CN107007616A - 反义组合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于反义寡核苷酸如针对SMAD7的反义寡核苷酸的口服给药的药物制剂。该药物制剂可以用于治疗克罗恩病、溃疡性结肠炎和慢性炎性肠病。

Description

反义组合物及其制备和使用方法
本申请是申请日为2009年11月13日、申请号为200980145188.6、发明名称为“反义组合物及其制备和使用方法”的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2008年11月12日提交的申请EP08425727.8和2009年2月1日提交的U.S.S.N 61/152,297的优先权，将其完整引入本文作为参考。
背景
溃疡性结肠炎和克罗恩病是人体慢性炎性肠病(IBD)的主要形式。肠病是发生在遗传易感性个体中的作为环境因素、微生物因素和肠免疫系统中复杂相互作用结果的不适当的免疫应答。已经证实不适当受到正常反向调节机制控制的对粘膜抗原的过度免疫应答导致慢性肠炎。
克罗恩病是胃肠道的慢性复发性炎症疾病，其特征在于节段透壁炎症和肉芽肿改变。典型表现包括不连续牵连胃肠道的不同部分和发生并发症，包括狭窄、脓肿或瘘。因为不了解其原因，所以对克罗恩病的医学处置主要凭借经验并且为减轻炎症而设计。医学疗法包括皮质类固醇、抗生素、免疫抑制药和抗-TNFα药。由于目前疗法的治疗失败和严重的副作用，所以需要可替代选择的疗法。
IBD发病机制中的重要作用由TGF-β1发挥，其为能调节免疫和非免疫细胞生长、分化和功能的多功能细胞因子。认为固定对炎症刺激的有效反向调节TGF-β1应答的能力下降与疾病如IBD的发病机制相关。TGF-β1起粘膜炎症有效负调节剂的作用并且抑制其活性导致结肠炎发生，这显示与克罗恩病或溃疡性结肠炎的免疫形态学相似性。
在具有IBD的患者的发炎的肠中，存在显著的Smad7(作为TGF-β1受体底物的蛋白质)超表达和Smad 3磷酸化减少，即TGF-β1介导的信号传导中的决定性步骤。因此，在IBD中，高水平的Smad7可以导致有缺陷的TGF-β1信号传导，从而导致促炎分子基因超表达且TGF-β1不能发挥其抗炎作用。
反义寡脱氧核苷酸药物是短链DNA核苷酸，其通过特异性结合负责驱动导致疾病的蛋白质产生的信使RNA(mRNA)的小压段抑制蛋白质翻译。将反义药物的序列设计成与其mRNA靶互补，使得在杂交时，得到的双链压段被细胞识别为异常的并且被破坏，由此防止信息被翻译成蛋白质产物。
然而，典型地通过胃肠外给予反义治疗剂，这可能因全身效应而产生不良反应。这种给药还可能不能集中在需要治疗的部位上。因此，对使用基于片剂的制剂治疗IBD和相关疾病的反义治疗的局部样施用存在需求。
概述
本说明书至少部分涉及用于针对SMAD7的反义寡核苷酸如反义寡核苷酸的口服给药的药物制剂。
在一个实施方案中，提供了用于反义寡核苷酸口服给药的药物片剂，其包含颗粒内相，其中颗粒内相包括反义寡核苷酸，如SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐(如钠盐)和药学可接受的填充剂，且还可以包括颗粒外相，其可以包括药学可接受的赋形剂，如崩解剂。关注的寡核苷酸包括SEQ ID NO 1表示的那些，其中至少一种或在某些实施方案中全部核苷酸间键合是O,O-连接的硫代磷酸类。
本说明书提供了包括公开的反义寡核苷酸和包含肠溶衣的片剂。这种片剂可以包括，例如填充剂、崩解剂和/或润滑剂。例如，本文提供了口服剂型，如片剂，其包含约35mg－约500mg的反义寡核苷酸，例如40mg的SEQ ID NO 1表示的寡核苷酸或其药学可接受的盐。
在一个实施方案中，本文提供了用于口服应用的片剂，包含：约0.5％－约10％重量的SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐；约30％－约50％重量的甘露糖醇；和约10％－约30％重量的微晶纤维素。
