KR20220080104A - 자폐 스펙트럼 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 개시는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아의 제제 및 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물(예를 들어, 락토바실러스 류테리(Lactobacillus reuteri)를 포함하는 박테리아 단리물) 중 적어도 1개, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는 약학적 조성물 및 제제, 및 상기 조성물로 ASD 환자를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 락토바실러스 류테리(L. reuteri)를 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법이 추가로 제공된다.

Description

자폐 스펙트럼 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 12월 19일에 출원된 미국 가출원 제62/950,805호 및 2019년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/899,874호의 이익을 주장하며, 이들은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 상호작용 및 의사소통의 광범위한 이상뿐만 아니라 제한된 관심 및 반복적인 행동을 특징으로 하는 복잡한 신경발달 병태이다. ASD는 일반적으로 생후 첫 3년 동안 나타나며 특징적인 증상이나 행동적 특성으로 나타난다. 현재 ASD의 진단에는 개별적으로 진단되던 여러 병태가 포함된다: 자폐성 장애, 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애(PDD-NOS), 및 아스퍼거 증후군. 이러한 모든 병태는 현재 미국 정신의학협회(American Psychiatric Association)의 정신 장애의 진단 및 통계 편람 제5판(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-V)에 제시된 자폐 스펙트럼 장애에 대한 진단 기준에 포함된다.

이러한 주요 진단 기준 내에서 관찰된 증상의 스펙트럼 외에도, ASD 개체는 지적 장애, 간질, 및 불안과 기분 장애를 포함하는 광범위한 신경학적 동반이환뿐만 아니라 혈액 과세로토닌증, 면역 조절 장애, 및 GI 기능 장애(예: 만성 변비, 설사, 복통, 및 위식도 역류)를 포함하는 비신경학적 동반이환을 나타낸다.

포유류는 위장관(GI)에서 다양한 미생물 종을 보유한다. 이들 미생물들 간의 상호작용 및 미생물과 숙주(예를 들어 숙주 면역 체계) 간의 상호작용은 미생물총(microbiota)을 형성한다. 건강한 미생물총은 광범위한 병원균에 대한 콜로니화 저항성, 필수 영양소 생합성과 흡수, 및 건강한 장 상피 및 적절히 조절된 전신 면역을 유지시키는 면역 자극을 포함하는 다수의 이점을 숙주에게 제공한다. 미생물총의 불균형('장내 세균 불균형(dysbiosis)' 또는 공생 파괴(disrupted symbiosis)라고도 함)은 미생물총의 기능 상실을 유발할 수 있고, 이는 병원균에 대한 취약성을 증가시키거나, 대사 프로파일을 변화시키거나, 국소 또는 전신 염증이나 자가면역으로 이어질 수 있는 전염증성 신호를 유도할 수 있다. 또한, 이러한 파괴된 미생물총은 유입되는 병원균(들)에 의해 감염될 수 있으며, 이는 다른 증상 중에서도 통증, 설사, 가스, 및 변비를 야기할 수 있다. 따라서, 장내 미생물총은 병원성 장 감염과 같은 많은 장애의 발병에 있어서 중요한 역할을 한다.

아픈 환자의 장에 인간 결장 미생물총을 이식하거나 투여하는 것을 분변 미생물총 이식(Fecal Microbiota Transplantation, FMT)이라 하며, 이는 흔히 분변 세균치료로도 알려져 있다. FMT는 병원균의 증식 및 생존에 불리한 생태 환경을 생성함으로써 주요 병원균을 조절하는 다양한 미생물 어레이로 장을 다시 채우는 것으로 여겨진다. 이는 정상적인 구성적 및 기능적 장내 미생물 군집의 신속한 재구성을 가능하게 하는 치료 프로토콜을 나타낸다.

FMT는 클로스트리듐 디피실리균 감염증(Clostridium difficile infection, CDI)을 치료하는 데 사용되어 왔다. FMT는 또한 대장균(E. coli) 및 반코마이신 내성 장구균(VRE)과 같은 다른 장내 감염원의 치료에도 제안되었다. 이는 결장경이나 관장관을 이용하거나 인간의 비공장관을 통해 미생물총을 균질화된 대변 형태 또는 클로스트리디아(Clostridia)과 같은 배양된 대변 성분의 형태로 주입하여 결장에 이식함으로써 클로스트리디움 디피실(C. difficile)과 같은 병원성 박테리아를 제거하거나 박멸시키는 것을 포함한다. 분변 세균요법은 ASD, 파킨슨병, 및 다발성 경화증 및 만성 피로 증후군과 같은 신경학적 성분을 갖는 병태를 치료하는 데에도 성공적이었다.

적어도 일부 경우에, 분변 세균요법이 작용하여 ASD와 같은 병태를 치료하는 정확한 메커니즘은 알려져 있지 않다. 예를 들어, 분변 세균요법 중에 환자에게 투여되는 일반적인 공여자 분변 미생물총은 수백 가지 박테리아 균주를 함유할 수 있고, ASD의 치료에 필요한 균주의 동일성뿐만 아니라 이렇게 도입된 균주가 서로 및 환자의 내인성 마이크로바이옴의 박테리아와 상호작용하는 메커니즘도 대부분 알려져 있지 않다. 또한, (i) 상이한 공여자 샘플들 중 특정 박테리아 균주의 동일성과 상대 풍부도; 및 (ii) 특정 박테리아 균주가 세균요법 수용자의 장에서 생착하는 정도에 있어서의 잠재적인 차이는 장애에 걸렸거나 장애에 걸리기 쉬운 환자군을 대상으로 한 분변 세균요법의 효능에 관한 불확실성으로 이어질 수 있다.

