CN101439083B - 一种具有清风热、通鼻窍的中药软胶囊剂的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有清风热、通鼻窍的藿胆鼻炎软胶囊剂，其主要原料药包括：精制猪胆干膏粉、苍耳子提取物、广藿香油，其特征是所述软胶囊进一步包含辅料为大豆油和蜂蜡；壳材为明胶、甘油、水的混和物。本发明也公开了该软胶囊的制备方法及质量控制方法。本发明与藿胆鼻炎胶囊剂相比较，生物利用度有明显提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有清风热、通鼻窍之功效，用于治疗慢性鼻炎，慢性副鼻窦炎及过敏性鼻炎等症状的中药软胶囊剂，属中药技术领域。
背景技术
据来自世界卫生组织(WHO)的消息，鼻炎被列为地球居民高发病首位，2003年发病率高达43％，全球频繁出现由鼻炎引起的鼻癌病例。鼻腔粘膜或粘膜下的炎症持续数月以上，或炎症反复发作，间歇期内亦未恢复正常，且无明确的致病微生物感染者，称慢性鼻炎。临床上将慢性鼻炎分为慢性单纯性鼻炎和慢性肥厚性鼻炎两种，后者多由前者发展而来，组织学上两者间常有过渡型。据调查，目前广东的过敏性鼻炎发病率已达到5％～10％，鼻咽癌发病率占全国鼻咽癌患者的60％。过敏性鼻炎患者约10％会发展为哮喘，而哮喘患者50％～60％有过敏性鼻炎史。
现今，中医学在本病治疗方面积累了十分丰富的经验，并开发出一些安全有效、特色显著的中药制剂，藿胆鼻炎胶囊就是其中之一，国家部颁标准中药成方制剂第14册202页“藿胆鼻炎胶囊”，标准编号：WS3-B-2822-97，公开了该硬胶囊剂为加入淀粉辅料后制粒装胶囊制成的，但由于制剂中含有较多挥发油和脂溶性成分，容易造成有效成分的损失，影响药物的吸收和制剂的稳定性；CN1368349A公开了一种将该处方中原料药微波提取后进行纳米粉碎处理，再制成常规剂型的方法，其不足之处是挥发性成分及提取物入药的特点并不适合微波提取及纳米粉碎处理，目前专利尚未获得批准；CN1803155A公开了将该处方以聚乙二醇为辅料制备软胶囊的方案，其不足之处是该处方中有效成分为脂溶性物质，聚乙二醇为水溶性分散介质，两者不相适应，导致用该方法制成的制剂不稳定、生物利用度低，目前专利尚未获得批准。
发明内容
本发明的目的，在于提供一种操作简便，药物有效成份含量高，制剂稳定，生物利用度高的治疗慢性鼻炎，慢性副鼻窦炎及过敏性鼻炎等症状的中药软胶囊的制备方法；本发明的另一个目的是提供该药物制剂的质量控制方法。
一种藿胆鼻炎软胶囊，以苍耳子提取物、广藿香油、精制猪胆干膏为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，该软胶囊的制备方法为：
1)取精制猪胆干膏粉50-100重量份，加入分散介质中，搅拌使溶解、分散均匀，得猪胆膏分散物；
2)将步骤1)中所得猪胆膏分散物中先后分批加入苍耳子提取物50-100重量份和广藿香油20-45体积份，充分混匀；
3)将步骤2)中所得混合物过胶体磨，与软胶囊壳材上软胶囊成型机压制成软胶囊，在滚桶式成型机中成型2～4小时，成型条件是温度25～30℃，相对湿度15～25％，然后，用90～98％乙醇洗丸，然后置晾盘中晾放干燥20～28小时，干燥条件20～30℃，湿度15～25％，即得。
步骤1)中所述分散介质为大豆油、玉米油、棉籽油、葵花油、可可油、棕榈油、花生油、橄榄油、茶油中的一种或几种，药物与分散介质的混合比例为1∶1～5。
所述的分散介质优选为大豆油，药物与分散介质的混合比例为1∶1.58。
步骤2)所述分散介质中还可加入助悬剂，可以是蜂蜡、卡波母、琼脂、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或几种。
步骤2)所述精制猪胆干膏粉按下列方法制备：取猪胆去皮取汁，滤过，滤液浓缩成干膏，用8倍量90％乙醇加热回流提取3次，每次0.5小时，滤过，回收乙醇，减压干燥，即得。
步骤3)中所述软胶囊壳材是由明胶、甘油、水组成，重量配比为1∶0.35∶1。
步骤3)中所述软胶囊的制备参数还可以为，在滚桶式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后，用95％乙醇洗涤，然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，即得。
该软胶囊的制备方法还可以包括以下步骤：
1)取蜂蜡18g，加入264.3g大豆油中，60℃加热使蜂蜡熔融，混合均匀，分批加入精制猪胆干膏粉65g，搅拌使溶解、分散均匀，得猪胆膏分散物；
2)将步骤1)中所得猪胆膏分散物中先后分批加入苍耳子提取物76g和广藿香油26.7ml体积份，充分混匀；
3)将步骤2)中所得混合物过胶体磨，与以重量比1∶0.35∶1的明胶∶甘油∶水制成的软胶囊壳材上软胶囊成型机压制成软胶囊，在滚桶式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后，用95％乙醇洗涤，然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，得软胶囊1000粒。
以上所述体积份/重量份与ml/g相对应。
本发明所述的中药组合物的质量控制方法包括以下鉴别和/或含量测定中的一种和/或几种：
(1)鉴别
取本品1-2粒的内容物，置锥形瓶中，加40％氢氧化钠溶液10-30ml，摇匀，放入电高压灭菌锅内，在110-140℃加热3-8小时，放冷，滤过，残渣用水洗涤1-3次，每次20-40ml，将洗液与滤液合并，用盐酸调节pH值至1，用氯仿提取2-4次，每次20-40ml，合并氯仿液，用无水硫酸钠脱水后，蒸干，残渣加无水乙醇2-8ml使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品、鹅去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(15-25∶20-30∶1-3∶2-4)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在100-110℃烘数分钟，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同颜色的斑点，紫外光灯(365nm)下显相同颜色的荧光斑点；
(2)含量测定
照气相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI E)测定；
色谱条件与系统适用性试验 色谱柱：HP-5(交联5％苯基甲基聚硅氧烷为固定相)(30m×0.32mm×0.25μm)毛细管柱，柱温采用程序升温；起始120-150℃，保持18-25min，6-10℃/min升至210-240℃，保持6-10min；气化温度：280℃；检测器温度：280℃；进样量2μl；分流比：45-55∶1；理论板数按百秋李醇峰计算应不低于50000；
校正因子测定精密称取正十八烷适量，加乙酸乙酯制成每1mL含2.6mg的溶液，作为内标溶液；另取百秋李醇对照品约20mg，精密称定，置5毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含4mg的对照品溶液；精密量取上述对照品溶液和内标溶液各1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，取2μL，注入气相色谱仪，计算校正因子；
测定法 取本品15-20粒，取出内容物，混合均匀，取1g，精密称定，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯6-10ml，混匀，置冰水中超声提取15-30min，室温下加乙酸乙酯至刻度；精密量取1.0ml，再精密加入内标溶液1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，作为供试品溶液；吸取2μL，注入气相色谱仪，测定，即得；
本品每粒含广藿香油以百秋李醇(C15H26O)计，不得少于5.0mg。
本发明所述的中药组合物的质量控制方法优选于包括以下鉴别和/或含量测定中的一种和/或几种：
鉴别
取本品2粒的内容物，置锥形瓶中，加40％氢氧化钠溶液20ml，摇匀，放入电高压灭菌锅内，在120℃加热5小时，放冷，滤过，残渣用水洗涤2次，每次30ml，将洗液与滤液合并，用盐酸调节pH值至1，用氯仿提取3次，每次30ml，合并氯仿液，用无水硫酸钠脱水后，蒸干，残渣加无水乙醇5ml使溶解，作为供试品溶液；另取猪去氧胆酸对照品、鹅去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法 (中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同颜色的斑点，紫外光灯(365nm)下显相同颜色的荧光斑点。