例如，本说明书提供了用于口服应用的药学可接受的片剂，包含颗粒内相和颗粒外相，其中，例如，颗粒内相包含约5％－约10％重量的(例如约8％重量)的SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐、约40％重量的甘露糖醇、约8％重量的微晶纤维素、约5％重量的羟丙基甲基纤维素和约2％重量的羟基乙酸淀粉钠；和例如，颗粒外相，其包含约17％重量的微晶纤维素、约2％重量的羟基乙酸淀粉钠和约0.4％重量的硬脂酸镁，其中该片剂还可以包含肠溶衣。
本文还提供了克罗恩病、溃疡性结肠炎和慢性炎性肠病的治疗方法，包括对有此需要的患者给予本文公开的片剂、口服剂型或药物制剂。例如，在口服对患者给予所述药物制剂、片剂或口服剂型时，该药物制剂、片剂或口服剂型基本上被递送至患者终末回肠和/或右结肠。
附图简述
图1描述了本文公开为AS1的反义化合物分子结构。
图2是AS1制备方法的流程图。
图3是描述3.5mg AS1剂量强度的粒度分布的棒形图。
图4是描述35mg AS1剂量强度的粒度分布的棒形图。
图5是描述250mg AS1剂量强度的粒度分布的棒形图。
图6是呈现三种不同剂量强度的AS1在三种不同介质(pH 1.0、pH 6.6和pH 7.2)中的溶出特性(作为片剂溶解百分比)的线性示意图。
图7描述了本文所述的批量的溶出特性。
详细描述
本说明书总地涉及药物组合物，其包括反义寡核苷酸，如图1中所示的。关注的组合物包括针对Smad7起作用且可以口服给药的寡核苷酸。公开的组合物在口服给药时可以将有效量的反义寡核苷酸递送至患者肠系统，例如将有效量的反义寡核苷酸递送至患者终末回肠和/或右结肠。
关注的反义寡核苷酸包括包含SEQ ID NO:1 GTC*GCC CCT TCT CCC C*GC AGC的那些，其中C*表示5-甲基-2'-脱氧胞苷。在一些实施方案中，关注的反义寡核苷酸的至少一种核苷酸间键合是O,O-连接的硫代磷酸类，例如，SEQ ID NO:1的20个核苷酸间键合各自可以是O,O-连接的硫代磷酸。在一些实施方案中，本文公开的关注的组合物可以包括SEQ IDNO:1的反义寡核苷酸的药学可接受的盐，例如钠盐，其可以任选地包括1－20个O,O-连接的硫代磷酸核苷酸间键合。关注的寡核苷酸盐包括完全中和的那些盐，例如，每个硫代磷酸键与离子如Na+结合。寡核苷酸可以包括天然存在的核碱基、糖类和共价核苷酸间(骨架)键合以及非天然存在的部分。本文称作AS1的典型的反义寡核苷酸如图1所示。
在一些实施方案中，本文关注适合于反义寡核苷酸口服递送的组合物，例如片剂，其包括肠溶衣，例如，胃耐受性包衣层，使得该组合物可以将反义化合物递送至例如患者终末回肠和右结肠。例如，这种给药可以产生局部效应，基本上局部将反义化合物直接施用于患者肠的受侵害部分。在一些实施方案中，这种给药基本上可以避免反义化合物不需要的全身吸收。
例如，提供用于口服给药的片剂，其包含颗粒(例如，至少部分由颗粒形成的)，其包括公开的反义化合物，例如，AS1，和药学可接受的赋形剂。这种片剂可以被肠溶衣包衣。关注的片剂可以包括药学可接受的赋形剂，如填充剂、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂如冬青油、橙、木糖醇、山梨醇、果糖和麦芽糖糊精和芳香剂、防腐剂和/或抗氧化剂。
在一些实施方案中，关注的药物制剂包括颗粒内相，其包括关注的反义化合物，例如，SEQ ID NO.1中所示的，或药学可接受的盐，例如，AS1，和药学可接受的填充剂.例如，可以将AS1和填充剂任选地与其他赋形剂一起掺合并且形成颗粒。在一些实施方案中，可以使用湿法制粒形成颗粒内相，例如将液体(例如，水)加入到掺合的反义化合物和填充剂中，然后干燥、研磨和/或过筛组合，产生颗粒。本领域技术人员可以理解其他方法可以用于形成颗粒内相。