일 양태에서, 본 개시는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 박테리아 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 류테리(Lactobacillus reuteri)를 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 박테리아 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 종을 포함하는 단리물을 포함하되, 미배양 분변 박테리아 제제는 락토바실러스 속의 종을 포함하지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 박테리아 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 10%이다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 박테리아 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 균주의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 크다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 박테리아 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 단리물은 종의 구성원이고, 박테리아 단리물은 박테리아 혼합물 내의 종의 유일한 구성원이다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 박테리아 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 미배양 분변 박테리아 제제는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 박테리아 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 단리물은 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 생착한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 (i) 인간 공여자의 대변으로부터 유래된, 미배양 박테리아 집단 또는 군집을 포함하는 약학적 조성물; 및 (ii) 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 락토바실러스 류테리를 인간의 장에 생착시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 다음을 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하며: (i) 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물을 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 조성물을 투여한 후, 인간의 장내 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 상대 풍부도는 상기 조성물을 투여하기 전의 장내 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 상대 풍부도보다 더 크다.

또 다른 양태에서, 본 개시는, 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 및 박테리아 집단 또는 군집을 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물과 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공하되, 박테리아 집단 또는 군집은 배양되지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는, 공여자의 분변 미생물총에서 락토바실러스의 적어도 하나의 구성원의 존재도에 기초하여 인간 대변 공여자를 선택하는 단계; 공여자의 대변으로부터 박테리아의 집단 또는 군집을 추출하는 단계로서, 박테리아의 집단 또는 군집은 락토바실러스의 적어도 하나의 구성원을 포함하는, 단계; 및 박테리아의 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하는 방법을 제공하되, 박테리아의 집단 또는 군집은 배양되지 않는다.

추가의 양태에서, 본 개시는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은: 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 및 추출된 박테리아 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 박테리아 집단 또는 군집은 건강한 인간 공여자에 의해 섭취된 활생균(probiotic)에서 유래된 박테리아 균주를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 건강한 인간 공여자의 박테리아 집단 또는 군집을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은: 박테리아 균주를 포함하는 활생균을 공여자가 헙취한 후 이 공여자로부터 대변을 받는 단계; 대변으로부터 박테리아 균주를 포함하는 박테리아 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 박테리아 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 박테리아 집단 또는 군집은 배양되지 않고; 공여자에 의한 활생균의 섭취 이전에, 공여자의 대변에는 박테리아 균주가 포함되어 있지 않다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 대변 미생물로 이루어진 제제; 및 (ii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 혼합물 내의 진균 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 10%이다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 대변 미생물로 이루어진 제제; 및 (ii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 혼합물 내의 진균 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 균주의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 크다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 대변 미생물로 이루어진 제제; 및 (ii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 진균 단리물은 종의 구성원이고, 진균 단리물은 혼합물 내의 종의 유일한 구성원이다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 대변 미생물로 이루어진 제제; 및 (ii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 미배양 분변 미생물로 이루어진 제제는 진균 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 진균 균주를 포함하지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 진균 단리물은 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 생착된다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 (i) 인간 공여자의 대변으로부터 유래된, 미배양 박테리아 집단 또는 군집을 포함하는 약학적 조성물; 및 (ii) 진균 단리물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는, 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 및 박테리아 집단 또는 군집을 진균 단리물과 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 박테리아 집단 또는 군집은 배양되지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는, 공여자의 분변 미생물총에서 적어도 하나의 진균 구성원의 존재도에 기초하여 인간 대변 공여자를 선택하는 단계; 공여자의 대변으로부터 미생물의 집단 또는 군집을 추출하는 단계로서, 미생물의 집단 또는 군집은 적어도 하나의 진균 구성원을 포함하는, 단계; 및 미생물의 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 미생물의 집단 또는 군집은 배양되지 않는다.

추가의 양태에서, 본 개시는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은: 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 미생물 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 및 추출된 미생물 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 미생물 집단 또는 군집은 건강한 인간 공여자에 의해 섭취된 활생균에서 유래된 진균 균주를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 건강한 인간 공여자의 미생물 집단 또는 군집을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은: 진균 균주를 포함하는 활생균을 공여자가 섭취한 후 이 공여자로부터 대변을 받는 단계; 대변으로부터 미생물 집단 또는 군집을 추출하는 단계로서, 미생물 집단 또는 군집은 진균 균주를 포함하는, 단계; 미생물 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 미생물 집단 또는 군집은 배양되지 않고; 공여자에 의한 활생균의 섭취 이전에, 공여자의 대변에는 진균 균주가 포함되어 있지 않다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; (ii) 비병원성 박테리아 단리물; 및 (iii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도 및/또는 진균 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 10%이다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; (ii) 비병원성 박테리아 단리물; 및 (iii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 혼합물 내의 박테리아 단리물 및/또는 진균 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 균주의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 크다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; (ii) 비병원성 박테리아 단리물; 및 (iii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 박테리아 단리물은 제1 종의 구성원이고, 박테리아 단리물은 혼합물 내의 제1 종의 유일한 구성원이고, 진균 단리물은 제2 종의 구성원이고, 진균 단리물은 혼합물 내의 제2 종의 유일한 구성원이다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 대변 미생물로 이루어진 제제; (ii) 비병원성 박테리아 단리물; 및 (iii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 미배양 분변 미생물로 이루어진 제제는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않으며, 미배양 분변 미생물로 이루어진 제제는 진균 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 진균 균주를 포함하지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; (ii) 비병원성 박테리아 단리물; 및 (iii) 비병원성 진균 단리물을 포함하되, 박테리아 단리물 및 진균 단리물은 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 생착한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 (i) 인간 공여자의 대변으로부터 유래된, 미배양 박테리아 집단 또는 군집을 포함하는 약학적 조성물; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물; 및 (iii) 비병원성 진균 단리물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는, 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 박테리아 집단 또는 군집을 (i) 비병원성 박테리아 단리물 및 (ii) 비병원성 진균 단리물과 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공하되, 박테리아 집단 또는 군집은 배양되지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는, 공여자의 분변 미생물총 내의 적어도 하나의 박테리아 구성원 및/또는 적어도 하나의 진균 구성원의 존재도에 기초하여 인간 대변 공여자를 선택하는 단계; 공여자의 대변으로부터 미생물의 집단 또는 군집을 추출하는 단계로서, 미생물의 집단 또는 군집은 적어도 하나의 박테리아 구성원 및/또는 적어도 하나의 진균 구성원을 포함하는 단계; 및 미생물의 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하는 방법을 제공하되, 미생물의 집단 또는 군집은 배양되지 않는다.