含量测定
照气相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI E)测定；
色谱条件与系统适用性试验 色谱柱：HP-5(交联5％苯基甲基聚硅氧烷为固定相)(30m×0.32mm×0.25μm)毛细管柱，柱温采用程序升温；起始140℃，保持22min，8℃/min升至230℃，保持8min；气化温度：280℃；检测器温度：280℃；进样量2μl；分流比：50∶1。理论板数按百秋李醇峰计算应不低于50000；
校正因子测定 精密称取正十八烷适量，加乙酸乙酯制成每1mL含2.6mg的溶液，作为内标溶液。另取百秋李醇对照品约20mg，精密称定，置5毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含4mg的对照品溶液。精密量取上述对照品溶液和内标溶液各1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，取2μL，注入气相色谱仪，计算校正因子；
测定法 取本品20粒，取出内容物，混合均匀，取1g，精密称定，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯8.0ml，混匀，置冰水中超声提取20min，室温下加乙酸乙酯至刻度；精密量取1.0ml，再精密加入内标溶液1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，作为供试品溶液。吸取2μL，注入气相色谱仪，测定，即得；
本品每粒含广藿香油以百秋李醇(C15H26O)计，不得少于5.0mg。
具体实施方式
实验例1精制猪胆干膏的提取工艺筛选
我们用正交试验考察溶剂的浓度、溶剂用量、回流时间和次数。
实验方法：取猪胆粉100g置圆底烧瓶中，加入规定浓度、规定量的乙醇，按规定的提取时间和次数回流提取，趁热过滤，分别合并滤液，置烘箱减压干燥，按藿胆鼻炎胶囊标准测定总游离胆酸含量，计算干浸膏得率。正交实验设计见表1-3。
表1猪胆粉乙醇提取工艺
| 水平 | 乙醇浓度 | 乙醇用量 | 回流次数 | 回流时间 |
| 1 2 3 | 70％ 80％ 90％ | 4倍 6倍 8倍 | 1 2 3 | 0.5小时 1小时 2小时 |
表2正交试验安排及结果
| 实验号 | 乙醇浓度 | 乙醇用量 | 回流次数 | 回流时间 | 得率 |
| 1 2 3 4 5 6 7 8 9 | 70％ 70％ 70％ 80％ 80％ 80％ 90％ 90％ 90％ | 4 6 8 4 6 8 4 6 8 | 1 2 3 2 3 1 3 1 2 | 0.5 1 2 2 0.5 1 1 2 0.5 | 64 70 75 72 77 71 76 72 79 |
| 均值1 | 69.667 | 70.667 | 69.000 | 73.333 | |
| 均值2 | 73.333 | 73.000 | 73.667 | 72.333 | |
| 均值3 | 75.667 | 75.000 | 76.000 | 73.000 | |
| 极差 | 6.000 | 4.333 | 7.000 | 1.000 |
表3方差分析表
| 因素 | 偏差平方和 | 自由度 | F比 | 显著性 |
| A B C D 误差 | 54.889 28.222 76.222 1.566 1.56 | 2 2 2 2 2 | 35.276 18.138 48.986 1.000 | * * |
结果表明：溶剂浓度和提取次数具有显著性差异，而溶剂体积和提取时间不具有显著性差异，根据直观分析和显著性大小，确定其优化工艺为：C3A3B3D1，即8倍量90％乙醇提取3次，每次0.5小时。
总游离胆汁酸含量测定：取本品约0.5g，精密称定，置锥形瓶中，加无水乙醇20ml，回流半小时，滤过，滤渣用无水乙醇洗涤，洗液与滤液合并，置水浴上蒸干，冷却后加乙醚50ml，充分搅动，低温下密闭静置，滤过，弃去滤液，滤渣连同滤纸一并放入原锥形瓶中，加15％氢氧化钠溶液30ml和乙醇1ml，加热回流12小时，加水30ml，滤入分液漏斗中，滤渣用适量热水洗涤，洗液并入滤液中，用稀硫酸酸化至呈弱酸性，放冷，用乙醚50、30、30ml分次提取，合并提取液，用水10ml、10ml分次洗涤提取液，弃去水洗液，取提取液，滤过，置已恒重的锥形瓶中，滤器用适量乙醚洗涤，洗液与滤液合并，回收乙醚，于105℃干燥至恒重，即得。结果见表4-5。
表4正交试验安排及结果
| 实验号 | 乙醇浓度 | 乙醇用量 | 回流次数 | 回流时间 | 总胆汁酸含量(g) |
| 1 2 | 70％ 70％ | 4 6 | 1 2 | 0.5 1 | 33.2 38.5 |
| 3 4 5 6 7 8 9 | 70％ 80％ 80％ 80％ 90％ 90％ 90％ | 8 4 6 8 4 6 8 | 3 2 3 1 3 1 2 | 2 2 0.5 1 1 2 0.5 | 44.2 41.6 44.7 39.0 43.8 39.6 46.5 |
| 均值1 均值2 均值3 极差 | 38.633 41.767 43.300 4.667 | 39.533 40.933 43.233 3.700 | 37.367 42.200 44.233 6.966 | 41.467 40.433 41.800 1.367 |
表5方差分析表
| 因素 | 偏差平方和 | 自由度 | F比 | 显著性 |
| A B C D 误差 | 33.947 20.940 77.007 3.047 3.05 | 2 2 2 2 2 | 11.141 6.872 25.273 1.000 | * |
结果表明：溶剂浓度具有显著性差异，而提取次数、溶剂体积和提取时间不具有显著性差异，根据直观分析和显著性大小，确定其优化工艺为：C3A3B3D1，即8倍量90％乙醇提取3次，每次0.5小时。
实验例2软胶囊内容物的制备及溶解性考察
藿胆鼻炎软胶囊内容物的提取工艺中，精制猪胆粉和苍耳子提取物均为乙醇提取，广藿香油为挥发油类物质，均难溶于聚乙二醇400中，因此我们采用植物油为分散剂，以提高浸膏的溶解能力。通过预实验，我们初步确定了藿胆鼻炎软胶囊的制备工艺。
软胶囊内容物的制备：按处方称取各药，按提取工艺制备得干燥浸膏粉；取蜂蜡18g，加入264.3g植物油，60℃加热使蜂蜡熔融，混合均匀，分批加入精制猪胆粉，搅拌使溶解、分散均匀，再先后分批加入苍耳子提取物和广藿香油，充分混匀，得450g混合物，过胶体磨，即得。
检查：
1取软胶囊内容物，置试管中，观察内容物的外观性状。
结果表明，采用植物油为分散剂制备的软胶囊内容物，大部分浸膏均可以溶解在植物油中，内容物为透明溶液。
2取软胶囊内容物5ml，置10ml离心管中，在2000转/分钟的转速下离心30分钟，取出，观察有无沉淀。
结果表明：在上述试验条件下，未见有沉淀现象，说明内容物中少量的未溶解浸膏颗粒粒度很小，很稳定，可以均匀地悬浮在分散介质中。
3取软胶囊内容物1.0g，至试管中，加入5ml水，振摇，内容物可以迅速分散到水中。
结果表明：采用植物油为分散剂将浸膏粉较好的分散溶解在其中，且溶解度良好，基本上为透明溶液，具有良好的稳定性。
实验例3软胶囊囊壳的制备考察
以制成软胶囊的合格率及各试验所得合格产品人体服用后2h的血药浓度为考察依据，采用正交试验对囊壳配比、助悬剂、药物与分散介质比例进行研究，具体方法如下：
取本发明药物原药材9份，按照上述优选试验方法提取药物、粉碎，分散介质优选植物油，按照正交表L9(34)安排试验，制备软胶囊，考察制得软胶囊的合格率及人体服用后2h的血药浓度(以A1B1C1试验所得软胶囊在2h时测得的血药浓度为参比数值，计算各组血药浓度与其的比值)，结果见表6-9：
表6：优选因素水平表
| 水平 | A 囊壳配比 (明胶∶甘油∶水) | B 助悬剂 | C 药物与分散介质比例 |
| 1 2 3 | 1∶0.3∶0.9 1∶0.35∶1.0 1∶0.5∶1.4 | 阿拉伯胶 蜂蜡 乙基纤维素 | 1∶1.6 1∶2.8 1∶4.0 |
表7：因素筛选正交试验数据表
| 序号 | A | B | C | 软胶囊合格率(％) | 血药浓度 (％) | |
| 1 | 1 | 1 | 1 | 87 | 100 | |
| 2 | 1 | 2 | 2 | 83 | 93 | |
