CN101332230A - 一种夏枯草属提取物、制备方法及其提取物的药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及夏枯草属植物提取物，包含构成活性成分的总三萜提取物，其中在总三萜提取物中，熊果酸的含量为10.0～45.0wt％，总三萜含量为50.5～98.0wt％。夏枯草属植物提取物中还包含构成活性成分的总酚酸提取物，其中在总酚酸提取物中，迷迭香酸含量为14.0～65.0wt％，总酚酸含量为70.5～99.0wt％。本发明还涉及上述夏枯草属植物提取物的制备方法和药物用途。
Description
技术领域
本发明涉及从植物中提取含有活性成分的提取物和该提取物的制备方法以及该提取物在药物中的新用途。尤其涉及从夏枯草属植物中提取含有活性成分的提取物。本发明还涉及该提取物的制备方法以及它们的药物用途。
背景技术
唇形科夏枯草属植物全球有15种，中国产的主要有：夏枯草Prunella vulgaris L.、白花夏枯草P.vulgaris L.var.leucantha Schur sec.bailey、狭叶夏枯草P.vulgaris L.var.leucantha(Barton)Fernald、山菠菜P.asiatica Nakai.、其变种P.asiatica Nakai var.albiflora(koidz.)Nakai、硬毛夏枯草P.hispida Benth.、大花夏枯草P.gramdiflora(linn.)Jacq.。作为中药常用的是其中的夏枯草Prunella vulgarls L.的干燥成熟果穗或全草，具有清火、明目、散结、消肿之功效，用于目赤肿痛、目珠夜痈、头痛眩晕、瘭疬、癌瘤和乳腺肿痛，甲状腺肿大，淋巴结结核、乳腺增生、高血压等症。目前市场上夏枯草的单味制剂有夏枯草口服液、夏枯草颗粒等，均为夏枯草的粗提制剂，提取工艺相糙，质量可控性不强，到目前为止未见有较明确化学成分的夏枯草的有效部位作为新药申报。
夏枯草属植物中主要含有三萜及其苷类、甾醇及其苷类、黄酮类、香豆素、酚酸、挥发油及糖类等成分。其中以熊果酸、齐墩果酸为主的三萜类成分和以迷迭香酸、咖啡酸为主的酚酸类成分，含量较为丰富，是夏枯草的主要有效成分。文献报道夏枯草具有降压、降血脂、抗炎、免疫抑制、抗菌、抗病毒、降糖、抗肿瘤等多种作用，迷迭香酸具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、免疫抑制、抗过敏、抗血小板凝集等作用，熊果酸具有抗肿瘤、抗肝损伤、抗菌消炎和抗病毒等多种药理学活性。
夏枯草口服液主治乳腺增生症与高血压，多年临床经验证明疗效确切。乳腺增生症与下丘脑～垂体～卵巢～乳腺内分泌轴紊乱有关，是多种内分泌激素失调的结果，其中雌激素/孕激素比例失调使乳腺在雌激素的刺激下实质增生过度和复旧不全是最重要的原因之一。中医学认为，该病属肝郁气滞、痰瘀互结、冲任不调所致；肝郁气滞、痰瘀交阻于乳络为病之标，肾气不足冲、任失调为病之本。
虽然对夏枯草的药理作用报道较多，但其药理作用的物质基础即哪些化学部位和哪些药理作用相关联却并不十分清楚。本发明力图从中药现代化的思路出发，弄清夏枯草属植物中的主要化学部位和相应药效的关系，使其符合现代药品开发“安全、有效、质量可控”的要求。
在专利文献方面，授权公告号为CN1331488C公开了“一种夏枯草提取物与用途”，该中国专利公开的夏枯草提取物中活性成分总酚酸的含量为60～70％，迷迭香酸的含量为14～21％；另外该专利还公开了其提取物在制备类风湿关节炎药物中的应用。
公开号为CN1965896A公开了“一种夏枯草属植物提取物和制备方法及医药用途与应用”，该专利申请公开的夏枯草提取物中，其活性成分为含有抗结核作用的夏枯草皂苷(元)类化合物，另外该专利还公开了其提取物可以作为治疗肺结核、骨结核、淋巴结核等结核类疾病药物中的应用。
公开号为CN101040905A公开的“用夏枯草制备的降血糖药物”，该专利指出在药物中夏枯草总三萜酸含量大于等于50％。
发明内容
本发明所要解决的技术问题第一方面是提供一种夏枯草属植物提取物，上述提取物的化学成分明确，质量可控，易于进行系统深入的药理、药学研究，符合中药现代化“安全、有效、质量可控”的要求。
本发明所要解决的技术问题第二方面是针对现有技术的不足，提出了上述夏枯草属植物提取物的制备方法，提高了提取物中可测定化学成分的含量，使其更适合用于药物用途。
本发明所要解决的技术问题第三方面是提供上述夏枯草属植物提取物的药物用途。
作为本发明第一方面的夏枯草属植物提取物，包含构成活性成分的总三萜提取物，其中在总三萜提取物中，熊果酸的含量为10.0～45.0wt％，总三萜含量为50.5～98.0wt％。
本发明的夏枯草属植物提取物还包含构成活性成分的总酚酸提取物，其中在总酚酸提取物中，迷迭香酸含量为14.0～65.0wt％，总酚酸含量为70.5～99.0wt％。
作为活性成分总三萜提取物与总酚酸提取物之间的重量比为1∶100～100∶1。其中优选的重量比为1∶3。
作为本发明第二方面的夏枯草属植物提取物中的总三萜提取物的制备方法，包含如下步骤：
(1)取夏枯草属植物的果穗或全草，用乙醇提取，收集每次醇提液，过滤后合并；合并的醇提液回收乙醇，再过滤得滤渣A和滤液；
(2)滤渣A用有机溶剂溶解后，加硅藻土拌样吸附，减压干燥后进行柱层析，先用低极性有机溶剂洗涤脱脂，再用中极性或强极性有机溶剂洗脱总三萜洗脱液；
(3)总三萜洗脱液减压回收溶剂，剩余物用乙醇溶解，加酸调节pH至3～6.5，再加活性炭加热回流或搅拌脱色，过滤，滤液回收乙醇，剩余物即为总三萜提取物；
在上述步骤(1)中，用乙醇提取时，采用的乙醇的重量百分比浓度为40～100％。在本发明的优选实例中，乙醇的重量百分比浓度为80％。
