JP2019507755A - Ｓｍａｄ７阻害を使用するセリアック病の処置の方法 - Google Patents

Ｓｍａｄ７阻害を使用するセリアック病の処置の方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＳＭＡＤ７の阻害によってセリアック病を処置、防止、および／または管理する方法に関する。本発明はまた、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）シグナル伝達活性の分析に基づいて、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してセリアック病の処置または管理の有効性をモニタリングする方法、およびＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を制御する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７の特異的インヒビターはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年２月２４日に出願された米国仮特許出願第６２／２９９，５４３号および２０１６年９月１日に出願された米国仮特許出願第６２／３８２，４６１号の利益を主張し、これらのそれぞれの内容全体は、全ての目的のために、本明細書において参考として援用される。
発明の分野
本発明は、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ７（ＳＭＡＤ７）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、および／またはインターロイキン−６（ＩＬ−６）の阻害によってセリアック病を処置する方法に関する。本発明はまた、トランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）シグナル伝達活性の分析に基づいて、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用してセリアック病の処置または管理の有効性をモニタリングする方法、およびＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を制御する方法に関する。
概要
１つの態様では、本発明は、セリアック病を罹患している患者において１つまたは複数のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、およびＴＮＦαを阻害することによって、セリアック病を有する患者のセリアック病を処置、管理、または防止するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法に関する。別の態様では、本発明は、細胞（例えば、腸細胞）内の１つまたは複数のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、およびＴＮＦαを阻害することによってセリアック病を有する患者のセリアック病を処置、管理、または防止するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法に関する。さらに別の態様では、本発明は、有効量の１つまたは複数のＳＭＡＤ７の特異的インヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与することによってセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法に関する。１つのさらなる態様では、本発明は、医薬として用いるためのＳＭＡＤ７の特異的インヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを提供する。本発明はまた、好ましくは本明細書中に記載の方法によって処置を行う、セリアック病の処置、防止、または管理で使用するためのＳＭＡＤ７の特異的インヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターに関する。本明細書中に記載の方法によるセリアック病の処置、防止、または管理のための医薬の製造におけるＳＭＡＤ７の特異的インヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの使用も本明細書中に提供する。
いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７の特異的インヒビターはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＩＬ−６の特異的インヒビターはＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、ＴＮＦαの特異的インヒビターはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドである。
本発明の実施形態は、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強し、そして／またはかかる細胞内のＳＭＡＤ７、ＴＮＦα、および／またはＩＬ−６を阻害する方法を含む。本発明のいくつかの実施形態では、細胞は、腸細胞、例えば、小腸細胞、大腸細胞、または固有層単核球である。
本発明の実施形態は、患者におけるセリアック病を処置および／または防止する方法を含む。いくつかの実施形態では、患者は、炎症性腸疾患を罹患していない。いくつかの実施形態では、患者は炎症性腸疾患を罹患している。いくつかの実施形態では、患者は、セリアック病を罹患する前に炎症性腸疾患を罹患している。いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態では、処置、管理、または防止されるセリアック病は、難治性セリアック病である。
本発明のいくつかの実施形態では、患者は、哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、ヒトである。
本発明は、セリアック病を有する患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがセリアック病の病状と相関し、病状のモニタリングならびに抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、および／または抗ＴＮＦα治療薬を用いたセリアック病処置に対する応答性の管理のための手段として使用することができるという事実に一部関連する。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの適切な投与レベルを決定し、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド処置を制御および調整するために、セリアック病を有する患者においてＴＧＦ−βシグナル伝達活性のモニタリングおよび分析を使用することができる。同様に、ＩＬ−６またはＴＮＦαの特異的インヒビターの適切な投与レベルを決定し、ＩＬ−６またはＴＮＦαの特異的インヒビターでの処置を調整するために、セリアック病を有する患者においてＴＧＦ−βシグナル伝達活性のモニタリングおよび分析を使用することができる。
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の評価は、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物のレベル（例えば、制限されないが、トランスフォーミング成長因子−β１（ＴＧＦ−β１）、トランスフォーミング成長因子−β２（ＴＧＦ−β２）、トランスフォーミング成長因子−β３（ＴＧＦ−β３）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ２（ＳＭＡＤ２）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ３（ＳＭＡＤ３）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ４（ＳＭＡＤ４）、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐ−ＳＭＡＤ２）、またはリン酸化ＳＭＡＤ３（ｐ−ＳＭＡＤ３）のレベル）の測定を含み得る。ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の評価は、転写後修飾（例えば、目的のタンパク質（例えば、ＳＭＡＤ３）のリン酸化またはユビキチン化）の検出を含み得る。ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の評価は、ＴＧＦ−βシグナル伝達の増強または促進に関連する活性（ＴＧＦ−βシグナル伝達の下流に関連する遺伝子プロモーター領域の結合またはリガンドの活性化によるＴＧＦ−β受容体の結合など）の検出を含み得る。
処置の開始直後、処置の中止直前、または処置の中止直後に、セリアック病患者が抗ＩＬ−６治療薬、抗ＴＮＦα治療薬、または抗ＳＭＡＤ７治療薬、特に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用した処置に応答するかどうかを決定することができると有利であると認識されるであろう。本明細書中に記載のように、セリアック病を有する患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの調整は、セリアック病を持つ被験体における抗ＩＬ−６治療薬、抗ＴＮＦα治療薬、または抗ＳＭＡＤ７治療薬を用いた処置の有効性および処置に対する応答性の評価に有用である。さらに、バイオマーカー（例えば、ｐ−ＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β）、または病状と相関する他のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のレベルまたはレベルの変化に基づいて、セリアック病を有する患者において抗ＩＬ−６治療薬、抗ＴＮＦα治療薬、または抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与を評価および調整することができることが有利であると認識されるであろう。したがって、本発明は、抗ＩＬ−６治療薬、抗ＴＮＦα治療薬、または抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド）で処置されているか処置されていた患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析し、ある用量の抗ＩＬ−６治療薬、抗ＴＮＦα治療薬、または抗ＳＭＡＤ７治療薬の投与後に分析工程によって決定されたＴＧＦ−βシグナル伝達活性またはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の変化に基づいて投薬量レベルを調整する方法を提供する。有利には、本発明の方法は、医師による有効な治療薬の選択ならびに前述の治療薬での処置のモニタリングおよび調整を最終的に補助する。さらに、本発明の方法により、患者に必要な全費用を抑えながら患者についてのセリアック病処置の有効性を改善することができる。
第１の態様では、本発明は、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法を提供する。１つの実施形態では、本発明の方法は、以下の工程：（ａ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程；（ｂ）患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量を患者に投与する工程を含む。あるいは、工程（ｃ）において、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが工程（ｂ）で決定したＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、工程（ｃ）は、初回用量に等しいか初回用量未満の後続用量を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、医薬として使用するためのＳＭＡＤ７の特異的インヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターに関する。本発明はまた、本明細書中に記載の方法によって処置されることが好ましい、セリアック病の処置で使用するためのＳＭＡＤ７の特異的インヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターに関する。セリアック病の処置のための医薬の製造におけるＳＭＡＤ７の特異的インヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの使用も本明細書中に記載する。さらなる実施形態では、本発明は、セリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析してＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの適切な投与レベルを決定する工程を含む、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程；（ｂ）患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与するか、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、初回用量に等しいか初回用量未満の後続用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程を含む、この用途のためのＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
本発明の別の態様では、本発明は、初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与に関してセリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法を提供する。１つの実施形態では、本発明は、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、以下の工程：（ａ）患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程を含む、方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、以下の工程：（ａ）患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが０．０１ｐｇ／ｍｌ、０．１ｐｇ／ｍｌ、１ｐｇ／ｍｌ、２ｐｇ／ｍｌ、３ｐｇ／ｍｌ、４ｐｇ／ｍｌ、５ｐｇ／ｍｌ、６ｐｇ／ｍｌ、７ｐｇ／ｍｌ、８ｐｇ／ｍｌ、９ｐｇ／ｍｌ、１０ｐｇ／ｍｌ、１１ｐｇ／ｍｌ、１２ｐｇ／ｍｌ、１３ｐｇ／ｍｌ、１４ｐｇ／ｍｌ、１５ｐｇ／ｍｌ、１７．５ｐｇ／ｍｌ、２０ｐｇ／ｍｌ、２２．５ｐｇ／ｍｌ、２５ｐｇ／ｍｌ、３０ｐｇ／ｍｌ、または３５ｐｇ／ｍｌ未満である場合、初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程を含む、方法を提供する。
さらに、本発明の方法は、（ｃ）前述の投与工程（すなわち、工程（ｂ））後に患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量を患者に投与する工程をさらに含み得る。あるいは、工程（ｄ）において、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが工程（ｃ）で決定したＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、工程（ｄ）は、初回用量に等しいか初回用量未満の後続用量を患者に投与する工程を含む。いくつかの例では、工程（ｄ）で投与される後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、本方法は、処置を終了する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルの確立に応じて、セリアック病を処置または管理する方法を含む。例えば、特定の実施形態では、セリアック病を持つ患者におけるセリアック病を処置または管理する方法は、（ａ）患者についてのＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程；（ｃ）患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベルより高い場合、初回用量と同一か初回用量未満の後続用量を患者に投与するか、処置を終了させる工程を含む。あるいは、工程（ｃ）で決定したＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベルと比較して不変であるか減少する場合、本方法は、（ｄ）初回用量と同一か初回用量を超える後続用量を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、（ａ）患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第１のレベルを分析する工程；（ｂ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯＮ）を患者に投与する工程；および（ｃ）投与工程後の患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルを分析する工程を含む。本発明の１つの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第１のレベルと同一かより低い場合、初回用量に等しいか初回用量を超える後続用量を患者に投与し、そして／または初回用量と同等かより高い頻度で後続用量を患者に投与する。あるいは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第１のレベルより高い場合、初回用量に等しいか初回用量未満の後続用量を患者に投与し、そして／または初回用量と同等かより低い頻度で後続用量を患者に投与する。
本発明のいくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第１のレベルより高い。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第１のレベルより約１０％高い、約２０％高い、約３０％高い、約４０％高い、約５０％高い、約６０％高い、約７０％高い、約８０％高い、約９０％高い、約１００％高い、またはそれを超えて高い。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第１のレベルより約１０％〜約２０％高い、約２０％〜約３０％高い、約３０％〜約４０％高い、約４０％〜約５０％高い、約５０％〜約６０％高い、約６０％〜約７０％高い、約７０％〜約８０％高い、約８０％〜約９０％高い、または約９０％〜約１００％高い。あるいは、いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第１のレベルより低い。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第１のレベルより約１０％低い、約２０％低い、約３０％低い、約４０％低い、約５０％低い、約６０％低い、約７０％低い、約８０％低い、約９０％低い、または約１００％低い。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第１のレベルより約１０％〜約２０％低い、約２０％〜約３０％低い、約３０％〜約４０％低い、約４０％〜約５０％低い、約５０％〜約６０％低い、約６０％〜約７０％低い、約７０％〜約８０％低い、約８０％〜約９０％低い、または約９０％〜約１００％低い。
いくつかの実施形態では、本発明は、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程；および（ｂ）投与工程後の患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程を含む、方法を含む。いくつかの実施形態では、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量を患者に投与し、そして／または初回用量と同等かより高い頻度で後続用量を患者に投与する。いくつかの実施形態では、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、初回用量に等しいか初回用量未満の後続用量を患者に投与し、そして／または初回用量と同等かそれ未満の頻度で後続用量を患者に投与する。
本発明のいくつかの実施形態では、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルより高い。例えば、いくつかの実施形態では、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルより約１０％高い、約２０％高い、約３０％高い、約４０％高い、約５０％高い、約６０％高い、約７０％高い、約８０％高い、約９０％高い、約１００％高い、またはそれを超えて高い。いくつかの実施形態では、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルより約１０％〜約２０％高い、約２０％〜約３０％高い、約３０％〜約４０％高い、約４０％〜約５０％高い、約５０％〜約６０％高い、約６０％〜約７０％高い、約７０％〜約８０％高い、約８０％〜約９０％高い、または約９０％〜約１００％高い。いくつかの実施形態では、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルより低い。例えば、いくつかの実施形態では、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルより約１０％低い、約２０％低い、約３０％低い、約４０％低い、約５０％低い、約６０％低い、約７０％低い、約８０％低い、約９０％低い、または約１００％低い。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の第２のレベルは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルより約１０％〜約２０％低い、約２０％〜約３０％低い、約３０％〜約４０％低い、約４０％〜約５０％低い、約５０％〜約６０％低い、約６０％〜約７０％低い、約７０％〜約８０％低い、約８０％〜約９０％低い、または約９０％〜約１００％低い。
いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程を含む、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、投与工程（ｂ）後の種々の時点で分析することができる。例えば、いくつかの実施形態では、投与工程（ｂ）後、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前述の投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前述の投与工程の直後に分析する。さらに他の実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前述の投与工程から約７日後、約１０日後、約１５日後、約２０日後、約２５日後、または約２８日後に分析する。
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルまたはコントロールレベルを、基準の数値に基づくか、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルに関して決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルまたは正常レベルを、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、またはｐ−ＳＭＡＤ３の濃度測定）によって分析する。ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルまたは正常レベルを決定するために使用されるＴＧＦ−β、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ｐ−ＳＭＡＤ２、またはｐ−ＳＭＡＤ３の濃度は、約０．０１ｐｇ／ｍｌ、約０．１ｐｇ／ｍｌ、約１ｐｇ／ｍｌ、約２ｐｇ／ｍｌ、約３ｐｇ／ｍｌ、約４ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約６ｐｇ／ｍｌ、約７ｐｇ／ｍｌ、約８ｐｇ／ｍｌ、約９ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、約１１ｐｇ／ｍｌ、約１２ｐｇ／ｍｌ、約１３ｐｇ／ｍｌ、約１４ｐｇ／ｍｌ、約１５ｐｇ／ｍｌ、約１６ｐｇ／ｍｌ、約１７ｐｇ／ｍｌ、約１７．５ｐｇ／ｍｌ、約１８ｐｇ／ｍｌ、約１９ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約２２．５ｐｇ／ｍｌ、約２５ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、または約３５ｐｇ／ｍｌであり得る。本発明の他の実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルまたは正常レベルを、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値と定義する。健康なコントロール群を、患者における同一の基準組に適合した遺伝的背景、習慣、および体格に関する種々の基準に基づいて定義することができる。例えば、いくつかの実施形態では、健康なコントロール群およびセリアック病を持つ患者を、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、薬物の娯楽的使用、薬物の医学的使用、セリアック病に関する薬物使用、および／または運動習慣に関して適合させる。患者群とコントロール群との間で適合させることができる他の要因には、臨床的基準（例えば、セリアック病関連症状の重症度）、代謝、セリアック病患者の個人的な病歴、遺伝的要因、セリアック病患者の家族の病歴、環境因子（例えば、汚染物質、毒素、アレルゲン）への曝露、および生活様式（例えば、都市、郊外、または地方の就業地および／または居住地）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の種々の実施形態では、セリアック病を持つ患者に投与されるＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初回用量は変動し得る。例えば、いくつかの実施形態では、セリアック病を持つ患者に投与されるＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初回用量は、５００ｍｇ／日未満、４００ｍｇ／日未満、３００ｍｇ／日未満、２００ｍｇ／日未満、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、３０ｍｇ／日未満、２０ｍｇ／日未満、または１０ｍｇ／日未満である。あるいは、他の実施形態では、初回用量は、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日、または少なくとも５００ｍｇ／日である。さらに他の実施形態では、初回用量は、約５ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日、約２００ｍｇ／日、約３００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日、または約５００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、初回用量は、５ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、９０ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１１０ｍｇ／日、１２０ｍｇ／日、１３０ｍｇ／日、１４０ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、１６０ｍｇ／日、１７０ｍｇ／日、１８０ｍｇ／日、１９０ｍｇ／日、または２００ｍｇ／日である。
本発明のいくつかの実施形態では、工程（ｂ）または（ｃ）において患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析した後、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、本方法は、初回用量を超える後続用量を患者に投与する工程を含み得る。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）または（ｃ）において患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析した後、前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、本方法は、初回用量未満の後続用量を患者に投与する工程を含み得る。
本発明はまた、セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルに基づき、それぞれＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの初回用量を参照してＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの後続用量レベルを決定する方法を提供する。例えば、本明細書中に記載の発明の実施形態では、セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが最初の投与工程（ａ）または（ｂ）後の正常レベルまたはコントロールレベル未満である場合、工程（ｃ）または（ｄ）で投与される後続用量は、初回用量より少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１７０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約１９０ｍｇ／日、または少なくとも約２００ｍｇ／日高い。
あるいは、いくつかの実施形態では、セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが最初の投与工程（ａ）または（ｂ）後の正常レベルまたはコントロールレベルを超える場合、工程（ｃ）または（ｄ）で投与される後続用量は、初回用量より少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、または少なくとも約１００ｍｇ／日低い。さらに、いくつかの実施形態では、最初の投与工程（ａ）または（ｂ）で投与される初回用量は、約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約１０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、および約１００ｍｇ／日と約２００ｍｇ／日との間であり、工程（ｃ）または（ｄ）で投与される後続用量は、約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と３０ｍｇ／日との間、約２０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、または約１００ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である。
本発明はまた、最初の投与工程前後の患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性の相対レベルの比較に基づいて、セリアック病を有する患者においてＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置を調整する方法を提供する。本方法は、（ａ）患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前述のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程；（ｃ）前述の投与工程後に患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前述の投与工程後のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前述の投与工程前のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルより高いか増加する場合、初回用量と同一か初回用量未満の後続用量を患者に投与する工程を含む。あるいは、工程（ｄ）において、前述の投与工程（すなわち、工程（ｂ））後のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前述の投与工程前のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して不変であるか減少する場合、工程（ｄ）は、初回用量を超える後続用量を患者に投与することまたは処置を終了することを含む。
本発明の方法によれば、投与工程前のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較した（ＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの）最初の投与工程後に認められたＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの変化を、例えば、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの変化率として比較して、セリアック病を有する患者に投与すべきＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの後続用量を決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、前述の投与工程（例えば、投与工程（ｂ））後のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前述の投与工程前のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する場合、本方法は、初回用量と同一または初回用量未満の後続用量を患者に投与する工程（例えば、投与工程（ｄ））を含む。
本発明はまた、処置前のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較したＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの変化を、患者がセリアック病の完全なまたは部分的な臨床的改善を経験する可能性が高いことを示す指標として使用することができるという発見に関する。ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの増加を使用して、患者が臨床的改善を経験する可能性が高い期間を決定することもできる。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、前述の投与工程後のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、投与前のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％増加する場合、セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間にわたってセリアック病の臨床的改善を経験する機会が２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超であると判断する工程を含む。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満の患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程を含む、方法を提供する。さらに、いくつかの実施形態では、本発明は、ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満の患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する、方法を提供する。同様に、いくつかの実施形態では、本発明は、ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを超えるセリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法を提供する。後者の場合、本方法は、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量のＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを患者に投与する工程を含むであろう。いくつかの実施形態では、１つまたは複数のバイオマーカー（例えば、ｐ−ＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β１）のレベルが正常レベルに到達するまで患者へのＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与を繰り返す。
本発明はまた、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満の患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、患者へのＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加するまで増加させる、方法を提供する。かかる実施形態では、患者へのＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与レベルを、患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性のほぼ正常レベルまでまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超えるまで増加させることができる。
いくつかの実施形態では、本発明は、セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性を分析する工程を含む、方法を提供する。これらの方法を利用した場合、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加しないことは、処置や管理が有効でないことを示す。かかる実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、各々のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に、１回または複数回（例えば、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回）分析することができる。さらに、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル測定のタイミングは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析することができるように、ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチド投与、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与の時間に関して変動し得る。
本明細書中に記載の方法を使用してセリアック病を持つ患者におけるバイオマーカーまたは分析物（例えば、ｐ−ＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β）のレベルを決定するために、試料を患者から得ることができる。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル（例えば、トランスフォーミング成長因子−β１（ＴＧＦ−β１）、トランスフォーミング成長因子−β２（ＴＧＦ−β２）、トランスフォーミング成長因子−β３（ＴＧＦ−β３）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ２（ＳＭＡＤ２）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ３（ＳＭＡＤ３）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ４（ＳＭＡＤ４）、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐ−ＳＭＡＤ２）、またはリン酸化ＳＭＡＤ３（ｐ−ＳＭＡＤ３）のレベル）を、セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する。いくつかの実施形態では、本方法はまた、１つまたは複数のさらなる分析物（炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−２５（ＩＬ−２５）、またはインターロイキン−１５（ＩＬ−１５））が含まれる）のレベルを決定する工程を含む。したがって、本発明のいくつかの実施形態では、セリアック病を持つ患者における１つまたは複数の分析物の１つのレベルまたは複数のレベルを決定する工程を含む。
セリアック病を持つ患者から得た目的の分析物（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、ｐ−ＳＭＡＤ３、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−２５、および／またはＩＬ−１５）を含む試料は、血液、血清、血漿、または腸組織の試料（例えば、小腸組織試料、例えば、十二指腸または空腸の試料）が含まれ得る。試料には、組織試料（胃腸、粘膜、粘膜下、腸、食道、回腸、直腸、またはリンパの試料などであるが、これらに限定されない）も含まれ得る。試料には、細胞試料（例えば、粘膜細胞試料、例えば、固有層単核球試料）も含まれ得る。セリアック病を持つ患者由来の試料中の目的の分析物のレベルを、種々のアッセイを使用して決定することができる。例えば、本発明の方法では、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、ｐ−ＳＭＡＤ３、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−２５、および／もしくはＩＬ−１５、ならびに／または別の分析物のレベルを、免疫化学（例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ））またはヌクレオチド分析によって決定することができる。
本明細書中に記載の発明の方法においてセリアック病を持つ患者に投与されるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、および／またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを、種々の投与経路によって投与することができると認識されるであろう。種々の実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、および／またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを、１つまたはいくつかの経路（経口、局所、非経口（例えば、皮下注射、吸入スプレー、または直腸）が含まれる）によって投与することができる。本明細書中で使用される非経口という用語には、皮下注射、膵臓内投与、ならびに静脈内、筋肉内、腹腔内、および胸骨内への注射または注入技術が含まれる。１つの好ましい実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを、セリアック病を持つ患者に経口投与することができる。
意図する発明は、分解、ＲＮＡスプライシングの干渉、またはＳＭＡＤ７の遺伝子発現もしくはタンパク質翻訳の防止のためにＳＭＡＤ７ ＲＮＡを標的にすることができるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む方法を提供する。本発明の意図するＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７ｍＲＮＡの結合のための種々の領域を標的にすることができる。例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ（配列番号１）のヌクレオチド１０８〜１２８を標的にすることができる。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７配列（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、または５３３を標的にすることができる。ヒトＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ配列は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿００５９０４．３（配列番号１）の配列である。