| 3 | 1 | 3 | 3 | 80 | 90 | |
| 4 | 2 | 1 | 2 | 87 | 103 | |
| 5 | 2 | 2 | 3 | 89 | 109 | |
| 6 | 2 | 3 | 1 | 93 | 112 | |
| 7 | 3 | 1 | 3 | 74 | 83 | |
| 8 | 3 | 2 | 1 | 79 | 90 | |
| 9 | 3 | 3 | 2 | 73 | 80 | |
| I1 | 250.000 | 248.000 | 259.000 | ∑＝745.000 CT＝61669.444 | ∑＝860.000 CT＝82177.778 | |
| II1 | 269.000 | 251.000 | 243.000 | |||
| III1 | 226.000 | 246.000 | 243.000 | |||
| I2 | 283.000 | 286.000 | 302.000 | |||
| II2 | 324.000 | 292.000 | 276.000 | |||
| III2 | 253.000 | 282.000 | 282.000 | |||
| Rj | 43.00 | 5.00 | 16.00 | |||
| SSj | 309.554856 | 4.278262 | 56.889859 | |||
| R2 | 71.00 | 10.00 | 26.00 | 6.00 |
| 846.885889 | 16.858889 | 123.556556 | 6.868889 |
表8：软胶囊合格率方差分析表
| 方差来源 | 离差平方和 | 自由度 | 均方和 | F比 | 显著性 |
| A B C | 309.558556 4.228262 56.848889 | 2 2 2 | 154.767778 2.116311 28.435444 | 107.15 1.46 19.69 | ** * |
表9：软胶囊血药浓度比例方差分析
| 方差来源 | 离差平方和 | 自由度 | 均方和 | F比 | 显著性 |
| A B C | 846.885889 16.858889 123.556556 | 2 2 2 | 423.44584 8.444534 61.776878 | 122.94 2.45 17.94 | ** * |
由表8中极差R值大小显示，各因素作用主次为A＞C＞B；直观分析以A2B2C1为最佳工艺；由表9方差分析结果表明：A、C因素的影响具有显著性意义，B因素的影响无显著性意义。即：囊壳配比中明胶、甘油和水的配比为1.0∶0.35∶1.0，药物与分散介质的比例为1∶1.58，助悬剂为蜂蜡时，所制得软胶囊成品率最高，生物利用度最好。
实验例4 软胶囊的压制、成型和干燥
按实验例2述软胶囊内容物制备方法制备适量的内容物，上软胶囊成型机压制成软胶囊时将工艺条件控制为，在滚桶式成型机中成型2～4小时，成型条件是温度25～30℃，相对湿度15～25％，然后，用90～98％乙醇洗丸，然后置晾盘中晾放干燥20～28小时，干燥条件20～30℃，湿度15～25％，得到的胶囊成品的成型率高，稳定性好，成品对称，富有弹性。
特别是将条件控制为：在滚桶式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后，用95％乙醇洗丸，然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％时得到的成品最佳。
实验例5 精制猪胆干膏的定性鉴别
供试品溶液的制备：取本品2粒的内容物，置锥形瓶中，加40％氢氧化钠溶液20ml，摇匀，放入电高压灭菌锅内，在120℃加热5小时，放冷，滤过，残渣用水洗涤2次，每次30ml，将洗液与滤液合并，用盐酸调节pH值至1，用氯仿提取3次，每次30ml，合并氯仿液，用无水硫酸钠脱水后，蒸干，残渣加无水乙醇5ml使溶解，作为供试品溶液。
阴性对照溶液的制备：按处方量称取苍耳子提取物、广藿香油，混合均匀，加入规定量的蜡油混合物，在均匀，称取1.0g，置锥形瓶中，按供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。
对照品溶液的制备：取猪去氧胆酸对照品、鹅去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。
照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层溶液为展开 剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。
供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同颜色的斑点，紫外光灯(365nm)下显相同颜色的荧光斑点，阴性对照溶液在于对照品相对位置，则无斑点。
结论：供试品溶液与猪去氧胆酸对照品及鹅去氧胆酸对照品相同的位置上显示同样的斑点，而阴性对照在与对照品相同的位置上没有斑点。说明该薄层条件适合对制剂中猪胆膏的鉴别，具有专属性。
1)不同供试品溶液制备方法的选择：
供试品溶液一：取本品2粒的内容物，置锥形瓶中，加40％氢氧化钠溶液20ml，摇匀，放入电高压灭菌锅内，在120℃加热5小时，放冷，滤过，残渣用水洗涤2次，每次30ml，将洗液与滤液合并，用盐酸调节pH值至1，用氯仿提取3次，每次30ml，合并氯仿液，用无水硫酸钠脱水后，蒸干，残渣加无水乙醇5ml使溶解，作为供试品溶液。
供试品溶液二：取本品2粒的内容物，置锥形瓶中，加40％氢氧化钠溶液20ml，摇匀，放入电高压灭菌锅内，在120℃加热5小时，放冷，滤过，残渣用水洗涤2次，每次30ml，将洗液与滤液合并，用盐酸调节pH值至1，用乙醚提取3次，每次30ml，合并乙醚液，用无水硫酸钠脱水后，蒸干，残渣加无水乙醇5ml使溶解，作为供试品溶液。
照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。
比较两种供试品溶液的显色效果，结果见表10：
表10供试品溶液的选择
| 提取方法 | 方法一 | 方法二 |
| 显色效果 | 显色效果好 | 显色不清晰，有干扰 |
从上表可以看出，采用方法一供试品溶液的的显色效果好，符合试验要求。
2)展开剂的选择：
照薄层色谱法(中国药典2005版一部附录VI B)试验，取两个相同硅胶G薄层板，吸取对照品和供试品两种溶液各5μl，分别点于两块薄层板上，分别以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层溶液和正己烷-醋酸(45∶5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。
比较不同展开剂下，供试品展开的效果。结果见表11：
表11展开剂的选择
| 展开剂 | 正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层溶液 | 正己烷-醋酸(45∶5) |
| 展开效果 | 对照品和供试品展开效果好，斑点显色清晰，供试品主斑点无杂质干扰。 | 对照品和供试品展开效果均不 好，分离效果差。 |
从上表可以看出，选择正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层溶液为展开剂，展开效果好，无杂质干扰，显色清晰。
3)精制猪胆干膏的定性鉴别方法中样品溶液点样量的优选
取供试品溶液1μl、2μl、3μl、5μl，对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。观察薄层板上供试品主斑点显色的效果，结果见表12：
表12点样量的选择
| 点样量 | 1μl | 2μl | 3μl | 5μl |
| 显色效果 | 供试品在相应 对照品位置无 斑点 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色很浅 | 供试品在相应对照品位置斑点颜色浅 | 供试品在相应对照品位置斑点显色效果好 |
从上表可以看出供试品点样量在5μl时，在薄层板上显色效果好，适合试验要求。
实验例6 含量测定
由于原胶囊剂部颁标准含量测定选用药典(2005版一部附录X D甲法)测定总挥发油含量，该方法精密度和准确度差，耗时，人为因素所致实验失误不可避免，为有效的控制产品质量，我们选取广藿香油中百秋李醇的含量测定对象，建立了本发明药物软胶囊中百秋李醇的气相色谱测定方法，并对十批试制样品进行了含量测定，确定了软胶囊的质量标准。