在一些实施方案中，关注的制剂包括颗粒外相，其可以包括一种或多种药学可接受的赋形剂并且可以与颗粒内相掺合以形成公开的制剂。
公开的制剂可以包括颗粒内相，其包括填充剂。典型的填充剂包括、但不限于纤维素、明胶。磷酸钙、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨醇、微晶纤维素、果胶、聚丙烯酸酯类、右旋糖、醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、部分预胶化淀粉、碳酸钙等，包括其组合。
在一些实施方案中，公开的制剂可以包括颗粒内相和/或包括粘合剂的颗粒外相，其一般可以起使药物制剂的成分结合的作用。本发明包括的典型的粘合剂可以是、但不限于如下：淀粉、糖类、纤维素或改性纤维素如羟丙基纤维素、乳糖、预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、糖醇类等，包括其组合。
例如，包括颗粒内相和/或颗粒外相的关注的制剂可以包括崩解剂，诸如,但不限于淀粉、纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、藻酸盐、玉米淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、阿拉伯树胶等，包括其组合。例如，颗粒内相和/或颗粒外相可以包括崩解剂。
在一些实施方案中，关注的制剂包括：颗粒内相，其包含公开的反义化合物和选自如下的赋形剂：甘露糖醇、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟基乙酸淀粉钠或其组合；和颗粒外相，其包含一种或多种微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁或其混合物。
在一些实施方案中，关注的制剂可以包括润滑剂，例如颗粒外相可以包含润滑剂。润滑剂包括、但不限于滑石粉、二氧化硅、脂肪、硬脂精、硬脂酸镁、磷酸钙、二氧化硅、硅酸钙、磷酸钙、胶态二氧化碳、金属硬脂酸盐、氢化蓖麻油、玉米淀粉、苯甲酸钠、聚乙二醇、乙酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、氯化钠、月桂基硫酸镁、滑石和硬脂酸。
在一些实施方案中，药物制剂包含肠溶衣。一般而言，肠溶衣建立用于口服给药的屏障，其控制药物沿消化道吸收的位置。肠溶衣可以包括根据pH以不同速率崩解的聚合物。肠溶衣可以包括，例如，醋酸邻苯二甲酸纤维素、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物C型、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
典型肠溶衣包括AMB、级。在一些实施方案中，肠溶衣可以占关注的片剂重量的约5％－约10％、约5％－约20％、8－约15％、约8％－约18％、约10％－约12％或约12－约16％。例如，肠溶衣可以包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物。
例如，提供片剂，其包含约0.5％－约70％例如约0.5％－约10％或约1％－约20％重量的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐(例如AS1)或主要由其组成。这种片剂可以包括，例如，约0.5％－约60％重量的甘露糖醇，例如约30％－约50％重量的甘露糖醇，例如，约40％重量的甘露糖醇和/或约20％－约40％重量的微晶纤维素或约10％－约30％重量的微晶纤维素。例如，公开的片剂可以包含颗粒内相，其包括约30％－约60％例如约45％－约65％重量或约5－约10％重量的AS1、约30％－约50％或约5％－约15％重量的甘露糖醇、约5％－约15％的微晶纤维素、约0％－约4％或约1％－约7％的羟丙基甲基纤维素和约0％－约4％例如约2％－约4％的羟基乙酸淀粉钠(重量)。