추가의 양태에서, 본 개시는 약학적 조성물의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은: 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 미생물 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 및 추출된 미생물 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 미생물 집단 또는 군집은 건강한 인간 공여자에 의해 섭취된 활생균 기원의 박테리아 균주 및/또는 진균 균주를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 건강한 인간 공여자의 미생물 집단 또는 군집을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 공여자가 박테리아 균주 및/또는 진균 균주를 포함하는 활생균을 섭취한 후 공여자로부터 대변을 받는 단계; 공여자의 대변으로부터 미생물 집단 또는 군집을 추출하는 단계로서, 미생물 집단 또는 군집은 적어도 하나의 박테리아 균주 및/또는 적어도 하나의 진균 균주를 포함하는 단계; 미생물 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 미생물 집단 또는 군집은 배양되지 않고; 공여자에 의한 활생균의 섭취 이전에, 공여자의 대변에는 박테리아 균주 및/또는 진균 균주가 포함되어 있지 않다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 혼합물 내의 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개의 비병원성 미생물 유형 모두의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 10%이다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 혼합물 내의 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 비병원성 미생물 유형 모두의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 균주의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 크다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 박테리아 단리물은 제1 종의 구성원이고, 박테리아 단리물은 혼합물 내의 제1 종의 유일한 구성원이고, 진균 단리물은 제2 종의 구성원이고, 진균 단리물은 혼합물 내의 제2 종의 유일한 구성원이고, 고세균 단리물은 제3 종의 구성원이고, 고세균 단리물은 혼합물 내의 제3 종의 유일한 구성원이다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 대변 미생물로 이루어진 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 미배양 분변 미생물로 이루어진 제제는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않고, 미배양 분변 미생물로 이루어진 제제는 진균 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 진균 균주를 포함하지 않으며, 미배양 분변 미생물로 이루어진 제제는 고세균 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 고세균 균주를 포함하지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 혼합물은 (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두는 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 생착된다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 (i) 인간 공여자의 대변으로부터 유래된, 미배양 박테리아 집단 또는 군집을 포함하는 약학적 조성물; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는, 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 및 박테리아 집단 또는 군집을 (i) 비병원성 박테리아 단리물, 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공하되, 박테리아 집단 또는 군집은 배양되지 않는다.

또 다른 양태에서, 본 개시는, 공여자의 분변 미생물총 내의 적어도 하나의 구성원의 존재도에 기초하여 인간 대변 공여자를 선택하는 단계; 공여자의 대변으로부터 미생물의 집단 또는 군집을 추출하는 단계로서, 미생물의 집단 또는 군집은 적어도 하나의 구성원을 포함하는 단계; 및 미생물의 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하는 방법을 제공하며, 여기서 미생물의 집단 또는 군집은 배양되지 않고, 적어도 하나의 구성원은 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함한다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 건강한 인간 공여자의 미생물 집단 또는 군집을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 공여자가 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는 활생균을 섭취한 후 공여자로부터 대변을 받는 단계; 미생물 군집 또는 군집을 대변으로부터 추출하는 단계로서, 미생물 집단 또는 군집은 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는, 단계; 미생물 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 미생물 집단 또는 군집은 배양되지 않고; 공여자에 의한 활생균의 섭취 이전에, 공여자의 대변에는 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 미생물이 포함되어 있지 않다.

도 1: 건강한 대변 공여자의 분변 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 다양한 상대 존재비를 보여주는 그래프.
도 2: IFN-감마의 수준에 의해 측정했을 때, 선택되지 않은 공여자 유래 분변 미생물총(FSM) 단독의 또는 선택된 박테리아 단리물과 조합된 면역 자극 효과를 보여주는 PBMC 자극 검정.
도 3: IL-12p70의 수준에 의해 측정했을 때, 선택되지 않은 공여자 유래 분변 미생물총(FSM) 단독의 또는 선택된 박테리아 단리물과 조합된 면역 자극 효과를 보여주는 PBMC 자극 검정.
도 4: IL-23의 수준에 의해 측정했을 때, 선택되지 않은 공여자 유래 분변 미생물총(FSM) 단독의 또는 선택된 박테리아 단리물과 조합된 면역 자극 효과를 보여주는 PBMC 자극 검정.
도 5: GM-CSF의 수준에 의해 측정했을 때, 선택되지 않은 공여자 유래 분변 미생물총(FSM) 단독의 또는 선택된 박테리아 단리물과 조합된 면역 자극 효과를 보여주는 PBMC 자극 검정.
도 6: IL-10 및 IL-12p70 간의 비율에 의해 측정했을 때, 선택되지 않은 공여자 유래 분변 미생물총(FSM) 단독의 또는 선택된 박테리아 단리물과 조합된 면역 자극 효과를 보여주는 PBMC 자극 검정.
도 7: 관심 박테리아 균주와 조합된 공여자 유래 박테리아 조성물을 사용하여 ASD를 치료하기 위한 제1 임상 시험 설계.
도 8: 관심 박테리아 균주와 조합된 공여자 유래 박테리아 조성물을 사용하여 ASD를 치료하기 위한 제2 임상 시험 설계.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시가 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 통합되도록 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로서 통합된다.

본원에서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태(“a”, “an” 및 “the”)는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 예로서, “요소”는 적어도 하나의 요소를 의미하며 둘 이상의 요소를 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 특성(quality)를 수식하도록 사용될 때의 “실질적으로”라는 용어는, 해당 특성을 망실시키지 않는 어느 정도의 편차를 허용한다. 예를 들어, 소정의 양태에서, 이러한 변화의 정도는 0.1% 미만, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 1~2%, 2~3%, 3~4%, 4~5%이거나, 5% 초과 또는 10% 초과일 수 있다.