1.色谱条件的确定
我们通过实验考察确定了测定藿胆鼻炎软胶囊中百秋李醇的测定色谱条件。
气相色谱仪(Agilent 4890N，FID检测器)；
HP-5(交联5％苯基甲基聚硅氧烷为固定相)(30m×0.32mm×0.25μm)毛细管柱色谱条件：
柱温采用程序升温；起始140℃，保持22min，8℃/min升至230℃，保持8min；气化温度：280℃；检测器温度：280℃；进样量2μl；分流比：50∶1。进样量：2μL。
空白、辅料不干扰样品测定。待侧成分和内标物保留时间分别约为10分钟和20分钟，因此该色谱条件适用于藿胆鼻炎软胶囊。
2.供试品制备方法的确定
我们确定了供试品溶液的制备方法。如下：
取本品20粒，取出内容物，混合均匀，取1g，精密称定，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯8.0ml，混匀，置冰水中超声提取20min，室温下加乙酸乙酯至刻度；精密量取1.0ml，加内标物正十八烷2.6mg，置2ml量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
3.专属性实验
按处方比例称取除广藿香油以外的其余药材提取物，按制备工艺制成缺广藿香油的阴性样品，按上述供试品溶液制备方法制备阴性溶液。吸取阴性样品2μL进样。测得结果表明：在样品保留时间处无杂质峰干扰。
4.精密度试验
取本品20粒，取出内容物，混合均匀，取1g，精密称定，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯8.0ml，混匀，置冰水中超声提取20min，室温下加乙酸乙酯至刻度；精密量取1.0ml，再精密加入内标溶液(浓度为2.6mg/mL)1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，注入气相色谱仪中，在相同色谱条件下连续进样五次，进样量2μL，测定色谱峰的面积，求算RSD(％)以考察精密度，结果表明该测定方法精密度良好。测定结果见表13。
表13精密度试验数据(n＝5)
| 待测成分 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 百秋李醇 正十八烷 峰面积比值 | 394.99355 514.03671 0.7684 | 276.53443 359.26848 0.7697 | 456.81286 608.60688 0.7506 | 285.38143 367.80538 0.7759 | 313.93320 407.21887 0.7709 |
| 平均值 RSD(％) | 0.7671 1.26 |
5.稳定性试验：
取本品20粒，取出内容物，混合均匀，取1g，精密称定，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯8.0ml，混匀，置冰水中超声提取20min，室温下加乙酸乙酯至刻度。精密量取1.0ml，再精密加入内标溶液(浓度为2.6mg/mL)1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，注入气相色谱仪中，进样量2μL，分别于0、2、4、8、12、24小时测定。结果表明，本品在24小时基本稳定。结果见表14。
表14供试品稳定性试验数据(n＝6)
| 待测成分 | 0小时 | 2小时 | 4小时 | 8小时 | 12小时 | 24小时 |
| 百秋李醇 正十八烷 峰面积比值 | 540.15327 733.94063 0.7360 | 456.09386 598.73257 0.7618 | 804.03651 1062.74922 0.7566 | 252.20065 334.72794 0.7534 | 788.03207 1056.29770 0.7460 | 303.21169 398.64861 0.7606 |
| 平均值 RSD(％) | 0.7524 1.31 |
6.线性关系
分别精密称取百秋李醇对照品0.96，2.09，3.05，3.99，4.92，5.96mg置2mL容量瓶中，再精密加入内标溶液(浓度为2.6mg/mL)1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，得到百秋李醇浓度为0.48，1.04，1.52，2.00，2.46，2.98mg/mL正十八烷浓度为1.3mg/mL的系列对照品溶液。分别吸取上述对照品溶液2uL，进样，测定峰面积，以进样量为横坐标，百秋李醇和内标峰面积比值为纵坐标，计算回归方程，得Y＝2.8454Ex-0.0942，r＝0.9997。结果见表15，标准曲线见说明书附图1。
表15百秋李醇标准曲线测定数据
| 进样量(μg) | 0.96 | 2.09 | 3.05 | 3.99 | 4.92 | 5.96 |
| 百秋李醇1 正十八烷1 峰面积比值1 百秋李醇2 正十八烷2 峰面积比值2 峰面积比值 | 130.04799 375.60616 0.3462 114.11738 318.88824 0.3579 0.3520 | 461.40768 611.68862 0.7543 324.80454 407.28885 0.7975 0.7759 | 561.50604 517.78990 1.0844 480.81203 416.61229 1.1541 1.1193 | 1936.8243 1419.16395 1.3648 693.38528 455.28834 1.5230 1.4439 | 1114.04361 628.15673 1.7735 1275.49547 723.52430 1.7629 1.7682 | 614.79748 287.30209 2.1399 802.90724 386.06636 2.0797 2.1098 |
结论：百秋李醇在0.96μg～5.96μg范围内线性关系良好。
7.加样回收率试验
取已知含量的供试品20粒，取出内容物，混合均匀，取0.5g，精密称定，共5份，分别精密加入9mg百秋李醇对照品，按含量测定项下方法制备供试品溶液。吸取供试品溶液2μL，注入色谱仪中，测定。结果见表16。
表16回收率试验结果
| 样品 | 称样量(g) | 样品含量(mg) | 加入量(mg) | 实测值(mg) | 回收率(％) | 平均回收 率(％) | RSD(％) |
| 1 2 3 4 5 | 0.5081 0.5108 0.4979 0.5022 0.5017 | 9.22 9.27 9.04 9.12 9.11 | 9.00 9.00 9.00 9.00 9.00 | 18.57 18.46 17.99 18.13 18.25 | 103.85 102.09 99.42 100.11 101.52 | 101.40 | 1.71 |
结论：百秋李醇的加样回收率在99.42％～103.85％之间，符合要求。
8.重现性试验
取本品20粒，取出内容物，混合均匀，取1g，精密称定，置10ml量瓶中，共五份，分别加乙酸乙酯8.0ml，混匀，置冰水中超声提取20min，室温下加乙酸乙酯至刻度；分别精密量取1.0ml，再精密加入内标溶液(浓度为2.6mg/mL)1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，即得。每样品在相同色谱条件下连续进样2次，进样量2μL，测定，分别计算五份样品中百秋李醇的含量RSD(％)以考察重现性。结果见表17。
表17重现性试验结果(n＝5)
| 序号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 称样量(g) 含量(mg/粒) 平均含量(mg/粒) RSD(％) | 0.9925 7.98 | 1.0089 8.31 | 0.9941 8.01 8.17 1.99 | 0.9952 8.19 | 1.0090 8.34 |
结论：百秋李醇的含量测定重现性RSD(％)小于2，该测定方法重现性良好。
9.样品的含量测定
按正文方法，测定十批样品，结果见表18。
表18样品中百秋李醇的含量测定
| 批号 | 含量(mg/粒) |
| 05031801 05031902 05041901 05042002 05081001 05081102 05081203 07082001 07082102 07082203 | 8.17 8.19 8.17 8.15 8.19 8.22 8.18 8.19 8.18 8.20 |