典型制剂包括剂型，其包括约35mg－约500mg的AS1或主要由其组成，例如，包括约35mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg或250mg的AS1的片剂是本文关注的。
在典型的实施方案中，提供了用于口服给药的药学可接受的片剂，其包括：颗粒内相，其可以包含约50％重量的AS1(或其盐)、约11.5％重量的甘露糖醇、约10％重量的微晶纤维素、约3％重量的羟丙基甲基纤维素和约2.5％重量的羟基乙酸淀粉钠；和颗粒外相，其可以包含约20％重量的微晶纤维素、约2.5％重量的羟基乙酸淀粉钠和约0.5％重量的硬脂酸镁。该片剂还可以包括肠溶衣。
在另一个典型的实施方案中，提供了用于口服给药的药学可接受的片剂，其包括颗粒内相或主要由其组成，所述颗粒内相可以包含约5％－约10％例如约8％重量的AS1(例如，其中核苷酸间键合各自是O,O-连接的硫代磷酸类和/或其盐，例如钠盐)、约40％重量的甘露糖醇、约8％重量的微晶纤维素、约5％重量的羟丙基甲基纤维素和约2.％重量的羟基乙酸淀粉钠或主要由其组成；和颗粒外相，其可以包含约17％重量的微晶纤维素、约2％重量的羟基乙酸淀粉钠和约0.4％重量的硬脂酸镁。
公开的片剂还可以包括肠溶衣，例如，公开的片剂可以包括约13％、约15％、16％、17％重量的肠溶衣，例如
包衣层溶解且活性成分释放时的速率是其溶出速率。在一个实施方案中，例如，当用USP/EP 2型仪器(桨式)以100rpm和37℃在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中测试时，关注的片剂可以具有约120分钟－约240分钟后，例如180分钟后约50％－约100％寡核苷酸释放的溶出特性。在另一个实施方案中，例如，当用USP/EP 2型仪器(桨式)以100rpm和37℃在pH 1.0的稀HCl中测试时，关注的片剂可以具有120分钟后基本上无寡核苷酸释放的溶出特性。例如，当用USP/EP 2型仪器(桨式)以100rpm和37℃在pH 6.6的磷酸盐缓冲液中测试时，关注的片剂可以具有30分钟后约10％－约30％或不超过约50％寡核苷酸释放的溶出特性。
在一些实施方案中，当对患者口服给药时，公开的制剂，例如片剂，可以在患者体内产生最低寡核苷酸血浆浓度。在另一个实施方案中，当对患者口服给药时，公开的制剂典型地递送至患者终末回肠和/或右结肠，例如递送至患者受侵害或患病的肠部位。
本文还提供了治疗需要的患者中罗恩病、溃疡性结肠炎和/或慢性炎性肠病的方法，包括给予公开的制剂。
实施例
如下实施例不以任何方式限制本发明的范围，而提供它们是为了说明本发明的方法。本发明的许多其他实施方案对本领域技术人员而言显而易见。
实施例1–片剂
通过桨每一颗粒内成分分配于适合的容器制备湿颗粒。使全部颗粒内物质通过710μm筛过筛，在食物加工机钵中掺合约5分钟。使用注射器缓慢加入水制粒流体。使湿团通过2.00mm手动筛，在40℃在烘箱内干燥至多90分钟。干燥后，使颗粒通过1.00mm手动筛。使用乳钵和研杵减小粗颗粒大小。使用Turbula掺合机以42rpm将颗粒与除硬脂酸镁外的颗粒外赋形剂掺合10分钟。将硬脂酸镁加入到掺合物中，再以42rpm混合2分钟。用Manesty F3单冲压制机压制制剂。可以在图2中观察到AS1片剂的总体制备过程流程图。
以50g批量大小制备的基于甘露糖醇的250mg剂量强度制剂具有5.21％的干燥混合物含水量和6.42％的干燥颗粒的含水量。基于甘露糖醇的250mg剂量强度制剂具有5.0g加入的水、4分钟的制粒时间和60分钟的干燥时间。
以100g批量大小制备的基于甘露糖醇的35mg剂量强度制剂具有2.35％的干燥颗粒的含水量、28g加入的水、6分钟的制粒时间和65分钟的干燥时间。