在上述步骤(1)中，每次用乙醇提取时，用量为生药量的2～10倍体积。优选为7倍体积。
在上述步骤(1)中，用乙醇提取时，提取次数为1～4次，每次提取时间为1～3小时。优选次数为3次，提取时间依次为2、1.5、1小时。
在上述步骤(1)中，采用加热回流方式进行提取或者采用超声方式进行提取。
在上述步骤(1)中，采用减压浓缩方式回收乙醇，浓缩至约生药量的1倍体积。
在上述步骤(1)中，在过滤之前，增加一在室温下静置过夜步骤。
在上述步骤(2)中，溶解滤渣A的有机溶剂选用乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或其混合。优选为乙醇。当优选为乙醇时，用量为生药量的1/50～1/2体积，优选为1/5体积。乙醇的重量百分比浓度为80～100％。优选的重量百分比浓度为80％。
在上述步骤(2)中，硅藻土规格选用50目～500目中的一种或其混合。优选100目硅藻土。所述硅藻土用量为生药量的1/50～1/2重量，优选为1/10重量。
在上述步骤(2)中，选用的低极性有机溶剂为石油醚、乙醚、己烷中的一种或其混合。优选为石油醚。当优选为石油醚时，石油醚的用量为所用生药量的的1/4～4倍体积。优选为1倍体积。
在上述步骤(2)中，选用的中极性或强极性有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇中的一种或其混合。优选为乙醇。当优选为乙醇时，其用量为所用生药量的1/4～4倍体积。优选1倍体积。
在上述步骤(3)中，所述的剩余物用重量百分比浓度为80～95％乙醇溶解，乙醇的用量为生药量的1/10～2倍体积。优选为1/2体积。
在上述步骤(3)中，所选用的酸为乙酸、甲酸、盐酸中的一种。优选为乙酸。
在上述步骤(3)中，pH值优选为5。
在上述步骤(3)中，活性炭的加入量为生药量的1/500～1/10重量。优选为1/100重量。
在上述步骤(3)中，活性炭加热回流或搅拌脱色的时间为0.5～2小时。优选为1小时。
在上述步骤(3)中，增加一个总三萜提取物用水洗涤1～3次然后干燥的步骤，每次水用量为生药量的1/100～1倍体积。优选为用生药量1/10体积的水洗涤2次。
在上述步骤(3)中，所得到的总三萜提取物中，熊果酸的含量为10.0～45.0wt％，总三萜含量为50.5～98.0wt％。
作为本发明第二方面的夏枯草属植物提取物中的总酚酸提取物的制备方法，包含如下步骤：
(a)取夏枯草属植物的果穗或全草，用乙醇提取，收集每次醇提液，过滤后合并；合并的醇提液回收乙醇，再过滤得滤渣和滤液A；
(b)滤液A浓缩后，加酸调节pH值2～6，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层回收乙酸乙酯，剩余物即为总酚酸提取物；
在上述步骤(a)中，用乙醇提取时，采用的乙醇的重量百分比浓度为40～100％。在本发明的优选实例中，乙醇的重量百分比浓度为80％。
在上述步骤(a)中，每次用乙醇提取时，用量为生药量的2～10倍体积。优选为7倍体积。
在上述步骤(a)中，用乙醇提取时，提取次数为1～4次，每次提取时间为1～3小时。优选次数为3次，依次提取时间为2、1.5、1小时。
在上述步骤(a)中，采用加热回流方式进行提取或者采用超声方式进行提取。
在上述步骤(a)，采用减压浓缩方式回收乙醇，浓缩至约生药量的1倍体积。
在上述步骤(a)中，在过滤之前，增加一在室温下静置过夜。
在上述步骤(b)中，滤液A浓缩至生药量的1/10～2倍体积。优选浓缩至1/2体积。
在上述步骤(b)中，所选用的酸为乙酸、甲酸、盐酸中的一种。优选为0.1N盐酸。
在上述步骤(b)中，pH值优选为3。
在上述步骤(b)中，用乙酸乙酯萃取三次，每次乙酸乙酯的用量为生药量的1/2体积。
在上述步骤(b)中，在回收乙酸乙酯前，增加一个合并乙酸乙酯层，用生药量的1/5体积的饱和氯化钠溶液洗涤的步骤。
在上述步骤(b)中，所述的总酚酸提取物中，迷迭香酸的含量为14.0～65.0wt％，总酚酸含量为70.5～99.0wt％。
作为本发明第三方面的上述夏枯草属植物提取物的药物用途是以所述的总三萜提取物或/和总酚酸提取物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料，制成的任何一种剂型的药物。优选的剂型为口服给药的片剂或胶囊剂。
上述夏枯草属植物提取物作为活性成分的具体药物用途如下，但不限于下述药物用途：
1、以夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗乳腺增生药物中的应用。
2、以夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗甲状腺药物中的应用。
3、以夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗肺结核药物中的应用。
4、以夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗冠心病药物中的应用。
5、以夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗心绞痛药物中的应用。
6、以夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗高血压病药物中的应用。
7、以夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗高血糖病药物中的应用。
8、以夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗宫颈糜烂药物中的应用。
