实施例6、一种鸦胆子油的软胶囊制剂的新工艺，其中：鸦胆子油软胶囊的制备方法：在化胶过程中加入适量95％的乙醇溶解的0.016克的尼泊金乙酯，用于防腐。其余同实施例2或实施例3。

实施例7、一种鸦胆子油的软胶囊制剂的新工艺，其中：硅胶可以是由青岛海洋化工厂分厂提供的型号为粗孔(ZCX.II)，粒度为200-300目的柱层层析硅胶。其余同实施例2或实施例3或实施例4或实施例5或实施例6。

Claims (1)

1.一种鸦胆子油的软胶囊制剂的新工艺，软胶囊囊壁的组成比例为明胶12克，甘油4.2克，内容物为鸦胆子油13.65克，豆磷脂2.25克；

取甘油4.2克，加水12克混合均匀，加热至55-65℃，加入明胶12克，升温至65-70℃，溶解，脱气，完成化胶工序后作为软胶囊囊壁的材料备用；取鸦胆子油13.65克和豆磷脂2.25克混合均匀作为内容物；经过压制得软胶囊，洗丸、干燥、包装获得制成30粒鸦胆子油软胶囊成品；

其特征在于：以每粒鸦胆子油软胶囊的内容物控制在0.53克，每粒鸦胆子油中的三油酸甘油酯重量含量在0.30-0.42克；内容物中的鸦胆子油是经过三油酸甘油酯的富集精制的精制鸦胆子油，精制鸦胆子油的富集精制方法如下：

先取1800克硅胶放置在洗脱柱的下层；再取鸦胆子油的粗油100克加乙醇500克溶解，加200克硅胶拌样，在50℃环境中让乙醇挥发干净后，再将拌有鸦胆子油的粗油的200克硅胶上柱，放置在洗脱柱的上层；从柱顶进行六个阶段的梯度洗脱，从柱底收集流分，洗脱条件为：

第一阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚8000毫升∶丙酮0毫升；

第二阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚7840毫升∶丙酮160毫升；

第三阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚7600毫升∶丙酮400毫升；

第四阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚7200毫升∶丙酮800毫升；

第五阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚5600毫升∶丙酮2400毫升；

第六阶段：洗脱液的体积组成配比为石油醚4000毫升∶丙酮4000毫升；

分别用六个容器收集六个阶段的流分，并减压回收每个阶段的洗脱液之后：

收集获得的第一阶段的A流分5.3克；

收集获得的第二阶段的B流分16.3克；

收集获得的第三阶段的C流分27.2克；

收集获得的第四阶段的D流分18.5克；

收集获得的第五阶段的E流分6.3克；

收集获得的第六阶段的F流分6.7克；

合并B流分16.3克、C流分27.2克、D流分18.5克之后共计得到富含三油酸甘油酯的总流分62.0克，得到的就是精制鸦胆子油，储藏在容器中待用。