基于甘露糖醇的250mg剂量强度制剂的压制IPC结果如下：平均重量453.0mg，硬度18.0Kp，厚度3.82mm，脆碎度0.23％和崩解时限17分钟。
表1A包括三种剂量强度：3.5mg、35mg和250mg的片剂组合物。所有制剂的片重都是500mg。
表1A：
材料 3.5mg(％w/w) 35mg(％w/w) 250mg(％w/w)
颗粒内
AS1活性成分 0.7 7.0 50.0
甘露糖醇 57.8 51.5 11.5
微晶纤维素 10.0 10.0 10.0
羟丙基甲基纤维素 6.0 6.0 3.0
羟基乙酸淀粉钠 2.5 2.5 2.5
颗粒外
微晶纤维素 20.0 20.0 20.0
羟基乙酸淀粉钠 2.5 2.5 2.5
硬脂酸镁 0.5 0.5 0.5
总计 100.0 100.0 100.0
表1B 表示这三种剂量强度的片芯批量的组成：
实施例2–粉末表征
评价制剂的颗粒大小分布、密度、Carr指数和稳角。颗粒大小分析显示颗粒大小对颗粒3.5mg剂量强度制剂而言较大(335μm)，而35mg和250mg剂量强度制剂显示通常的颗粒大小分布。图3描述了具有表1中所示组成的3.5mg剂量强度的颗粒大小分布。图4描述了具有表1中所示组成的35mg剂量强度的颗粒大小分布。最后，图5描述了具有表1中所示组成的250mg剂量强度的颗粒大小分布。表2呈现了三种剂量强度的粉末表征结果。
表2：
实施例3–肠溶衣
制备用于包衣层的20％包衣溶液。将所需量的水和分配于适合的容器。在混合时，缓慢加入至涡旋。将该分散液搅拌45分钟，通过500μm筛。持续喷雾至得到10％或16％重量增加。
实施例4-40mg片剂
AS1的40mg片剂料方如下所示：
*对效力的校准适用于解释API湿度和纯度；据此调节甘露糖醇。
实施例5-200mg片剂
一般按照实施例1中的方法、如表4中所示制备200mg剂量强度的AS1片剂。所有制剂的片重都是500mg。
表4：200mg剂量强度的制剂的组成
实施例6–HPLC溶出方法
本分析试验方法描述了通过HPLC对AS1包衣片的溶出分析。按照用于延迟释放固体剂型的Ph.Eur.Procedure、使用方法A进行溶出。所用的仪器是Ph.Eur./USP仪器2(桨式)。
HPLC的溶出条件如下：介质由pH 1.0HCl(120分钟)，pH 6.6(30分钟)，pH 7.2(60分钟)组成；温度37℃；速率100rpm；再循环样品7.5ml、样品大小0.8ml；在pH 1.0HCl中的样品时间120分钟、15,30分钟pH 6.6、15,30,45,60分钟pH 7.2；和45μm Disteck线内滤器。
在每种情况下的溶出过程中调整每一容器中的介质如下，最初体积750ml pH1.0HCl，在120分钟，加入200ml 0.2M Na3PO4和30ml1.0M pH 6.7Na2HPO4，然后在150分钟用2.0M NaOH将pH调整至pH 6.60±0.05，然后用2.0M NaOH将pH调整至7.20±0.05。
色谱条件如下：Dionex HPLC分析柱，DNAPac-100,4x 250mm；流速2.0ml/分钟；柱温80℃；在260nmUV检测；注射体积100μl；针头水洗涤；流动相A)10％v/v乙腈的100mM Tris溶液(pH 8.0)和B)10％v/v乙腈的100mM Tris溶液和2M LiCl(pH 8.0)组成；HPLC运行时间15分钟；和AS1的洗脱期限约为6分钟。梯度如表6所示。
表6
时间(分钟) 流量(ml/分钟) ％A ％B 曲线
最初 2.0 70 30 -
6.0 2.0 0 100 6
10.0 2.0 0 100 6
11.0 2.0 70 30 6
35mg片剂工作标准溶液的制备：将12.5mg的AS1参比标准品置于50ml容量瓶，用水溶解，制成50ml溶液。用水稀释7ml溶液，制成50ml溶液，得到AS1终浓度为0.035mg/ml。