9、以夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备广谱抗菌药物中的应用。
本发明的夏枯草属植物提取物含有活性成分中的总三萜含量和单一成分熊果酸的含量都比较高，其在治疗乳腺增生、甲状腺、肺结核、冠心病、心绞痛、高血压、高血糖、宫颈糜烂、抗菌等疾病方面有很好的疗效。本发明的夏枯草属植物提取物的提取，具有工艺步骤简单，得率高，环境友好的优点。
具体实施方式
本发明的夏枯草属植物提取物含有活性成分总三萜提取物或/和总酚酸提取物，该夏枯草属植物提取物按照制药工业已知的方法可以制成片剂、胶囊剂、丸剂、粉末剂、栓剂以及溶液剂和悬浮剂，其中优选的适合胃肠给药的胶囊剂和片剂。在制备适合口服给药的胶囊剂、片剂、丸剂和粉末剂时，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖、玉米淀粉、明胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素等作为载体或赋形剂。
另外，也可以使用制药工业中已知的方法和辅助成分将本发明的药物制成适于口服给药的溶液剂和悬浮剂。为了制备适于胃肠道外途径给药的溶液剂和悬浮剂，可以使用蒸馏水、注射用水、等渗氯化钠溶液或葡萄糖溶液，或者低浓度(例如1～100mM)磷酸缓冲液(PBS)作为载体或稀释剂。可以在这些胃肠道外给药的制剂中加入一种或多种其他辅助成分或添加剂，例如可使用抗坏血酸作为抗氧化剂，使用苯甲酸钠等作为防腐剂。在这些剂型的制剂中还可以含有其他的增溶剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、分散剂或表面活性剂。
下面结合具体实施例对本发明做进一步的说明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
夏枯草属植物提取物中的总三萜提取物的制备方法：
(1)夏枯草果穗500g，加重量百分比浓度为80％乙醇采用加热回流方式提取三次，每次3500ml，时间依次为2、1.5、1小时；合并三次提取液，采用减压浓缩的方法回收乙醇，浓缩至约500ml；在室温下静置过夜，过滤，滤渣A和滤液A分别备用，滤渣A干燥后约12g；
(2)滤渣A用重量百分比浓度为80％乙醇约100ml溶解，加100目硅藻土50g拌样吸附，减压蒸干进行柱层析，用石油醚500ml洗脱，回收石油醚，弃残渣，再用乙醇500ml洗脱，收集总三萜洗脱液；
(3)总三萜洗脱液减压回收乙醇，得剩余物4.6g，用重量百分比浓度为90％乙醇250ml溶解，加乙酸调pH值至5，加活性炭5g加热回流脱色1小时；过滤，滤液回收乙醇，得总三萜提取物2.8g，其中熊果酸含量32％，总三萜含量68％
实施例2
夏枯草属植物提取物中的总三萜提取物的制备方法：
(1)夏枯草果穗100g，加重量百分比浓度为80％乙醇采用超声的方法提取三次，每次700ml，时间依次为2、1.5、1小时。合并三次提取液，采用减压浓缩的方法回收乙醇至无醇味；在室温下静置过夜，过滤，滤渣A和滤液A分别备用，滤渣A干燥后约2.5g；
(2)滤渣A用重量百分比浓度为80％乙醇约20ml溶解，加100目硅藻土10g拌样吸附，挥干乙醇，减压蒸干进行柱层析，用石油醚100ml洗脱，回收石油醚，弃残渣，再用乙醇100ml洗脱，收集总三萜洗脱液；
(3)总三萜洗脱液减压回收乙醇，得剩余物0.95g，用重量百分比浓度为90％乙醇50ml溶解，加乙酸调pH值至5，加1g活性炭加热回流脱色1小时；过滤，滤液回收乙醇，残渣用水洗涤2次，每次约10ml，过滤，干燥滤渣，得总三萜提取物0.59g，其中熊果酸含量30％，总三萜含量66％。
实施例3
夏枯草属植物提取物中的总三萜提取物的制备方法：
(1)夏枯草果穗100g，加重量百分比浓度为80％乙醇采用超声的方法提取三次，每次700ml，时间依次为2、1.5、1小时；合并三次提取液，采用减压浓缩的方法回收乙醇至无醇味；在室温下静置过夜，过滤，滤渣A和滤液A分别备用，滤渣A干燥后约2.6g；
(2)滤渣A用重量百分比浓度为100％乙醇约80ml溶解，加100目硅藻土10g拌样吸附，挥干乙醇，减压蒸干进行柱层析，用石油醚100ml洗脱，回收石油醚，弃残渣，再用乙醇100ml洗脱，收集总三萜洗脱液；
(3)总三萜洗脱液减压回收乙醇，得剩余物0.98g，用重量百分比浓度为90％乙醇50ml溶解，加乙酸调pH值至5，加1g活性炭加热回流脱色1小时；过滤，滤液回收乙醇，残渣用水洗涤2次，每次约10ml，过滤，干燥滤渣，得总三萜提取物0.63g，其中熊果酸含量29％，总三萜含量63％。
实施例4
夏枯草属植物提取物中的总三萜提取物的制备方法：
(1)夏枯草果穗100g，加重量百分比浓度为80％乙醇采用加热回流方式提取三次，每次700ml，时间依次为2、1.5、1小时。合并三次提取液，采用减压浓缩的方法回收乙醇，浓缩至约100ml；在室温下静置过夜，过滤，滤渣A和滤液A分别备用，滤渣干燥后约2.5g；
(2)滤渣A用重量百分比浓度为60％乙醇约20ml溶解，加100目硅藻土10g拌样吸附，挥干乙醇，减压蒸干进行柱层析，用石油醚100ml洗脱，回收石油醚，弃残渣，再用丙酮100ml洗脱，收集总三萜洗脱液；
(3)总三萜洗脱液减压回收丙酮，得剩余物0.82g，用重量百分比浓度为90％乙醇50ml溶解，加冰乙酸调pH值至5，加1g活性炭加热回流脱色1小时；过滤，滤液回收乙醇，残渣用水洗涤2次，每次约10ml，过滤，干燥滤渣，得总三萜提取物0.51g，其中熊果酸含量28％，总三萜含量67％。
实施例5
夏枯草属植物提取物中的总三萜提取物的制备方法
(1)夏枯草全草100g，加重量百分比浓度为50％乙醇超声提取2次，每次1000ml，时间依次为2、1.5小时。合并提取液，采用减压浓缩的方法回收乙醇，浓缩至约100ml；在室温下静置过夜，过滤，滤渣A和滤液A分别备用，滤渣干燥后约2.4g；