意図するＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列を、ＳＭＡＤ７ ＲＮＡを標的にすることができる複数の配列から選択することができる。例えば、本発明のいくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む。本発明のいくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチド（すなわち、ヌクレオチド間結合のうちの少なくともいくつかが患者の細胞への送達に適切なホスホロチオアート結合であるオリゴヌクレオチド）である。さらに、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチドには、修飾されたヌクレオチド（例えば、修飾された塩基、例えば、５−メチル−２’−デオキシシチジン）を含むヌクレオチドが含まれ得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号３）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号４）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である。特定の実施形態では、意図するアンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号４の遊離酸形態、塩形態、または対イオンを持たない陰イオン形態を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（「モンジャーセン」と呼ばれる）であり、ここで、２０のヌクレオチド間結合の各々が図１に示すＯ，Ｏ結合ホスホロチオアート結合である。いくつかの実施形態では、配列番号４のホスホロチオアート骨格を完全にまたは部分的にプロトン化して、配列番号４の酸性形態を形成することができる。いくつかの実施形態では、配列番号４の意図する塩には、完全に中和している（例えば、各々のホスホロチオアート結合がＮａ＋などのイオンと会合している）塩が含まれる。いくつかの実施形態では、配列番号４の塩は、部分的にのみ中和されている（例えば、全て未満のホスホロチオアート結合がイオンと会合している）（例えば、９９％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、または１％未満が中和されている）。
本発明のいくつかの実施形態では、患者においてセリアック病を処置するか、セリアック病を防止するか、コラーゲン沈着を防止する方法は、薬学的組成物（例えば、ＳＭＡＤ７の特異的インヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビター（例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチド）、および薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物）を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、薬学的組成物を非経口投与する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物を経口投与する。いくつかの実施形態では、薬学的組成物は、腸溶コーティング（例えば、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティング）を含む。
本発明の実施形態では、患者においてセリアック病を処置するか、セリアック病を防止するか、コラーゲン沈着を防止する方法は、種々の量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、もしくはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む薬学的組成物を投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、少なくとも１μｇ、少なくとも５μｇ、少なくとも１０μｇ、少なくとも２０μｇ、少なくとも３０μｇ、少なくとも４０μｇ、少なくとも５０μｇ、少なくとも６０μｇ、少なくとも７０μｇ、少なくとも８０μｇ、少なくとも９０、または少なくとも１００μｇのアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、３５ｍｇ〜５００ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１０ｍｇ〜２０ｍｇ、２０ｍｇ〜３０ｍｇ、３０ｍｇ〜４０ｍｇ、４０ｍｇ〜５０ｍｇ、５０ｍｇ〜６０ｍｇ、６０ｍｇ〜７０ｍｇ、７０ｍｇ〜８０ｍｇ、８０ｍｇ〜９０ｍｇ、９０ｍｇ〜１００ｍｇ、１００ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜３５０ｍｇ、３５０ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜５００ｍｇ、５００ｍｇ〜６００ｍｇ、６００ｍｇ〜７００ｍｇ、７００ｍｇ〜８００ｍｇ、８００ｍｇ〜９００ｍｇ、９００ｍｇ〜１ｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、２０ｍｇ〜４０ｍｇ、または１ｍｇ〜５００ｍｇのアンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む。
本発明はまた、セリアック病を有する患者における１つまたは複数のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のインヒビターのレベルおよび１つまたは複数の炎症性サイトカインのレベルがセリアック病の状態と相関し、病状のモニタリングならびに抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ６治療薬、および／または抗ＴＮＦα治療薬を用いたセリアック病処置に対する応答性の管理のための手段として使用することができるという事実に一部関連する。抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ６治療薬、および／または抗ＴＮＦα治療薬の適切な投与レベルを決定し、抗ＳＭＡＤ７治療薬での処置、抗ＩＬ６治療薬での処置、および／または抗ＴＮＦα治療薬での処置を制御および調整するために、セリアック病を有する患者においてＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルのモニタリングおよび分析を使用することができる。そのようなものとして、本発明はまた、治療薬（例えば、抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド）、抗ＩＬ−６治療薬（例えば、ＩＬ−６の特異的インヒビター）、または抗ＴＮＦα治療薬（例えば、ＴＮＦαの特異的インヒビター））を投与し、１つまたは複数の分析物のレベルに基づいて抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬の投与を調整することによって患者におけるセリアック病を防止、管理、または処置する方法に関する。かかる分析物には、ＴＧＦ−βシグナル伝達を阻害する因子（例えば、ＳＭＡＤ７）、およびセリアック病に関連する炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＴＮＦα）が含まれる。
例えば、いくつかの実施形態では、本発明は、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与する工程；（ｂ）患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量を患者に投与するか、前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、初回用量に等しいか初回用量未満の後続用量を患者に投与する工程を含む、方法に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与する工程を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、さらに、（ｃ）前述の投与工程後に患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与するか、前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、初回用量に等しいか初回用量未満の後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与する工程を含む。さらに他の実施形態では、工程（ａ）および（ｂ）を含む方法は、さらに、工程（ｃ）前述の投与工程後にＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程および（ｄ）前述の投与工程後のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前述の投与工程前のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して減少する場合、初回用量と同一か初回用量未満の後続用量を患者に投与するか、前述の投与工程後のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前述の投与工程前のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して不変であるか増加する場合、初回用量と同一か初回用量を超える後続用量を患者に投与するか、処置を終了する工程を含む。
他の実施形態では、本発明は、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）患者についてのＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、および／またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与する工程；（ｃ）患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベルより低い場合、初回用量と同一か初回用量未満の後続用量を患者に投与するか、前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベルと比較して不変であるか増加する場合、初回用量と同一か初回用量を超える後続用量を患者に投与するか、処置を終了する工程を含む、方法に関する。
本発明のいくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第２のレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第１のレベルより高い。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第２のレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第１のレベルより約１０％高い、約２０％高い、約３０％高い、約４０％高い、約５０％高い、約６０％高い、約７０％高い、約８０％高い、約９０％高い、約１００％高い、またはそれを超えて高い。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第２のレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第１のレベルより約１０％〜約２０％高い、約２０％〜約３０％高い、約３０％〜約４０％高い、約４０％〜約５０％高い、約５０％〜約６０％高い、約６０％〜約７０％高い、約７０％〜約８０％高い、約８０％〜約９０％高い、または約９０％〜約１００％高い。あるいは、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第２のレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第１のレベルより低い。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第２のレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第１のレベルより約１０％低い、約２０％低い、約３０％低い、約４０％低い、約５０％低い、約６０％低い、約７０％低い、約８０％低い、約９０％低い、または約１００％低い。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第２のレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第１のレベルより約１０％〜約２０％低い、約２０％〜約３０％低い、約３０％〜約４０％低い、約４０％〜約５０％低い、約５０％〜約６０％低い、約６０％〜約７０％低い、約７０％〜約８０％低い、約８０％〜約９０％低い、または約９０％〜約１００％低い。
本発明のいくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルより約１０％高い、約２０％高い、約３０％高い、約４０％高い、約５０％高い、約６０％高い、約７０％高い、約８０％高い、約９０％高い、約１００％高い、またはそれを超えて高い。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルより約１０％〜約２０％高い、約２０％〜約３０％高い、約３０％〜約４０％高い、約４０％〜約５０％高い、約５０％〜約６０％高い、約６０％〜約７０％高い、約７０％〜約８０％高い、約８０％〜約９０％高い、または約９０％〜約１００％高い。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルより低い。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルより約１０％低い、約２０％低い、約３０％低い、約４０％低い、約５０％低い、約６０％低い、約７０％低い、約８０％低い、約９０％低い、または約１００％低い。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの第２のレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルより約１０％〜約２０％低い、約２０％〜約３０％低い、約３０％〜約４０％低い、約４０％〜約５０％低い、約５０％〜約６０％低い、約６０％〜約７０％低い、約７０％〜約８０％低い、約８０％〜約９０％低い、または約９０％〜約１００％低い。
いくつかの実施形態では、処置を、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの変化（例えば、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ６治療薬、および／または抗ＴＮＦα治療薬の投与後のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの減少）に基づいて調整する。例えば、いくつかの実施形態では、投与工程後のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが投与工程前のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％減少する場合、本方法は、初回用量と同一か初回用量未満の後続用量を患者に投与する工程を必要とする。
本明細書中に記載の発明の実施形態では、セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが最初の投与工程（ａ）または（ｂ）後の正常レベルまたはコントロールレベルを超える場合、工程（ｃ）または（ｄ）で投与される後続用量は、初回用量より少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、少なくとも約１６０ｍｇ／日、少なくとも約１７０ｍｇ／日、少なくとも約１８０ｍｇ／日、少なくとも約１９０ｍｇ／日、または少なくとも約２００ｍｇ／日高い。
あるいは、いくつかの実施形態では、セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが最初の投与工程（ａ）または（ｂ）後のコントロールレベルまたは正常レベル未満である場合、工程（ｃ）または（ｄ）で投与される後続用量は、初回用量より少なくとも約５ｍｇ／日、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、または少なくとも約１００ｍｇ／日低い。
本発明の実施形態では、初回用量は変動し得る。例えば、いくつかの実施形態では、初回用量は、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である。いくつかの実施形態では、初回用量は、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、初回用量は、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、初回用量は、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である。いくつかの実施形態では、最初の投与工程（ａ）または（ｂ）で投与される初回用量は、約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約１０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、および約１００ｍｇ／日と約２００ｍｇ／日との間であり、工程（ｃ）または（ｄ）で投与される後続用量は、約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間、約５ｍｇ／日と３０ｍｇ／日との間、約２０ｍｇ／日と５０ｍｇ／日との間、約５０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間、または約１００ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である。
本発明の方法によれば、投与工程前のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較した（ＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの）最初の投与工程後に認められたＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの変化を、例えば、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの変化率として比較して、セリアック病を有する患者に投与すべきＩＬ−６の特異的インヒビター、ＴＮＦαの特異的インヒビター、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの後続用量を決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、前述の投与工程（例えば、投与工程（ｂ））後のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前述の投与工程前のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％増加する場合、本方法は、初回用量と同一または初回用量を超える後続用量を患者に投与する工程（例えば、投与工程（ｄ））を含む。
本発明はまた、処置前のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較したＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの減少を、患者がセリアック病の完全なまたは部分的な臨床的改善を経験する可能性が高いことを示す指標として使用することができるという発見に関する。ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの減少を使用して、患者が臨床的改善を経験する可能性が高い期間を決定することもできる。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、前述の投与工程後のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、投与工程前のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％減少する場合、セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間にわたってセリアック病の臨床的改善を経験する機会が２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超であると判断する工程を含む。
本発明のいくつかの実施形態では、患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、任意の抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ６治療薬、および／または抗ＴＮＦα治療薬を増加させる。例えば、いくつかの実施形態では、前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、本方法は、初回用量を超える後続用量を患者に投与する工程を含む。あるいは、いくつかの実施形態では、前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、本方法は、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ６治療薬、および／または抗ＴＮＦα治療薬の初回用量未満の後続用量を患者に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ６治療薬、および／または抗ＴＮＦα治療薬の投与レベルが許容不可能な副作用を生じる用量（例えば、臨床的に有効であるが、許容不可能な毒性レベルを生じる用量）に等しいかそれを超える場合、処置を終了することができる。いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ６治療薬、および／または抗ＴＮＦα治療薬の後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、本方法は、処置を終了する工程を含む。
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達のインヒビターまたはセリアック病に関連する炎症性サイトカインのレベルを、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ６治療薬、および／または抗ＴＮＦα治療薬の投与後の１つまたは複数の時点で測定する。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、本方法の投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、投与工程の直後に分析する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前述の投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する。
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のインヒビター（例えば、ＳＭＡＤ７）またはセリアック病に関連する炎症性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６およびＴＮＦα）の正常レベルまたはコントロールレベルを、基準の数値に基づくか、健康なコントロール群における分析物レベルに関して決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルまたは正常レベルを、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの濃度測定によって分析する。ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルまたは正常レベルを決定するために使用されるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの濃度は、約０．０１ｐｇ／ｍｌ、約０．１ｐｇ／ｍｌ、約０．２ｐｇ／ｍｌ、約０．３ｐｇ／ｍｌ、約０．４ｐｇ／ｍｌ、約０．５ｐｇ／ｍｌ、約０．６ｐｇ／ｍｌ、約０．７ｐｇ／ｍｌ、約０．８ｐｇ／ｍｌ、約０．９ｐｇ／ｍｌ、約１．０ｐｇ／ｍｌ、約１．１ｐｇ／ｍｌ、約１．２ｐｇ／ｍｌ、約１．３ｐｇ／ｍｌ、約１．４ｐｇ／ｍｌ、約１．５ｐｇ／ｍｌ、約１．６ｐｇ／ｍｌ、約１．７ｐｇ／ｍｌ、約１．８ｐｇ／ｍｌ、約１．９ｐｇ／ｍｌ、約２ｐｇ／ｍｌ、約３ｐｇ／ｍｌ、約４ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約６ｐｇ／ｍｌ、約７ｐｇ／ｍｌ、約８ｐｇ／ｍｌ、約９ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、約１１ｐｇ／ｍｌ、約１２ｐｇ／ｍｌ、約１３ｐｇ／ｍｌ、約１４ｐｇ／ｍｌ、約１５ｐｇ／ｍｌ、約１６ｐｇ／ｍｌ、約１７ｐｇ／ｍｌ、約１７．５ｐｇ／ｍｌ、約１８ｐｇ／ｍｌ、約１９ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約２２．５ｐｇ／ｍｌ、約２５ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、または約３５ｐｇ／ｍｌであり得る。本発明の他の実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルまたは正常レベルを、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値と定義する。健康なコントロール群を、患者における同一の基準組に適合する遺伝的背景、習慣、および体格に関する種々の基準に基づいて定義することができる。例えば、いくつかの実施形態では、健康なコントロール群およびセリアック病を持つ患者を、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、薬物の娯楽的使用、薬物の医学的使用、セリアック病に関する薬物使用、および／または運動習慣に関して適合させる。患者群とコントロール群との間で適合させることができる他の要因には、臨床的基準（例えば、セリアック病関連症状の重症度）、代謝、セリアック病患者の個人的な病歴、遺伝的要因、セリアック病患者の家族の病歴、環境因子（例えば、汚染物質、毒素、アレルゲン）への曝露、および生活様式（例えば、都市、郊外、または地方の就業地および／または居住地）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルは、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルは、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である。
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の方法で患者に投与される後続用量を、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルまたはコントロールレベルと比較したＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルに基づいて調整することができる。後続の用量を、初回用量を参照して投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルを超える場合、後続用量は、初回用量より少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベルを超える場合、後続用量は、初回用量より少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い。
同様に、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベル未満である場合、後続用量は、初回用量より少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベル未満である場合、後続用量は、初回用量より少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い。いくつかの実施形態では、初回用量は約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、後続用量は約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である。
いくつかの実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量のオリゴヌクレオチドまたは特異的インヒビターを患者に投与する工程を含む、方法に関する。あるいは、いくつかの実施形態では、本発明は、ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量のオリゴヌクレオチドまたは特異的インヒビターを患者に投与する工程を含む、方法に関する。
いくつかの実施形態では、本発明は、正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与する工程を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルに到達するまで投与を繰り返す。
いくつかの実施形態では、本発明は、セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程を含み、ここで、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少しないことは、処置や管理が有効でないことを示す、方法に関する。かかる実施形態では、分析物レベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後の複数の時点および／または異なる時点で分析することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビター投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、患者へのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与量を、患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少するまで増加させる工程を含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルは、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのほぼ正常レベルまでまたはＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満まで減少する。
本発明の実施形態はまた、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、およびＴＮＦαの特異的インヒビターの使用に関する。例えば、いくつかの実施形態は、本発明の方法が、患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの最適な投与レベルを決定する工程を含む、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターに関する。いくつかの実施形態では、本発明は、（ａ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与する工程；（ｂ）患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与する工程を含む方法に関する。あるいは、前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、本方法は、初回用量に等しいか初回用量未満の後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与する工程を含む。さらに他の実施形態では、本発明は、（ａ）患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前述のＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与する工程を含む、セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターに関する。医薬として使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、およびＴＮＦαの特異的インヒビターも提供する。特に、好ましくは本明細書中に記載の方法によるセリアック病の処置で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、およびＴＮＦαの特異的インヒビターを提供する。さらに、本明細書中に記載の方法で用いる医薬の製造におけるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、およびＴＮＦαの特異的インヒビターの使用を提供する。
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＳＭＡＤ７遺伝子、ＩＬ−６遺伝子、および／またはＴＮＦα遺伝子（ｍＲＮＡが含まれる）の遺伝子産物ならびにＳＭＡＤ７遺伝子、ＩＬ−６遺伝子、および／またはＴＮＦα遺伝子のタンパク質レベルの測定によって分析することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質もしくはＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質もしくはＩＬ−６ｍＲＮＡ、および／またはＴＮＦαタンパク質もしくはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する。ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを、種々の検出方法を使用して決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）の実施によって決定する。いくつかの実施形態では、開示の方法は、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＩＬ−６タンパク質、および／またはＴＮＦαタンパク質の濃度測定によって分析する、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程を含む。例えば、いくつかの実施形態では、開示の方法は、ＳＭＡＤ７をＳＭＡＤ７タンパク質の濃度測定によって分析する、ＳＭＡＤ７レベルを分析する工程を含む。いくつかの実施形態では、本開示は、本発明の方法が、ＳＭＡＤ７タンパク質の濃度測定によってＳＭＡＤ７レベルを分析する工程を含む、セリアック病を持つ患者におけるセリアック病を処置または管理する方法で使用するための化合物（例えば、セリアック病を持つ患者におけるセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビター）を含む。
さらに、本発明の方法は、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを超える別の分析物のレベルを分析する工程も含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、本方法は、セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物（例えば、ＩＬ−２５および／またはＩＬ−１５）のレベルを決定する工程を含む。
セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、患者から試料を得ることによって決定することができる。例えば、いくつかの実施形態では、セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する。いくつかの実施形態では、試料は、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である。
いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬には、それぞれ、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドの投与が含まれる。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを、セリアック病を持つ患者に経口投与する。
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ配列の種々の領域を標的にするいくつかのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドのうちのいくつかを含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的にする。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、または５３３を標的にする。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、配列番号２（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号３）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号４）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である。
図１は、モンジャーセンの分子構造を示す。
図２Ａは、コントロール患者（ＣＴＲ）、非活動性セリアック病（ＩＣＤ）を有する患者、活動性セリアック病（ＡＣＤ）を有する患者、および難治性セリアック病（ＲＣＤ）を有する患者の十二指腸組織タンパク質抽出物におけるＳＭＡＤ７およびβ−アクチンの発現のウェスタンブロットを示す。図２Ｂは、各試料におけるβ−アクチン発現と比較した濃度分析によるＳＭＡＤ７シグナルの定量を示す。図２Ｃは、１１人のＣＴＲ患者、９人のＩＣＤ患者、１１人のＡＣＤ患者、および７人のＲＣＤ患者における相対的ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ発現の定量を示す。
図３Ａは、ＳＭＡＤ７について免疫染色した難治性セリアック病タイプＩ（ＲＣＤＩ）、難治性セリアック病タイプＩＩ（ＲＣＤＩＩ）、活動性セリアック病（ＡＣＤ）、非活動性セリアック病（ＩＣＤ）を有する患者、および健常コントロール（ＣＴＲ）患者由来の胃腸の上皮組織および固有層組織を示す。図３Ａはまた、アイソタイプコントロール（Ｉｓｏｔｙｐｅ）について染色した胃腸組織を示す。
図３Ｂは、ＣＴＲ、ＩＣＤ、ＡＣＤ、およびＲＣＤの各組織試料におけるＳＭＡＤ７陽性細胞の定量を示す。
図３Ｃは、ＲＣＤＩ組織試料およびＲＣＤＩＩ組織試料におけるＳＭＡＤ７陽性細胞の定量を示す。
図４は、ＣＴＲ患者、ＩＣＤ患者、ＡＣＤ患者、およびＲＣＤ患者の胃腸組織における活性ＴＧＦ−β１タンパク質レベルの定量を示す。Ｎは、群あたりの患者数である。
図５Ａは、活性ＳＭＡＤ２／３（ｐＳＭＡＤ２／３）について免疫染色したＲＣＤＩ、ＲＣＤＩＩ、ＡＣＤ、ＩＣＤ、およびＣＴＲを有する患者由来の上皮および固有層の胃腸組織を示す。図５Ａはまた、アイソタイプコントロールについて染色した胃腸組織を示す。
図５Ｂは、ＣＴＲ、ＩＣＤ、ＡＣＤ、およびＲＣＤの各組織試料におけるｐＳＭＡＤ２／３陽性細胞の定量を示す。
図５Ｃは、ＲＣＤＩ組織試料およびＲＣＤＩＩ組織試料におけるｐＳＭＡＤ２／３陽性細胞の定量を示す。
図５Ｄは、各ＲＣＤ患者の胃腸組織試料におけるＳＭＡＤ７陽性細胞数およびｐＳＭＡＤ２／３陽性細胞数を示す。
図６Ａは、ＩＬ−６、ＴＮＦα、またはＩＬ−１５のいずれかに曝露したか、未刺激の個別の正常な十二指腸粘膜由来の組織抽出物の３つの代表的なウェスタンブロット組を示す。ウェスタンブロットは、ＳＭＡＤ７シグナルまたはβ−アクチンシグナルの発現を示す
図６Ｂは、図６Ａのウェスタンブロットにおけるβ−アクチンコントロールシグナルと比較したＳＭＡＤ７タンパク質シグナルの定量を示す。
詳細な説明
本発明は、一般にセリアック病を持つ患者におけるセリアック病の処置および管理に有用な方法を提供する。本方法は、抗ＳＭＡＤ７治療薬（ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド治療薬など）で処置される患者の処置の管理に関して特に有用である。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド治療薬は、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ転写物に結合してＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ転写物の分解を誘導するか、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ転写物のスプライシングを防止するか、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ転写物のタンパク質翻訳を防止することができるオリゴヌクレオチドを含む任意の治療薬であり得る。
本方法はまた、ＩＬ−６の特異的インヒビター（ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド治療薬など）またはＴＮＦαの特異的インヒビター（ＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチド治療薬など）で処置される患者の処置の管理に関して有用である。ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＬ−６ｍＲＮＡ転写物に結合してＩＬ−６ｍＲＮＡ転写物の分解を誘導するか、ＩＬ−６ｍＲＮＡ転写物のスプライシングを防止するか、ＩＬ−６ｍＲＮＡ転写物のタンパク質翻訳を防止することができるオリゴヌクレオチドを含む任意の治療薬であり得る。ＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＴＮＦα ｍＲＮＡ転写物に結合してＴＮＦα ｍＲＮＡ転写物の分解を誘導するか、ＴＮＦα ｍＲＮＡ転写物のスプライシングを防止するか、ＴＮＦα ｍＲＮＡ転写物のタンパク質翻訳を防止することができるオリゴヌクレオチドを含む任意の治療薬であり得る。
本発明の方法は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを用いた処置に対するセリアック病を持つ患者の応答性の予想および決定に有用である。したがって、本発明の方法を、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置、ＩＬ−６の特異的インヒビターでの処置、またはＴＮＦαの特異的インヒビターでの処置に応答する可能性の高い患者、およびＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置、ＩＬ−６の特異的インヒビターでの処置、またはＴＮＦαの特異的インヒビターでの処置に応答する見込みのない患者を同定するために使用することができる。本明細書中に記載の方法はまた、患者がセリアック病処置に対して応答するかどうかの決定に有用である。一般に、本発明の方法を、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターで処置されるセリアック病を持つ患者の応答性のレベルまたは応答が起こり得るレベルを決定するために使用することもできる。応答性のレベルまたは応答が起こり得るレベルの決定に基づいて、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与を、開始するか、繰り返すか、維持するか、増加させるか、減少させるか、または終了させることができる。応答性を、いくつかの因子（ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のレベル（バイオマーカーおよび／または他の分析物（例えば、ＴＧＦ−βおよびｐ−ＳＭＡＤ３）のレベルが含まれる）もしくはレベルの変化の分析、またはセリアック病の症状（例えば、体重減少、脂肪便、下痢、腹痛、痙攣、肥大化、腹部膨隆、および口腔潰瘍）の評価が含まれるが、これらに限定されない）を使用して決定することができる。