250mg片剂工作标准溶液的制备：将12.5mg的AS1置于50ml容量瓶，用水溶解，制成50ml溶液，得到AS1终浓度为0.25mg/ml。
表5提供了35mg、250mg和200mg批量的溶出结果，其中包衣层的重量增加为12％。图6是具有三种剂量大小的AS1制剂在三种不同介质中的溶出特性的示意图。
表5
使用上述批量1中所述的片剂制备具有16％包衣层的片剂，进行最终包衣，直到进入包衣锅中的片剂重量增加为起始值的16％为止。图7描述了溶出特性。
实施例7-AS1的体内口服给药
本研究的目的在于鉴定当通过口服给药或静脉内给药给予单剂量时，AS1对有意识、无限制的食蟹猴的心血管、呼吸道和中枢神经系统的潜在效应。本研究中包括静脉内给药是为了研究与全身接触相关的潜在效应。将静脉内剂量制剂作为散装粉剂给予，而对口服给药而言，作为包含在胶囊内的肠溶衣片给予。将3.6－3.8岁年龄且体重为3.4－3.9kg的4只实验用非首次用于实验的雄性食蟹猴归入单一组。
表7：
全部剂量水平代表对纯度校准的AS1的量。对照口服剂量是包含安慰剂片剂的2粒胶囊。通过给予2粒胶囊达到近似剂量水平，每粒胶囊包含具有26.1mg AS1/片的片剂(对纯度校准)和基于第4天时的3.5－3.9kg体重。通过给予2粒胶囊达到近似剂量水平，每粒胶囊包含具有169.9mg AS1/片的片剂(对纯度校准)和基于第4天时的3.5－3.9kg体重。
研究前和口服剂量的剂量后1和6小时和静脉内剂量的剂量后5分钟、1和6小时采集用于毒理学毒理学分析的血样。在离心条件下将样品加工成血浆，将血浆贮存在-70℃，直到分析为止。使用AS1特异性杂交试验分析样品。
在第1天时，全部动物接受口服对照制品剂量，然后在第4和第7天时通过口腔饲喂法接受AS1剂量。就口服剂量而言，在适合大小的胶囊内包含安慰剂和AS1，以有利于通过口服途径给药。在第12天时，全部动物通过缓慢推注接受静脉内对照剂量(磷酸缓冲盐水)，然后在第14和19天时接受AS1静脉内剂量。
在每一剂量给药前频繁间隔和给药后24小时通过遥测术记录心血管数据和体温。通过在每一剂量给药前和给药1、6和24小时后评价血液毒剂参数并且通过在那些相同的时间点测定呼吸率(目视)评估呼吸功能。通过如下方式评估神经功能：在遥测术记录期结束后的约24小时内，在测试制品最后口服剂量后，再在最后静脉内剂量后遥测术记录期结束后约24小时内，在本研究前对全部动物进行综合性神经病学检查。还观察动物的临床征候(死亡率/发病率、笼侧面观察、食物消耗和体重)。
尽管对本测定而言LLOQ极低(0.5ng/ml)，但是在至多近100mg/kg的口服记录后的任何血浆样品中都未检测到AS1。相反，IV注射后的平均最高血浆浓度对3和10mg/kg剂量而言分别为28、309和180、352ng/ml。IC给药后AS1从血浆中的清除显示动力学与对结构相关的寡核苷酸报道的结果类似(即，约0.5-小时半衰期)。
实施例8–口服给予AS1的28天体内研究
进行本研究的目的在于评价当对小鼠每日一次口服给药28天、然后是28天的恢复期时，AS1的潜在毒性和毒理动力学。将AS1制剂制成包含小包衣珠形式的胃防护性包衣层的制剂。使AS1在惰性珠上层化，然后用S 100包衣，以模拟适合于人体应用的口服制剂。使用给予不同剂量水平的三组(30mg/kg/天(低)；100mg/kg/天；300mg/kg/天)。
在血浆或组织水平上不称作性别相关差异。尽管对本测定而言LLOQ极低，但是仅在第1天时采集的来自极低剂量(30mg/kg/天)动物的两份血浆样品中检测到AS1，而在第28天时采集的任何样品中都未检测到。在100和300mg/kg/天的较高剂量水平下，在大部分血浆样品中可对AS1定量，其水平一般是剂量相关性的。然而，甚至在最高剂量水平下，任何动物中的血浆水平都不超过21ng/ml(在剂量后0.5－24小时之间的不同时间点采集的样品中)。AS1浓度在胃肠(GI)组织中极高，其中对大肠、小肠、前胃、腺胃、食道和直肠而言，在最高剂量水平下的平均最高浓度(首次剂量后)分别为536、857、825、538、137和127μg/克组织。