(2)滤渣A重量百分比浓度为50％乙醇约20ml溶解，加100目硅藻土10g拌样吸附，挥干乙醇，减压蒸干进行柱层析，用乙醚100ml洗脱，回收乙醚，弃残渣，再用乙酸乙酯100ml洗脱，收集总三萜洗脱液；
(3)总三萜洗脱液减压回收乙酸乙酯，得剩余物0.84g，用重量百分比浓度为95％乙醇25ml溶解，加乙酸调pH值至3，加1g活性炭加热搅拌脱色1小时，加热温度为50℃；过滤，滤液回收乙醇，残渣用水洗涤2次，每次约10ml，过滤，干燥滤渣，得总三萜提取物0.49g，其中熊果酸含量25％，总三萜含量64％。
实施例6
夏枯草属植物提取物中的总三萜提取物的制备方法
(1)夏枯草全草100g，加重量百分比浓度为95％乙醇超声提取4次，每次500ml，时间依次为2.5、1.5、1、1小时。合并提取液，采用减压浓缩的方法回收乙醇，浓缩至约100ml；在室温下静置过夜，过滤，滤渣A和滤液A分别备用，滤渣干燥后约2.8g；
(2)滤渣A重量百分比浓度为95％乙醇约20ml溶解，加100目硅藻土10g拌样吸附，挥干乙醇，减压蒸干进行柱层析，用乙醚100ml洗脱，回收乙醚，弃残渣，再用乙酸乙酯100ml洗脱，收集总三萜洗脱液；
(3)总三萜洗脱液减压回收乙酸乙酯，得剩余物0.90g，用重量百分比浓度为80％乙醇100ml溶解，加乙酸调pH值至6.5，加1g活性炭加热回流脱色2小时；过滤，滤液回收乙醇，残渣用水洗涤2次，每次约10ml，过滤，干燥滤渣，得总三萜提取物0.55g，其中熊果酸含量22％，总三萜含量60％。
实施例7
夏枯草属植物提取物中的总酚酸提取物的制备方法：
取实施例1的滤液A浓缩至约250ml，加0.1N稀盐酸调pH至3，用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯用量为250ml，取乙酸乙酯层，用100ml饱和氯化钠溶液洗涤回收乙酸乙酯得总酚酸提取物10.1g，其中迷迭香酸含量33％，总酚酸含量84％；
实施例8
夏枯草属植物提取物中的总酚酸提取物的制备方法：
取实施例2的滤液A浓缩至约50ml，加0.1N稀盐酸调PH至3，用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯用量为50ml，取乙酸乙酯层，用20ml饱和氯化钠溶液洗涤，回收乙酸乙酯，得总酚酸提取物2.3g，其中总迷迭香酸含量34％，酚酸含量82％；
实施例9
夏枯草属植物提取物中的总酚酸提取物的制备方法：
取实施例3的滤液A浓缩至约50ml，加0.1N稀盐酸调PH至3，用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯用量为50ml，取乙酸乙酯层，用20ml饱和氯化钠溶液洗涤回收乙酸乙酯得总酚酸提取物2.3g，其中迷迭香酸含量31％，总酚酸含量79％。
实施例10
夏枯草属植物提取物中的总酚酸提取物的制备方法：
取实施例4的滤液A浓缩至约50ml，加甲酸调PH至3，用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯用量为50ml，回收乙酸乙酯，得总酚酸提取物2.5g，其中迷迭香酸含量23％，总酚酸含量72％。
实施例11
夏枯草属植物提取物中的总酚酸提取物的制备方法：
取实施例5的滤液A浓缩至约50ml，加甲酸调PH至2，用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯用量为50ml，取乙酸乙酯层，用20ml饱和氯化钠溶液洗涤，回收乙酸乙酯，得总酚酸提取物2.3g，其中迷迭香酸含量24％，总酚酸含量75％。
实施例12
夏枯草属植物提取物中的总酚酸提取物的制备方法：
取实施例6的滤液A浓缩至约100ml，加甲酸调PH至6，用乙酸乙酯萃取3次，每次乙酸乙酯用量为100ml，取乙酸乙酯层，用20ml饱和氯化钠溶液洗涤回收乙酸乙酯得总酚酸提取物2.6g，其中迷迭香酸含量23％，总酚酸含量73％。
实施例13
一种夏枯草属植物总三萜提取物含量测定：
(1)熊果酸含量测定
实验仪器：高效液相仪，Agilent 1100
HPLC条件：迪马C18钻石柱；甲醇：0.1％乙酸，90∶10；流速1ml/min；柱温35℃；检测波长210nm。
对照品液制备：
称取熊果酸对照品(含量98％，中国药品生物制品检定所)21.79mg于25ml量瓶中，加甲醇溶解，甲醇定容至刻度，摇匀，即得。
供试品液制备：
称取自制夏枯草总三萜提取物20.63mg于10ml量瓶中，加甲醇溶解，甲醇定容至刻度，摇匀，过0.45μm微孔滤膜，即得。
实验方法与结果：
对照品液与供试品液各20μl进样，测定熊果酸峰面积，计算得夏枯草总三萜提取物中熊果酸含量为32％。
(2)总三萜含量测定
实验仪器：756MC紫外可见分光光度计，上海精密科学仪器有限公司
对照品液制备：
取熊果酸含量测定项下对照品液1ml至10ml量瓶中，甲醇定容至刻度，摇匀，即得。
供试品液制备：
取熊果酸含量测定项下供试品液1ml至10ml量瓶中，甲醇定容至刻度，取1ml至10ml量瓶中，甲醇定容至刻度，摇匀，即得。
实验方法与结果：
分别移取甲醇(空白)、对照品液和供试品液各0.6ml，至具塞试管中，挥干溶剂，各加10％硫酸香草醛试剂0.4ml，高氯酸1ml，闭塞60℃水浴15min，立即冰浴2min，加冰乙酸5ml，摇匀，在546nm波长处测定吸收度。
测得夏枯草总三萜提取物中总三萜含量以熊果酸计为68％。
实施例14
一种夏枯草属植物总酚酸提取物含量测定：
(1)迷迭香酸含量测定
实验仪器：高效液相仪，岛津
HPLC条件：迪马C18钻石柱；甲醇：0.1％乙酸，80∶20；流速1ml/min；柱温25℃；检测波长280nm。