값의 범위가 제공되는 경우, 해당 범위의 상한 및 하한 사이의 각각의 개재된 값 및 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 개재된 값도 본 개시에 포함되는 것으로 이해해야 한다. 이러한 더 작은 범위들의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서의 임의의 구체적으로 배제된 제한에 따라 본 개시에 포함된다. 언급된 범위가 상한과 하한 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 포함된 이들 상한과 하한 중 어느 하나를 제외한 범위도 본 개시에 포함된다.

명확하게 하기 위해, 본원에서 사용되는 “약”, “적어도”, “적어도 약”, “최대”, “미만”, “초과”, “이내” 또는 이와 유사한 용어 또는 구문 다음에 백분율로 이루어진 일련의 숫자 목록이 이어지는 경우, 이들 부사, 전치사, 또는 다른 수식 문구는 이러한 용어 또는 구문이 모든 숫자 앞에 사용되었는지 여부와 상관없이, 연속된 백분율의 또는 목록 내의 백분율의 모든 숫자를 수식하는 것으로 간주된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “상대 풍부도(relative abundance)”는 소정의 군집(예를 들어 미배양 분변 박테리아 또는 박테리아 혼합물로 이루어진 제제) 내에서 유사한 성질을 갖는 모든 유기체에 대해 특정 종류의 유기체(예를 들어, 박테리아 균주, 종, 또는 속)가 상대적으로 나타나는 것을 지칭한다. 상대 풍부도는 소정의 군집 내에서 특정 종류의 유기체의 수를 유사한 성질을 갖는 모든 유기체의 총 수로 나눔으로써 계산된다. 일 양태에서, 상대 풍부도는 모든 16S 서열을 표적으로 하는 범용 프라이머로 생성된 PCR 산물에 대해 특정 관심 박테리아 균주를 표적으로 하는 16S 프라이머로 생성된 PCR 산물을 비교하는 qPCR에 의해 측정된다. 예를 들어, Chu, N. 등의 문헌[“Profiling living bacteria informs preparation of fecal microbiota transplantations.” PLoS One 12(1): 1-16 (2017)] 참조. PLoS One 12(1): 1-16 (2017). 또 다른 양태에서, 상대 풍부도는 Gevers 등의 문헌[“The treatment-naive microbiomes in new-onset Crohn’s disease.” Cell Host & Microbe, 15(3):382-92(2014)]에 기술된 것과 같은 고처리량 시퀀싱을 통해 검출된 서열 판독의 수에 기초하여 측정된다. Cell Host & Microbe, 15(3):382-92(2014). 일 양태에서, 고처리량 시퀀싱은 16S rRNA 유전자 시퀀싱에 기초한다. 또 다른 양태에서, 고처리량 시퀀싱은 전체 게놈의 샷건 메타게놈 시퀀싱에 기초한다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 언급된 박테리아 상대 풍부도는 Gevers 등의 문헌[Cell Host & Microbe, 15(3):382-92(2014)]에서 기술된 것과 같이 V4 가변 영역을 표적화하는 16S rRNA의 고처리량 시퀀싱을 통해 측정된다. 추가의 양태에서, 프로피듐 모노아지드(PMA)는 Chu 등의 문헌[PLoS One 12(1): 1-16 (2017)]에 표시된 것과 같이 살아있는 분변 미생물과 죽은 분변 미생물을 구별하는 데 사용된다. 1-16 (2017).

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료(treating)”는 (i) 질환, 장애, 또는 병태를 완전히 또는 부분적으로 억제하는 것, 예를 들어 이의 발달을 멈추게 하는 것; (ii) 질환, 장애, 및/또는 병태의 퇴행을 유발하여 질환, 장애, 또는 병태를 완전히 또는 부분적으로 완화시키는 것; 또는 (iii) 질환, 장애, 및/또는 병태에 취약할 수 있지만 발병한 것으로 아직 진단되지 않은 환자에게서 질환, 장애, 또는 병태가 발생하는 것을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 것을 지칭한다. 유사하게, “치료(treatment)”는 치료적 치료 및 예방적(prophylactic 또는 preventive) 조치 모두를 지칭한다. 자폐 스펙트럼 장애의 맥락에서, “치료(treat 및 treating)”는 자폐 스펙트럼 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 것, 완화시키는 것, 발병을 지연시키는 것, 진행을 억제하는 것, 또는 이들 증상의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “대상체(subject)”는 인간, 실험실 동물(예를 들어, 영장류, 랫트, 마우스), 가축(예를 들어, 젖소, 양, 염소, 돼지, 칠면조, 닭), 및 가축 애완동물(예를 들어, 개, 고양이, 설치류 등)을 포함하는 임의의 동물 대상체를 지칭한다. 바람직한 대상체는 인간 대상체이다. 인간 대상체는 소아, 성인, 또는 노인 대상체일 수 있다. 일부 양태에서, 용어 “환자(patient)”와 “대상체(subject)”는 상호 교환적으로 사용된다. 대상체는 건강하거나, ASD의 하나 이상의 증상을 앓고 있을 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “미생물총(microbiota)” 및 “세균총(flora)”은 진핵생물, 고세균, 박테리아 및 바이러스(박테리아 바이러스(즉, 파지)를 포함함)를 포함하여, 대상체의 신체 내 또는 신체 상에서 지속 가능하게 및 일시적으로 살고 있는 미생물의 군집을 지칭한다. “분변 미생물총” 또는 “분변 미생물총 제제”는 대상체의 분변에 존재하거나 이로부터 제조된 미생물의 군집을 지칭한다. 통상적으로, 본원에 기술된 약학적 조성물은 분변 미생물총을 대변으로부터 정제한 후 이를 배양하지 않고, 이러한 분변 미생물총을 조성물에 혼입함으로써 제조된다. 본원에서, “미배양 분변 박테리아 제제(preparation of uncultured fecal bacteria)”는 (예를 들어 배양 배지에서) 균주를 배양하지 않고, 하나 이상의 대변 샘플로부터 수확, 추출, 또는 정제한 다수의 생존 박테리아 균주를 지칭한다.