测定了十批生产样品，结果表明：百秋李醇的含量范围在8.15～8.22mg/粒之间。因此我们暂规定：本品每粒含广藿香油以百秋李醇(C15H26O)计，不得少于5.0mg。
实验例7 挥发油的含量比较
1.样品及来源：
藿胆鼻炎软胶囊：北京亚东生物制药有限公司生产，批号：05081001批、05081102批、05081203批，生产日期为2005年8月2日
藿胆鼻炎胶囊：北京亚东生物制药有限公司，参照部颁标准中药成方制剂第14册202页“藿胆鼻炎胶囊”生产批号：05081004批、05081105批、05081206批，生产日期为2005年8月2日
2.考核条件：
分别将软胶囊和胶囊三批样品(市售包装)放置于40℃±2℃，相对湿度75％±5％的恒温器皿中，考察六个月，考察前后各测定一次。
3.测定方法
照《中国药典》2005年版一部附录X D甲法测定挥发油的百分含量
4.测定结果，见表19
表19挥发油的含量比较
| 样品 | 批号 | 挥发油百分 含量(恒温保 存前) | 平均值 | 挥发油百分含量 (恒温保存后) | 平均值 |
| 藿胆鼻炎软胶囊 | 05081001 | 12.3 | 12.7 | 12.1 | 12.3 |
| 05081102 | 13.1 | 12.4 | |||
| 05081203 | 12.6 | 12.2 | |||
| 藿胆鼻炎胶囊 | 05081001 05081102 | 12.5 12.8 | 12.7 | 6.8 6.5 | 6.7 |
| 05081203 | 12.7 | 6.9 |
由以上结果看出，经过六个月的加速稳定性试验后，藿胆鼻炎软胶囊挥发油含量由12.7％变为12.3％，藿胆鼻炎胶囊由12.7％变为6.7％。表明本发明软胶囊能有效防止挥发油的减少，从而使药物成分保持稳定。
实验例8本发明药物组软胶囊的溶出度和生物利用度
1材料和方法
1.1对照组
市售藿胆鼻炎胶囊。
1.2软胶囊组
本发明药物组软胶囊。
1.3动物及血样制备
日本大耳白家兔，雌雄各半，体重(2.0-2.5)kg，分软胶囊组和对照组共16只，灌胃口服100mg/5mL生理盐水混悬液后，在设定时间点每次取血2mL，离心出血浆1mL。用乙醚振摇提取三次，合并乙醚液后挥干乙醚，待测。
1.4标准品
猪去氧胆酸。
1.5仪器及条件
1.5.1药物溶出仪
RC-3D型，天津大学无线电厂出品。采用转篮法，溶出介质为新鲜蒸馏水900mL，转速100r/min，设定时间(h)0.5，1，2，4，6，8，10，12，14，16，18，20。每时间点取出溶液5mL供检测用，及时补充5mL介质。溶出液在HPLC上测定猪去氧胆酸含量。
1.5.2高效液相色谱仪(HPLC)
Waters 6000A泵，SPD-2AS紫外检测器，波长205nm。CDMS数据处理机，μ-Bondapak C18 柱(内径5mm×15cm)，流动相是乙腈：0.02mol磷酸二氢钠(6∶4)，用磷酸调至pH3.2，进样量每次10μL。
1.6试剂
乙腈为色谱纯，磷酸二氢钠、磷酸、乙醚、甲醇均为分析纯，蒸馏水为二次蒸馏水。
2结果和讨论
2.1校正曲线、精密度、回收率
用猪去氧胆酸标准品配制(2-5)mg/mL5个不同浓度溶液(X)，经HPLC测定得各自峰面积(Y)，校正曲线数据见表20。
表20猪去氧胆酸的校正曲线
| 序号 | 浓度X/μg | 峰面积Y |
| 1 | 10.40 | 10698 |
| 2 | 20.81 | 21072 |
| 3 | 31.13 | 30016 |
| 4 | 47.77 | 43235 |
| 5 | 52.11 | 49154 |
得直线回归方程Y＝877.34+59.00X，相关系数R＝0.9933，日内变异系数CV＝4.715(n＝10)，日间变异系数CV＝6.873％(n＝10×3)。
用空白血浆制备猪去氧胆酸3个浓度溶液，计算回收率，平均回收率(％)为84.9±9.8(n＝3)。
2.2体外溶出度
12粒软胶囊组放入转篮，转速100r/min。按设定时间点取出溶出液，经HPLC检测后，用累积溶出百分率表示，数据见表21，溶出曲线见说明书附图2。
表21溶出度数据
| 序号 | 时间X/h | 累积溶出百分率Y/％ |
| 1 | 0.4 | 18.28 |
| 2 | 0.8 | 33.45 |
| 3 | 1 | 48.87 |
| 4 | 2 | 63.67 |
| 5 | 4 | 75.67 |
| 6 | 6 | 85.48 |
| 7 | 8 | 93.63 |
| 8 | 12 | 97.48 |
2.3血药浓时曲线
经HPLC测定家兔在口服100mg药后血中各时间点的猪去氧胆酸含量。软胶囊组和对照组试验各8只兔，平均血药浓度数据列于表22，猪去氧胆酸血药浓时曲线见说明书附图3。
表22兔血中猪去氧胆酸浓度/μg·mL-1±SD
| 序号 | X/h | 软胶囊组 | 对照组 |
| 1 | 0.4 | 515.73±60.09 | 258.7±19.14 |
| 2 | 0.8 | 591.59±27.48 | 354.64±22.91 |
| 3 | 1 | 614.8±47.75 | 413.34±29.86 |
| 4 | 2 | 688.26±42.79 | 655.22±46.35 |
| 5 | 4 | 662.78±49.64 | 514.98±49.87 |
| 6 | 6 | 602.07±37.17 | 375.18±41.75 |
| 7 | 8 | 549.64±44.59 | 366.44±39.33 |
| 8 | 12 | 424.62±45.22 | 223.18±26.93 |
2.4生物利用度
用3P87软件、开放型二室模型处理以上血药浓时曲线数据，得曲线峰下面积其单位为μg·mL-1·h，AUC软和AUC对分别是89852.664，35164.555，两组清除相转运速率常数K软、K 对分别是0.03和0.89(h-1)。
生物利用度F＝[AUC软K软(/AUC对K对)]×100％＝76.80％。
3.讨论
在溶出度计上用转篮法取样，HPLC外标定量法测得体外溶出度，数据显示它具有符合要求的累积溶出百分曲线。兔血药浓度结果表明，曲线峰下面积软胶囊组是对照组的1.56倍，考虑清除相转运速率K因素计算出该软胶囊的相对生物利用度为76.80％。
实验例9药效学实验研究
1试验材料
1.1药物
本发明药物组：按实施例1种制备方法所制备的药物；
中药对照组：藿胆鼻炎胶囊，市售。
1.2动物
昆明种小鼠，18.0-22.0g，♂♀不拘；SD大鼠，150-250g，♂♀不拘；豚鼠，400-500g，♂♀不拘。
1.3菌种
乙型溶血性链球菌(32210)，金葡菌(26003)，绿脓假单胞菌(10104)，痢疾志贺氏菌(51252)，大肠埃希菌(44155)，以上菌种均购自中国药品生物制品检定所。
2试验方法与结果
2.1对角叉菜胶所致炎性肿胀的影响
取体重180-220gSD大鼠，按表1剂量灌胃给药，连续3d。按毛细管放大改良法测大鼠足趾容积，测2次取其均值作为给药前正常容积。末次给药后0.5H于大鼠足趾皮下注射0.05％角叉菜胶0.1ml，以后分别测定0.5、1、3、5、7h后大鼠足容积，以测量值减去给药前正常容积后除以正常容积为肿胀率，结果见表23。
表23本发明药物组对大鼠角叉菜胶性反应的影响(x±s，n＝10)
| 组别 | 剂量 (g/kg) | 给药前正 常体积(× 0.277ml) | 给药后不同时间大鼠足肿胀率％ | ||||
| 0.5h | 1.0h | 3.0h | 5.0h | 7.0h | |||
| 对照组 | 4.29±0.27 | 28.0±8.3 | 44.2±6.9 | 44.7±9.2 | 21.3±8.6 | 20.1±7.1 | |
| 本发明药物组 | 0.15 | 4.40±0.23 | 24.3±9.5 | 38.0±8.9 | 30.4±9.5 | 11.2±7.6** | 10.1±7.9** |
| 0.3 | 4.35±0.31 | 22.2±12.0△ | 32.4±7.8**△ | 26.2±10.7**△ | 10.4±8.8**△△ | 5.8±6.4**△△ | |
| 中药对照组 | 0.3 | 4.17±0.30 | 30.0±13.0 | 40.6±8.4* | 32.5±11.3** | 16.8±9.7** | 13.4±7.1** |
注：与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与中药对照组比较，△p＜0.05，△△p＜0.01。
结果表明：本发明药物组及中药对照组均有显著性对抗角叉菜胶性炎症作用，本发明药物组明显优于中药对照组。