对照品液制备：
称取迷迭香酸对照品(含量98％，中国药品生物制品检定所)9.75mg于10ml量瓶中，加甲醇溶解，甲醇定容至刻度，摇匀，取1ml至10ml量瓶中，甲醇定容至刻度，摇匀，即得。
供试品液制备：
称取自制夏枯草总酚酸提取物26.42mg于25ml量瓶中，加甲醇溶解，甲醇定容至刻度，摇匀，取1ml至10ml量瓶中，甲醇定容至刻度，摇匀，过0.45μm微孔滤膜，即得。
实验方法与结果：
对照品液与供试品液各20μl进样，测定迷迭香酸峰面积，计算得夏枯草总酚酸提取物中迷迭香酸含量为33％。
(2)总酚酸含量测定
实验仪器：756MC紫外可见分光光度计，上海精密科学仪器有限公司
对照品液制备：
同迷迭香酸含量测定项下对照品液。
供试品液制备：
同迷迭香酸含量测定项下供试品液。
实验方法与结果：
分别移取甲醇(空白)、对照品液和供试品液各2ml，至锥形瓶中，各加5％亚硝酸钠溶液0.5ml，放置5min，加10％硝酸铝溶液0.5ml，放置5min，再加1N氢氧化钠溶液5ml，摇匀，放置15min，在500nm波长处测定吸收度。
测得夏枯草总酚酸提取物中总酚酸含量以原儿茶醛计为84％。
实施例15
一种夏枯草属植物提取物仅含总三萜提取物胶囊的制备
取仅含总三萜提取物的夏枯草属植物提取物120g，与微晶纤维素130g混匀，喷乙醇40ml，搅拌均匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。
每粒胶囊装量250mg。含总三萜不低于60mg，熊果酸不低于12mg。
实施例16
一种夏枯草属植物提取物含总三萜提取物和总酚酸提取物胶囊的制备
取夏枯总草总三萜提取物30g，总酚酸提取物90g，形成由夏枯草总三萜和夏枯草总酚酸组成的提取物组合。再与微晶纤维素130g混匀，喷乙醇40ml，搅拌均匀，制成颗粒，干燥，装入胶囊，制成1000粒，即得。
每粒胶囊装量250mg。含总三萜不低于15mg，熊果酸不低于3mg；总酚酸不低于63mg，迷迭香酸不低于14mg。
实施例17
一种夏枯草属植物提取物仅含总三萜提取物片剂的制备
取仅含总三萜提取物的夏枯草属植物提取物120g，与微晶纤维素100g、淀粉20g、硬脂酸镁10g混匀，喷乙醇40ml，混匀，制粒，压成1000片，即得。
每片重250mg。含总三萜不低于60mg，熊果酸不低于12mg。
实施例18
一种夏枯草属植物提取物含总三萜提取物和总酚酸提取物片剂的制备
取夏枯总草总三萜提取物30g，总酚酸提取物90g，形成由夏枯草总三萜和夏枯草总酚酸组成的提取物组合。再与微晶纤维素100g、淀粉20g、硬脂酸镁10g混匀，喷乙醇40ml，混匀，制粒，压成1000片，即得。
每片重250mg。含总三萜不低于15mg，熊果酸不低于3mg；总酚酸不低于63mg，迷迭香酸不低于14mg。
实施例19
夏枯草属植物提取物的组合物对乳腺增生大鼠的药理作用
夏枯总草总三萜提取物(简称A)，总酚酸提取物(简称B)，夏枯草总三萜和夏枯草总酚酸按不同比例混合组成的提取物组合(简称XKC)。
取雌性未孕SD大鼠，肌注苯甲酸雌二醇0.5mg/kg/天，持续20天，改用黄体酮4mg/kg/天，连续5天，造成大鼠乳腺增生模型。造模期间，每天灌胃给予总三萜提取物、总酚酸提取物及一定比例的夏枯草提取物组合(2g/kg)，模型对照组动物服用0.9％生理盐水，阳性对照组口服三苯氧胺0.5mg/kg/天。另设正常对照组。连续给药30天后，处死动物，摘取第2对完整乳腺组织，行HE染色，光镜观察乳腺组织学表现。
体征观察：与正常对照组相比，模型对照组乳头红肿，乳腺增大明显，各给药组的体征则接近于正常对照。镜检观察结果如表1所示。
表1.夏枯草提取物对乳腺组织的影响(x±s，n＝10)
注：与模型对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
实施例20
夏枯草属植物提取物的组合物对高碘性甲状腺肿大小鼠的药理作用
取昆明种初断乳健康小鼠，雌雄各半，用含KI 3000ug/ml的饮用水自由供饮，阴性对照组饮用自来水。同时，每天灌胃给予总三萜提取物、总酚酸提取物及一定比例的夏枯草提取物组合(2g/kg)或生理盐水。120天后，摘取甲状腺称重，计算肿大率。结果如表3所示。
表2.夏枯草提取物对甲状腺肿大和重量的影响(x±s，n＝12)
注：与模型对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
实施例21
夏枯草属植物提取物在肺结核治疗方面的应用
采用传统试管二倍梯度稀释法，在改良罗氏培养基中分别接种人肺结核致病菌人型结核分枝杆菌标准株H37RV、牛型结核分枝杆菌、草分枝杆菌0.5ml(菌浓度为105CFU/ml)，再加入总三萜提取物、总酚酸提取物及一定比例的夏枯草提取物组合或溶剂对照，并在37℃培养箱中孵育30d，观察各受试液对细菌的最小抑菌浓度(MIC)。详见表9。这些结果显示，夏枯草属植物提取物对肺结核的预防和治疗有效。
表3.夏枯草属植物提取物对各类结核杆菌的MIC
实施例22
夏枯草属植物提取物的组合物对心肌缺血再灌注损伤的保护作用
采用离体大鼠灌流心脏(Langendorff heart)缺血再灌注模型，用含总三萜提取物、总酚酸提取物及一定比例的夏枯草提取物组合的K～H氏缓冲液灌注心脏，检测心肌组织中MDA含量和再灌15min灌流液中LDH活性，此两指标能间接反映与心肌损伤密切相关的氧自由基水平变化。记录各组的室颤发生率。再灌注引起的结果如表5，6，7所示。
表4.夏枯草提取物对离体大鼠灌流心脏室颤发生率的影响(x±s，n＝12)
注：与阴性对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