同様に、本方法は、セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターでの処置の有効性および安全性の評価に有用である。例えば、本発明の方法は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターでの処置がセリアック病の部分的または完全な回復に有効であるかどうかを示すことができるバイオマーカーの発現レベルまたは病状の指標もしくは徴候のレベルの変化を決定する工程を含み得る。バイオマーカー発現のレベルもしくはレベルの変化、病徴のレベルもしくはレベルの変化、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの組織、細胞、血液、または全身のレベルもしくはレベルの変化、または全体的な健康状態の指標のレベルもしくはレベルの変化を決定することも、病状の悪化または危険な薬物レベルを示し得る。処置前、処置中、および／または処置後の複数の指標の評価を、疾患の病期、進行、および重症度をモニタリングするために使用することができる。
本発明は、セリアック病の病状とＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルおよび炎症性サイトカインレベルとの間の関係の発見に一部基づく。具体的には、本発明者らは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル（ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、ｐ−ＳＭＡＤ３のレベルが含まれる）および炎症性サイトカイン（ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−２５、およびＩＬ−１５など）のレベルが、患者がＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを使用したセリアック病処置に応答するか、応答する可能性が高いか、応答しないか、応答しない可能性が高いかを決定するのに有用であることを発見した。
さらに、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを使用した疾患処置を、具体的にはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与量に関して管理するために使用することができる。例えば、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のレベルを、セリアック病を持つ患者が、例えば、以前に投与した用量（例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの初回用量）に関して特定の投与量、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターのより高い用量またはより低い用量（例えば、後続用量）を投与されるべきかどうかを決定するために使用することができる。したがって、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与を、例えば、投与量または投与頻度の観点で、セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性の絶対レベルまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の相対レベルに関して調整することができる。例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与を、セリアック病を持つ患者由来の試料において測定したＴＧＦ−βシグナル伝達活性の絶対レベルをＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルと比較することによってＴＧＦ−βシグナル伝達活性の絶対レベルに基づいて調整することができる。ここで、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルは、例えば、セリアック病を持つ患者に適合した健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性のベンチマーク値またはＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値のいずれかである。本発明のいくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与を、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の総体レベルに基づいて、例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与の前および後、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与の直後およびしばらく後、またはＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与の間および後のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの比較に基づいて調整することができる。いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを、患者試料におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを比較するために使用したＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの最初の検出とＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの後の検出との間に複数回投与することができる。
本発明のいくつかの実施形態では、処置されるセリアック病患者は、正常未満のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は、処置前にＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが低いことが知られている。いくつかの実施形態では、セリアック病患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの処置前、処置後、投与前、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後、後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与前、および／または後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に決定する。
コントロールレベルおよびコントロール試料
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルを、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬での処置前の被験体から得た試料（例えば、血液試料または小腸組織試料）中のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル（例えば、ｐＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β１などの分析物のレベル）の決定によって決定することができる。ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルから、被験体の処置に対する応答をモニタリングするためのベースラインを得ることができる。コントロール試料を、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬を最初に投与した日（例えば、処置レジメンの１日目）、例えば、少なくとも抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬の投与直後に、被験体から得ることができる。他の実施形態では、コントロール試料を、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬の開始１日前（例えば、処置レジメン０日目）に被験体から得ることができる。あるいは、コントロール試料を、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬の開始の２、３、４、５、６、７日前、またはそれより以前の日に被験体から得ることができる。例えば、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の増加または減少を、治療薬（例えば、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬）に対する被験体の応答をモニタリングするために、処置前（例えば、コントロール試料中）、処置中、および／または処置後に測定することができる。
いくつかの実施形態では、被験体についてのコントロールレベルを、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性、例えば、被験体におけるｐ−ＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β１の循環濃度の長期モニタリングに基づいて確立することができる。かかる例では、被験体が抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬での複数ラウンドの処理を受け得ることが意図される。複数ラウンドの処置後に検出された分析物の循環濃度を、被験体についてのＴＧＦ−βシグナル伝達活性の先のコントロールレベルと比較して、被験体が治療薬に応答したかどうか、および／または被験体が抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬でのさらなる処置に応答する可能性が高いかどうかを決定することができる。他の実施形態では、被験体のコントロールレベルまたはベースラインレベルを、経時的に得た（例えば、数日間、数週間、数ヶ月間、または数年間にわたって得た）複数のベースライン試料から決定された分析物の循環濃度の平均測定値に基づいて確立することができる。したがって、本明細書中に開示のように実施した任意の試験またはアッセイを、以前のコントロールレベルまたは確立されたコントロールレベルと比較することができ、例えば、被験体が１ラウンドを超える抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬での処置を受けている場合、比較のために被験体から新規のコントロール試料を得る必要はない場合がある。
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを、数値の基準値に基づくか、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを参照して決定することができる。
本発明の他の実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値と定義する。
健康なコントロール群を、患者における同一の基準組に適合する遺伝的背景、習慣、および体格に関する種々の基準に基づいて定義することができる。例えば、いくつかの実施形態では、健康なコントロール群およびセリアック病を持つ患者を、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、薬物の娯楽的使用、薬物の医学的使用、セリアック病に関する薬物使用、および／または運動習慣に関して適合させる。患者群とコントロール群との間で適合させることができる他の要因には、臨床的基準（例えば、セリアック病関連症状の重症度）、代謝、セリアック病患者の個人的な病歴、遺伝的要因、セリアック病患者の家族の病歴、環境因子（例えば、汚染物質、毒素、アレルゲン）への曝露、および生活様式（例えば、都市、郊外、または地方の就業地および／または居住地）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、コントロール群は、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを投与される前にＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターでの処置を受けようとする患者である。いくつかの実施形態では、患者は未処置患者である。
データ解釈
いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬の最初の投与前に、セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析し、閾値レベルと比較する。本明細書中に記載のように、閾値レベルを、健康なコントロール群またはセリアック病患者群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルに基づいて確立することができる。一般に、閾値レベルは、正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル（例えば、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値）と比較して上昇する。あるいは、閾値レベルは、コントロール群（例えば、セリアック病患者から構成されるコントロール群）におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの範囲内であり得る。
抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬での処置に対する被験体の応答性を、処置前の被験体から得た試料中のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルに関して解釈することができる。コントロール試料と比較して被験体から得た試料中のＴＧＦ−βシグナル伝達活性濃度が減少する場合、被験体を、抗ＳＭＡＤ７治療薬での処置に対する感度（例えば、処置に対する応答または応答の可能性）として同定することができる。いくつかの実施形態では、被験体が抗ＳＭＡＤ７治療薬での処置、抗ＩＬ−６治療薬での処置、または抗ＴＮＦα治療薬での処置を受けている間に試料を得ることができる。他の実施形態では、被験体が処置を中止した後に（例えば、処置中止から約１日後、約７日後（すなわち、約１週間後）、約１４日後（すなわち、約２週間後）、約２８日後、約５６日後、約７０日後、および／またはそれより後に）試料を得ることができる。１つの好ましい実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬での処置、抗ＩＬ−６治療薬での処置、または抗ＴＮＦα治療薬での処置の中止から約１日後に試料を得ることができる。
いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬（それぞれ、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、または抗ＴＮＦαの特異的インヒビターなど）を投与される患者は、１つまたは複数のさらなるセリアック病治療薬も投与される。いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬、および１つまたは複数のさらなるセリアック病治療薬を投与される患者は、例えば、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の増加によって示される抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬に応答する場合、１つまたは複数のさらなるセリアック病治療薬を漸減することができる。
あるいは、コントロールレベルと比較して被験体から得た試料中のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが変動しないか減少する場合、被験体を、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬での処置に抵抗性を示す（例えば、非応答性または応答する見込みがない）と同定することができる。１つの実施形態では、被験体が抗ＳＭＡＤ７治療薬での処置、抗ＩＬ−６治療薬での処置、または抗ＴＮＦα治療薬での処置を受けている間に試料を得ることができる。他の実施形態では、被験体が処置を中止した後に（例えば、処置中止から約１日後、約７日後（すなわち、約１週間後）、約１４日後（すなわち、約２週間後）、約２８日後、約５６日後、約７０日後、および／またはそれより後に）試料を得ることができる。１つの好ましい実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬での処置、抗ＩＬ−６治療薬での処置、または抗ＴＮＦα治療薬での処置の中止から約１日後に試料を得ることができる。
いくつかの実施形態では、１つまたは複数の救済治療薬（例えば、ＴＮＦαインヒビターおよび／または免疫抑制薬などの生物製剤）を、例えば、ｐ−ＳＭＡＤ３レベルまたはＴＧＦ−β１レベルの減少（例えば、ｐ−ＳＭＡＤ３レベルまたはＴＧＦ−β１レベルの５０％を超える減少）によって示される抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬での処置、または抗ＴＮＦα治療薬での処置を用いた一連の処置中に疾患の悪化を経験した患者に投与する。
患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルとＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの閾値との相違は、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬での処置、または抗ＴＮＦα治療薬での処置に対する患者の潜在的な応答性を示す。例えば、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の閾値レベルと比較した患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの上昇は、患者が抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬での処置、または抗ＴＮＦα治療薬での処置に応答し得ることを示す。ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の閾値レベルを、異なる基準を使用して確立することができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の閾値レベルを、コントロール群における正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル（例えば、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値）に関して決定する。コントロール群は、健常／正常な被験体（例えば、健康なコントロール群）またはセリアック病患者群から構成され得る。
例えば、いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の閾値レベルは、正常レベルの少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも８倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも５０倍、少なくとも８０倍、または少なくとも１００倍である。他の実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の閾値レベルは、セリアック病患者群内のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル（例えば、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値）に関してＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの５０パーセンタイル、６０パーセンタイル、７０パーセンタイル、８０パーセンタイル、または９０パーセンタイルに存在する。さらに、いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の閾値レベル（例えば、ＴＧＦ−β１またはｐ−ＳＭＡＤ３のレベル）は、少なくともまたは約１ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約２．５ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約５ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約７．５ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約１０ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約１２．５ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約１５ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約１７．５ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約２０ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約２５ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約３０ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約３５ｐｇ／ｍｌ、少なくともまたは約４０．０ｍｇ／Ｌ、または少なくともまたは約４５．０ｍｇ／Ｌ（例えば、血清中で測定した場合）である。
いくつかの実施形態では、コントロール群は、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを投与される患者からなり得る。いくつかの実施形態では、正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の閾値レベルは、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与前の患者において認められるＴＧＦ−βシグナル伝達活性のベースラインレベルであり得る。ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、その後に、初回用量または後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与後に患者において経時的にモニタリングすることができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの１回または複数回の投与後の患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性のベースラインレベルと比較することができる。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投薬レジメンを、患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のベースラインレベルと比較して患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加するのか、減少するのか、または一定であるのかに応じて調整することができる。
抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、および抗ＴＮＦα治療薬
本開示は、ＳＭＡＤ７インヒビターを含む抗ＳＭＡＤ７治療薬を用いて患者におけるセリアック病を処置する方法に一部関する。医薬として使用するための、およびセリアック病処置で使用するためのＳＭＡＤ７インヒビターも開示し、ここで、前述の処置は、本明細書中に記載の方法によることが好ましい。さらに、本明細書中に記載の方法で用いる医薬の製造におけるＳＭＡＤ７インヒビターの使用を開示する。ＳＭＡＤ７インヒビターには、例えば、ＳＭＡＤ７に結合し、ＳＭＡＤ７を分解し、そうでなければＳＭＡＤ７の安定性、産生、または機能に干渉する結合小分子（例えば、天然および合成の化合物、抗体、アプタマー、イントラマー、ＲＮＡｉ（二本鎖ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ）、およびＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド）が含まれ得る。ＳＭＡＤ７インヒビターはまた、ＳＭＡＤ７の活性、結合パートナー、または基質を干渉し、それにより、ＳＭＡＤ７機能を阻害する短縮型および／または変異型のＳＭＡＤ７分子を含み得る。
本開示はまた、ＩＬ−６の特異的インヒビターを含む抗ＩＬ−６治療薬を用いて患者におけるセリアック病を処置する方法に一部関する。医薬として使用するための、およびセリアック病処置で使用するためのＩＬ−６インヒビターも開示し、ここで、前述の処置は、本明細書中に記載の方法によることが好ましい。さらに、本明細書中に記載の方法で用いる医薬の製造におけるＩＬ−６インヒビターの使用を開示する。ＩＬ−６の特異的インヒビターには、例えば、ＩＬ−６に結合し、ＩＬ−６を分解し、そうでなければＩＬ−６の安定性、産生、または機能に干渉する結合小分子（例えば、天然および合成の化合物、抗体、アプタマー、イントラマー、ＲＮＡｉ（二本鎖ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ）、およびＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド）が含まれ得る。ＩＬ−６インヒビターはまた、ＩＬ−６活性、結合パートナー、または基質を干渉し、それにより、ＩＬ−６機能を阻害する短縮型および／または変異型のＩＬ−６分子を含み得る。ＩＬ−６の特異的インヒビターは、ＩＬ−６のＩＬ−６受容体への結合を阻害することができるか、ＩＬ−６シグナル伝達カスケード成分（例えば、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、ＳＨＣ、ＨＣＫ、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ３、ＶＡＶ１、ＧＡＢ１、ＧＲＢ２、Ｒａｓ、ＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＩＫＫ、ＩκＢ、およびＮＦ−κＢ）の活性または発現を阻害することができる。ＩＬ−６の特異的インヒビターには、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）およびロアクテムラ（登録商標）、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ａｎｄ Ｃｈｕｇａｉ、ＩＬ−６受容体を標的にする）、シルツキシマブ（シルバント（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、サリルマブ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ ａｎｄ Ｓａｎｏｆｉ、ＩＬ−６受容体を標的にする）、オロキズマブ（ＣＤＰ６０３８）、エルシリモマブ（Ｂ−Ｅ８としても公知）、クラザキズマブ（Ａｌｄｅｒ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、シルクマブ（ＣＮＴＯ １３６、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、ＡＬＸ−００６１（ＩＬ−６受容体を標的にする）、オロキズマブ、ＡＲＧＸ−１０９（ａｒＧＥＮ−Ｘ）、およびＦＭ１０１（Ｆｅｍｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本開示はまた、ＴＮＦαの特異的インヒビターを含む抗ＴＮＦα治療薬を用いて患者におけるセリアック病を処置する方法に一部関する。医薬として使用するための、およびセリアック病処置で使用するためのＴＮＦαインヒビターも開示し、ここで、前述の処置は、本明細書中に記載の方法によることが好ましい。さらに、本明細書中に記載の方法で用いる医薬の製造におけるＴＮＦαインヒビターの使用を開示する。ＴＮＦαの特異的インヒビターには、例えば、ＴＮＦαに結合し、ＴＮＦαを分解し、そうでなければＴＮＦαの安定性、産生、または機能に干渉する結合小分子（例えば、天然および合成の化合物、抗体、アプタマー、イントラマー、ＲＮＡｉ（二本鎖ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ）、およびＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチド）が含まれ得る。ＴＮＦαの特異的インヒビターは、ＴＮＦ受容体タイプ１（ＴＮＦＲ１）および／またはＴＮＦ受容体タイプ２（ＴＮＦＲ２）へのＴＮＦαの結合を阻害することができるか、ＴＮＦαシグナル伝達カスケード成分の活性または発現を阻害することができる。ＴＮＦαインヒビターはまた、ＴＮＦα活性、結合パートナー、または基質を干渉し、それにより、ＴＮＦα機能を阻害する短縮型および／または変異型のＴＮＦα分子を含み得る。ＴＮＦαの特異的インヒビターには、インフリキシマブ（レミケード（登録商標）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ＆ Ｊｏｈｎｓｏｎ）、アダリムマブ（ヒューミラ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ）、セルトリズマブペゴール（シムジア（登録商標）、ＵＣＢ）、ゴリムマブ（シンポニー（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ）、エタネルセプト（エンブレル（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、サリドマイド（イムノプリン（登録商標））およびその誘導体（例えば、レナリドミド（レブリミド（登録商標）））、キサンチン誘導体（例えば、ペントキシフィリン）、ブプロピオン、および５−ＨＴ２Ａアゴニスト幻覚剤（例えば、（Ｒ）−ＤＯＩ、ＴＣＢ−２、ＬＳＤ、およびＬＡ−ＳＳ−Ａｚ）が含まれる。
本開示はまた、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いて患者におけるセリアック病を処置する方法に関する。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、標的タンパク質（例えば、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、またはＴＮＦα）をコードする伝令ＲＮＡ（ｍＲＮＡ）に相補的な短鎖合成オリゴヌクレオチド配列である。一般に、アンチセンスオリゴヌクレオチド配列はｍＲＮＡとハイブリッド形成して二本鎖ハイブリッドを産生し、このハイブリッドは、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド鎖を分解する偏在性触媒性酵素（ＲＮａｓｅＨなど）を活性化させ、それにより、タンパク質翻訳を防止することができる。
意図するＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＬ−６ｍＲＮＡの任意の領域、例えば、ヒトＩＬ−６ｍＲＮＡ（例えば、配列番号６、ＮＣＢＩ参照配列ＸＭ＿０１１５１５３９０．２または配列番号７、ＮＣＢＩ参照配列ＸＭ＿００５２４９７４５．４）の任意の領域を標的にすることができる。
意図するＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＴＮＦα ｍＲＮＡ、例えば、ヒトＴＮＦα ｍＲＮＡの任意の領域（例えば、配列番号８、ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿０００５９４．３の任意の領域）を標的にすることができる。
意図するＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡの任意の領域を標的にすることができる。一定の実施形態では、抗ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ヒトＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ（例えば、配列番号１；ＮＣＢＩ参照配列ＮＭ＿００５９０４．３）の部位４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、および／または５３３（すなわち、それぞれヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、および５３３）を標的にすることができる。
一定の実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、以下の抗ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’（配列番号２）に由来し得る。
ＳＭＡＤ７を標的にするアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＣｐＧ対中のシトシン残基が５’−メチルシトシンに置換された混合骨格（Ｍｅ−ｄＣと省略）を含み得ることが本明細書中で意図される。アンチセンスオリゴヌクレオチドの５’および／または３’末端でメチルホスホナート連結に置換することもできる（ＭｅＰと省略）。
ＳＭＡＤ７を標的にする例示的なアンチセンスオリゴヌクレオチド治療薬には、５’−ＧＴＸＹＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＹＣＡＧ−３’（配列番号５）（式中、Ｘは、シトシンおよび５−メチルシトシンまたは２’−Ｏ−メチルシトシンヌクレオシドからなる群から選択される窒素含有塩基を含むヌクレオチドであり、Ｙは、グアニンおよび５−メチルグアニンまたは２’−Ｏ−メチルグアニンヌクレオシドからなる群から選択される窒素含有塩基を含むヌクレオチドであり、但し、ヌクレオチドＸまたはＹのうちの少なくとも１つがメチル化窒素含有塩基を含むことを条件とする）；
５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号３）（式中、Ｘは５−メチル２’−デオキシシチジンである）；および
５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号４）（式中、Ｘは５−メチル２’−デオキシシチジンである）が含まれるが、これらに限定されない。
意図するアンチセンスオリゴヌクレオチドには、配列番号４：５’−ＧＴＸ ＧＣＣ ＣＣＴ ＴＣＴ ＣＣＣ ＸＧＣ ＡＧＣ−３’（式中、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを表す）を含むものが含まれる。いくつかの実施形態では、意図するアンチセンスオリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチド間結合は、Ｏ，Ｏ結合ホスホロチオアート（例えば、配列番号４の２０のヌクレオチド間結合の各々が結合ホスホロチオアートであり得る）である。特定の実施形態では、意図するアンチセンスオリゴヌクレオチドは配列番号４の遊離酸形態、塩形態、または対イオンを持たない陰イオン形態を含むアンチセンスオリゴヌクレオチド（「モンジャーセン」と呼ばれる）であり、ここで、２０のヌクレオチド間結合の各々が図１に示すＯ，Ｏ結合ホスホロチオアート結合である。いくつかの実施形態では、配列番号４のホスホロチオアート骨格を完全にまたは部分的にプロトン化して、配列番号４の酸性形態を形成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の意図する組成物は、１〜２０のＯ，Ｏ結合ホスホロチオアートヌクレオチド間結合を任意選択的に含み得る薬学的に許容され得る塩（例えば、配列番号４のアンチセンスオリゴヌクレオチドのナトリウム塩）を含み得る。アンチセンスオリゴヌクレオチドの意図する塩には、完全に中和している（例えば、各々のホスホロチオアート結合がＮａ＋などのイオンと会合している）塩が含まれる。いくつかの実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドの意図する塩は、部分的にのみ中和されている（例えば、全て未満のホスホロチオアート結合がイオンと会合している）（例えば、９９％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、３％未満、または１％未満が中和されている）。オリゴヌクレオチドは、天然に存在する核酸塩基、糖、およびヌクレオチド（骨格）間共有結合、ならびに天然に存在しない部分を含み得る。種々の実施形態では、本明細書中に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、配列番号２、配列番号３、および配列番号４のアンチセンスオリゴヌクレオチド）には、デオキシシチジンおよび／または５−メチル２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチド（５−メチル−２’−デオキシシチジン５’−モノホスファートおよび５−メチル−２’−デオキシシチジン５’モノホスホロチオアートが含まれるが、これらに限定されない）が含まれ得る。
意図するＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、およびＴＮＦαのアンチセンスオリゴヌクレオチドには、それぞれＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、およびＴＮＦαに対して作用し、経口投与することができるオリゴヌクレオチドが含まれる。開示の治療薬は、セリアック病を罹患している被験体に経口投与した場合に、有効量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを患者の消化器系に送達させることができる（例えば、有効量のアンチセンスオリゴヌクレオチドを患者の腸、例えば、小腸に送達させることができる）。
本発明のいくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬（すなわち、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む治療薬）、抗ＩＬ−６治療薬（すなわち、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む治療薬）、または抗ＴＮＦα治療薬（すなわち、ＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む治療薬）は、アンチセンスオリゴヌクレオチドの経口送達に適切であり得る（例えば、組成物がアンチセンス化合物を、例えば、患者の小腸に送達させることができるような腸溶コーティング、例えば、胃耐性コーティングを含む錠剤）。例えば、かかる投与により、アンチセンス化合物を被験体の腸の罹患部分に実質的に直接に局所的適用して局所的に影響を及ぼすことができる。かかる投与は、いくつかの実施形態では、アンチセンス化合物の望ましくない全身吸収を実質的に回避することができる。
例えば、経口投与のための錠剤は、開示のアンチセンス化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む顆粒を含み得る（例えば、少なくとも部分的に顆粒から形成されている）。かかる錠剤を、腸溶コーティングでコーティングすることができる。意図する錠剤は、薬学的に許容され得る賦形剤（充填剤、結合剤、崩壊剤、および／または潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤（シラタマノキ、オレンジ、キシリトール、ソルビトール、フルクトース、およびマルトデキストリンなど）、香料、防腐剤、および／または抗酸化剤など）を含み得る。
いくつかの実施形態では、意図する薬学的処方物は、意図するアンチセンス化合物または薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る充填剤を含む顆粒内相を含む。例えば、モンジャーセンおよび充填剤を、任意選択的に他の賦形剤と共にブレンドし、顆粒を形成することができる。いくつかの実施形態では、顆粒内相を、湿式造粒法を使用して形成させることができる（例えば、液体（例えば、水）をブレンドしたアンチセンス化合物および充填剤に添加し、次いで、組み合わせを乾燥し、粉砕し、そして／または篩いにかけて顆粒を得る）。当業者は、他のプロセスを使用して顆粒内相を得ることができると理解する。
いくつかの実施形態では、意図する処方物は、１つまたは複数の薬学的に許容され得る賦形剤を含むことができ、且つ、顆粒内相とブレンドして閉じた処方物を形成することができる顆粒外相を含む。
抗ＳＭＡＤ７治療薬の処方物、抗ＩＬ−６治療薬の処方物、または抗ＴＮＦα治療薬の処方物は、充填剤を含む顆粒内相を含み得る。例示的な充填剤には、セルロース、ゼラチン、リン酸カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、ペクチン、ポリアクリラート、デキストロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、部分アルファ化デンプン、炭酸カルシウム、およびその他（その組み合わせが含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬の処方物、抗ＩＬ−６治療薬の処方物、または抗ＴＮＦα治療薬の処方物は、一般に薬学的処方物の成分を相互に保持するように機能することができる結合剤を含む顆粒内相および／または顆粒外相を含み得る。例示的な結合剤には、以下が含まれるが、これらに限定されない：デンプン、糖、セルロースまたは修飾セルロース（ヒドロキシプロピルセルロースなど）、ラクトース、アルファ化メイズデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、糖アルコール、およびその他（これらの組み合わせが含まれる）。
意図する抗ＳＭＡＤ７治療薬の処方物、抗ＩＬ−６治療薬の処方物、および抗ＴＮＦα治療薬の処方物（例えば、顆粒内相および／または顆粒外相を含む）は、崩壊剤（デンプン、セルロース、架橋ポリビニルピロリドン、グリコール酸デンプンナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギナート、トウモロコシデンプン、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｍｅｌｌｏｓｅ ｓｏｄｉｕｍ）、架橋カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、アカシア、およびその他（その組み合わせが含まれる）などであるが、これらに限定されない）を含み得る。例えば、顆粒内相および／または顆粒外相は、崩壊剤を含み得る。
いくつかの実施形態では、意図する抗ＳＭＡＤ７治療薬の処方物、抗ＩＬ−６治療薬の処方物、または抗ＴＮＦα治療薬の処方物は、開示のアンチセンス化合物および以下：マンニトール、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびグリコール酸デンプンナトリウム、またはその組み合わせから選択される賦形剤を含む顆粒内相、ならびに１つまたは複数の以下：微結晶性セルロース、グリコール酸デンプンナトリウム、およびステアリン酸マグネシウム、またはその混合物を含む顆粒外相を含む。
いくつかの実施形態では、意図する抗ＳＭＡＤ７治療薬の処方物、抗ＩＬ−６治療薬の処方物、または抗ＴＮＦα治療薬の処方物は、潤滑剤を含むことができる（例えば、顆粒外相は潤滑剤を含むことができる）。潤滑剤には、タルク、シリカ、脂肪、ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、二酸化ケイ素（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｄｉｏｘｉｄｅ）、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸金属塩、硬化植物油、トウモロコシデンプン、安息香酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、酢酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、タルク、およびステアリン酸が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、薬学的処方物は、腸溶コーティングを含む。一般に、腸溶コーティングは、消化管に沿って薬物が吸収される位置を調節する経口薬のためのバリアを作製する。腸溶コーティングは、ｐＨに応じて異なる速度で崩壊するポリマーを含み得る。腸溶コーティングは、例えば、セルロースアセタートフタラート、メチルアクリラート−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタラート、メチルメタクリラート−メタクリル酸コポリマー、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマータイプＣ、ポリ酢酸ビニル−フタラート、およびセルロースアセタートフタラートを含み得る。
いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、メタクリル酸、メタクリル酸エステル／アクリル酸エステル、またはその誘導体に基づいた、アニオン性、カチオン性、または中性のコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマーを含む。市販の腸溶コーティングには、オパドライ（登録商標）ＡＭＢ、Ａｃｒｙｌ−ＥＺＥ（登録商標）、ユードラギット（登録商標）グレードが含まれる。いくつかの実施形態では、腸溶コーティングは、意図する錠剤の重量の約５％〜約１０％、約５％〜約２０％、約８〜約１５％、約８％〜約１８％、約１０％〜約１２％、または約１２％〜約１６％を占める。
例えば、約０．５重量％〜約７０重量％（例えば、約０．５重量％〜約１０重量％、または約１重量％〜約２０重量％のアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容され得る塩（例えば、モンジャーセン）を含むか、これらから本質的になる各々の抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、および抗ＴＮＦα治療薬を含む錠剤を提供する。かかる錠剤は、例えば、約０．５重量％〜約６０重量％のマンニトール（例えば、約３０重量％〜約５０重量％のマンニトール、例えば、約４０重量％マンニトール）；および／または約２０重量％〜約４０重量％の微結晶性セルロース、または約１０重量％〜約３０重量％の微結晶性セルロースを含み得る。例えば、意図する錠剤は、約３０重量％〜約６０重量％（例えば、約４５重量％〜約６５重量％、あるいは、約５〜約１０重量％）のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、モンジャーセン）、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチド、約３０重量％〜約５０重量％、あるいは、約５％〜約１５重量％のマンニトール、約５重量％〜約１５重量％の微結晶性セルロース、約０重量％〜約４重量％、または約１重量％〜約７重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約０重量％〜約４重量％（例えば、約２重量％〜約４重量％）のグリコール酸デンプンナトリウムを含む顆粒内相を含み得る。
例示的な抗ＳＭＡＤ７治療薬の処方物、抗ＩＬ−６治療薬の処方物、または抗ＴＮＦα治療薬の処方物には、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、モンジャーセン）、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むか、これらから本質的になる投薬形態が含まれ、例えば、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、または約２５０ｍｇのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、モンジャーセン）、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む錠剤を本明細書中で意図する。１つの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７治療薬は、約０．５重量％〜約１０重量％の配列番号４によって表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容され得る塩；約３０重量％〜約５０重量％のマンニトール；および約１０重量％〜約３０重量％の微結晶性セルロースを含む経口用錠剤であり得る。
本発明の１つの例示的な実施形態では、約５０重量％のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、モンジャーセンまたはその塩）、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチド、約１１．５重量％のマンニトール、約１０重量％の微結晶性セルロース、約３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約２．５重量％のグリコール酸デンプンナトリウムを含み得る顆粒内相；ならびに約２０重量％の微結晶性セルロース、約２．５重量％のグリコール酸デンプンナトリウム、および約０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを含み得る顆粒外相を含む、経口投与用の薬学的に許容され得る錠剤を提供する。錠剤は腸溶コーティングも含み得る。
別の例示的な実施形態では、約５％〜約１０％、例えば、約８重量％のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、モンジャーセン（ここで、ヌクレオチド間結合が、各々、Ｏ，Ｏ結合ホスホロチオアート（ｐｈｏｐｈｏｒｏｔｈｉｏａｔｅ）である）および／またはその塩（例えば、ナトリウム塩））、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチド、約４０重量％のマンニトール、約８重量％の微結晶性セルロース、約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約２重量％のグリコール酸デンプンナトリウムを含み得るか、これらから本質的になり得る顆粒内相；ならびに約１７重量％の微結晶性セルロース、約２重量％のグリコール酸デンプンナトリウム、および約０．４重量％のステアリン酸マグネシウムを含み得る顆粒外相を含むか、これらから本質的になる経口投与用の薬学的に許容され得る錠剤を提供する。
意図する錠剤は、腸溶コーティングも含み得る（例えば、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、または約１７重量％の腸溶コーティング（例えば、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマー（例えば、ＡｃｒｙｌＥＺＥ（登録商標）））を含み得る開示の錠剤）。
例えば、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬は、顆粒内相および顆粒外相を含む経口用の薬学的に許容され得る錠剤の形態であり得る。ここで、例えば、顆粒内相は、約５重量％〜約１０重量％（例えば、約８重量％）のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、配列番号４によって表されるアンチセンスオリゴヌクレオチドまたはその薬学的に許容され得る塩）、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチド、約４０重量％のマンニトール、約８重量％の微結晶性セルロース、約５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および約２重量％のグリコール酸デンプンナトリウムを含み、例えば、顆粒外相は、約１７重量％の微結晶性セルロース、約２重量％のグリコール酸デンプンナトリウム、および約０．４重量％のステアリン酸マグネシウムを含み、錠剤は、腸溶コーティングをさらに含み得る。
意図する処方物（例えば、錠剤）は、いくつかの実施形態では、患者に経口投与した場合に、患者において最小血漿濃度のオリゴヌクレオチドを得ることができる。別の実施形態では、意図する処方物は、患者に経口投与した場合に、患者の回腸終末部および／または右結腸（例えば、罹患しているか疾病を発症した患者の腸の部位）に局所的に送達される。経口投与に適切な処方物は、各々が有効成分として所定量の本発明の組成物を含むカプセル、カシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（例えば、スクロースおよびアカシアなどの風味づけした基材またはトラガカントを使用）、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性の液体を含む溶液もしくは懸濁液、または水中油型エマルジョンもしくは油中水型エマルジョン、またはエリキシルもしくはシロップ、または香剤（ゼラチンおよびグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロースおよびアカシアを使用）の形態であり得る。本発明の組成物を、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することができる。
セリアック病
セリアック病は、人口のおよそ１％が罹患するグルテンによって生じる腸疾患である。セリアック病を有する個体では、グルテンへの曝露は、高レベルの炎症性サイトカイン（インターフェロン−γ、ＩＬ−２１、ＩＬ−１５、およびＩＬ−１７が含まれる）の発現を刺激すると考えられる。セリアック病はまた、腸内の高レベルのＩＬ−２５発現にも関連する。セリアック病は、無処置のまま放置した場合、他の疾患（Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、疱疹状皮膚炎、貧血、骨粗鬆症、不妊症、流産、癲癇、片頭痛、低身長、および腸癌が含まれる）の発症を促進し得る。セリアック病は、腹部膨満および腹痛、慢性の下痢、嘔吐、便秘、蒼白、悪臭便または脂肪便、体重減少、疲労、非刺激性および行動の問題、成長および思春期発達の遅延、低身長、発育不全、および注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）が含まれる症状に関連する。
本発明のいくつかの実施形態では、修正Ｍａｒｓｈ分類システムを使用して、セリアック病を有する患者におけるセリアック病を診断、処置、防止、または管理することができる。例えば、患者におけるセリアック病を、修正Ｍａｒｓｈ分類スキームに従ってタイプ０、タイプ１、タイプ２、タイプ３ａ、タイプ３ｂ、またはタイプ３ｃに分類することができる（Ｏｂｅｒｈｕｂｅｒら（１９９９）“Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｏｅｌｉａｃ ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｉｍｅ ｆｏｒ ａ ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ ｒｅｐｏｒｔ ｓｃｈｅｍｅ ｆｏｒ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｓｔｓ” Ｅｕｒ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｈｅｐａｔｏｌ １１：１１８５−１１９４）。例えば、本発明の実施形態では、Ｍａｒｓｈ分類スキームにしたがった病状のスコアリングを使用して、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析し、患者がＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを用いた処置の候補であるかどうかを決定することができる。いくつかの実施形態では、Ｍａｒｓｈ分類スキームスコアの変化を使用して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを投与される患者がより高い用量またはより低い用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを投与されるべきであるかどうかを決定することができる。例えば、１つの実施形態では、本方法は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを、セリアック病を有する患者に投与する工程、患者のＭａｒｓｈ分類スキームのスコアを分析する工程、および、Ｍａｒｓｈ分類スキームスコアが３ａ、３ｂ、または３ｃである場合、さらなる用量の（例えば、等しい用量またはそれを超える用量の）ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを投与する工程を含む。例えば、１つの実施形態では、本方法は、ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターをＭａｒｓｈ分類スキームスコアが３ａ、３ｂ、または３ｃである患者に投与する工程を含む。
難治性セリアック病は、非応答性の処置を受けたセリアック病および明白な悪性疾患のような他の原因を持たず、少なくとも６〜１２ヶ月間の無グルテン食を遵守しても持続性または再発性の吸収不全性症状および絨毛萎縮を生じることによって定義される。女性の難治性セリアック病の罹患率は、男性のおよそ２〜３倍である。難治性セリアック病を有する患者は、持続性の下痢、腹痛、不随意性の体重減少、ビタミン欠乏症、貧血、疲労、および倦怠を経験する。難治性セリアック病を罹患している患者の多くは、自己免疫障害も罹患している。およそ１％のクローン病患者が、ＴＮＦα、ＩＬ−６、およびＩＬ−２１の持続的な過剰産生の結果として難治性セリアック病を経験する。難治性セリアック病は、Ｔ細胞リンパ腫リスクの増加および高死亡率と相関する。例えば、タイプＩＩ難治性セリアック病（以下を参照のこと）の診断から５〜６年以内に、半数の患者が、腸疾患関連Ｔ細胞リンパ腫の発症が原因で死亡する。
難治性セリアック病を、異常な上皮内リンパ球表現型の分析に基づいて、タイプＩ難治性セリアック病（タイプＩ）およびタイプＩＩ難治性セリアック病（タイプＩＩ）とさらに分類することができる（Ｒｕｂｉｏ−Ｔａｐｉａ ａｎｄ Ｍｕｒｒａｙ，（２０１０）“Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｃｅｌｉａｃ Ｄｉｓｅａｓｅ” Ｇｕｔ ５９：５４７−５５７）。タイプＩおよびタイプＩＩを、タイプＩＩに限定される異常なクローン性上皮内リンパ球の存在によって区別することができる。異常なクローン性上皮内リンパ球の存在を診断するために、２つの基準を使用することができる。異常リンパ球を、免疫組織化学によって決定した場合に５０％を超える上皮内リンパ球においてＣＤ３の細胞質内発現が保存されている正常な表面マーカー（ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８）を喪失していることによって分類することができる。タイプＩＩ患者の十二指腸生検により、ＴｃＲβ＋、ＣＤ３−、ＣＤ４−、ＣＤ７−として特徴づけられる異常な上皮内リンパ球数の増加が認められる。クローン性リンパ球の存在を、ポリメラーゼ連鎖反応によるＴ細胞受容体のγ鎖またはδ鎖のクローン性再構成によって決定することができる。
いくつかの実施形態では、セリアック病を有する患者に、併用治療薬を投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、および／またはＴＮＦαの特異的インヒビターを、プレドニゾン、ブデソニド、アザチオプリン、ステロイド、シクロスポリン、インフリキシマブ、アレムツズマブ、クラドリビン、ペントスタチン、またはその組み合わせのいずれかと組み合わせて、セリアック病を有する患者に投与する。
炎症性腸疾患
「炎症性腸疾患」または「ＩＢＤ」は、本明細書中で使用する場合、いくつかの慢性炎症性疾患（クローン病（ＣＤ）、胃十二指腸クローン病、クローン（肉芽腫性）結腸炎、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、膠原性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット病、顕微鏡的大腸炎、潰瘍性直腸炎、直腸Ｓ状結腸炎、空回腸炎、左側大腸炎、汎大腸炎、回結腸炎、回腸炎、および不確定結腸炎が含まれる）をいうことができる。ＣＤおよびＵＣは、ＩＢＤの２つの最も一般的な病態である。ＩＢＤは、消化器系の自己免疫疾患である。ＣＤは、胃腸管の任意の部分（回腸終末部が含まれる）に局在することができ、胃腸管の全細胞型に影響を及ぼし得る。ＵＣは、結腸および直腸に局在し、粘膜細胞のみに影響を及ぼす。
処置および管理
「患者」は、本明細書中で使用する場合、セリアック病を罹患しているか、セリアック病と診断された任意の動物（哺乳動物、霊長類、およびヒトが含まれるが、これらに限定されない）をいう。一定の実施形態では、被験体は、非ヒト哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、またはウマなど）であり得る。１つの好ましい実施形態では、被験体はヒト被験体である。
用語「処置する」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などを、所望の薬理学的影響および／または生理学的影響を得ることを一般に意味するために本明細書中で使用する。この影響は、疾患および／または疾患に寄与する有害作用の部分的または完全な治癒に関して治療的であり得る。本明細書中で使用される用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の処置を対象とし、（ａ）疾患の抑制（すなわち、疾患の重症度または範囲の増加の防止）；（ｂ）疾患の軽減（すなわち、疾患の部分的または完全な回復）；または（ｃ）疾患の再発の防止（すなわち、以前の首尾の良い疾患の症状の処置または疾患の処置後に疾患が活動性状態に戻ることを防止すること）が含まれる。
用語「管理する」、「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」、および「管理（ｍａｎａｇｉｎｇ）」などを、疾患の症状の重症度もしくは出現の調節または疾患の処置手段を一般に意味するために本明細書中で使用する。一般に、管理を、所望の薬理学的影響および／または生理学的影響を得ることに対して使用する。この影響は、疾患および／または疾患に寄与する有害作用の部分的または完全な治癒、または疾患の特定の症状または出現が患者において起こらないか再度起こらないか、患者において望ましくないか容認し得ないレベルまで上昇しないことが確実であることに関して治療的であり得る。本明細書中で使用される用語「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患の任意の管理を対象とし、（ａ）疾患の抑制（すなわち、疾患の重症度または範囲の増加の防止）；（ｂ）疾患の軽減（すなわち、疾患の部分的または完全な回復）；または（ｃ）疾患の再発の防止（すなわち、以前の首尾の良い疾患の症状の処置または疾患の処置後に疾患が活動性状態に戻ることを防止すること）が含まれる。本明細書中で使用される「管理（ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ）」を、疾患の特定の処置（例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビター）の投与に関して使用することもできる。
本発明のいくつかの実施形態では、セリアック病を持つ患者に、初回用量の抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、抗ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチド（例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＳＭＡＤ７ＲＮＡｉ、またはＳＭＡＤ７ｍｉＲＮＡ））、または抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬を投与する。本明細書中で使用される場合、「初回用量」は、一連の用量におけるセリアック病を持つ患者に投与された抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬のある用量をいう。一連の用量には、１回または複数回の用量が含まれ得る。例えば、一連の用量は、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬の単回用量または抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬の１回を超える用量を含み得る。初回用量は、患者に投与された任意のその後の用量の前に患者に投与された抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬のある用量であり得る。例えば、初回用量は、未処置患者に投与された抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬の最初の用量であり得るが含まれるが、これに限定されない。初回用量はまた、抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬の任意の処置サイクルにおける第１の用量であり得る。例えば、初回用量は、第１の処置サイクル、第２の処置サイクル、または任意のその後の処置サイクルの第１の用量であり得る。あるいは、「初回用量」は、患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルおよび／または別のバイオマーカーの分析後に患者に投与された第１の用量であり得るか、患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性および／または別のバイオマーカーのレベルの決定前の直近に投与された用量であり得る。
本発明のいくつかの実施形態では、セリアック病を持つ患者に、後続用量の抗ＳＭＡＤ７治療薬（例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド）、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬を投与する。本明細書中で使用される場合、「後続用量」は、先の用量（例えば、初回用量）の投与後にセリアック病を持つ患者に投与した抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬のある用量をいう。したがって、後続用量を、２回またはそれを超える用量を含む一連の用量でセリアック病を持つ患者に投与することができる。さらに、いくつかの例では、後続用量を、初回用量または先の用量に関して、後続用量が先の用量と比較して高いか、等しいか、低いように較正することができる。後続用量の較正は、セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性および／または別のバイオマーカーのレベルまたはレベルの変化（例えば、先の用量（例えば、初回用量）の前または後に分析されたセリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性のレベル；または先の用量（例えば、初回用量）の前または後のセリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの変化）に基づき得る。後続用量は、第１の用量（例えば、初回用量）の抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬のセリアック病を持つ患者への投与後のセリアック病を持つ患者に投与した用量であり得る。後続用量はまた、先の用量の抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬のセリアック病を持つ患者への投与後に投与された用量（例えば、同一の処置ラウンドまたは異なる処置ラウンド（例えば、事前の処置ラウンド）における先の用量後に投与された用量）であり得る。後続用量は、任意の先の用量（例えば、後続用量の直前の先の用量または先の用量後に後続用量の投与前に投与された１回または複数回の用量）に関して後続用量であり得る。
上記方法を使用して処置される患者は、検出可能な線維症を有することもあれば、有しないこともある。いくつかの実施形態では、患者は、ＳＭＡＤ７の特異的インヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後（例えば、１日後、２日後、１週間後、１ヶ月後、または６ヶ月後、またはそれより長期）に、患者における線維症の存在量が、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、またはさらに５０％またはそれを超えて減少する。ＳＭＡＤ７のインヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを、例えば、少なくとも毎日投与することができる。ＳＭＡＤ７のインヒビター、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与の結果としての患者の線維症の臨床症状の遅延は、ＳＭＡＤ７のインヒビターを投与しない患者と比較して、例えば、少なくとも、６ヶ月間、１年間、１８ヶ月間、さらには２年間、またはそれを超える期間であり得る。
セリアック病のリスクのある患者には、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、またはクローン病を有する患者が含まれ得る。リスクの有る患者には、若年期にクローン病または結腸炎、広範囲および／または重症の結腸疾患の診断を受けた患者、疱疹状皮膚炎、１型糖尿病、ダウン症候群、またはターナー症候群、自己免疫性甲状腺疾患、シェーグレン症候群、または顕微鏡的大腸炎（すなわち、リンパ球性大腸炎または膠原性大腸炎）を有する患者も含まれ得る。
本明細書中で使用される場合、「抗ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチド」は、ＳＭＡＤ７のコード領域または非コード領域中の核酸配列に相補的な核酸配列を含むオリゴヌクレオチドをいう。いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｄｅ）は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＳＭＡＤ７ＲＮＡｉ、またはＳＭＡＤ７ｍｉＲＮＡを含む。いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチドは、抗ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチドを細胞（例えば、ＰＢＭＣ、ｐＤＣ、またはＢ細胞などの免疫細胞）に導入した場合に相補的核酸配列を含む遺伝子の発現を低下させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチドは、遺伝子から転写されるｍｉＲＮＡの発現を低下させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチドは、遺伝子によってコードされたタンパク質の発現を低下させることができる。いくつかの実施形態では、抗ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチドは、抗ＳＭＡＤ７オリゴヌクレオチドが導入された細胞由来の遺伝子によってコードされたタンパク質の分泌を低下させることができる。
本明細書中で使用される場合、「ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＳＭＡＤ７ｃＤＮＡ、またはＳＭＡＤ７ＤＮＡのコード鎖の核酸配列に相補的な核酸配列を含むオリゴヌクレオチドである。
本明細書中で使用される場合、「ＳＭＡＤ７」（ＣＲＣＳ３、ＦＬＪ１６４８２、ＭＡＤＨ７、ＭＡＤＨ８、ＭＡＤ（マザーズアゲインストデカペンタプレジック、ショウジョウバエ）ホモログ７、ＭＡＤホモログ８、ＳＭＡＤ、マザーズアゲインストＤＰＰホモログ７、マザーズアゲインストＤＰＰホモログ８としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号４０９２によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＴＧＦ−β１」（ＣＥＤ；ＬＡＰ；ＤＰＤ１；ＴＧＦＢ；およびＴＧＦβとしても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号７０４０によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＴＧＦ−β２」（ＬＤＳ４およびＴＧＦ−β２としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号７０４２によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＴＧＦ−β３」（ＡＲＶＤ；ＬＤＳ５；ＲＮＨＦ；ＡＲＶＤ１；およびＴＧＦ−β３としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号７０４３によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＳＭＡＤ２」（ＪＶ１８；ＭＡＤＨ２；ＭＡＤＲ２；ＪＶ１８−１；ｈＭＡＤ−２；およびｈＳＭＡＤ２としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号４０８７によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＳＭＡＤ３」（ＬＤＳ３；ＬＤＳ１Ｃ；ＭＡＤＨ３；ＪＶ１５−２；ＨＳＰＣ１９３；およびＨｓＴ１７４３６としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号４０８８によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＳＭＡＤ４」（ＪＩＰ；ＤＰＣ４；ＭＡＤＨ４；およびＭＹＨＲＳとしても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号４０８９によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＴＮＦα」（ＤＩＦ；ＴＮＦＡ；ＴＮＦＳＦ２；ＴＮＬＧ１Ｆ；およびＴＮＦ−αとしても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号７１２４によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＩＬ−６」（ＣＤＦ；ＨＧＦ；ＨＳＦ；ＢＳＦ２；ＩＬ−６；ＢＳＦ−２；ＩＦＮＢ２；およびＩＦＮ−β−２としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号３５６９によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＩＬ−２５」（ＩＬ１７Ｅとしても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号６４８０６によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
本明細書中で使用される場合、「ＩＬ−１５」（インターロイキン１５としても公知）は、Ｅｎｔｒｅｚ Ｇｅｎｅ識別番号３６００によって同定される遺伝子およびその対立遺伝子バリアントによってコードされるヒトタンパク質または任意のｍＲＮＡ転写物を意味する。
処置をモニタリングする方法
いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、セリアック病を持つ患者の処置、病状、または病状に関連するバイオマーカーのモニタリングを必要とする。処置のモニタリングは、処置の有効性および安全性の評価ならびに処置の調整の必要性の評価に関して有用であり得る。処置のモニタリングはまた、一定量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与するかどうか、または、患者への投与量を増加または減少すべきかどうかを評価するのに有用であり得る。さらに、処置のモニタリングは、ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを調整（すなわち、増加または減少）すべき量または相対量の決定に関して有用であり得る。
モニタリング（例えば、セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルのモニタリング）は、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与前、投与中、または投与後に開始することができる。さらに、初回用量の投与後に連続的にモニタリングすることができる。例えば、初回用量の投与後にモニタリングすることができる。後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与前、投与中、または投与後にモニタリングすることもできる。一定間隔で（例えば、各用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの患者への投与後、各用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの患者への投与前、または各用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの患者への投与前および投与後）モニタリングすることができるように、連続または不連続にモニタリングすることができる。１日に複数回（例えば、１日に２回、３回、４回、約５回、または約１０回）、１日１回、１週間に複数回（例えば、１週間に２回、３回、４回、約５回、または約１０回）、１週間に１回、１ヶ月間に複数回（例えば、１ヶ月間に２回、３回、４回、約５回、または約１０回）、または１ヶ月間に１回モニタリングすることができる。本発明の方法では、投与工程と比較して種々の回数でモニタリングすることができる。例えば、いくつかの実施形態では、投与工程の直後、または少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後にモニタリングすることができる。いくつかの実施形態では、投与工程から約１５日後または約２８日後にモニタリングする。
上記のように、本発明は、一定レベルのＴＧＦ−βシグナル伝達活性を使用して、セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを用いた管理および処置を評価および修正することができるという発見に一部基づく。したがって、本発明の実施形態では、セリアック病を持つ患者または前述の患者由来の試料におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを知るか、決定するか、分析するか、比較するのに有用である。例えば、いくつかの実施形態では、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターのレベルを増加させるべきか、減少させるべきか、不変とすべきかを決定するために、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルまたは異常なレベルについての閾値を知るのに有用であろう。本明細書中に記載の方法では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを、患者の試料（組織試料、細胞試料、または血清試料など）中の分析物（例えば、ＴＧＦ−β１またはｐ−ＳＭＡＤ３）の濃度の特定値（例えば、以下の値：０．０１ｐｇ／ｍｌ、約０．１ｐｇ／ｍｌ、約１ｐｇ／ｍｌ、約２ｐｇ／ｍｌ、約３ｐｇ／ｍｌ、約４ｐｇ／ｍｌ、約５ｐｇ／ｍｌ、約６ｐｇ／ｍｌ、約７ｐｇ／ｍｌ、約８ｐｇ／ｍｌ、約９ｐｇ／ｍｌ、約１０ｐｇ／ｍｌ、約１１ｐｇ／ｍｌ、約１２ｐｇ／ｍｌ、約１３ｐｇ／ｍｌ、約１４ｐｇ／ｍｌ、約１５ｐｇ／ｍｌ、約１７．５ｐｇ／ｍｌ、約２０ｐｇ／ｍｌ、約２２．５ｐｇ／ｍｌ、約２５ｐｇ／ｍｌ、約３０ｐｇ／ｍｌ、または約３５ｐｇ／ｍｌ、約１２．５ｐｇ／ｍｌ、約１６ｐｇ／ｍｌ、約１７ｐｇ／ｍｌ、約１８ｐｇ／ｍｌ、約１９ｐｇ／ｍｌ、約４０ｐｇ／ｍｌ、約５０ｐｇ／ｍｌ、約６０ｐｇ／ｍｌ、約７０ｐｇ／ｍｌ、約８０ｐｇ／ｍｌ、約９０ｐｇ／ｍｌ、または約１００ｐｇ／ｍｌ）と関連付けることができる。いくつかの実施形態では、試料中のＴＧＦ−βシグナル伝達活性（例えば、ＴＧＦ−β１またはｐ−ＳＭＡＤ３）の正常レベルを、例えば、種々の要因（例えば、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣）に関して患者と適合した健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値との比較によって決定することができる。
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、患者由来の試料を得ることによって決定することができる。本明細書中に記載の方法によれば、試料は、組織試料（例えば、腸組織試料、十二指腸組織試料、または空腸組織試料）または体液試料（例えば、唾液試料、糞便試料、または尿試料）であり得る。試料は、患者組織生検（例えば、粘膜組織生検、例えば、腸粘膜組織生検、例えば、小腸粘膜組織生検）から得た試料であり得る。さらに、試料は、血液試料、血清試料、または血漿試料であり得る。被験体由来の血液試料を、当該分野で周知の技術を使用して得ることができる。血液試料は、末梢血単核球（ＰＭＢＣ）、ＲＢＣ除去全血、または血清を含み得る。異なる密度勾配（例えば、Ｆｉｃｏｌｌ密度勾配）遠心分離手順を使用して、全血試料からＰＢＭＣを分離することができる。例えば、全血（例えば、抗凝固処理済み全血）を、分離媒体に重層し、遠心分離する。遠心分離工程の終了後、上から下の順序で以下の層が目視によって認められる：血漿／血小板、ＰＢＭＣ、分離媒体、および赤血球／顆粒球。
処置をモニタリングする方法には、要因（分析物（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、ｐ−ＳＭＡＤ３、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−２５、ＳＭＡＤ７、および／またはＩＬ−１５）のレベルおよびセリアック病の症状の存在または重症度が含まれるが、これらに限定されない）をモニタリングする方法も含まれる。
分析物（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、ｐ−ＳＭＡＤ３、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−２５、ＳＭＡＤ７、またはＩＬ−１５）のレベルを測定する本発明の実施形態では、種々の方法を使用して分析物を測定することができる。例えば、分析物（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、ｐ−ＳＭＡＤ３、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−２５、ＳＭＡＤ７、またはＩＬ−１５）のレベルを、免疫化学および／またはヌクレオチド分析によって決定することができる。免疫化学による分析物の濃度決定方法には、ウェスタンブロッティング、ＥＬＩＳＡ、および免疫染色法が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫化学による分析物の濃度決定方法を、目的の分析物に結合することができる抗体（例えば、抗ｐ−ＳＭＡＤ３抗体または抗ＴＧＦ−β１抗体）を使用して実施する。免疫化学による分析物の濃度決定方法はまた、緩衝液、ブロッキング試薬、非抱合型一次抗体、ならびに抗体を検出可能なタグ（蛍光プローブまたは基質特異性酵素など）に抱合した一次および／または二次抗体の使用を含み得る。
ヌクレオチド分析による分析物の濃度決定方法には、分析物のｍＲＮＡ転写物レベルを分析する方法（ノーザンブロッティング法およびポリメラーゼ連鎖反応法、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応法など）が含まれるが、これらに限定されない。ヌクレオチド分析を、分析物のヌクレオチド配列（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＴＮＦα、ＩＬ−６、ＩＬ−２５、ＳＭＡＤ７、またはＩＬ−１５のヌクレオチド配列）に結合するオリゴヌクレオチドプローブまたはポリメラーゼ連鎖反応（例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応）によって分析物のヌクレオチド配列を増幅することができるオリゴヌクレオチドプライマー対を使用して行うことができる。オリゴヌクレオチドプローブおよびオリゴヌクレオチドプライマーを、検出可能なタグ（例えば、蛍光タグなど）に連結することができる。ヌクレオチド分析による分析物の濃度決定において、担当者は、試料内の特定の分析物のｍＲＮＡ転写物濃度を評価することができる。あるいは、ヌクレオチド分析による分析物の濃度決定において、担当者は、分析物のｍＲＮＡ転写物の存在量の測定に基づいて分析物のタンパク質濃度を推定するために、特定の分析物のｍＲＮＡ転写物の存在量と特定の分析物のタンパク質の存在量との間の相関を確立することができる。
特許請求の範囲に記載の発明の方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで実施することができる工程を含む。例えば、被験体におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを測定する工程が試料中のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを決定することを含み得ることを意図する。例えば、試料におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ｉｎ ｖｉｔｒｏで試料に対して免疫化学またはヌクレオチド分析を行うことによって決定することができる。あるいは、本発明のいくつかの実施形態では、セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを決定および分析する工程または試料中のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを決定および分析する工程を、ｉｎ ｖｉｖｏで行うことができる。
酵素結合免疫吸着アッセイ
いくつかの実施形態では、分析物濃度によって決定されたＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって測定することができる。具体的には、試料、特に、血液試料（例えば、血清試料）中の分析物の濃度測定によって決定されたＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＥＬＩＳＡによって決定することができる。ＥＬＩＳＡによる分析物濃度のアッセイには、分析物のタンパク質に対する少なくとも１つの抗体（例えば、少なくとも１つの抗ｐ−ＳＭＡＤ３抗体もしくは抗ＴＧＦ−β１抗体および／または少なくとも１つの二次抗体（例えば、少なくとも１つの標識された二次抗体）を必要とする。いくつかの実施形態では、一次抗体を、例えば、蛍光標識で標識する。一定の実施形態では、一次抗体を標識せず、一次抗体のアイソタイプ種に結合することができる二次抗体を、例えば、蛍光プローブまたは特定の基質と反応することができる酵素で標識し、それにより、検出可能なシグナルを得る。
ＥＬＩＳＡの実施には、少なくとも１つの捕捉抗体、少なくとも１つの検出抗体、および／または少なくとも１つの酵素結合二次抗体または蛍光標識された二次抗体が必要である。例えば、ＥＬＩＳＡによるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルのアッセイには、捕捉抗体として、それぞれ、抗ｐ−ＳＭＡＤ３抗体または抗ＴＧＦ−β１抗体を必要とし得る。抗体を、固体支持体（ポリスチレンマイクロタイタープレートなど）上に固定する。次いで、試料（例えば、血清試料）を添加し、結合した抗体と複合体を形成させる。非結合血清成分を洗浄によって除去する。検出抗体（例えば、捕捉抗体と異なる抗ｐ−ＳＭＡＤ３抗体または抗ＴＧＦ−β１抗体、例えば、それぞれ、ｐ−ＳＭＡＤ３タンパク質またはＴＧＦ−β１タンパク質の異なる部分に結合する抗ｐ−ＳＭＡＤ３抗体または抗ＴＧＦ−β１抗体）を添加し、捕捉されたｐ−ＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β１に結合させる。例えば、検出抗体を特異的に認識する二次抗体を介して、検出抗体を検出可能なタグ（酵素など）に直接または間接的に連結する。典型的には、各工程の間に、結合したタンパク質を有するプレートを、洗浄緩衝液（例えば、作用が穏やかな界面活性剤の溶液）で洗浄する。典型的なＥＬＩＳＡプロトコールはまた、プレートへのタンパク質試薬の望ましくない非特異的結合をブロックするためのウシ血清アルブミンなどの非特異的結合タンパク質の使用を含む１つまたは複数のブロッキング工程を含む。最終洗浄工程後、プレートに適切な酵素基質を添加して発色させて視覚可能なシグナルを生じさせ、このシグナルは、試料中のｐ−ＳＭＡＤ３タンパク質またはＴＧＦ−β１タンパク質の量を示す。基質は、例えば、発色性基質または蛍光発生基質であり得る。ＥＬＩＳＡの方法、試薬、および装置は、当該分野で周知であり、市販されている。
ヌクレオチド分析