2.2对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响
取昆明种小鼠，18.0～22.0g，雌雄兼备，按表13所示剂量灌胃给药，对照组灌服同体积生理盐水，给药30分钟后尾静脉注射0.5％Evans blue 0.2ml，同时腹腔注射0.2ml 0.12mol/L Hac以10ml生理盐水分2次冲洗腹腔，收集洗液，加0.1mol/l NaOH 0.1ml，放置20分钟后离心，于紫外光分光度计590nm处测吸收度，结果见表24：
表24本发明药物组对H+引起腹腔毛细血管通透性增加的影响(x±s)
| 组别 | 剂量(g/kg) | n | 腹腔染料OD值 | 抑制率(％) |
| 对照组 | - | 11 | 0.318±0.071 | - |
| 本发明药物组 | 0.075 | 10 | 0.243±0.051** | 23.6 |
| 0.150 | 11 | 0.218±0.052**△ | 28.2 | |
| 中药对照组 | 0.150 | 11 | 0.267±0.065** | 22.0 |
| 阿司匹林 | 0.200 | 10 | 0.246±0.061** | 22.7 |
注：与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与中药对照组比较，△p＜0.05，△△p＜0.01。
结果表明：本发明药物组及中药对照组和阿斯匹林均能十分显著抑制H+所致腹腔毛细管通透性增加，与中药对照组比较，本发明药物组大剂量组有显著增加腹腔毛细血管通透性，小剂量组无明显差别。
2.3对小鼠棉球肉芽肿的影响
取小鼠，分别按表14所示剂量灌胃给药，阳性对照药用氢化可的松，给药后0.5h用乙醚麻醉，在每鼠的左右蹊部个埋入一个10mg的无菌棉球，(棉球用1600μ/ml浓度的庆大霉素浸泡无菌)以后每天灌胃给药1次，连续七天，末次给药后1h处死动物，去棉球肉芽肿组织，置60℃干燥3h，将每鼠左右二个棉球肉芽肿组织合并称重，并进行组间统计比较，结果见表25。
表25本发明药物组对小鼠棉球肉芽肿的影响(x±s)
| 组别 | 剂量(g/kg) | n | 棉球肉芽肿干重 (mg) | 抑制率(％) |
| 对照组 | - | 10 | 120.5±38.6 | - |
| 本发明药物组 | 0.075 | 10 | 52.8±11.3** | 59.4 |
| 0.15 | 10 | 64.3±15.8** | 46.7 | |
| 中药对照组 | 0.15 | 10 | 64.8±20.5△△ | 46.2 |
| 氢化可的松 | 0.05 | 10 | 46.5±8.6△△ | 64.2 |
注：与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与中药对照组比较，△p＜0.05，△△p＜0.01。
结果表明：本发明药物组及中药对照组和阿斯匹林均能十分显著抑制棉球肉芽肿增长，与中药对照组比较，本发明药物组大剂量组有显著抑制棉球肉芽肿增长作用，小剂量组无明显差别。
2.4对离体器官的影响
取豚鼠，击毙，立即腹面正中切开颈部皮肤及皮下组织，剪下全部气管放入盛有克一享 氏营养液的培养皿中，剪除结缔脂肪组织，将气管纵行切开，现时在3-4软骨环间隔行切，将气管片连成一串，用DC-001型离体器官测定仪记录，浴槽25ml，记录仪中间零位拉力2.5g，充100％的氧，待气管平稳后，描记一段正常拉力曲线。依次加入下述药物：①加0.2％组氨酸(His)0.1ml，再加18％本发明药物组0.1ml；②加入0.1乙酰胆碱(Ach)0.1ml，加入一种药物后，待其拉力曲线趋于平稳后，再加入下一种药物，结果见表26。
表26本发明药物组对离体气管张力的影响(x±s)
| 组别 | 给His前 | 给His后 | 给药物后 | 给Ach前 | 给Ach后 | 给药物后 |
| 本发明药 物组 | 2.70± 0.92 | 4.13± 0.87** | 2.59± 1.23△△※ | 2.78± 1.34 | 3.74± 1.07** | 2.53± 1.08△△※ |
| 中药对照 组 | 2.63± 1.14 | 3.92± 0.89** | 2.94± 1.42△△ | 2.85± 1.28 | 3.65± 1.12** | 2.89± 1.15△△ |
注：**表示给His(或Ach)前后对比，p＜0.01；△△表示给药后于给His(或Ach)后对比，p＜0.01；※表示与中药对照组对比，p＜0.05。
结果表明：本发明药物组及中药对照组对离体气管张力有显著影响。
2.5体外抗菌作用
常规操作，采用二倍法稀释药物，平皿打孔法测药物抑菌圈，(孔径为5mm)，结果见表27。
表27本发明药物组体外抗菌作用(单位：mm)
| 药物浓度 (g/kg) | 金葡萄球菌 | 乙型链球菌 | 绿脓假单胞 菌 | 痢疾志贺氏 菌 | 大肠埃希氏 菌 |
| 0.50 | 26 | 28 | 14 | 30 | 18 |
| 0.25 | 19 | 18 | 12 | 24 | 12 |
| 0.125 | 9 | 12 | 8 | 20 | 10 |
| 0.063 | 7 | 10 | 7 | 16 | 8 |
结果表明：本发明药物组对抑制细菌生长有显著作用。
2.6鼻黏膜组织形态观察：
将Wistar雄性大鼠66只，承随机取10只为空白对照组，其余动物均放入密闭玻璃干燥器内，通过吸入20mg/ml卵蛋白生理盐水溶液致敏，1天1次，每次10分钟，连续10天。模型判定成功后隔日吸入相同浓度的卵蛋白溶液，以加强致敏。空白对照组用生理盐水代替，方法同前。取造模成功动物50只，随机分为5组，本发明药物组大、小剂量组分别为0.3g/kg、0.15g/kg，中药对照组0.3g/kg及模型组，每组各10只。于造模第11天起，各组均每日灌胃给药3次，模型组及空白对照组用等量的生理盐水灌胃。最后一次用药后1小时用2％O VA生理盐水激发动物，30分钟后灌胃25％乌拉坦0.75ml/kg麻醉动物，取下动物双侧鼻腔，剪下小部分迅速放入10％福尔马林溶液中。冰浴分离鼻黏膜，用冰双蒸水冲净血液及黏液，滤纸吸干多余水分，称重后迅速置于液氮中，转移到-70℃保存，直至测定。取鼻组织常规病 理切片，将切片脱蜡、进水后，使用苏木素-伊红染色，梯度酒精脱水、二甲苯透明、中性树胶封片，室温存放。鼻组织常规病理切片，鼻黏膜组胺的测定采用荧光测定法，结果见表28：
表28各组动物的鼻黏膜组胺含量
| 组别 | 动物数 | 剂量(g/kg) | 组胺 |
| 空白组 | 9 | -- | 0.653±0.295 |
| 模型组 | 9 | -- | 1.559±0.380# |
| 本发明药物组 | 9 | 0.3 | 0.603±0.311*△ |
| 9 | 0.15 | 0.731±0.314*# | |
| 中药对照组 | 9 | 0.3 | 0.949±0.404 |
注：与模型组比较*P＜0.05，与空白组比较#P＜0.05，与中药对照组比较△P＜0.05。
结果表明：模型组，本发明药物大、小剂量组与空白对照比较均有差异，本发明药物大剂量组的组胺含量显著低于中药对照组。
2.7清热作用：
取体重在2.0～3.0kg的大耳白家兔，雌雄兼有，实验前一天，选取体温在38.0～39.4℃，当日体温变化不超过0.4℃的家兔作为实验用兔。当日，测定造模前基础体温，自家兔耳静脉注射细菌内毒素生理盐水溶液，剂量为7.5g，观察体温变化，每0.5小时记录一次，选取注射1h后体温上升超过0.5℃的家兔，随机分成四组，每组8只：本发明药物组大、小剂量组、中药对照组，给家兔灌胃，给药后，持续观察家兔体温变化，每0.5小时记录一次，连续记录5h，以每0.5h的动物体温与基础体温的差值为观察指标，数据进行t检验，结果见表29。
表29本发明药物组对细菌内毒素所致家兔体温的影响
| 组别 | 剂量 (g/kg) | 药前体温 ℃ | 给药后体温差值/℃ | ||||
| 1h | 2h | 3h | 4h | 5h | |||
| 阴性对照 组 | - | 38.86± 0.29 | 1.19±0.26 | 1.07±0.34 | 0.91±0.41 | 0.75±0.57 | 0.81±0.76 |
| 本发明药 物组组 | 0.15 | 38.73± 0.42 | 0.94±0.23△ | 0.55±0.2*△ | 0.27±0.13* △ | 0.20±0.21 | 0.13±0.19 |
| 0.3 | 38.65± 0.31 | 0.79±0.18* | 0.57±0.23* | 0.48±0.25* | 0.43±0.24 | 0.35±0.19 | |