表5.夏枯草提取物对离体心肌组织MDA含量的影响(x±s，n＝12)
注：与阴性对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
表6.夏枯草提取物对再灌灌流液中LDH活性的影响(x±s，n＝12)
注：与阴性对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
实施例23
夏枯草属植物提取物的组合物对肾血管性高血压大鼠的药理作用
采用两肾一夹法制作成功的肾血管性高血压大鼠70只，随机分成7组，模型组、卡托普利组(Cap，3mg/kg)、总三萜提取物组、总酚酸提取物组及一定比例的夏枯草提取物组合组(2g/kg)。灌胃给药，模型组用生理盐水代替。采用RBP～I型血压心率检测仪测清醒状态下大鼠的尾动脉收缩压和心率。记录给药前(0min)，给药后10min，30min，60min，90min，120min和150min的收缩压和心率。结果显示，心率无明显变化，收缩压变化如表4所示。
表7.夏枯草提取物对高血压大鼠收缩压的影响(x±s，n＝10)
注：与模型对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
实施例24
夏枯草属植物提取物的组合物对糖尿病小鼠的降糖作用
取昆明种小鼠，尾静脉注射四氧嘧啶生理盐水溶液(80mg/kg)，96小时后眼眶取血测定空腹血糖。血糖值＞20mmol/L、同时伴有多饮、多尿症状的作为糖尿病造模成功小鼠。把糖尿病小鼠分为模型组、二甲双胍组、总三萜提取物组、总酚酸提取物组及一定比例的夏枯草提取物组合组，另设正常对照组。采用灌胃方式给药或生理盐水，连续14天。于给药前、第七天、第14天早上用血糖仪测定的空腹血糖，第14天也用放免法测定血清胰岛素水平。结果如表8所示。
表8.夏枯草提取物对糖尿病小鼠血糖和胰岛素的影响(x±s，n＝10)
注：与模型对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。
实施例25
夏枯草属植物提取物对宫颈糜烂大鼠的作用
取健康雌性大鼠60只，随机分为正常组、模型组、总三萜组、总酚酸组和夏枯草提取物组合组(4g/kg，1∶3)。用苯酚胶浆注入模型组和XKC各组动物阴道制成宫颈糜烂大鼠。在制模成功后灌胃给予XKC或生理盐水，1次/天，连续20天。处死动物，取其宫颈组织经HE染色行病理组织学检查。肉眼观察发现，模型组的宫颈组织充血，水肿明显。显微镜观察发现，模型组宫颈黏膜下炎细胞浸润严重，血管充血扩张，少数已经出现黏膜溃疡；夏枯草提取物组合组(4g/kg，1∶3)组黏膜基本完整，黏膜和黏膜下仅少量炎症细胞，上皮细胞变性坏死数目显著低于模型组；总三萜组、总酚酸组能改善炎症症状，减少溃疡面积，但效果不及夏枯草提取物组合组(4g/kg，1∶3)。总的说来，夏枯草属植物提取物治疗宫颈糜烂有一定疗效。
实施例26
夏枯草属植物提取物的抑菌活性试验
将总三萜组、总酚酸组和夏枯草提取物组合组(4g/kg，1∶3)用二倍梯度稀释法稀释后加入营养琼脂或沙保氏琼脂或血琼脂培养基，倾注平板。选用与泌尿系疾病、妇科疾病相关的菌种(金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌、淋球菌、大肠杆菌、阴道加德纳菌、普通变形杆菌、白色念珠菌)成1×109个/ml的浓度，用接种环取1环涂布于含药平板上，置37℃温箱培养(淋球菌置37℃二氧化碳培养箱，白念置28℃温箱)。观察16-48小时的培养结果(如表10所示)。结果显示，夏枯草属植物提取物均有广谱抗菌作用，对泌尿系相关疾病、妇科疾病的主要致病菌有效。
表9夏枯草属植物提取物的抑菌效果
Claims (65)
1.夏枯草属植物提取物，其特征在于，包含构成活性成分的总三萜提取物，其中在总三萜提取物中，熊果酸的含量为10.0～45.0wt％，总三萜含量为50.5～98.0wt％。
2.如权利要求1所述的夏枯草属植物提取物，其特征在于：还包含构成活性成分的总酚酸提取物，其中在总酚酸提取物中，迷迭香酸含量为14.0～65.0wt％，总酚酸含量为70.5～99.0wt％。
3.如权利要求2所述的夏枯草属植物提取物，其特征在于：作为活性成分总三萜提取物与总酚酸提取物之间的重量比为1∶100～100∶1。
4.如权利要求2所述的夏枯草属植物提取物，其特征在于：作为活性成分总三萜提取物与总酚酸提取物之间的重量比优先为1∶3。
5.如权利要求1或2所述的夏枯草属植物提取物，其特征在于选自下列夏枯草属植物中的一种或他们的组合：夏枯草、白花夏枯草、狭叶夏枯草、山菠菜及其变种、硬毛夏枯草、大花夏枯草。
6.一种制备权利要求1所述的总三萜提取物的方法，其特征在于：包含如下步骤：
(1)取夏枯草属植物的果穗或全草，用乙醇提取，收集每次醇提液，过滤后合并；合并的醇提液回收乙醇，再过滤得滤渣A和滤液A；
(2)滤渣A用有机溶剂溶解后，加硅藻土拌样吸附，干燥后进行柱层析，先用低极性有机溶剂洗涤脱脂，再用中极性或强极性有机溶剂洗脱总三萜；
(3)总三萜洗脱液减压回收溶剂，剩余物用乙醇溶解，加酸调节pH至3～6.5，再加活性炭加热回流或搅拌脱色，过滤，滤液回收乙醇，剩余物即为总三萜提取物。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，采用的乙醇的重量百分比浓度为40～100％。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，采用的乙醇的重量百分比浓度为80％。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，每次用量为生药量的2～10倍体积。