在首次剂量后24小时从胃肠道组织中的广泛清除是显而易见的。每日给药未出现明显的AS1蓄积。
300mg/kg首次剂量后在两种主要器官肾和肝的全身吸收中的最大平均浓度仅为4.0和2.3μg/克，低于在胃肠道组织中测的浓度范围100倍以上。
30mg/kg最低剂量后，最高肾和肝平均浓度仅为0.4和0.3μg/克。在28天给药期内在体内器官中未出现明显的AS1蓄积。
高剂量(至多300mg/kg/天)的以在胃中得到保护的制剂形式递送的AS1口服给药后小鼠全身接触AS1极低，当每日给药持续28天时，不存在GI组织或体内组织中的蓄积。
实施例9-AS1对结肠炎的治疗效果
为了检验AS1对TNBS-诱导的结肠炎模型中肠炎症过程的治疗效果，在直肠内给予TNBS后1天用单剂量的AS1或Smad7有义寡核苷酸治疗小鼠。单剂量的125或250μg/小鼠改善了体重减轻并且明显减少了结肠炎的严重组织学表现。
AS1(定为TNBS-结肠炎诱导后1天的单一125μg剂量)明显减少了单体p40亚单位，即IL-12和IL-23细胞因子成分的结肠产生，从而证实了抑制这些促炎细胞因子的结肠产生。
将本文提到的全部出版物和专利，包括下面列出的那些项目完整引入本文作为参考，如同将每篇出版物或专利特别和各自引入作为参考一样。如有矛盾情况出现，则本申请，包括本文的任何定义，将对其进行控制。
等效方案
尽管已经讨论了本发明的具体实施方案，但是以上说明书是示例性的而并非限制性的。本领域技术人员显然可以在本说明书综述的基础上对本发明进行许多变化形式。本发明的完整范围应由权利要求涉及的内容与其完全等效方案的范围和说明书与这样的变化形式来确定。
本发明的一些实施方案如下：
1.用于反义寡核苷酸口服给药的药物片剂，包含：颗粒内相，其包含SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐和药学可接受的填充剂；和颗粒外相，其包含崩解剂。
2.实施方案1的药物片剂，其中SEQ ID NO 1的寡核苷酸间键合是O,O-连接的硫代磷酸酯类。
3.实施方案1或2的药物制剂，其中反义寡核苷酸是SEQ ID NO 1的钠盐。
4.实施方案1-4任一项的药物片剂，其中颗粒内相还包含崩解剂。
5.实施方案1-4任一项的药物片剂，其中颗粒外相还包含润滑剂。
6.实施方案1-5任一项的药物片剂，其中填充剂是甘露糖醇。
7.实施方案1-6任一项的药物片剂，其中崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
8.实施方案1-7任一项的药物片剂，其中润滑剂是羟基乙酸淀粉钠。
9.实施方案1-8任一项的药物片剂，其中颗粒内相还包含选自微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基甲基纤维素及其混合物的成分。
10.实施方案1-9任一项的药物片剂，其中颗粒外相还包含选自微晶纤维素和硬脂酸镁及其混合物的成分。
11.实施方案1-10任一项的药物片剂，还包含肠溶衣。
12.实施方案11的片剂，其中所述肠溶衣占片剂的约12％－约16％重量。
13.实施方案11或12的片剂，其中所述肠溶衣包含丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物。
14.实施方案1-13任一项的药物片剂，其中当对患者口服给药时，在患者体内产生基本上最低的寡核苷酸血浆浓度。
15.实施方案1-14任一项的片剂，其中当对患者口服给药时，导致反义寡核苷酸基本上递送至终末回肠和/或右结肠。
16.用于口服应用的药学可接受的片剂，包含：约0.5％－约10％重量的SEQ ID NO1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐；约30％－约50％重量的甘露糖醇；约10％－约30％重量的微晶纤维素。