| 中药对照 组 | 0.3 | 38.85± 0.22 | 1.22±0.31 | 0.94±0.54 | 0.77±0.68 | 0.66±0.69 | 0.58±0.62 |
注：与对照组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与中药对照组比较，△p＜0.05，△△p＜0.01。
结果表明：本发明药物组对细菌内毒素所致家兔发热有明显抑制作用，具有清热泻火的功效，与中药对照组比较亦有显著抑制作用。
2.8发表散风作用：
体重15～200g的大鼠50只，雌雄各半，随机分为五组，称重编号，前四组分别灌胃本发明药物组高浓度(0.3g/kg)、低浓度(0.15g/kg)、中药对照组(0.3g/kg)和等体积生理盐水，灌胃量均为3ml/100g第五组皮下注射毛果芸香碱溶液35mg/kg，前四组于给药后2小时，第五 组于给药后1小时齐踝关节处瞬时截断双后肢，随即取下双足跖部肉垫皮肤和皮下组织各2-3块，按常规方法固定，脱水、包埋、切片、HE染色，光学显微镜下观察各组大鼠足跖部汗腺上皮细胞内的变化，主要观察空泡的发生率，结果见表30：
表30本发明药物组对大鼠足跖部汗腺上皮细胞形态学观察表
| 组别 | 动物数(只) | 观察汗腺数 (个) | 空泡汗腺数 (个) | 空泡发生率 (％) |
| 本发明药物组 | 10 | 437 | 163 | 37.4*△ |
| 本发明药物组 | 10 | 408 | 61 | 14.4* |
| 中药对照组 | 10 | 421 | 98 | 15.8* |
| 对照组 | 10 | 413 | 28 | 5.8 |
| 毛果芸香碱组 | 10 | 362 | 217 | 59.3* |
注：与对照组比较，*p＜0.05，** p＜0.01；与中药对照组比较，△p＜0.05，△△p＜0.01。
结果表明：本发明药物组大、小剂量组、中药对照组、毛果芸香碱组与生理盐水组对照，差异有非常显著意义，说明本发明药物组具有良好发汗作用；本发明药物组大剂量组与中药对照组比较，有显著性差异，说明本发明药物组作用优于中药对照组。
现以几组具体实施例，就本发明所述藿胆鼻炎软胶囊的制备方法进一步说明。
实施例1
【处方】
苍耳子提取物76g 广藿香油26.7ml 精制猪胆干膏65g
【制法】
以上三味，取精制猪胆干膏粉碎成细粉，加入大豆油，搅拌使溶解、分散均匀，再先后分批加入苍耳子提取物和广藿香油，充分混匀，过胶体磨，压制成软胶囊1000粒，即得。
实施例2
【处方】
苍耳子提取物100g 广藿香油20ml 精制猪胆干膏50g
【制法】
1)取蜂蜡20g，加入280g大豆油中，60℃加热使蜂蜡熔融，混合均匀，分批加入精制猪胆干膏粉50g，搅拌使溶解、分散均匀，得猪胆膏分散物；
2)将步骤1)中所得猪胆膏分散物中先后分批加入苍耳子提取物100g和广藿香油20ml体积份，充分混匀；
3)将步骤2)中所得混合物过胶体磨，与以重量比1∶0.45∶1的明胶∶甘油∶水制成的软胶囊壳材上软胶囊成型机压制成软胶囊，在滚桶式成型机中成型4小时，成型条件是温度30℃，相对湿度20％，然后，用98％乙醇洗涤，然后置晾盘中晾放干燥28小时，干 燥条件30℃，湿度25％，得软胶囊1100粒。
注：1.苍耳子提取物的制备
称取净选的苍耳子880g，粉碎成粗粉，置圆底烧瓶中，加入8倍量的乙醇回流提取三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇；加入浸膏8倍量的水洗涤二次，分出水层后，置蒸发皿中蒸干，即得苍耳子提取物50g。
2.精制猪胆干膏
取猪胆去皮取汁，滤过，滤液浓缩成干膏，用8倍量90％乙醇加热提取3次，每次0.5小时，滤过，回收乙醇，干燥，即得。
实施例3
【处方】
苍耳子提取物50g 广藿香油45ml 精制猪胆干膏100g
【制法】
1)取蜂蜡16g，加入250g大豆油中，60℃加热使蜂蜡熔融，混合均匀，分批加入精制猪胆干膏粉100g，搅拌使溶解、分散均匀，得猪胆膏分散物；
2)将步骤1)中所得猪胆膏分散物中先后分批加入苍耳子提取物50g和广藿香油45ml体积份，充分混匀；
3)将步骤2)中所得混合物过胶体磨，与以重量比1∶0.30∶1的明胶∶甘油∶水制成的软胶囊壳材上软胶囊成型机压制成软胶囊，在滚桶式成型机中成型2小时，成型条件是温度25℃，相对湿度15％，然后，用90％乙醇洗涤，然后置晾盘中晾放干燥20小时，干燥条件20℃，湿度15％，得软胶囊1100粒。
注：1.苍耳子提取物的制备
称取净选的苍耳子880g，粉碎成粗粉，置圆底烧瓶中，加入8倍量的乙醇回流提取三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇；加入浸膏8倍量的水洗涤二次，分出水层后，置蒸发皿中蒸干，即得苍耳子提取物76g。
2.精制猪胆干膏
取猪胆去皮取汁，滤过，滤液浓缩成干膏，用10倍量95％乙醇加热提取3次，每次0.5小时，滤过，回收乙醇，干燥，即得。
实施例4
【处方】
苍耳子提取物76g 广藿香油26.7ml 精制猪胆干膏65g
【制法】
1)取蜂蜡18g，加入264.3g大豆油中，60℃加热使蜂蜡熔融，混合均匀，分批加 入精制猪胆干膏粉65g，搅拌使溶解、分散均匀，得猪胆膏分散物；
2)将步骤1)中所得猪胆膏分散物中先后分批加入苍耳子提取物76g和广藿香油26.7ml体积份，充分混匀；
3)将步骤2)中所得混合物过胶体磨，与以重量比1∶0.35∶1的明胶∶甘油∶水制成的软胶囊壳材上软胶囊成型机压制成软胶囊，在滚桶式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后，用95％乙醇洗涤，然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，得软胶囊1000粒。
注：1.苍耳子提取物的制备
称取净选的苍耳子880g，粉碎成粗粉，置圆底烧瓶中，加入8倍量的乙醇回流提取三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇；加入浸膏8倍量的水洗涤二次，分出水层后，置蒸发皿中蒸干，即得苍耳子提取物50g。
2.精制猪胆干膏
市售猪胆粉，用8倍量85％乙醇加热提取2次，每次1.5小时，醇提液滤过，回收乙醇，干燥，即得。
实施例5
【处方】
苍耳子提取物76g 广藿香油26.7ml 精制猪胆干膏65g
【制法】
1)取蜂蜡18g，加入264.3g大豆油中，60℃加热使蜂蜡熔融，混合均匀，分批加入精制猪胆干膏粉65g，搅拌使溶解、分散均匀，得猪胆膏分散物；
2)将步骤1)中所得猪胆膏分散物中先后分批加入苍耳子提取物76g和广藿香油26.7ml体积份，充分混匀；
3)将步骤2)中所得混合物过胶体磨，与以重量比1∶0.35∶1的明胶∶甘油∶水制成的软胶囊壳材上软胶囊成型机压制成软胶囊，在滚桶式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后，用95％乙醇洗涤，然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，得软胶囊1000粒。
【鉴别】取本品2粒的内容物，置锥形瓶中，加40％氢氧化钠溶液20ml，摇匀，放入电高压灭菌锅内，在120℃加热5小时，放冷，滤过，残渣用水洗涤2次，每次30ml，将洗液与滤液合并，用盐酸调节pH值至1，用氯仿提取3次，每次30ml，合并氯仿液，用无水硫酸钠脱水后，蒸干，残渣加无水乙醇5ml使溶解，作为供试品溶液。另取猪去氧胆酸对照品、鹅去氧胆酸对照品，加无水乙醇制成每1ml各含1mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各2μl，分别点于同一 硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯-醋酸-甲醇(20∶25∶2∶3)的上层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟，分别置日光及紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，日光下显相同颜色的斑点，紫外光灯(365nm)下显相同颜色的荧光斑点。
【含量测定】照气相色谱法(中国药典2005年版一部附录VI E)测定。