いくつかの実施形態では、分析物レベルの測定によって決定されたＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、「ヌクレオチド分析」によって決定することができる。ヌクレオチド分析には、試料（例えば、血液試料）中の分析物のヌクレオチド転写物レベル（例えば、ＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β１のｍＲＮＡ転写物レベル）の分析が含まれ得る。分析物の転写物レベルを、ノーザンブロット（例えば、定量的ノーザンブロット）またはポリメラーゼ連鎖反応（例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応）によって決定することができる。ノーザンブロットの実施に必要な試薬には、オリゴヌクレオチドプローブ（例えば、検出可能な標識に連結したオリゴヌクレオチドプローブ）が含まれる。検出可能な標識には、蛍光標識または特異的基質と反応することができる酵素が含まれ得る。ポリメラーゼ連鎖反応の実施に必要な試薬には、特定の分析物のｍＲＮＡ転写物に特異的に結合し、分析物のｍＲＮＡ転写物数をポリメラーゼ連鎖反応によって増幅することができるオリゴヌクレオチドプライマーが含まれる。オリゴヌクレオチドプライマーは、例えば、定量的ポリメラーゼ連鎖反応を可能にするための検出可能な標識に連結することができる。定量的ポリメラーゼ連鎖反応の実施に必要な他の試薬には、コントロール転写物シグナル（例えば、βチューブリン転写物シグナル）を増幅することができるプライマーが含まれるが、これらに限定されない。ノーザンブロッティングおよびポリメラーゼ連鎖反応の実施に必要な緩衝液、試薬（オリゴヌクレオチドプライマーおよびプローブが含まれる）、技術、および装置は、容易に入手可能であり、当該分野で周知である。
患者の選択方法
本明細書中に記載の発明は、ＳＭＡＤ７−アンチセンス治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬にいくらか応答する見込みのある患者を選択することによって患者を一部処置する方法を提供する。抗ＳＭＡＤ７治療薬、抗ＩＬ−６治療薬、または抗ＴＮＦα治療薬に対する応答性の見込みは、セリアック病を有する患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル（例えば、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の既存レベル（例えば、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与前の患者におけるｐ−ＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β１のレベル）または初回用量または１つもしくは複数の後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に決定したｐ−ＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β１のレベル）の決定において一部仮定される。例えば、本発明のいくつかの実施形態では、絶対的または相対的なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの変化の検出または分析後のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを用いた処置またはさらなる処置のために患者を選択する。セリアック病を有する患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル（例えば、適合したコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値またはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の絶対レベルによって定義したＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル）と比較することができる。
いくつかの実施形態では、患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、適合したコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの基準、中央値、または平均と比較して１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％を超えて低下する場合に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを用いた処置またはさらなる処置のための患者が選択されるであろう。
いくつかの実施形態では、患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、適合したコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの基準、中央値、または平均と比較して２倍超、３倍超、４倍超、５倍超、６倍超、７倍超、８倍超、９倍超、または１０倍超低下する場合に、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを用いた処置またはさらなる処置のための患者が選択されるであろう。
いくつかの例では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、濃度（例えば、試料の体積（例えば、血液または組織の体積）あたりのｐ−ＳＭＡＤ３またはＴＧＦ−β１のタンパク質、ペプチド、またはＲＮＡの質量に関して測定する。したがって、初回処置または継続処置のための患者の選択を、例えば、低初回レベルのＴＧＦ−βシグナル伝達活性がＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置、ＩＬ−６の特異的インヒビターでの処置、またはＴＮＦαの特異的インヒビターでの処置に対する応答可能性を示し得るように、患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと関連付ける。さらに、特に１回または複数回の投与後に、低レベルのＴＧＦ−βシグナル伝達活性（すなわち、正常レベル未満のＴＧＦ−βシグナル伝達活性）がＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの用量を増加させる必要があるのを示し得るのに対して、正常レベルまたは正常レベルを超えるＴＧＦ−βシグナル伝達活性は、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの用量を減少させるか不変にする必要があることを示し得る。あるいは、反復投与後にＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満であり続けることは、患者が処置に応答しないことを示し得る。
したがって、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量および／または後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与することができる。いくつかの実施形態では、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルは、初回用量の投与前の正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満であることが既に知られている。いくつかの実施形態では、セリアック病を有する患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、初回用量の投与前に決定する。いくつかの実施形態では、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満であると分析および決定された場合、後続用量（例えば、初回用量を超える用量または初回用量に等しい用量）のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターをそれぞれ患者に投与する。あるいは、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析し、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超えると決定された場合、後続用量（例えば、初回用量に等しいか初回用量未満の用量）のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与することができる。
さらに他の実施形態では、セリアック病を有する患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析および決定することができ、次いで、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与することができる。さらに、いくつかの実施形態では、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後にＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを決定することができ、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターをそれぞれ患者に投与することができる。あるいは、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後にＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを決定することができ、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、初回用量未満または初回用量に等しい後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターをそれぞれ患者に投与することができる。
さらに他の実施形態では、本発明は、以下の方法であって、セリアック病を有する患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析および決定することができ；ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合に初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを患者に投与することができ；最初の投与後にＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析し；初回用量の投与後のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが初回用量の投与前のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを超える場合、初回用量と同一か初回用量未満の後続用量を患者に投与するか、処置を終了する方法を提供する。あるいは、初回用量の投与後のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが初回用量の投与前のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して不変であるか減少する場合、初回用量と同一であるか初回用量を超える後続用量を患者に投与する。
したがって、意図する発明は、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの分析および決定ならびにＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与に対する患者の応答性に基づいた複数の処置シナリオを考慮することによって患者におけるセリアック病を処置および管理するための異なる方法を提供する。
例えば、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満である場合、同一の用量および高用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターで処置を継続することができる。
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを超える場合、同一の用量または低用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターで処置を継続することができる。
初回用量および１つまたは複数の後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後にＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満であり続ける場合、処置を終了することができる。例えば、患者が処置に応答しないか、患者が最大許容投与量を投与されているので、処置を終了することができる。
いくつかの例では、１つまたは複数の用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後の患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加する場合、これは、患者が処置に応答していることを示し得る。これらの患者では、後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを投与することができるが、前述の後続用量は、以前の用量と比較して同一の用量またはより少ない用量である。
いくつかの例では、初回用量または１つまたは複数の後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後にＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが安定するか減少する場合、これは、患者が処置に応答していないことを示し得る。これらの患者では、後続用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の特異的インヒビター、またはＴＮＦαの特異的インヒビターを投与することができるが、前述の後続用量は、以前の用量と比較して高用量である。あるいは、例えば、用量が最大許容投与量に到達している場合、処置を中止することができる。
本発明を、以下の実施例によってさらに説明する。実施例を、例示のみを目的として提供し、本実施例は、本発明の範囲または内容を制限すると決して解釈すべきではない。
実施例１：研究患者集団
Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ Ｕｎｉｔ ｏｆ Ｔｏｒ Ｖｅｒｇａｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｈｏｓｐｉｔａｌ（Ｒｏｍｅ，Ｉｔａｌｙ）またはＳ．Ｍａｔｔｅｏ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐａｖｉａで上部内視鏡検査を受けた患者４３人が、難治性セリアック病におけるＴＧＦ−βシグナル伝達経路成分発現の分析に関する研究に参加した。
研究集団は、活動期クローン病（「ＣＤ」）患者と診断された１２人のグルテン含有食患者を含んでいた。これらの患者は、血清抗筋内膜ＩｇＡ抗体（ＥＭＡ）および抗組織トランスグルタミナーゼ−２（ＴＧ−２）抗体を発現し、Ｍａｒｓｈ分類による組織学的検査において絨毛萎縮（グレード３Ｂ〜Ｃ）を示した。
研究集団は、無症候性であり、ＥＭＡおよび抗ＴＧ−２抗体の両方に対して陰性であり、厳格な無グルテン食を受けている一方で十二指腸の組織学的検査は正常であるが、以前にＣＤの診断を受けていた患者１０人も含んでいた。これらの患者を、研究目的の不活動性ＣＤ患者（ＩＣＤ）と見なした。
研究集団は、グルテン含有食を受けている一方でＥＭＡおよび抗ＴＧ−２抗体の両方に対して陰性であり、絨毛萎縮を示さない患者１１人を含んでいた。これらの患者を、研究目的の無病コントロール患者と見なした。
研究集団は、以前にＣＤと判断され、長期無グルテン食にもかかわらず持続性の吸収不良症状を訴え、絨毛萎縮の組織学的証拠（Ｍａｒｓｈ、グレード３Ａ〜Ｃ）を示す、患者１０人を含んでいた。この患者群は、ＥＭＡおよび抗ＴＧ−２抗体の両方に対して陰性であり、他の障害に対する完全な診断のための精密検査は陰性であった。これらの１０人の患者を、ＲＣＤと診断した。これらの患者のうちの５人はＲＣＤＩと分類され、ＲＣＤＩ患者のうちの４人はステロイド処置を受けていたが、残りの患者１人は薬物処置を受けていなかった。他の５人のＲＣＤ患者をＲＣＤＩＩと分類した。ＲＣＤＩＩ患者３人は潰瘍性空回腸炎を有し、且つステロイド処置を受けており、残りの患者２人は薬物処置を受けていなかった。
各患者の十二指腸遠位部から十二指腸生検を実施した。生検を、ホルマリンで固定し、次いでパラフィンに包埋するか、ＲＮＡおよびタンパク質の抽出のために調製した。
実施例２：ＳＭＡＤ７タンパク質発現は、難治性セリアック病において増加する
ＳＭＡＤ７発現の変化が難治性セリアック病に関連するかどうかを決定するために、難治性セリアック病患者の十二指腸におけるＳＭＡＤ７のタンパク質およびｍＲＮＡの発現を分析した。総タンパク質抽出物を、１０人の無病患者（ＣＴＲ）、１０人の非活動性セリアック病（ＩＣＤ）患者、１０人の活動性セリアック病（ＡＣＤ）患者、および１０人の難治性セリアック病患者（ＲＣＤ；５人のＲＣＤＩ患者および５人のＲＣＤＩＩ患者）の十二指腸生検の組織試料から採取し、ウェスタンブロットによってＳＭＡＤ７発現について探索した（ＲＣＤ；図２Ａ）。簡潔に述べれば、生検を実施した組織試料を、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．９）、１０ｍＭ ＫＣｌ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．５％Ｎｏｎｉｄｅｔ ｐ４０を含み、１ｍＭジチオトレイトール、１０ｍｇ／ｍｌアプロチニン、１０ｍｇ／ｍｌロイペプチン、１ｍＭフェニル−メチルスルホニルフルオリド、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、および１ｍＭ ＮａＦを補足した緩衝液を用いて氷上で溶解した。ライセートを、遠心分離によって１２，０００ｇにて４℃で３０分間清澄化し、電気泳動によって１０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）−ポリアクリルアミドゲルにて分離し、ブロットに移した。Ｓｍａｄ７を、モノクローナルマウス抗ヒト抗体（１μｇ／ｍｌ、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、その後にセイヨウワサビペルオキシダーゼ抱合ウサギ抗マウスＩｇＧモノクローナル抗体（Ｄａｋｏ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）を使用して検出した。Ｓｍａｄ７発現の探索後、ブロットを細片にし、マウス抗ヒトβ−アクチン抗体、その後にセイヨウワサビペルオキシダーゼに抱合したウサギ抗マウス抗体とインキュベートした。相対Ｓｍａｄ７シグナルレベルは、ＲＣＤ患者試料でより強く認められた（代表例を図２Ａ中に示す）。各患者群における濃度分析によるβ−アクチンタンパク質レベルと比較したＳＭＡＤ７タンパク質レベルの定量により、ＲＣＤ患者の十二指腸組織が、無病コントロール患者試料と比較して、ＳＭＡＤ７を有意に高いレベルで発現することが証明された（ｐ＝０．００６、ＣＴＲ対ＲＣＤ；図２Ｂ）。
１１人のＣＴＲ患者、９人のＩＣＤ患者、１１人のＡＣＤ患者、および７人のＲＣＤ（４人のＲＣＤＩおよび３人のＲＣＤＩＩ）患者の十二指腸組織生検から調製した総ＲＮＡ抽出物中のＳＭＡＤ７ｍＲＮＡレベルも分析した。総ＲＮＡを、製造者の説明書（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）にしたがってＰｕｒｅ ＬｉｎｋｍＲＮＡミニキットを使用して抽出した。１μｇ／試料のＲＮＡを相補ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）に逆転写し、次いで、１μｌのｃＤＮＡ／試料を、Ｓｙｂｅｒｇｒｅｅｎ ｍａｓｔｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏｒａｄ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）を使用して増幅した。以下の条件を使用してＰＣＲを行った：９５℃で１分間の変性；Ｓｍａｄ７については６２℃、β−アクチンについては６０℃で３０秒間のアニーリング。以下のプライマー配列を使用した：Ｓｍａｄ７の順方向プライマー：５’−ＣＧＧＡＴＣＴＣＡＧＧＣＡＴＴＣＣＴＣＧ−３’；Ｓｍａｄ７の逆方向プライマー：５’−ＧＧＣＡＣＡＧＣＡＴＣＴＧＧＡＣＡＧＴＣ−３’；β−アクチンの順方向プライマー：５’−ＡＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＴＣＡＴＧＴＴＴＧＡＧＡＣＣ−３’、およびβ−アクチンの逆方向プライマー：５’−ＡＧＣＣＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＣＡＧＧＡＴ−３’（内部コントロールとして使用）。ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡレベルは、分析した任意の群において有意に異ならなかった（図２Ｃ）。これらの結果は、難治性セリアック病を有する個体の十二指腸組織におけるＳＭＡＤ７タンパク質レベルが、活動性セリアック病患者、非活動性セリアック病患者、および健常コントロール患者の十二指腸組織中のＳＭＡＤ７タンパク質レベルと比較して有意に上昇し、一方で、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡレベルはこれらの集団間で有意に異ならなかったことを証明している。
十二指腸組織のＳＭＡＤ７免疫染色により、ＲＣＤ患者におけるＳＭＡＤ７の発現レベルが比較的高いことも明らかとなった。４人のＡＣＤ患者、４人のＩＣＤ患者、７人のＲＣＤ患者（４人のＲＣＤＩおよび３人のＲＣＤＩＩ患者）、および４人のＣＴＲ患者のパラフィン包埋十二指腸切片を、抗ヒトＳｍａｄ７マウスモノクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ、最終希釈１：５０）を使用して、Ｓｍａｄ７について分析した。アイソタイプコントロールＩｇＧ染色切片を、同一条件下で調製したが、Ｓｍａｄ７抗体よりもむしろ精製マウス正常ＩｇＧコントロール抗体（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）で探索した。
図３Ａに示すように、固有層および上皮胃腸組織のＳＭＡＤ７免疫染色強度は、ＩＣＤ患者、ＡＣＤ患者、およびＣＴＲ患者と比較して、ＲＣＤ患者由来の組織試料においてより高いことが認められた。組織のアイソタイプコントロール染色では感知可能なシグナルは認められなかった。さらに、ＣＴＲ患者、ＩＣＤ患者、ＡＣＤ患者、およびＲＣＤ患者由来の試料におけるＳＭＡＤ７陽性細胞の定量により、ＣＴＲ組織試料中と比較して、ＲＣＤ組織試料中のＳＭＡＤ７陽性細胞数が有意により多いことが明らかとなった（図３Ｂ、ｐ＝０．０２、ＣＴＲ対ＲＣＤ）。ＲＣＤＩ患者の組織試料とＲＣＤＩＩ患者の組織試料の間にＳＭＡＤ７陽性細胞数の有意差は認められなかった（図３Ｃ）。これらの結果はまた、ＲＣＤＩ患者およびＲＣＤＩＩ患者におけるＳＭＡＤ７タンパク質発現が健常コントロール患者ならびにＩＣＤ患者およびＡＣＤ患者と比較して上昇したこと、および、ＲＣＤ患者由来の胃腸組織中の検出可能なＳＭＡＤ７を発現する細胞数が健常コントロール患者ならびにＩＣＤ患者およびＡＣＤ患者と比較して有意に上昇したことを証明している。
実施例３：ＴＧＦ−β１Ｓｍａｄ媒介シグナル伝達は、難治性セリアック病で損なわれる
健常コントロール患者およびセリアック病を有する患者におけるＴＧＦ−β経路のＴＧＦ−β１シグナル伝達成分およびＳｍａｄ２／３シグナル伝達成分の発現も調査した。１１人のＣＴＲ患者、８人のＩＣＤ患者、１２人のＡＣＤ患者、および８人のＲＣＤ（５人のＲＣＤＩおよび３人のＲＣＤＩＩ）患者由来の十二指腸生検組織の総タンパク質抽出物中の活性ＴＧＦ−β１（すなわち、切断された成熟ＴＧＦ−β１）タンパク質レベルのＥＬＩＳＡによる定量により、ＣＴＲ試料とＲＣＤ試料との間の活性ＴＧＦ−β１レベルに有意差は認められなかった（図４）。これらの結果は、難治性セリアック病患者の胃腸組織中の活性ＴＧＦ−β１タンパク質レベルが健常コントロール患者の活性ＴＧＦ−β１タンパク質レベルより有意に低いわけではないことを証明している。
胃腸組織中の活性ＳＭＡＤ２／３発現を分析するために、ＣＴＲ患者、ＩＣＤ患者、ＡＣＤ患者、ＲＣＤＩ患者、およびＲＣＤＩＩ患者由来の固有層（ｐｒｏｐｒｉａ ｌａｍｉｎａ）および上皮胃腸組織を、抗リン酸化ＳＭＡＤ２／３（ｐＳＭＡＤ２／３）抗体を使用して染色した。パラフィン包埋した十二指腸切片を上記のように調製したが、抗ヒトｐＳｍａｄ２／３ウサギポリクローナル抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ＩＮＣ，Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，ＣＡ，ＵＳＡ、最終希釈１：１０００）を使用して分析した。ＲＣＤＩ組織試料およびＲＣＤＩＩ組織試料中のｐＳＭＡＤ２／３シグナルは、ＣＴＲ組織試料と比較して豊富でなかった（図５Ａ）。組織のアイソタイプコントロール染色では感知可能なシグナルは認められなかった。染色した組織試料中のｐＳＭＡＤ２／３シグナルの定量により、ＲＣＤ患者由来の組織試料中のｐＳＭＡＤ２／３発現細胞がＣＴＲ患者と比較して有意に少なく（図５Ｂ、ＣＴＲ対ＲＣＤ、ｐ＝０．０１）、それに対して、ＲＣＤＩ組織試料とＲＣＤＩＩ組織試料との間でｐＳＭＡＤ２／３発現細胞数の有意差は認められない（図５Ｃ）ことが明らかとなった。これらの結果は、ＲＣＤ患者の胃腸組織中の活性ＳＭＡＤ２／３タンパク質レベルが健常コントロール患者と比較して有意に低かったことを証明している。さらに、各ＲＣＤ患者の組織試料中のｐＳＭＡＤ２／３陽性細胞数およびＳＭＡＤ７陽性細胞数の比較により、各ＲＣＤ患者の組織試料中のＳＭＡＤ７陽性細胞数がｐＳＭＡＤ２／３陽性細胞数より多いことが明らかとなった（図５Ｄ）。この結果は、ＲＣＤ患者の胃腸組織中のＳＭＡＤ７タンパク質発現が活性ＳＭＡＤ２／３タンパク質発現と比較して高いことを証明している。
実施例４：ＩＬ−６は胃腸組織におけるＳＭＡＤ７発現を誘導する
種々のサイトカインがＳＭＡＤ７発現を刺激する能力を分析した。５人の健康な患者の十二指腸生検を、ＩＬ−６（１０μｇ／ｍｌ）（Ｐｒｅｐｏｔｅｃｈ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−α（１０μｇ／ｍｌ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ，ＵＳＡ）、ＩＬ−１５（２５μｇ／ｍｌ）（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）の存在下で１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）および５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを補足したＸ−ＶＩＶＯ培地または培地のみを含む２４ウェルプレート中のトランズウェル（トランズウェルパミアブルサポート、Ｃｏｓｔａｒ，Ｃｏｒｎｉｎｇ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）上に配置した。器官培養チャンバー内で５％ＣＯ２／９５％Ｏ２雰囲気下にて３７℃で培養した。２４時間後、総タンパク質を抽出し、Ｓｍａｄ７を上記のようにウェスタンブロッティングによって検出した。ウェスタンブロッティングによって明らかなように、ＩＬ−６曝露によってＳＭＡＤ７タンパク質レベルが一貫して増加した（図６Ａ；３つの代表的試料を示す）。ＳＭＡＤ７シグナル強度の定量（β−アクチンコントロールシグナル強度との比較）により、ＩＬ−６刺激後のＳＭＡＤ７シグナル強度は無刺激コントロール組織と比較して増加した（図６Ｂ）。これらの結果は、ＩＬ−６曝露が胃腸組織中のＳＭＡＤ７タンパク質発現の増加を刺激することができたことを証明している。
実施例５：Ｓｍａｄ７ノックダウンは、難治性セリアック病患者の胃腸組織中のＩＬ−６およびＴＮＦαのｍＲＮＡ発現を低下させる
難治性セリアック病患者の胃腸組織中のＩＬ−６発現におよぼすＳＭＡＤ７シグナル伝達の影響を分析するために、個別の難治性セリアック病患者由来のｅｘ ｖｉｖｏ粘膜移植片を培養した。３人のＲＣＤ患者の十二指腸生検を、Ｓｍａｄ７センスオリゴヌクレオチドまたはＳｍａｄ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（共に１０μｇ／ｍｌで使用）のいずれかの存在下にて上記と類似の条件下で培養した。培養２４時間後に総ＲＮＡを各試料から抽出し、内部コントロールとしてβ−アクチンレベルを使用してＩＬ−６およびＴＮＦαのｍＲＮＡレベルを分析した。以下のＰＣＲ条件を使用した：９５℃で１分間の変性；ＩＬ−６については６１℃、ＴＮＦαについては６２℃、およびβ−アクチンについては６０℃で３０秒間のアニーリング。以下のプライマー配列を使用した：ＩＬ−６の順方向プライマー：５’−ＣＣＡＣＴＣＡＣＣＴＣＴＴＣＡＧＡＡＣＧ−３’（配列番号９）；ＩＬ−６の逆方向プライマー：５’−ＧＣＣＴＣＴＴＴＧＣＴＧＣＴＴＴＣＡＣＡＣ−３’（配列番号１０）；ＴＮＦαの順方向プライマー：５’−ＡＧＧＣＧＧＴＧＣＴＴＧＴＴＣＣＴＣＡＧ−３’（配列番号１１）；ＴＮＦαの逆方向プライマー：５’−ＧＧＣＴＡＣＡＧＧＣＴＴＧＴＣＡＣＴＣＧ−３’（配列番号１２）；β−アクチンの順方向プライマー：５’−ＡＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＡＴＣＡＴＧＴＴＴＧＡＧＡＣＣ−３’（配列番号１３）；β−アクチンの逆方向プライマー：５’−ＡＧＣＣＡＧＴＣＣＡＧＡＣＧＣＡＧＧＡＴ−３’（配列番号１４）。ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドに暴露した粘膜移植片中のＩＬ−６ｍＲＮＡおよびＴＮＦαレベルは、ＳＭＡＤ７センスオリゴヌクレオチドに暴露した同一の各患者由来の粘膜移植片と比較して減少した（表１）。これらの結果は、難治性セリアック病患者の粘膜組織において、ＳＭＡＤ７発現レベルの減少によりＩＬ−６およびＴＮＦαのｍＲＮＡ発現が減少したことを証明している。
実施例６：ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用した難治性セリアック病を有する患者由来の粘膜移植片のさらなる処置
コントロール患者および難治性セリアック病由来の粘膜移植片を、実施例５のように確立する。移植片を、無処置のままか、ビヒクルで処置するか、ＳＭＡＤ７センスオリゴヌクレオチドで処置するか、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド（例えば、モンジャーセン）で処置する。処置後、移植片中のＳＭＡＤ７レベル、炎症性サイトカイン（ＴＮＦαなど）レベル、およびＴＧＦ−βシグナル伝達成分レベルを評価する。
実施例７：抗ＩＬ−６治療薬を使用した難治性セリアック病を有する患者由来の粘膜移植片の処置
難治性セリアック病患者の胃腸組織中のＴＧＦ−βシグナル伝達活性に及ぼすＩＬ−６発現の影響を分析するために、各コントロール患者および難治性セリアック病患者由来のｅｘ ｖｉｖｏ粘膜移植片を、実施例５に記載のように培養する。患者の十二指腸生検を、無処置のままか、ビヒクルで処置するか、ＩＬ−６の特異的インヒビター（例えば、ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＬ−６の小分子インヒビター、またはＩＬ−６を標的にする抗体）または適切なコントロール（例えば、相補ＩＬ−６センスオリゴヌクレオチド）で処置する。処置後、総ＲＮＡを各試料から抽出し、移植片中のＩＬ−６、種々のＴＧＦ−βシグナル伝達成分（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、ｐ−ＳＭＡＤ３、および／またはＳＭＡＤ７）、および／または種々の抑制性サイトカイン（例えば、ＴＮＦα、ＩＬ−２５、および／またはＩＬ−１５）のｍＲＮＡレベルを評価する。
実施例８：抗ＴＮＦα治療薬を使用した難治性セリアック病を有する患者由来の粘膜移植片の処置
難治性セリアック病患者の胃腸組織中のＴＧＦ−βシグナル伝達活性に及ぼすＴＮＦα発現の影響を分析するために、各コントロール患者および難治性セリアック病患者由来のｅｘ ｖｉｖｏ粘膜移植片を、実施例５に記載のように培養する。患者の十二指腸生検を、無処置のままか、ビヒクルで処置するか、ＴＮＦαの特異的インヒビター（例えば、ＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＴＮＦαの小分子インヒビター、またはＴＮＦαを標的にする抗体）または適切なコントロール（例えば、相補ＴＮＦαセンスオリゴヌクレオチド）で処置する。処置後、総ＲＮＡを各試料から抽出し、移植片中のＴＮＦα、種々のＴＧＦ−βシグナル伝達成分（例えば、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、ｐ−ＳＭＡＤ３、および／またはＳＭＡＤ７）、および／または種々の抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−２５、および／またはＩＬ−１５）のｍＲＮＡレベルを評価する。
他の実施形態
本開示をその詳細な説明と併せて記載しているが、前述の説明は例示を目的とし、本開示の範囲を制限せず、本開示は、添付の特許請求の範囲の範囲によって画定されると理解すべきである。他の態様、利点、および修正形態は、以下の特許請求の範囲の範囲内にある。
本開示の番号付けした条項を以下に示す：
［項１］
セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または防止するか、セリアック病を有する患者の細胞内のトランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）シグナル伝達を増強する方法であって、セリアック病を罹患している患者においてマザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ７（ＳＭＡＤ７）を阻害する工程を含む、方法。
［項２］
セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または防止するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、腸細胞内のＳＭＡＤ７を阻害する工程を含む、方法。
［項３］
セリアック病を有する患者においてセリアック病を処置する方法であって、有効量のＳＭＡＤ７の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項４］
前記腸細胞が小腸細胞である、請求項２に記載の方法。
［項５］
前記腸細胞が大腸細胞である、請求項２に記載の方法。
［項６］
前記腸細胞が固有層単核球である、請求項２に記載の方法。
［項７］
前記患者が炎症性腸疾患を罹患していない、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
［項８］
セリアック病を罹患する前に炎症性腸疾患を罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
［項９］
前記患者が炎症性腸疾患を罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
［項１０］
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項８または９に記載の方法。
［項１１］
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項８または９に記載の方法。
［項１２］
前記インヒビターがＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項３に記載の方法。
［項１３］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２、配列番号３、および配列番号４からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドを含む、請求項１２に記載の方法。
［項１４］
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが配列番号４を含む、請求項１２に記載の方法。
［項１５］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを非経口投与する、請求項１２に記載の方法。
［項１６］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを経口投与する、請求項１２に記載の方法。
［項１７］
ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、請求項３に記載の方法。
［項１８］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２、配列番号３、配列番号４からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
［項１９］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが配列番号４を含む、請求項１８に記載の方法。
［項２０］
前記薬学的組成物を非経口投与する、請求項１７に記載の方法。
［項２１］
前記薬学的組成物を経口投与する、請求項１７に記載の方法。
［項２２］
前記薬学的組成物が、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングを含む、請求項１７に記載の方法。
［項２３］
前記患者がヒトである、請求項１または３に記載の方法。
［項２４］
少なくとも１００μｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項１２または１７に記載の方法。
［項２５］
３５ｍｇ〜５００ｍｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項２４に記載の方法。
［項２６］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置する方法であって、（ａ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−β（トランスフォーミング成長因子−β）シグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２７］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２８］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
［項２９］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルより増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
［項３０］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルより高い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
［項３１］
前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２９または３０に記載の方法。
［項３２］
前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項２９または３０に記載の方法。
［項３３］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２６または２８に記載の方法。
［項３４］
前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項２８または３０に記載の方法。
［項３５］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項２８または３０に記載の方法。
［項３６］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項２８または３０に記載の方法。
［項３７］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項２８または３０に記載の方法。
［項３８］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項２６または２７に記載の方法。
［項３９］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項３０に記載の方法。
［項４０］
前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項３８または３９に記載の方法。
［項４１］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項２６または２７に記載の方法。
［項４２］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項３０に記載の方法。
［項４３］
前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項４４］
前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項４５］
前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項４６］
前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項４７］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２６または２８に記載の方法。
［項４８］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項３０に記載の方法。
［項４９］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２６または２８に記載の方法。
［項５０］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項３０に記載の方法。
［項５１］
前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項２６、２８、または３０に記載の方法。
［項５２］
前記セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項５３］
前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項５２に記載の方法。
［項５４］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項５５］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項５４に記載の方法。
［項５６］
前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項５７］
前記１つまたは複数のさらなる分析物が、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−２５（ＩＬ−２５）、および／またはインターロイキン−１５（ＩＬ−１５）を含む、請求項５６に記載の方法。
［項５８］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項５９］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的にする、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項６０］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、または５３３を標的にする、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項６１］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項６２］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号３）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
［項６３］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号４）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項６２に記載の方法。
［項６４］
ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項６５］
ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項６６］
正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項６７］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項６６に記載の方法。
［項６８］
セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に前記患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程を含み、ここで、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
［項６９］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項６８に記載の方法。
［項７０］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項６８に記載の方法。
［項７１］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加するまで増加させる工程を含む、方法。
［項７２］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性が、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のほぼ正常レベルまでまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超えるまで増加する、請求項７１に記載の方法。
［項７３］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記方法が、前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［項７４］
前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、請求項７３に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［項７５］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記方法が、（ａ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［項７６］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物が、トランスフォーミング成長因子−β１（ＴＧＦ−β１）、トランスフォーミング成長因子−β２（ＴＧＦ−β２）、トランスフォーミング成長因子−β３（ＴＧＦ−β３）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ２（ＳＭＡＤ２）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ３（ＳＭＡＤ３）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ４（ＳＭＡＤ４）、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐ−ＳＭＡＤ２）、およびリン酸化ＳＭＡＤ３（ｐ−ＳＭＡＤ３）からなる群から選択されるタンパク質である、請求項４１または４２に記載の方法。
［項７７］
前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項１〜７６のいずれか１項に記載の方法。
［項７８］
セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または防止するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、セリアック病を罹患している患者においてＩＬ−６を阻害する工程を含む、方法。
［項７９］
セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または防止するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、腸細胞内のＩＬ−６を阻害する工程を含む、方法。
［項８０］
セリアック病を有する患者においてセリアック病を処置する方法であって、有効量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項８１］
前記腸細胞が小腸細胞である、請求項７８に記載の方法。
［項８２］
前記腸細胞が大腸細胞である、請求項７８に記載の方法。
［項８３］
前記腸細胞が固有層単核球である、請求項７８に記載の方法。
［項８４］
前記患者が炎症性腸疾患を罹患していない、請求項７８〜８３のいずれか１項に記載の方法。
［項８５］
セリアック病を罹患する前に炎症性腸疾患を罹患している、請求項７８〜８３のいずれか１項に記載の方法。
［項８６］
前記患者が炎症性腸疾患を罹患している、請求項７８〜８３のいずれか１項に記載の方法。
［項８７］
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項８５または８６に記載の方法。
［項８８］
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項８５または８６に記載の方法。
［項８９］
前記インヒビターがＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項８０に記載の方法。
［項９０］
前記ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドを非経口投与する、請求項８９に記載の方法。
［項９１］
前記ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドを経口投与する、請求項８９に記載の方法。
［項９２］
ＩＬ−６の特異的インヒビターおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、請求項８０に記載の方法。
［項９３］
前記薬学的組成物を非経口投与する、請求項９２に記載の方法。
［項９４］
前記薬学的組成物を経口投与する、請求項９２に記載の方法。
［項９５］
前記薬学的組成物が、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングを含む、請求項９２に記載の方法。
［項９６］
前記患者がヒトである、請求項７８または８０に記載の方法。
［項９７］
少なくとも１００μｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項８９に記載の方法。
［項９８］
３５ｍｇ〜５００ｍｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項９７に記載の方法。
［項９９］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置する方法であって、（ａ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−β（トランスフォーミング成長因子−β）シグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項１００］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項１０１］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項１００に記載の方法。
［項１０２］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルより増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項１００に記載の方法。
［項１０３］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルより高い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
［項１０４］
前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項１０２または１０３に記載の方法。
［項１０５］
前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項１０２または１０３に記載の方法。
［項１０６］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項９９または１０１に記載の方法。
［項１０７］
前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項１０１または１０３に記載の方法。
［項１０８］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項１０１または１０３に記載の方法。
［項１０９］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項１０１または１０３に記載の方法。
［項１１０］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項１０１または１０３に記載の方法。
［項１１１］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項９９または１００に記載の方法。
［項１１２］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項１０３に記載の方法。
［項１１３］
前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項１１１または１１２に記載の方法。
［項１１４］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項９９または１００に記載の方法。
［項１１５］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項１０３に記載の方法。
［項１１６］
前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
［項１１７］
前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
［項１１８］
前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
［項１１９］
前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
［項１２０］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項９９または１０１に記載の方法。
［項１２１］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項１０３に記載の方法。
［項１２２］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項９９または１０１に記載の方法。
［項１２３］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項１０３に記載の方法。
［項１２４］
前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項９９、１０１、または１０３に記載の方法。
［項１２５］
前記セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
［項１２６］
前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項１２５に記載の方法。
［項１２７］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
［項１２８］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項１２７に記載の方法。
［項１２９］
前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
［項１３０］
前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＴＮＦα、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−２５、および／またはＩＬ−１５を含む、請求項１２９に記載の方法。
［項１３１］
前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
［項１３２］
ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項１３３］
ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項１３４］
正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項１３５］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項１３４に記載の方法。
［項１３６］
セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程を含み、ここで、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
［項１３７］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記ＩＬ−６の特異的インヒビターの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項１３６に記載の方法。
［項１３８］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項１３６に記載の方法。
［項１３９］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＩＬ−６の特異的インヒビターの投与量を、前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加するまで増加させる工程を含む、方法。
［項１４０］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性が、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のほぼ正常レベルまでまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超えるまで増加する、請求項１３９に記載の方法。
［項１４１］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビターであって、前記方法が、前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析して、ＩＬ−６の特異的インヒビターの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＩＬ−６の特異的インヒビター。
［項１４２］
前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、請求項１４１に記載の使用のためのＩＬ−６の特異的インヒビター。
［項１４３］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビターであって、前記方法が、（ａ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、ＩＬ−６の特異的インヒビター。
［項１４４］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物が、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、およびｐ−ＳＭＡＤ３からなる群から選択されるタンパク質である、請求項１１４または１１５に記載の方法。
［項１４５］
前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項７８〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
［項１４６］
セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または防止するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、セリアック病を罹患している患者におけるＴＮＦαを阻害する工程を含む、方法。
［項１４７］
セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または防止するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、腸細胞におけるＴＮＦαを阻害する工程を含む、方法。
［項１４８］
セリアック病を有する患者においてセリアック病を処置する方法であって、有効量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項１４９］
前記腸細胞が小腸細胞である、請求項１４６に記載の方法。
［項１５０］
前記腸細胞が大腸細胞である、請求項１４６に記載の方法。
［項１５１］
前記腸細胞が固有層単核球である、請求項１４６に記載の方法。
［項１５２］
前記患者が炎症性腸疾患を罹患していない、請求項１４６〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
［項１５３］
セリアック病を罹患する前に炎症性腸疾患を罹患している、請求項１４６〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
［項１５４］
前記患者が炎症性腸疾患を罹患している、請求項１４６〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
［項１５５］
前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１５３または１５４に記載の方法。
［項１５６］
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１５３または１５４に記載の方法。
［項１５７］
前記インヒビターがＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項１４８に記載の方法。
［項１５８］
前記ＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを非経口投与する、請求項１５７に記載の方法。
［項１５９］
ＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを経口投与する、請求項１５７に記載の方法。
［項１６０］
ＴＮＦαの特異的インヒビターおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、請求項１４８に記載の方法。
［項１６１］
前記薬学的組成物を非経口投与する、請求項１６０に記載の方法。
［項１６２］
前記薬学的組成物を経口投与する、請求項１６０に記載の方法。
［項１６３］
前記薬学的組成物が、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングを含む、請求項１６０に記載の方法。
［項１６４］
前記患者がヒトである、請求項１４６または１４８に記載の方法。
［項１６５］
少なくとも１００μｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項１５７に記載の方法。
［項１６６］
３５ｍｇ〜５００ｍｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項１６５に記載の方法。
［項１６７］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置する方法であって、（ａ）初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−β（トランスフォーミング成長因子−β）シグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項１６８］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項１６９］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項１６８に記載の方法。
［項１７０］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルより増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項１６８に記載の方法。
［項１７１］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルより高い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
［項１７２］
前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項１７０または１７１に記載の方法。
［項１７３］
前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項１７０または１７１に記載の方法。
［項１７４］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項１６７または１６９に記載の方法。
［項１７５］
前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項１６９または１７１に記載の方法。
［項１７６］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項１６９または１７１に記載の方法。
［項１７７］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項１６９または１７１に記載の方法。
［項１７８］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項１６９または１７１に記載の方法。
［項１７９］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項１７３または１７４に記載の方法。
［項１８０］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項１７１に記載の方法。
［項１８１］
前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項１７９または１８０に記載の方法。
［項１８２］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項１６７または１６８に記載の方法。
［項１８３］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項１７１に記載の方法。
［項１８４］
前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
［項１８５］
前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
［項１８６］
前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
［項１８７］
前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
［項１８８］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項１６７または１６９に記載の方法。
［項１８９］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項１７１に記載の方法。
［項１９０］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項１６７または１６９に記載の方法。
［項１９１］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項１７１に記載の方法。
［項１９２］
前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項１６７、１６９、または１７１に記載の方法。
［項１９３］
前記セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
［項１９４］
前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項１９３に記載の方法。
［項１９５］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
［項１９６］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項１９５に記載の方法。
［項１９７］
前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
［項１９８］
前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＩＬ−６、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−２５、および／またはＩＬ−１５を含む、請求項１９７に記載の方法。
［項１９９］
前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
［項２００］
ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２０１］
ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２０２］
正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２０３］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項２０２に記載の方法。
［項２０４］
セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程を含み、ここで、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
［項２０５］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記ＴＮＦαの特異的インヒビターの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項２０４に記載の方法。
［項２０６］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記ＴＮＦαの特異的インヒビター投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項２０４に記載の方法。
［項２０７］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＴＮＦαの特異的インヒビターの投与量を、前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加するまで増加させる工程を含む、方法。
［項２０８］
ＴＧＦ−βシグナル伝達活性が、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のほぼ正常レベルまでまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超えるまで増加する、請求項２０７に記載の方法。
［項２０９］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＴＮＦαの特異的インヒビターであって、前記方法が、前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析して、ＴＮＦαの特異的インヒビターの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＴＮＦαの特異的インヒビター。
［項２１０］
前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、請求項２０９に記載の使用のためのＴＮＦαの特異的インヒビター。
［項２１１］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＴＮＦαの特異的インヒビターであって、前記方法が、（ａ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、ＴＮＦαの特異的インヒビター。
［項２１２］
前記ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物が、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、およびｐ−ＳＭＡＤ３からなる群から選択されるタンパク質である、請求項１８２または１８３に記載の方法。
［項２１３］
前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項１４６〜２１２のいずれか１項に記載の方法。
［項２１４］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置する方法であって、（ａ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２１５］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２１６］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項２１５に記載の方法。
［項２１７］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項２１５に記載の方法。
［項２１８］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者についてのＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルより低い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
［項２１９］
前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２１７または２１８に記載の方法。
［項２２０］
前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項２１７または２１８に記載の方法。
［項２２１］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２１４または２１６に記載の方法。
［項２２２］
前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項２１６または２１８に記載の方法。
［項２２３］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項２１６または２１８に記載の方法。
［項２２４］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項２１６または２１８に記載の方法。
［項２２５］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項２１６または２１８に記載の方法。
［項２２６］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項２１４または２１５に記載の方法。
［項２２７］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項２１８に記載の方法。
［項２２８］
前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項２２６または２２７に記載の方法。
［項２２９］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項２１４または２１５に記載の方法。
［項２３０］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項２１８に記載の方法。
［項２３１］
前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２３２］
前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２３３］
前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２３４］
前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２３５］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２１４または２１６に記載の方法。
［項２３６］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２１８に記載の方法。
［項２３７］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２１４または１６に記載の方法。
［項２３８］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２１８に記載の方法。
［項２３９］
前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項２１４、２１６、または２１８に記載の方法。
［項２４０］
前記セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２４１］
前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項２４０に記載の方法。
［項２４２］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２４３］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項２４２に記載の方法。
［項２４４］
前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２４５］
前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＩＬ−２５および／またはＩＬ−１５を含む、請求項２４４に記載の方法。
［項２４６］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２４７］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的にする、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２４８］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、または５３３を標的にする、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２４９］
前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２５０］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号３）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
［項２５１］
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号４）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項２５０に記載の方法。
［項２５２］
ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２５３］
ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２５４］
正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２５５］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項２５４に記載の方法。
［項２５６］
セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程を含み、ここで、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
［項２５７］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項２５６に記載の方法。
［項２５８］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項２５６に記載の方法。
［項２５９］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少するまで増加させる工程を含む、方法。
［項２６０］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαが、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのほぼ正常レベルまでまたはＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満まで減少する、請求項２５９に記載の方法。
［項２６１］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記方法が、前記患者における前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［項２６２］
前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、請求項２６１に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［項２６３］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
［項２６４］
前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項２１４〜２６３のいずれか１項に記載の方法。
［項２６５］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置する方法であって、（ａ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２６６］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２６７］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項２６６に記載の方法。
［項２６８］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項２６６に記載の方法。
［項２６９］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者についてのＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルより低い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
［項２７０］
前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２６８または２６９に記載の方法。
［項２７１］
前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項２６８または２６９に記載の方法。
［項２７２］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２６５または２６７に記載の方法。
［項２７３］
前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項２６７または２６９に記載の方法。
［項２７４］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項２６７または２６９に記載の方法。
［項２７５］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項２６７または２６９に記載の方法。
［項２７６］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項２６７または２６９に記載の方法。
［項２７７］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項２６５または２６６に記載の方法。
［項２７８］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項２６９に記載の方法。
［項２７９］
前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項２７７または２７８に記載の方法。
［項２８０］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項２６５または２６６に記載の方法。
［項２８１］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項２６９に記載の方法。
［項２８２］
前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
［項２８３］
前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
［項２８４］
前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
［項２８５］
前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
［項２８６］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２６５または２６７に記載の方法。
［項２８７］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２６９に記載の方法。
［項２８８］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２６５または２６７に記載の方法。
［項２８９］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２６９に記載の方法。
［項２９０］
前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項２６５、２６７、または２６９に記載の方法。
［項２９１］
前記セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
［項２９２］
前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項２９１に記載の方法。
［項２９３］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
［項２９４］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項２９３に記載の方法。
［項２９５］
前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
［項２９６］
前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＩＬ−２５および／またはＩＬ−１５を含む、請求項２９５に記載の方法。
［項２９７］
前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
［項２９８］
ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項２９９］
ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項３００］
正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項３０１］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項３００に記載の方法。
［項３０２］
セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程を含み、ここで、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
［項３０３］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＩＬ−６の特異的インヒビターの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項３０２に記載の方法。
［項３０４］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項３０２に記載の方法。