일부 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 미선택 분변 박테리아를 포함한다. 본원에서의 “미선택 분변 박테리아”는 하나 이상의 대변 샘플로 부터 추출한 (예를 들어 분변 미생물총에 존재하는) 생존 분변 박테리아 균주의 집단 또는 군집으로서, 추출한 집단 또는 군집을 (예를 들어 소정의 박테리아 균주를 의도적으로 제거하거나, 에탄올이나 클로로포름과 같은 제제로 집단 또는 군집을 치료하거나, 배양함으로써) 박테리아의 특정 유형, 상태, 또는 분류 범주에 대해 의도적으로 선별하지 않은 상태의 집단 또는 군집을 지칭한다. 이러한 미선택 분변 박테리아는 정상적인 건강한 인간의 분변 또는 장 미생물총 내의 상응하는 박테리아 균주에 비례하는 함량으로 박테리아 균주를 포함할 수 있다. 대변 샘플로부터 분변 박테리아의 집단 또는 군집을 비선택적으로 추출하기 위해 취한 단계는, 예를 들어 대변 샘플을 균질화하고 여과하여 비세포성 박테리아 균주, 예컨대 섬유 및 거친 미립자 물질뿐만 아니라, 예를 들어 진핵 숙주 세포 및 바이러스로부터 분변 박테리아 균주를 분리하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에서, 일반적으로 미선택된 분변 박테리아 제제는 호기성 또는 혐기성 조건, 또는 이들의 조합에서 제조될 수 있다. 소정의 양태에서, 미선택된 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물총의 박테리아의 전부 또는 실질적으로 전부를 포함한다. 소정의 양태에서, 미선택된 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물총의 균주의 전부 또는 실질적으로 전부를 포함한다. 소정의 양태에서, 미선택된 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물총의 종(species)의 전부 또는 실질적으로 전부를 포함한다. 소정의 양태에서, 미선택된 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물총의 속(genera)의 전부 또는 실질적으로 전부를 포함한다. 소정의 양태에서, 미선택된 분변 박테리아 제제는 대변 샘플의 분변 미생물총의 문(phyla)의 전부 또는 실질적으로 전부를 포함한다. 따라서, 이러한 비선택적 분변 미생물총은 이러한 분변 샘플에서 발견되는 미생물 성분 및 박테리아 집단 또는 군집의 구조와 실질적으로 유사할 수 있다.

일 양태에서, 미배양 박테리아 집단 또는 군집은 적어도 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 또는 600개의 박테리아 종 또는 균주를 포함한다. 또 다른 양태에서, 미배양 박테리아 집단 또는 군집은 2 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50, 50 내지 60, 60 내지 100, 100 내지 200, 200 내지 300, 300 내지 400, 400 내지 500, 또는 500 내지 600개의 박테리아 종 또는 균주를 포함한다.

일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 및/또는 미선택 분변 박테리아 제제는 항생제 내성 박테리아 집단을 포함하지 않는다.

또 다른 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하는 것은 (예를 들어, 소정의 박테리아 균주를 의도적으로 제거하고/제거하거나, 에탄올이나 클로로포름과 같은 선택적 제제를 사용해 집단을 치료함으로써) 특정 유형, 상태, 또는 분류학적 범주에 대해 선택하는 단계를 포함할 수 있다. 소정의 양태에서, 이러한 미배양 분변 박테리아 제제는 하나 이상의 박테리아 단리물과 조합되어 약학적 조성물에 혼입하기 위한 박테리아 혼합물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 대변 또는 대변으로부터 추출된 분변 박테리아는 일정 기간 동안 에탄올과 같은 선택적 제제와 함께 인큐베이션되고, 인큐베이션 후에 에탄올이 제거되고, 배양된 박테리아는 하나 이상의 박테리아 단리물과 혼합되어 박테리아 혼합물을 생성할 수 있다. 일 양태에서, 선택적 제제와 함께 인큐베이션한 후, 제제에 남아 있는 생존 박테리아는 포자를 실질적으로 포함하거나, 포자로 실질적으로 구성된다.