色谱条件与系统适用性试验 色谱柱：HP-5(交联5％苯基甲基聚硅氧烷为固定相)(30m×0.32mm×0.25μm)毛细管柱，柱温采用程序升温；起始140℃，保持22min，8℃/min升至230℃，保持8min；气化温度：280℃；检测器温度：280℃；进样量2μl；分流比：50∶1。理论板数按百秋李醇峰计算应不低于50000。
校正因子测定精密称取正十八烷适量，加乙酸乙酯制成每1mL含2.6mg的溶液，作为内标溶液。另取百秋李醇对照品约20mg，精密称定，置5毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含4mg的对照品溶液。精密量取上述对照品溶液和内标溶液各1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，取2μL，注入气相色谱仪，计算校正因子。
测定法 取本品20粒，取出内容物，混合均匀，取1g，精密称定，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯8.0ml，混匀，置冰水中超声提取20min，室温下加乙酸乙酯至刻度；精密量取1.0ml，再精密加入内标溶液1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，作为供试品溶液。吸取2μL，注入气相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含广藿香油以百秋李醇(C15H26O)计，不得少于5.0mg。
【功能主治】清风热，通鼻窍。用于慢性鼻炎，慢性副鼻窦炎及过敏性鼻炎。
【用法用量】口服。一次2粒，一日3次。
【规格】每粒装0.45g
【贮藏】密封，置阴凉干燥处。
【有效期】24个月。
注：
1.苍耳子提取物的制备
称取净选的苍耳子880g，粉碎成粗粉，置圆底烧瓶中，加入6倍量的乙醇回流提取三次，第一次2小时，第二次、第三次各1小时，滤过，合并滤液，滤液回收乙醇；加入浸膏10倍量的水洗涤二次，分出水层后，置蒸发皿中蒸干，即得苍耳子提取物76g。
2.精制猪胆干膏
取猪胆去皮取汁，滤过，滤液浓缩成干膏，用乙醇加热提取，滤过，回收乙醇，干燥，即得。
附图说明
图1：百秋李醇标准曲线
图2：体外溶出曲线
图3：猪去氧胆酸血药浓时曲线。
Claims (8)
1.一种具有清风热、通鼻窍的中药软胶囊剂的检测方法，其特征是该方法包括如下含量检测方法：
照气相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验，色谱柱：HP-5，交联5％苯基甲基聚硅氧烷为固定相，毛细管柱为30m×0.32mm×0.25μm，柱温采用程序升温；起始120-150℃，保持18-25min，6-10℃/min升至210-240℃，保持6-10min；气化温度：280℃；检测器温度：280℃；进样量2μl；分流比：45-55∶1；理论板数按百秋李醇峰计算应不低于50000；校正因子测定精密称取正十八烷适量，加乙酸乙酯制成每1ml含2.6mg的溶液，作为内标溶液；另取百秋李醇对照品20mg，精密称定，置5毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含4mg的对照品溶液；精密量取上述对照品溶液和内标溶液各1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，取2μL，注入气相色谱仪，计算校正因子；测定法取该中药软胶囊剂15-20粒，取出内容物，混合均匀，取1g，精密称定，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯6-10ml，混匀，置冰水中超声提取15-30min，室温下加乙酸乙酯至刻度；精密量取1.0ml，再精密加入内标溶液1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，作为供试品溶液；吸取2μl，注入气相色谱仪，测定，即得；该中药软胶囊剂每粒含广藿香油以百秋李醇C15H26O计，不得少于5.0mg；
所述胶囊剂的制备方法包括如下步骤：
1)取精制猪胆干膏粉50-100重量份，加入分散介质中，搅拌使溶解、分散均匀，得猪胆膏分散物；
2)将步骤1)中所得猪胆膏分散物中先后分批加入苍耳子提取物50-100重量份和广藿香油20-45体积份，充分混匀；
3)将步骤2)中所得混合物过胶体磨，与软胶囊壳材上软胶囊成型机压制成软胶囊，在滚桶式成型机中成型2～4小时，成型条件是温度25～30℃，相对湿度15～25％，然后，用90～98％乙醇洗丸，然后置晾盘中晾放干燥20～28小时，干燥条件20～30℃，湿度15～25％，即得；
所述步骤1)中分散介质为大豆油、玉米油、棉籽油、葵花油、可可油、棕榈油、花生油、橄榄油、茶油中的一种或几种，精制猪胆干膏粉与分散介质的混合比例为1∶1～5。
2.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于胶囊剂的制备方法中所述的分散介质为大豆油，精制猪胆干膏粉与分散介质的混合比例为1∶1.58。
3.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于胶囊剂的制备方法步骤1)所述分散介质中还加入助悬剂，其是蜂蜡、卡波母、琼脂、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于胶囊剂的制备方法步骤1)所述精制猪胆干膏粉按下列方法制备：取猪胆去皮取汁，滤过，滤液浓缩成干膏，用8倍量90％乙醇加热回流提取3次，每次0.5小时，滤过，回收乙醇，减压干燥，即得。
5.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于胶囊剂的制备方法步骤3)中所述软胶囊 壳材是由明胶、甘油、水组成，重量配比为1∶0.35∶1。
6.如权利要求1所述的检测方法，其特征在于胶囊剂的制备方法步骤3)中所述软胶囊的制备参数是：在滚桶式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后，用95％乙醇洗涤，然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，即得。
7.如权利要求1所述的检测方法，其特征是该软胶囊的制备方法包括以下步骤：
1)取蜂蜡18g，加入264.3g大豆油中，60℃加热使蜂蜡熔融，混合均匀，分批加入精制猪胆干膏粉65g，搅拌使溶解、分散均匀，得猪胆膏分散物；
2)将步骤1)中所得猪胆膏分散物中先后分批加入苍耳子提取物76g和广藿香油26.7ml，充分混匀；
3)将步骤2)中所得混合物过胶体磨，与以重量比1∶0.35∶1的明胶∶甘油∶水制成的软胶囊壳材上软胶囊成型机压制成软胶囊，在滚桶式成型机中成型3小时，成型条件是温度27℃，相对湿度20％，然后，用95％乙醇洗涤，然后置晾盘中晾放干燥24小时，干燥条件26℃，湿度20％，得软胶囊1000粒。
8.如权利要求1所述检测方法，其特征是该方法包括如下含量测定方法：
照气相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验，色谱柱：HP-5，交联5％苯基甲基聚硅氧烷为固定相，毛细管柱为30m×0.32mm×0.25μm，柱温采用程序升温；起始140℃，保持22min，8℃/min升至230℃，保持8min；气化温度：280℃；检测器温度：280℃；进样量2μl；分流比：50∶1；理论板数按百秋李醇峰计算应不低于50000；
校正因子测定精密称取正十八烷适量，加乙酸乙酯制成每1ml含2.6mg的溶液，作为内标溶液；另取百秋李醇对照品20mg，精密称定，置5毫升量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀，制成每1ml含4mg的对照品溶液；精密量取上述对照品溶液和内标溶液各1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，取2μl，注入气相色谱仪，计算校正因子；
测定法取该中药软胶囊剂20粒，取出内容物，混合均匀，取1g，精密称定，置10ml量瓶中，加乙酸乙酯8.0ml，混匀，置冰水中超声提取20min，室温下加乙酸乙酯至刻度；精密量取1.0ml，再精密加入内标溶液1.0ml，置2ml量瓶中，摇匀，作为供试品溶液；吸取2μl，注入气相色谱仪，测定，即得；该中药软胶囊剂每粒含广藿香油以百秋李醇C15H26O计，不得少于5.0mg。
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