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，每次用量为生药量的7倍体积。
11.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，提取次数为1～4次，每次提取时间为1～3小时。
12.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，提取次数为3次，提取时间依次为2、1.5、1小时。
13.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，采用加热回流方式进行提取或采用超声方式进行提取。
14.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，采用减压浓缩方式回收乙醇，浓缩至约生药量的1倍体积。
15.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，在过滤之前，增加一在室温下静置过夜步骤。
16.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，溶解滤渣A的有机溶剂选用乙醇、丙酮、乙酸乙酯中的一种或其混合。
17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：选用乙醇时，所述的乙醇用量为生药量的1/50～1/2重量；所述的乙醇的重量百分比浓度为80～100％。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于：所述的乙醇用量为生药量的1/5重量；所述的乙醇的重量百分比浓度为80％。
19.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，硅藻土规格选用50目～500目中的一种或其混合；所述硅藻土用量为生药量的1/50～1/2重量。
20.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，硅藻土规格选用100目；所述硅藻土用量为生药量的1/10重量。
21.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，选用的低极性有机溶剂为石油醚、乙醚、己烷中的一种或其混合。
22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于：选用的低极性有机溶剂为石油醚时，石油醚的用量为所用生药量的1/4～4倍体积。
23.根据权利要求21所述的方法，其特征在于：选用的低极性有机溶剂为石油醚时，石油醚的用量为所用生药量的1倍体积。
24.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，选用的中极性或强极性有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲醇中的一种或其混合。
25.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：选用的中极性或强极性有机溶剂为乙醇时，其用量为所用生药量的1/4～4倍体积。
26.根据权利要求24所述的方法，其特征在于：选用的中极性或强极性有机溶剂为乙醇时，其用量为所用生药量的1倍体积。
27.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(3)中，所述的剩余物用重量百分比浓度为80～95％乙醇溶解，乙醇的用量为生药量的1/10～2倍体积。
28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于：所述乙醇的用量为生药量的1/2体积。
29.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(3)中，所选用的酸为乙酸、甲酸、盐酸中的一种。
30.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(3)中，pH值为5。
31.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(3)中，活性炭的加入量为生药量的1/500～1/10重量。
32.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(3)中，活性炭的加入量为生药量的1/100重量。
33.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(3)中，加热回流或搅拌脱色的时间为0.5～2小时。
34.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：加热回流或搅拌脱色的时间为1小时。
35.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(3)中，增加一个总三萜提取物用水洗涤1～3次然后干燥的步骤，每次水用量为生药量的1/100～1倍体积。
36.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(3)中，增加的水洗总三萜提取物的步骤是用水洗涤2次然后干燥，每次水用量为生药量的1/10体积。
37.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(3)中，所得到的总三萜提取物中，熊果酸的含量为10.0～45.0wt％，总三萜含量为50.5～98.0wt％。
38.一种制备权利要求2所述的总酚酸提取物的方法，其特征在于：包含如下步骤：