본원에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 박테리아 단리물과 같이 박테리아의 정제된 단일 균주와 구별된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “박테리아 단리물(bacterial isolate)”은 선행하는 단일 박테리아 세포로부터 이진 균열을 통한 증식에 의해 (예를 들어, 박테리아를 배양함으로써) 생성된 실질적으로 유전적으로 동일한 박테리아 세포의 단리된 군을 지칭한다. 일반적으로, 박테리아 단리물은 원래 단일 세포 또는 유전적으로 순수한 세포 군으로서, 예를 들어 고형 배양 배지 상의 단일 콜로니로서 단리되거나, 액체 배양물에서 연속 희석을 통해 단리된 후, (예를 들어, 동결된 스톡으로서) 보관되어 단리물의 일관되고 안정한 공급원을 제공한다. 일단 단리되면, 일부 양태에서, 박테리아 단리물을 순수 세포 배양물로서 성장시킬 수 있고; 다른 양태에서, 다수의 박테리아 단리물을 동일한 용기에서 혼합 배양물로서 동시에 성장시킬 수 있다. 박테리아의 맥락에서, 용어 “실질적으로 유전적으로 동일한”은 박테리아 단리물로 이루어진 오염되지 않은 순수 조성물에서 상이한 세포가 (이들이 공통의 선행 세포로부터 증식되었기 때문에) 매우 높은(예를 들어 >99.9%) 유전적 동일성을 공유함을 지칭하지만, 비교적 희귀한 돌연변이의 축적으로 인해 세포들 간에 미미한 유전적 차이점이 있음을 설명한다. 일반적으로, 박테리아 단리물은 박테리아 세포의 순수 배양물과 동의어이다. 일반적으로, 본원에서 박테리아 단리물은 비병원성 박테리아로 구성된다. 일 양태에서, 박테리아 단리물은 활생균, 또는 활생균의 성분일 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 때때로 “박테리아 컨소시엄(bacterial consortium)” 또는 “합성 박테리아 혼합물”로 불리는 용어 “박테리아 칵테일(bacterial cocktail)”은 다수의 박테리아 단리물의 정의된 컨소시엄을 포함하는 박테리아의 조작된 혼합물을 지칭한다. 용어 “다수의 박테리아 단리물의 정의된 컨소시엄”은 박테리아 칵테일이 2개 이상의 박테리아 단리물을 함유하고, 칵테일 내의 각 박테리아 단리물의 동일성이 알려져 있어서, 칵테일이 개별 배치에 걸쳐 안정한 조성 및 특성을 갖도록 (예를 들어 단리된 박테리아 균주를 조합함으로써) 일관되게 생산될 수 있음을 의미한다. 본원에서, 박테리아 단리물의 “동일성”은 단리물을 하나 이상의 다른 박테리아 단리물 또는 박테리아 균주와 상이한 것으로 고유하게 식별하는 단리물의 임의의 특성을 지칭할 수 있다. 박테리아 단리물의 식별 특성의 예는, 16S rRNA 서열, 핵산의 하나 이상의 코딩 또는 비코딩 영역의 서열, 및 전체 게놈 서열과 같은 뉴클레오티드 서열; 유전자 발현 수준; 생리학적 또는 대사적 특성; 또는 염색 패턴 또는 세포벽 특징과 같은 해부학적 특성을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “박테리아 혼합물”은 생존 박테리아 세포를 포함하는 조작된 조성물을 지칭하며, 일부 양태에서 상기 조성물은 하나 이상의 비병원성 박테리아 단리물 및/또는 미배양 박테리아 세포로 이루어진 제제를 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 박테리아 혼합물은 하나 이상의 비병원성 박테리아 단리물을 포함한다. 일부 양태에서, 박테리아 혼합물은 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 일부 양태에서, 박테리아 혼합물은 하나 이상의 비병원성 박테리아 단리물 및 미배양 분변 박테리아 제제 둘 다를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “진균 단리물(fungal isolate)”은 선행하는 단일 진균 세포로부터 이진 균열을 통한 증식에 의해 (예를 들어, 진균을 배양함으로써) 생성된 실질적으로 유전적으로 동일한 진균 세포의 단리된 군을 지칭한다. 일반적으로, 진균 단리물은 원래 단일 세포 또는 유전적으로 순수한 세포 군으로서, 예를 들어 고형 배양 배지 상의 단일 콜로니로서 단리되거나, 액체 배양물에서 연속 희석을 통해 단리된 후, (예를 들어, 동결된 스톡으로서) 보관되어 단리물의 일관되고 안정한 공급원을 제공한다. 일단 단리되면, 일부 양태에서, 진균 단리물을 순수 세포 배양물로서 성장시킬 수 있고; 다른 양태에서, 다수의 진균 단리물을 동일한 용기에서 혼합 배양물로서 동시에 성장시킬 수 있다. 진균의 맥락에서, 용어 “실질적으로 유전적으로 동일한”은 진균 단리물로 이루어진 오염되지 않은 순수 조성물에서 상이한 세포가 (이들이 공통의 선행 세포로부터 증식되었기 때문에) 매우 높은(예를 들어 >99.9%) 유전적 동일성을 공유함을 지칭하지만, 비교적 희귀한 돌연변이의 축적으로 인해 세포들 간에 미미한 유전적 차이점이 있음을 설명한다. 일반적으로, 진균 단리물은 진균 세포의 순수 배양물과 동의어이다. 일반적으로, 본원에서의 진균 단리물은 비병원성 진균으로 구성된다. 일 양태에서, 진균 단리물은 활생균, 또는 활생균의 성분일 수 있다.

박테리아 단리물을 참조하거나 이와 관련하여 본원에 기술된 임의의 양태는 진균 단리물에 균등하게 적용될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된(spiked)” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 관한 본원의 모든 개시 및 설명은 하나 이상의 진균 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 동일하게 적용된다. 또한 예를 들어, 농축되거나, 하나 이상의 박테리아 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 관한 본원의 모든 개시 및 설명은 하나 이상의 박테리아 단리물 및 하나 이상의 진균 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 동일하게 적용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “고세균 단리물(archaeal isolate)”은 선행하는 단일 고세균 세포로부터 이진 균열을 통한 증식에 의해 (예를 들어, 고세균을 배양함으로써) 생성된 실질적으로 유전적으로 동일한 고세균 세포의 단리된 군을 지칭한다. 일반적으로, 고세균 단리물은 원래 단일 세포 또는 유전적으로 순수한 세포 군으로서, 예를 들어 고형 배양 배지 상의 단일 콜로니로서 단리되거나, 액체 배양물에서 연속 희석을 통해 단리된 후, (예를 들어, 동결된 스톡으로서) 보관되어 단리물의 일관되고 안정한 공급원을 제공한다. 일단 단리되면, 일부 양태에서, 고세균 단리물을 순수 세포 배양물로서 성장시킬 수 있고; 다른 양태에서, 다수의 고세균 단리물을 동일한 용기에서 혼합 배양물로서 동시에 성장시킬 수 있다. 고세균의 맥락에서, 용어 “실질적으로 유전적으로 동일한”은 고세균 단리물로 이루어진 오염되지 않은 순수 조성물에서 상이한 세포가 (이들이 공통의 선행 세포로부터 증식되었기 때문에) 매우 높은(예를 들어 >99.9%) 유전적 동일성을 공유함을 지칭하지만, 비교적 희귀한 돌연변이의 축적으로 인해 세포들 간에 미미한 유전적 차이점이 있음을 설명한다. 일반적으로, 고세균 단리물은 고세균 세포의 순수 배양물과 동의어이다. 일반적으로, 본원에서의 고세균 단리물은 비병원성 고세균으로 구성된다. 일 양태에서, 고세균 단리물은 활생균, 또는 활생균의 성분일 수 있다.