［項３０５］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＩＬ−６の特異的インヒビターの投与量を、前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少するまで増加させる工程を含む、方法。
［項３０６］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαが、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのほぼ正常レベルまでまたはＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満まで減少する、請求項３０５に記載の方法。
［項３０７］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビターであって、前記方法が、前記患者における前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析して、ＩＬ−６の特異的インヒビターの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＩＬ−６の特異的インヒビター。
［項３０８］
前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、請求項３０７に記載の使用のためのＩＬ−６の特異的インヒビター。
［項３０９］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビターであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、ＩＬ−６の特異的インヒビター。
［項３１０］
前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項２６５〜３０９のいずれか１項に記載の方法。
［項３１１］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置する方法であって、（ａ）初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項３１２］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項３１３］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項３１２に記載の方法。
［項３１４］
（ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項３１２に記載の方法。
［項３１５］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者についてのＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルより低い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
［項３１６］
前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項３１４または３１５に記載の方法。
［項３１７］
前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項３１４または３１５に記載の方法。
［項３１８］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項３１１または３１３に記載の方法。
［項３１９］
前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項３１３または３１５に記載の方法。
［項３２０］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項３１３または３１５に記載の方法。
［項３２１］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項３１３または３１５に記載の方法。
［項３２２］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項３１３または３１５に記載の方法。
［項３２３］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項３１１または３１２に記載の方法。
［項３２４］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項３１５に記載の方法。
［項３２５］
前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項３２３または３２４に記載の方法。
［項３２６］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項３１１または３１２に記載の方法。
［項３２７］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項３１５に記載の方法。
［項３２８］
前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
［項３２９］
前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
［項３３０］
前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
［項３３１］
前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
［項３３２］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項３１１または３１３に記載の方法。
［項３３３］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項３１５に記載の方法。
［項３３４］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項３１１または３１３に記載の方法。
［項３３５］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項３１５に記載の方法。
［項３３６］
前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項３１１、３１３、または３１５に記載の方法。
［項３３７］
前記セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
［項３３８］
前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項３３７に記載の方法。
［項３３９］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
［項３４０］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項３３９に記載の方法。
［項３４１］
前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
［項３４２］
前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＩＬ−２５および／またはＩＬ−１５を含む、請求項３４１に記載の方法。
［項３４３］
前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
［項３４４］
ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項３４５］
ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項３４６］
正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
［項３４７］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項３４６に記載の方法。
［項３４８］
セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程を含み、ここで、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
［項３４９］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＴＮＦαの特異的インヒビターの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項３４８に記載の方法。
［項３５０］
前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＴＮＦαの特異的インヒビターの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項３４８に記載の方法。
［項３５１］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＴＮＦαの特異的インヒビターの投与量を、前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少するまで増加させる工程を含む、方法。
［項３５２］
ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαが、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのほぼ正常レベルまでまたはＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満まで減少する、請求項３５１に記載の方法。
［項３５３］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＴＮＦαの特異的インヒビターであって、前記方法が、前記患者における前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析して、ＴＮＦαの特異的インヒビターの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＴＮＦαの特異的インヒビター。
［項３５４］
前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、請求項３５３に記載の使用のためのＴＮＦαの特異的インヒビター。
［項３５５］
セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＴＮＦαの特異的インヒビターであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、ＴＮＦαの特異的インヒビター。
［項３５６］
前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項３１１〜３５５のいずれか１項に記載の方法。
参照による援用
本明細書中で引用した各々の特許書類および科学論文の開示全体が、全ての目的のために参考として援用される。
均等物
本発明を、その本質的な特徴を逸脱することなく他の特定の形態で具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、本明細書中に記載の発明の制限でなく、むしろ例示と見なすべきである。本発明の範囲を、前述の説明によるよりもむしろ添付の特許請求の範囲によって示し、特許請求の範囲の意味および均等範囲内の全ての変更形態が本発明に含まれることを意図する。

Claims (367)

  1. セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または管理するか、セリアック病を有する患者の細胞内のトランスフォーミング成長因子−β（ＴＧＦ−β）シグナル伝達を増強する方法であって、セリアック病を罹患している患者においてマザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ７（ＳＭＡＤ７）を阻害する工程を含む、方法。
  2. セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または管理するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、腸細胞内のＳＭＡＤ７を阻害する工程を含む、方法。
  3. セリアック病を有する患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、有効量のＳＭＡＤ７の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  4. 前記腸細胞が小腸細胞である、請求項２に記載の方法。
  5. 前記腸細胞が大腸細胞である、請求項２に記載の方法。
  6. 前記腸細胞が固有層単核球である、請求項２に記載の方法。
  7. 前記患者が炎症性腸疾患を罹患していない、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
  8. セリアック病を罹患する前に炎症性腸疾患を罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記患者が炎症性腸疾患を罹患している、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項８または９に記載の方法。
  11. 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項８または９に記載の方法。
  12. 前記インヒビターがＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項３に記載の方法。
  13. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２、配列番号３、および配列番号４からなる群から選択されるオリゴヌクレオチドを含む、請求項１２に記載の方法。
  14. ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが配列番号４を含む、請求項１２に記載の方法。
  15. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを非経口投与する、請求項１２に記載の方法。
  16. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを経口投与する、請求項１２に記載の方法。
  17. ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、請求項３に記載の方法。
  18. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２、配列番号３、配列番号４からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが配列番号４を含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記薬学的組成物を非経口投与する、請求項１７に記載の方法。
  21. 前記薬学的組成物を経口投与する、請求項１７に記載の方法。
  22. 前記薬学的組成物が、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングを含む、請求項１７に記載の方法。
  23. 前記患者がヒトである、請求項１または３に記載の方法。
  24. 少なくとも１００μｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項１２または１７に記載の方法。
  25. ３５ｍｇ〜５００ｍｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−β（トランスフォーミング成長因子−β）シグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  27. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  28. （ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超えるか初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  29. （ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルより増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
  30. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルより高い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
  31. 前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. 前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項２９または３０に記載の方法。
  33. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２６または２８に記載の方法。
  34. 前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項２８または３０に記載の方法。
  35. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項２８または３０に記載の方法。
  36. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項２８または３０に記載の方法。
  37. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項２８または３０に記載の方法。
  38. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項２６または２７に記載の方法。
  39. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項３０に記載の方法。
  40. 前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項２６または２７に記載の方法。
  42. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項３０に記載の方法。
  43. 前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  44. 前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  45. 前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  46. 前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  47. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２６または２８に記載の方法。
  48. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項３０に記載の方法。
  49. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２６または２８に記載の方法。
  50. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項３０に記載の方法。
  51. 前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項２６、２８、または３０に記載の方法。
  52. 前記セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  53. 前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  55. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  57. 前記１つまたは複数のさらなる分析物が、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−２５（ＩＬ−２５）、および／またはインターロイキン−１５（ＩＬ−１５）を含む、請求項５６に記載の方法。
  58. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  59. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的にする、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  60. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、または５３３を標的にする、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  61. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  62. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号３）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項２６、２７、または３０に記載の方法。
  63. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号４）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項６２に記載の方法。
  64. ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  65. ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  66. 正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  67. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項６６に記載の方法。
  68. セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に前記患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程を含み、ここで、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
  69. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項６８に記載の方法。
  71. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加するまで増加させる工程を含む、方法。
  72. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性が、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のほぼ正常レベルまでまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超えるまで増加する、請求項７１に記載の方法。
  73. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記方法が、前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  74. 前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、請求項７３に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  75. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記方法が、（ａ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  76. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物が、トランスフォーミング成長因子−β１（ＴＧＦ−β１）、トランスフォーミング成長因子−β２（ＴＧＦ−β２）、トランスフォーミング成長因子−β３（ＴＧＦ−β３）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ２（ＳＭＡＤ２）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ３（ＳＭＡＤ３）、マザーズアゲインストデカペンタプレジックホモログ４（ＳＭＡＤ４）、リン酸化ＳＭＡＤ２（ｐ−ＳＭＡＤ２）、およびリン酸化ＳＭＡＤ３（ｐ−ＳＭＡＤ３）からなる群から選択されるタンパク質である、請求項４１または４２に記載の方法。
  77. 前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項１〜７６のいずれか１項に記載の方法。
  78. セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または管理するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、セリアック病を罹患している患者においてＩＬ−６を阻害する工程を含む、方法。
  79. セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または管理するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、腸細胞内のＩＬ−６を阻害する工程を含む、方法。
  80. セリアック病を有する患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、有効量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  81. 前記腸細胞が小腸細胞である、請求項７８に記載の方法。
  82. 前記腸細胞が大腸細胞である、請求項７８に記載の方法。
  83. 前記腸細胞が固有層単核球である、請求項７８に記載の方法。
  84. 前記患者が炎症性腸疾患を罹患していない、請求項７８〜８３のいずれか１項に記載の方法。
  85. セリアック病を罹患する前に炎症性腸疾患を罹患している、請求項７８〜８３のいずれか１項に記載の方法。
  86. 前記患者が炎症性腸疾患を罹患している、請求項７８〜８３のいずれか１項に記載の方法。
  87. 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項８５または８６に記載の方法。
  88. 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項８５または８６に記載の方法。
  89. 前記インヒビターがＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項８０に記載の方法。
  90. 前記ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドを非経口投与する、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記ＩＬ−６アンチセンスオリゴヌクレオチドを経口投与する、請求項８９に記載の方法。
  92. ＩＬ−６の特異的インヒビターおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、請求項８０に記載の方法。
  93. 前記薬学的組成物を非経口投与する、請求項９２に記載の方法。
  94. 前記薬学的組成物を経口投与する、請求項９２に記載の方法。
  95. 前記薬学的組成物が、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングを含む、請求項９２に記載の方法。
  96. 前記患者がヒトである、請求項７８または８０に記載の方法。
  97. 少なくとも１００μｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項８９に記載の方法。
  98. ３５ｍｇ〜５００ｍｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項９７に記載の方法。
  99. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−β（トランスフォーミング成長因子−β）シグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  100. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  101. （ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項１００に記載の方法。
  102. （ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルより増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項１００に記載の方法。
  103. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルより高い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
  104. 前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項１０２または１０３に記載の方法。
  105. 前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項１０２または１０３に記載の方法。
  106. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項９９または１０１に記載の方法。
  107. 前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項１０１または１０３に記載の方法。
  108. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項１０１または１０３に記載の方法。
  109. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項１０１または１０３に記載の方法。
  110. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項１０１または１０３に記載の方法。
  111. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項９９または１００に記載の方法。
  112. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項１０３に記載の方法。
  113. 前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項１１１または１１２に記載の方法。
  114. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項９９または１００に記載の方法。
  115. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項１０３に記載の方法。
  116. 前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
  117. 前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
  118. 前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
  119. 前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
  120. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項９９または１０１に記載の方法。
  121. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項１０３に記載の方法。
  122. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項９９または１０１に記載の方法。
  123. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項１０３に記載の方法。
  124. 前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項９９、１０１、または１０３に記載の方法。
  125. 前記セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
  126. 前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項１２５に記載の方法。
  127. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
  128. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項１２７に記載の方法。
  129. 前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
  130. 前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＴＮＦα、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−２５、および／またはＩＬ−１５を含む、請求項１２９に記載の方法。
  131. 前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項９９、１００、または１０３に記載の方法。
  132. ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  133. ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  134. 正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  135. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項１３４に記載の方法。
  136. セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程を含み、ここで、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
  137. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記ＩＬ−６の特異的インヒビターの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項１３６に記載の方法。
  138. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項１３６に記載の方法。
  139. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＩＬ−６の特異的インヒビターの投与量を、前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加するまで増加させる工程を含む、方法。
  140. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性が、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のほぼ正常レベルまでまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超えるまで増加する、請求項１３９に記載の方法。
  141. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビターであって、前記方法が、前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析して、ＩＬ−６の特異的インヒビターの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＩＬ−６の特異的インヒビター。
  142. 前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、請求項１４１に記載の使用のためのＩＬ−６の特異的インヒビター。
  143. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビターであって、前記方法が、（ａ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、ＩＬ−６の特異的インヒビター。
  144. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物が、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、およびｐ−ＳＭＡＤ３からなる群から選択されるタンパク質である、請求項１１４または１１５に記載の方法。
  145. 前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項７８〜１４４のいずれか１項に記載の方法。
  146. セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または管理するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、セリアック病を罹患している患者におけるＴＮＦαを阻害する工程を含む、方法。
  147. セリアック病を有する患者のセリアック病を処置または管理するか、セリアック病を有する患者の細胞内のＴＧＦ−βシグナル伝達を増強する方法であって、腸細胞におけるＴＮＦαを阻害する工程を含む、方法。
  148. セリアック病を有する患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、有効量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  149. 前記腸細胞が小腸細胞である、請求項１４６に記載の方法。
  150. 前記腸細胞が大腸細胞である、請求項１４６に記載の方法。
  151. 前記腸細胞が固有層単核球である、請求項１４６に記載の方法。
  152. 前記患者が炎症性腸疾患を罹患していない、請求項１４６〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
  153. セリアック病を罹患する前に炎症性腸疾患を罹患している、請求項１４６〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
  154. 前記患者が炎症性腸疾患を罹患している、請求項１４６〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
  155. 前記炎症性腸疾患がクローン病である、請求項１５３または１５４に記載の方法。
  156. 前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１５３または１５４に記載の方法。
  157. 前記インヒビターがＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項１４８に記載の方法。
  158. 前記ＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを非経口投与する、請求項１５７に記載の方法。
  159. ＴＮＦαアンチセンスオリゴヌクレオチドを経口投与する、請求項１５７に記載の方法。
  160. ＴＮＦαの特異的インヒビターおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を含む、請求項１４８に記載の方法。
  161. 前記薬学的組成物を非経口投与する、請求項１６０に記載の方法。
  162. 前記薬学的組成物を経口投与する、請求項１６０に記載の方法。
  163. 前記薬学的組成物が、エチルアクリラート−メタクリル酸コポリマーを含む腸溶コーティングを含む、請求項１６０に記載の方法。
  164. 前記患者がヒトである、請求項１４６または１４８に記載の方法。
  165. 少なくとも１００μｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項１５７に記載の方法。
  166. ３５ｍｇ〜５００ｍｇの前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを投与する工程を含む、請求項１６５に記載の方法。
  167. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−β（トランスフォーミング成長因子−β）シグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  168. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  169. （ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項１６８に記載の方法。
  170. （ｃ）前記投与工程後に前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルより増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項１６８に記載の方法。
  171. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者のＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルより高い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
  172. 前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項１７０または１７１に記載の方法。
  173. 前記投与工程後の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが、前記投与工程前の前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％増加する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項１７０または１７１に記載の方法。
  174. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項１６７または１６９に記載の方法。
  175. 前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項１６９または１７１に記載の方法。
  176. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項１６９または１７１に記載の方法。
  177. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項１６９または１７１に記載の方法。
  178. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項１６９または１７１に記載の方法。
  179. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項１７３または１７４に記載の方法。
  180. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルの中央値である、請求項１７１に記載の方法。
  181. 前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項１７９または１８０に記載の方法。
  182. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項１６７または１６８に記載の方法。
  183. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性を、ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物の濃度測定によって分析する、請求項１７１に記載の方法。