(1)取夏枯草属植物的果穗或全草，用乙醇提取，收集每次醇提液，过滤后合并；合并的醇提液回收乙醇，再过滤得滤渣A和滤液A；
(2)滤液A浓缩后，加酸调节pH至2～6，用乙酸乙酯萃取，取乙酸乙酯层回收乙酸乙酯，剩余物即为总酚酸提取物。
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，采用的乙醇的重量百分比浓度为40～100％。
40.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，采用的乙醇的重量百分比浓度为80％。
41.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，每次用乙醇提取时，用量为生药量的2～10倍体积。
42.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，每次用乙醇提取时，用量为生药量的7倍体积。
43.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，提取次数为1～4次，每次提取时间为1～3小时。
44.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，用乙醇提取时，提取次数为3次，提取时间依次为2、1.5、1小时。
45.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，采用加热回流方式或采用超声方式进行提取。
46.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，采用减压浓缩方式回收乙醇，浓缩至约生药量的1倍体积。
47.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(1)中，在过滤之前，增加一在室温下静置过夜步骤。
48.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，滤液A浓缩至生药量的1/10～2倍体积。
49.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，滤液A浓缩至生药量的1/2体积。
50.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，所选用的酸为乙酸、甲酸、盐酸中的一种。
51.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，所选用的酸为0.1N盐酸。
52.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，pH值为3。
53.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，用乙酸乙酯萃取三次，每次乙酸乙酯的用量为生药量的1/2体积。
54根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，在回收乙酸乙酯前，增加一个合并乙酸乙酯层，用生药量的1/5体积的饱和氯化钠溶液洗涤的步骤。
55.根据权利要求38所述的方法，其特征在于：在所述的步骤(2)中，所述的总酚酸提取物中，迷迭香酸的含量为14.0～65.0wt％，总酚酸含量为70.5～99.0wt％。
56.一种权利要求1所述的夏枯草属植物提取物的药物用途是以所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料，制成的任何一种剂型的药物。
57.一种权利要求2所述的夏枯草属植物提取物的药物用途是以所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分，加入药学上可接受的辅料，制成的任何一种剂型的药物。
58.根据权利要求56或57的用途，其特征在于：所述的剂型为口服给药的片剂或胶囊剂。
59.如权利要求1～2所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗乳腺增生药物中的应用。
60.如权利要求1～2所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗甲状腺药物中的应用。
61.如权利要求1～2所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗肺结核药物中的应用。
62.如权利要求1～2所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗冠心病药物中的应用。
63.如权利要求1～2所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗心绞痛药物中的应用。
64.如权利要求1～2所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗高血压病药物中的应用。
65如权利要求1～2所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗高血糖病药物中的应用。
66.如权利要求1～2所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备预防和治疗宫颈糜烂药物中的应用。
67.如权利要求1～2所述的夏枯草属植物提取物作为活性成分可以在制备制备广谱抗菌药物中的应用。
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