박테리아 단리물을 참조하거나 이와 관련하여 본원에 기술된 임의의 양태는 고세균 단리물에 균등하게 적용될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 관한 본원의 모든 개시 및 설명은 하나 이상의 고세균 단리물(및/또는 하나 이상의 진균 단리물)이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 동일하게 적용된다. 또한 예를 들어, 농축되거나, 하나 이상의 박테리아 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 관한 본원의 모든 개시 및 설명은 하나 이상의 박테리아 단리물 및 하나 이상의 고세균 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 동일하게 적용된다. 유사하게, 농축되거나, 하나 이상의 박테리아 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 관한 본원의 모든 개시 및 설명은 하나 이상의 박테리아 단리물, 하나 이상의 고세균 단리물, 및 하나 이상의 고세균 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물에 동일하게 적용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “치료적 유효량”, “유효량” 또는 “약학적 활성 투여량”은 명명된 질환, 장애, 병태 또는 증상을 치료하는 데 효과적인 조성물의 양을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “단리된” 또는 “정제된”은, (1) 처음 생산되었을 때(처음에 자연에서 생산되었거나 실험 환경에서 생산되었는지 상관없이) 결합된 성분의 적어도 일부로부터 분리되었고/되었거나, (2) 사람의 손에 의해 생산, 제조, 정제, 및/또는 양산된 박테리아 또는 다른 엔티티 또는 물질을 지칭한다. 단리되거나 정제된 박테리아는 이들이 처음에 결합되었던 다른 성분의 적어도 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 그 이상으로부터 분리될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 박테리아 또는 임의의 다른 유기체 또는 엔티티와 연관된 용어 “비병원성”은 유기체 또는 엔티티를 함유하는 숙주 유기체의 질환, 장애, 또는 병태를 유발하거나 이에 영향을 미칠 수 없는 임의의 이러한 유기체 또는 엔티티를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “포자” 또는 “포자”의 집단은, 일반적으로 생존 가능하고, 동일한 박테리아의 식물 형태보다 열 및 살균제와 같은 환경적 영향에 더 내성이 있고, 통상적으로 발아 및 발육을 할 수 있는 박테리아(또는 다른 단세포 유기체)를 포함한다. “포자-형성자” 또는 “포자를 형성할 수 있는” 박테리아는 유전자를 함유하고 적절한 환경 조건 하에서 포자를 생산하는 다른 필요한 능력을 가진 박테리아들이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “콜로니 형성 단위”(CFU)는 주어진 샘플에서 생존 가능한 미생물 세포의 수의 추정치를 지칭한다. CFU의 수는 샘플에서 생존 가능한 박테리아 세포의 수를 결정하기 위한 표준 방법에서와 같이 한천 플레이트 상에서 콜로니의 수를 계수함으로써 평가될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “생존 가능한(viable)”은 증식할 수 있는 능력을 가짐을 의미한다. 박테리아 집단의 생존력은 세포의 막 무결성의 함수로서 모니터링될 수 있다. 손상된 막을 갖는 세포는 사멸했거나 사멸 중인 것으로 간주되는 반면, 온전한 막을 갖는 세포는 살아있는 것으로 간주된다. 예를 들어, SYTO 9 및 프로피디움 요오드화물이 살아있는 박테리아와 죽은 박테리아를 염색하고 구별하는 데 사용된다. Stocks의 문헌[Cytometry A. 2004 Oct;61(2):189-95] 참조. 세포 생존력은 분자 생존력 분석, 예를 들어, 생존 세포와 연관된 핵산을 불활성화된 세포와 연관된 핵산으로부터 구별할 수 있는 PCR 기반 접근법을 통해 평가될 수도 있다. Cangelosi와 Mescheke의 문헌[Appl Environ Microbiol. 2014 Oct; 80(19): 5884-5891] 참조. 2014 Oct; 80(19): 5884-5891.

본원에서 사용되는 바와 같이, “새넌 다양성 지수(Shannon Diversity Index)”는 식 를 사용해 주어진 집락에 존재하는 종의 존재도 및 균등성을 설명하는 다양성 지수를 지칭하며, 식 중 H는 새넌 다양성 지수이고, R은 집락 내 종의 총 수이고, p_i는 i번째 종으로 이루어진 R의 비율이다. 값이 높을수록 다양하고 균등하게 분포된 집락을 나타내며, 값이 0이면 주어진 집락에 한 하나의 종이 존재함을 나타낸다. 더 많은 내용은 Shannon과 Weaver의 문헌[(1949) The mathematical theory of communication. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp]을 참조한다. The University of Illinois Press, Urbana. 117pp.

본원에서 사용되는 바와 같이, “항생제”는 박테리아를 죽이거나, 박테리아의 성장을 억제하거나, 박테리아의 생존력을 감소시킴으로써 박테리아 감염증을 치료 및/또는 예방하는 데 사용되는 물질을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, “이상반응(adverse event, AE)”은 시술 또는 미생물총 관련 징후 또는 증상을 유발하는 임의의 투여량을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “중대한 이상반응(serious adverse event, SAE)”은 임의의 투여량에서 사망을 초래하거나 생명을 위협하는 임의의 의학적 사건을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “생명을 위협하는”은 환자가 이상반응 시점에 사망할 위험이 있는 이상반응을 지칭한다. 이상반응은 당업자가 사용하는 척도(예: 미국 국립암연구소(NCI) 이상반응 공통용어기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE))에 따라 등급이 매겨진다.

박테리아를 포함하는 약학적 조성물, 및 ASD의 치료를 위해 약학적 조성물을 사용하는 방법이 본원에 기술된다. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 사회적 상호작용 및 의사소통의 장애, 제한된 관심, 및 반복적인 행동을 특징으로 하는 신경발달 장애이다. 자폐증 스펙트럼을 가진 개체는 경증에서 중증까지 매우 다양한 정도 및 유형의 장애를 겪는다. 증상의 중증도를 감소시키고 혜택을 극대화하기 위해 조기 검출과 개입이 권장되지만, 모든 연령의 개체가 증상을 감소시키고 기술과 능력을 증가시킬 수 있는 치료 및 개입으로부터 혜택을 받을 수 있다. 본원에 기술된 방법에 적절한 대상체는 자폐 스펙트럼 장애를 앓고 있거나 앓을 것으로 의심되는 인간을 포함하되 이들로 한정되지는 않는다. 일부 경우에, 본원에 제공된 방법에 적절한 대상체는 ASD가 발생할 위험이 증가한 (예: 중간 또는 고위험) 것으로 간주된다. 일부 경우에, 대상체는 DSM-V에 제시된 바와 같이 ASD에 대한 진단 기준에 부합하는 병태를 갖는 것으로 진단되었다. 다른 경우에, 대상체는 자폐 장애, 아스퍼거 장애, 또는 달리 명시되지 않은 전반적 발달 장애(PDD-NOS)의 잘 확립된 DSM-IV 진단을 갖는다.