  184. 前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
  185. 前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
  186. 前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
  187. 前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
  188. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項１６７または１６９に記載の方法。
  189. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項１７１に記載の方法。
  190. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項１６７または１６９に記載の方法。
  191. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項１７１に記載の方法。
  192. 前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項１６７、１６９、または１７１に記載の方法。
  193. 前記セリアック病を持つ患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
  194. 前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項１９３に記載の方法。
  195. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
  196. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項１９５に記載の方法。
  197. 前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
  198. 前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＩＬ−６、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−２５、および／またはＩＬ−１５を含む、請求項１９７に記載の方法。
  199. 前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項１６７、１６８、または１７１に記載の方法。
  200. ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  201. ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  202. 正常なＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  203. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項２０２に記載の方法。
  204. セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程を含み、ここで、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
  205. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記ＴＮＦαの特異的インヒビターの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項２０４に記載の方法。
  206. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを、前記ＴＮＦαの特異的インヒビター投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項２０４に記載の方法。
  207. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＴＮＦαの特異的インヒビターの投与量を、前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルが増加するまで増加させる工程を含む、方法。
  208. ＴＧＦ−βシグナル伝達活性が、ＴＧＦ−βシグナル伝達活性のほぼ正常レベルまでまたはＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超えるまで増加する、請求項２０７に記載の方法。
  209. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＴＮＦαの特異的インヒビターであって、前記方法が、前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析して、ＴＮＦαの特異的インヒビターの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＴＮＦαの特異的インヒビター。
  210. 前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与するか、前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベルを超える場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、請求項２０９に記載の使用のためのＴＮＦαの特異的インヒビター。
  211. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＴＮＦαの特異的インヒビターであって、前記方法が、（ａ）前記患者における前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＴＧＦ−βシグナル伝達活性レベルがＴＧＦ−βシグナル伝達活性の正常レベル未満である場合、初回用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、ＴＮＦαの特異的インヒビター。
  212. 前記ＴＧＦ−βシグナル伝達分析物が、ＴＧＦ−β１、ＴＧＦ−β２、ＴＧＦ−β３、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ｐ−ＳＭＡＤ２、およびｐ−ＳＭＡＤ３からなる群から選択されるタンパク質である、請求項１８２または１８３に記載の方法。
  213. 前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項１４６〜２１２のいずれか１項に記載の方法。
  214. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  215. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  216. （ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項２１５に記載の方法。
  217. （ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項２１５に記載の方法。
  218. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者についてのＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルより低い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
  219. 前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２１７または２１８に記載の方法。
  220. 前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項２１７または２１８に記載の方法。
  221. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２１４または２１６に記載の方法。
  222. 前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項２１６または２１８に記載の方法。
  223. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項２１６または２１８に記載の方法。
  224. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項２１６または２１８に記載の方法。
  225. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項２１６または２１８に記載の方法。
  226. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項２１４または２１５に記載の方法。
  227. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項２１８に記載の方法。
  228. 前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項２２６または２２７に記載の方法。
  229. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項２１４または２１５に記載の方法。
  230. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項２１８に記載の方法。
  231. 前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  232. 前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  233. 前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  234. 前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  235. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２１４または２１６に記載の方法。
  236. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２１８に記載の方法。
  237. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２１４または１６に記載の方法。
  238. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２１８に記載の方法。
  239. 前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項２１４、２１６、または２１８に記載の方法。
  240. 前記セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  241. 前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項２４０に記載の方法。
  242. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  243. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項２４２に記載の方法。
  244. 前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  245. 前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＩＬ−２５および／またはＩＬ−１５を含む、請求項２４４に記載の方法。
  246. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  247. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）の領域１０８〜１２８を標的にする、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  248. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ヒトＳＭＡＤ７（配列番号１）のヌクレオチド４０３、２３３、２９４、２９５、２９６、２９８、２９９、または５３３を標的にする、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  249. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  250. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号３）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項２１４、２１５、または２１８に記載の方法。
  251. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号４）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項２５０に記載の方法。
  252. ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  253. ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記オリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  254. 正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  255. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項２５４に記載の方法。
  256. セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程を含み、ここで、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
  257. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項２５６に記載の方法。
  258. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項２５６に記載の方法。
  259. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの投与量を、前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少するまで増加させる工程を含む、方法。
  260. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαが、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのほぼ正常レベルまでまたはＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満まで減少する、請求項２５９に記載の方法。
  261. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記方法が、前記患者における前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析して、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  262. 前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、請求項２６１に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  263. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量の前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドを前記患者に投与する工程を含む、ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  264. 前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項２１４〜２６０のいずれか１項に記載の方法または請求項２６１〜２６３のいずれか１項に記載のアンチセンスオリゴヌクレオチド。
  265. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  266. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  267. （ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項２６６に記載の方法。
  268. （ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項２６６に記載の方法。
  269. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者についてのＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルより低い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
  270. 前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２６８または２６９に記載の方法。
  271. 前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項２６８または２６９に記載の方法。
  272. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項２６５または２６７に記載の方法。
  273. 前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項２６７または２６９に記載の方法。
  274. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項２６７または２６９に記載の方法。
  275. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項２６７または２６９に記載の方法。
  276. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項２６７または２６９に記載の方法。
  277. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項２６５または２６６に記載の方法。
  278. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項２６９に記載の方法。
  279. 前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項２７７または２７８に記載の方法。
  280. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項２６５または２６６に記載の方法。
  281. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項２６９に記載の方法。
  282. 前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
  283. 前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
  284. 前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
  285. 前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
  286. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２６５または２６７に記載の方法。
  287. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項２６９に記載の方法。
  288. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２６５または２６７に記載の方法。
  289. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項２６９に記載の方法。
  290. 前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項２６５、２６７、または２６９に記載の方法。
  291. 前記セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
  292. 前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項２９１に記載の方法。
  293. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
  294. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項２９３に記載の方法。
  295. 前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
  296. 前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＩＬ−２５および／またはＩＬ−１５を含む、請求項２９５に記載の方法。
  297. 前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項２６５、２６６、または２６９に記載の方法。
  298. ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  299. ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  300. 正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  301. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項３００に記載の方法。
  302. セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＩＬ−６の特異的インヒビターの投与後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程を含み、ここで、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
  303. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＩＬ−６の特異的インヒビターの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項３０２に記載の方法。
  304. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＩＬ−６の特異的インヒビターの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項３０２に記載の方法。
  305. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＩＬ−６の特異的インヒビターの投与量を、前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少するまで増加させる工程を含む、方法。
  306. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαが、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのほぼ正常レベルまでまたはＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満まで減少する、請求項３０５に記載の方法。
  307. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビターであって、前記方法が、前記患者における前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析して、ＩＬ−６の特異的インヒビターの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＩＬ−６の特異的インヒビター。
  308. 前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、請求項３０７に記載の使用のためのＩＬ−６の特異的インヒビター。
  309. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＩＬ−６の特異的インヒビターであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量の前記ＩＬ−６の特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、ＩＬ−６の特異的インヒビター。
  310. 前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項２６５〜３０６のいずれか１項に記載の方法または請求項３０７〜３０９のいずれか１項に記載のＩＬ−６の特異的インヒビター。
  311. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程を含む、方法。
  312. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  313. （ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する工程をさらに含む、請求項３１２に記載の方法。
  314. （ｃ）前記投与工程後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程をさらに含む、請求項３１２に記載の方法。
  315. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法であって、（ａ）前記患者についてのＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルを確立する工程；（ｂ）初回用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｃ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｄ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルより低い場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが前記コントロールレベルと比較して不変であるか増加する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記処置を終了する工程を含む、方法。
  316. 前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記初回用量と同一か前記初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項３１４または３１５に記載の方法。
  317. 前記投与工程後の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが、前記投与工程前の前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルと比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、または少なくとも７０％減少する場合、前記セリアック病を持つ患者が、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも６週間、または少なくとも８週間、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、または１００％超の前記セリアック病の臨床的改善を経験する機会を有すると判断する工程をさらに含む、請求項３１４または３１５に記載の方法。
  318. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量を超える後続用量を前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、初回用量未満の後続用量を前記患者に投与する、請求項３１１または３１３に記載の方法。
  319. 前記後続用量が最大許容投与量（ＭＴＤ）に等しいか最大許容投与量（ＭＴＤ）を超える場合、前記処置を終了する、請求項３１３または３１５に記載の方法。
  320. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後、少なくとも１ヶ月後、少なくとも２ヶ月後、少なくとも４ヶ月後、または少なくとも６ヶ月後に分析する、請求項３１３または３１５に記載の方法。
  321. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程の直後に分析する、請求項３１３または３１５に記載の方法。
  322. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記投与工程から約１５日後または約２８日後に分析する、請求項３１３または３１５に記載の方法。
  323. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項３１１または３１２に記載の方法。
  324. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのコントロールレベルが、健康なコントロール群におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルの中央値である、請求項３１５に記載の方法。
  325. 前記健康なコントロール群および前記セリアック病を持つ患者が、年齢、性別、種族的出身、喫煙習慣、食習慣、肥満度指数（ＢＭＩ）、および／または運動習慣に関して適合している、請求項３２３または３２４に記載の方法。
  326. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項３１１または３１２に記載の方法。
  327. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαを、ＳＭＡＤ７タンパク質、ＳＭＡＤ７ｍＲＮＡ、ＩＬ−６タンパク質、ＩＬ−６ｍＲＮＡ、ＴＮＦαタンパク質、および／またはＴＮＦα ｍＲＮＡの濃度測定によって分析する、請求項３１５に記載の方法。
  328. 前記初回用量が、１００ｍｇ／日未満、９０ｍｇ／日未満、８０ｍｇ／日未満、７０ｍｇ／日未満、６０ｍｇ／日未満、５０ｍｇ／日未満、４０ｍｇ／日未満、または３０ｍｇ／日未満である、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
  329. 前記初回用量が、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、または少なくとも９０ｍｇ／日である、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
  330. 前記初回用量が、約１０ｍｇ／日、約２０ｍｇ／日、約３０ｍｇ／日、約４０ｍｇ／日、約５０ｍｇ／日、約６０ｍｇ／日、約７０ｍｇ／日、約８０ｍｇ／日、約９０ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日である、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
  331. 前記初回用量が、１０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、８０ｍｇ／日、または１６０ｍｇ／日である、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
  332. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項３１１または３１３に記載の方法。
  333. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベルを超える場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、少なくとも約８０ｍｇ／日、少なくとも約９０ｍｇ／日、少なくとも約１００ｍｇ／日、少なくとも約１１０ｍｇ／日、少なくとも約１２０ｍｇ／日、少なくとも約１３０ｍｇ／日、少なくとも約１４０ｍｇ／日、少なくとも約１５０ｍｇ／日、または少なくとも約１６０ｍｇ／日高い、請求項３１５に記載の方法。
  334. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項３１１または３１３に記載の方法。
  335. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがコントロールレベル未満である場合、前記後続用量が、初回用量より、少なくとも約１０ｍｇ／日、少なくとも約２０ｍｇ／日、少なくとも約３０ｍｇ／日、少なくとも約４０ｍｇ／日、少なくとも約５０ｍｇ／日、少なくとも約６０ｍｇ／日、少なくとも約７０ｍｇ／日、または少なくとも約８０ｍｇ／日低い、請求項３１５に記載の方法。
  336. 前記初回用量が約１０ｍｇ／日と１００ｍｇ／日との間であり、前記後続用量が約３０ｍｇ／日と２００ｍｇ／日との間である、請求項３１１、３１３、または３１５に記載の方法。
  337. 前記セリアック病を持つ患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、前記セリアック病を持つ患者から得た試料中で決定する、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
  338. 前記試料が、血液、血清、血漿、または腸組織の試料である、請求項３３７に記載の方法。
  339. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、免疫化学またはヌクレオチド分析によって決定する、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
  340. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）によって決定する、請求項３３９に記載の方法。
  341. 前記セリアック病を持つ患者における１つまたは複数のさらなる分析物のレベルを決定する工程をさらに含む、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
  342. 前記１つまたは複数のさらなる分析物が、ＩＬ−２５および／またはＩＬ−１５を含む、請求項３４１に記載の方法。
  343. 前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを、前記セリアック病を持つ患者に経口投与する、請求項３１１、３１２、または３１５に記載の方法。
  344. ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量を超えるか先の用量に等しいさらなる用量の前記特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  345. ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベル未満のセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、先の用量未満であるか先の用量に等しいさらなる用量の前記特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  346. 正常なＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、ある用量のＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、方法。
  347. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが正常レベルに到達するまで前記投与を繰り返す、請求項３４６に記載の方法。
  348. セリアック病を有する患者におけるセリアック病の処置または管理をモニタリングする方法であって、各々のＴＮＦαの特異的インヒビターの投与後に前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程を含み、ここで、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少しないことは、前記処置や管理が有効でないことを示す、方法。
  349. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＴＮＦαの特異的インヒビターの各投与後に、１回、２回、３回、４回、約５回、約１０回、約１５回、約２０回、または約３０回分析する、請求項３４８に記載の方法。
  350. 前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを、ＴＮＦαの特異的インヒビターの投与の直後、約１時間後、約３時間後、約６時間後、約１２時間後、約１日後、約３日後、約１週間後、約２週間後、および／または約１ヶ月後に分析する、請求項３４８に記載の方法。
  351. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超えるセリアック病を有する患者におけるセリアック病を処置または管理する方法であって、前記患者へのＴＮＦαの特異的インヒビターの投与量を、前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルが減少するまで増加させる工程を含む、方法。
  352. ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαが、ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのほぼ正常レベルまでまたはＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満まで減少する、請求項３５１に記載の方法。
  353. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＴＮＦαの特異的インヒビターであって、前記方法が、前記患者における前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析して、ＴＮＦαの特異的インヒビターの適切な投与レベルを決定する工程を含む、ＴＮＦαの特異的インヒビター。
  354. 前記方法が、（ａ）初回用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程；（ｂ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｃ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、前記初回用量を超えるか前記初回用量に等しい後続用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与するか、前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベル未満である場合、前記初回用量に等しいか前記初回用量未満の後続用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、請求項３５３に記載の使用のためのＴＮＦαの特異的インヒビター。
  355. セリアック病を持つ患者においてセリアック病を処置または管理する方法で使用するためのＴＮＦαの特異的インヒビターであって、前記方法が、（ａ）前記患者におけるＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルを分析する工程；および（ｂ）前記ＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαのレベルがＳＭＡＤ７、ＩＬ−６、および／またはＴＮＦαの正常レベルを超える場合、初回用量の前記ＴＮＦαの特異的インヒビターを前記患者に投与する工程を含む、ＴＮＦαの特異的インヒビター。
  356. 前記セリアック病が難治性セリアック病である、請求項３１１〜３５２のいずれか１項に記載の方法または請求項３５３〜３５５のいずれか１項に記載のＴＮＦαの特異的インヒビター。
  357. 医薬として使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  358. セリアック病の処置で使用するためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  359. セリアック病を請求項２６〜７１または２１４〜２６０のいずれか１項に記載の方法によって処置する、請求項３５８に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  360. 前記ＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチドが、配列番号２（５’−ＧＴＣＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＣＧＣＡＧＣ−３’）のヌクレオチド配列を含む、請求項７３〜７５または２６１〜２６３のいずれか１項に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  361. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧ−３’（配列番号３）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項７３〜７５または２６１〜２６３のいずれか１項に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  362. 前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、以下の配列：５’−ＧＴＸＧＣＣＣＣＴＴＣＴＣＣＣＸＧＣＡＧＣ−３’（配列番号４）を含むＳＭＡＤ７ホスホロチオアートアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、ここで、Ｘは、５−メチル−２’−デオキシシチジンを含むヌクレオチドであり、前記ヌクレオチド間結合はホスホロチオアート結合である、請求項７３〜７５または２６１〜２６３のいずれか１項に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  363. 前記ＳＭＡＤ７レベルを、前記ＳＭＡＤ７タンパク質の濃度測定によって分析する、請求項２１４〜２５８、２６４〜２９７、３０２〜３０４、３１０、３１１〜３４３、３４８〜３５０、または３５６のいずれか１項に記載の方法。
  364. ＳＭＡＤ７タンパク質の濃度測定によって前記ＳＭＡＤ７レベルを分析する工程をさらに含む、２５９、２６０、２６４、２９８〜３０１、３０５、３０６、３１０、３４４〜３４７、３５１、３５２、または３５６のいずれか１項に記載の方法。
  365. 前記方法が、前記ＳＭＡＤ７タンパク質の濃度測定によって前記ＳＭＡＤ７レベルを分析する工程を含む、請求項２６１〜２６４に記載の使用のためのＳＭＡＤ７アンチセンスオリゴヌクレオチド。
  366. 前記方法が、前記ＳＭＡＤ７タンパク質の濃度測定によって前記ＳＭＡＤ７レベルを分析する工程を含む、請求項３０７〜３１０に記載の使用のためのＩＬ−６の特異的インヒビター。
  367. 前記方法が、前記ＳＭＡＤ７タンパク質の濃度測定によって前記ＳＭＡＤ７レベルを分析する工程を含む、請求項３５３〜３５６に記載の使用のためのＴＮＦαの特異的インヒビター。
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