17.口服剂型，包含约35mg－约500mg的SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐。
18.用于口服应用的药学可接受的片剂，包含：颗粒内相，其包含：约5－约10％重量的SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐；约40％重量的甘露糖醇、约8％重量的微晶纤维素、约5％重量的羟丙基甲基纤维素和约2％重量的羟基乙酸淀粉钠；颗粒外相，其包含：约17％重量的微晶纤维素、约2％重量的羟基乙酸淀粉钠、约0.4％重量的硬脂酸镁；和片剂上的肠溶衣，其包含约13％重量的
19.实施方案18的片剂，具有约40mg的反义寡核苷酸。
20.治疗克罗恩病的方法，包括对有此需要的患者口服给予实施方案1-19任一项的药物制剂、片剂或口服剂型。
21.治疗溃疡性结肠炎的方法，包括对有此需要的患者口服给予实施方案1-19任一项的药物制剂、片剂或口服剂型。
22.治疗慢性炎性肠病的方法，包括对有此需要的患者口服给予实施方案1-19任一项的药物制剂、片剂或口服剂型。
23.实施方案20-22任一项的方法，其中在口服给予所述药物制剂、片剂或口服剂型时，所述药物制剂、片剂或口服剂型基本上被递送至患者的终末回肠和/或右结肠。
序列表
<110> Giuliani International Limited
BARONI, Sergio
BELLINVIA, Salvatore
VITI, Francesca
<120> 反义组合物及其制备和使用方法
<130> P46432WO/JCH
<150> EP08425727.8
<151> 2008-11-13
<150> US61/152,297
<151> 2009-02-01
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工的
<220>
<223> 寡核苷酸
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (3)..(3)
<223> 5-甲基-2'-脱氧胞苷
<220>
<221> 修饰的碱基
<222> (16)..(16)
<223> 5-甲基-2'-脱氧胞苷
<400> 1
gtcgcccctt ctccccgcag c 21

Claims (10)

1.用于反义寡核苷酸口服给药的药物片剂，包含：颗粒内相，其包含SEQ ID NO 1表示的反义寡核苷酸或其药学可接受的盐和药学可接受的填充剂；和颗粒外相，其包含崩解剂。
2.权利要求1的药物片剂，其中SEQ ID NO 1的寡核苷酸间键合是O,O-连接的硫代磷酸酯类。
3.权利要求1或2的药物制剂，其中反义寡核苷酸是SEQ ID NO 1的钠盐。
4.权利要求1-4任一项的药物片剂，其中颗粒内相还包含崩解剂。
5.权利要求1-4任一项的药物片剂，其中颗粒外相还包含润滑剂。
6.权利要求1-5任一项的药物片剂，其中填充剂是甘露糖醇。
7.权利要求1-6任一项的药物片剂，其中崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
8.权利要求1-7任一项的药物片剂，其中润滑剂是羟基乙酸淀粉钠。
9.权利要求1-8任一项的药物片剂，其中颗粒内相还包含选自微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、羟丙基甲基纤维素及其混合物的成分。
10.权利要求1-9任一项的药物片剂，其中颗粒外相还包含选自微晶纤维素和硬脂酸镁及其混合物的成分。
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