이론에 구속되지 않고, 마이크로바이옴 기능은, 예를 들어 장 장벽 무결성 손상, 조절된 점막 면역 조직, 및 부적절하게 자극된 미주 신경을 포함하여 여러 개의 상관된 경로를 통해 ASD 증상과 연결될 수 있다. 또한, 이론에 구속되지 않고, ASD 마이크로바이옴은 국소 및 전신 염증 상태(inflammatory tone)에 영향을 미치는 점막 면역 세포의 변화를 유도할 수 있다. ASD를 가진 소아에서 변경된 면역 활성은 변형된 마이크로바이옴 조성과 관련이 있고, GI 증상을 함께 겪는 ASD 소아 환자의 하위 집합에서 더 두드러진다. 예를 들어, 점막 면역 세포 집단의 기능은 ASD 및 GI 증상이 있는 소아에서 염증 프로파일을 향해 변경된다. 말초 Treg 집단은 모든 ASD 소아에서 감소되는 반면, Treg 대 염증성 Th17 세포의 변경된 비율은 ASD 및 GI 증상이 있는 소아에서만 발견된다. Treg 대 염증 Th17의 비율이 낮을수록 자가면역 장애가 있을 수 있다. 또한, 변경된 면역 세포 집단은 ASD를 가진 개체의 뇌에서 발견된다. ASD 뇌의 피질의 경우, 기공을 형성하는 밀착 연접 단백질이 증가되고 장벽 밀봉 TJ 단백질이 감소되어 혈액 뇌 장벽 기능이 변경되었음을 나타낸다. 혈관 둘레의 혈관주위 림프구(CD4+, CD8+ T 세포 및 B 세포)는 ASD를 가진 개체의 피질에서 상당히 증가하며, 이는 염증 활성 증가를 나타낸다.

일 양태에서, 본원에서 치료되는 ASD 대상체는 장벽 보호 SCFA(예: 부티레이트) 생성의 감소 및/또는 장벽 파괴 페놀(예: 4EPS, p-크레졸)의 증가를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 본원에서 치료되는 ASD 대상체는 손상된 장 장벽 무결성을 나타내는데, 이는 다음 중 하나 이상으로 이어질 수 있다: 박테리아 산물 및 GI 대사물의 전위 증가; 혈청 대사물의 변경; 국소 염증 및 GI 불편감; 및 행동 이상으로 이어지는, LPS로 유도된 IFNγ, IL-6, 및 TNF의 활성화.

일 양태에서, 본원에서 치료되는 ASD 대상체는 마이크로바이옴 다양성 및 조성에 있어서 발산을 나타내고/내거나, MAMP(예: LPS)의 변경된 발현은 국소 면역 집단에게 신호를 전달한다. 또 다른 양태에서, 본원에서 치료되는 ASD 대상체는 다음 중 하나 이상으로 이어질 수 있는 조절된 점막 면역 조직을 나타낸다: 더 염증성 프로파일을 향한 Treg 및 Th 집단의 점막 및 말초 집단의 변화; IL-17a 및 다른 사이토카인의 유도; 국소 염증 및 GI 불편감; 및 전신/신경 염증 및 이상 행동.

일 양태에서, 본원에서 치료되는 ASD 대상체는 장 신경계의 미생물 자극을 나타낸다. 또 다른 양태에서, 본원에서 치료되는 ASD 대상체는 다음 중 하나 이상으로 이어질 수 있는 부적절하게 자극된 미주 신경을 나타낸다: 심실주위 핵 활성의 미주-의존성 유도; 옥시토신 및 다른 신경펩티드의 내인성 생성; 거동 조절; GI-운동성에 영향을 미치는 장 신경계의 가능한 조절.

본 개시의 양태에서, 약학적 조성물은 미배양 분변 박테리아, 예를 들어 미선택 분변 박테리아의 제제를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다. 일 양태에서, 박테리아 혼합물은 하나의 박테리아 단리물 또는 다수의 박테리아 단리물을 (예를 들어, 박테리아 칵테일의 형태로) 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 다음을 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다: (i) 미배양 분변 박테리아 제제; 이러한 박테리아 혼합물은 하나 이상의 박테리아 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나 “첨가된” 미배양 분변 박테리아의 제제로서 지칭될 수 있다. 건강한 공여자의 대변 샘플에서 유래된 미배양 분변 박테리아(예: 분변 미생물총)의 제제를 하나 이상의 비병원성 박테리아 단리물이 풍부하게 하거나 이를 첨가함으로써, 특정 박테리아 균주(들)(즉, 첨가된(spiked-in) 박테리아 단리물(들))가 일정 양을 차지하고 그 양이 정밀하게 조절될 수 있는 조성물을 생산할 수 있다. 이론에 구속되지 않고, 이는, 예를 들어 미배양 분변 박테리아 제제에 첨가된 적어도 하나의 박테리아 단리물이 대상체(예를 들어, ASD의 하나 이상의 증상을 갖거나 이에 취약한 대상체)의 치료에 중요하거나 이에 관여하지만, 그 자체로는 대상체에서 강화되거나 최적의 치료 반응을 생성하기에 충분하지 않은 경우, 유리하다. 활생균은 단일 박테리아 단리물 또는 여러 박테리아 단리물의 투여와 관련된 활생균의 효과에 대해 의존적이다. 프로바이오틱스와는 달리, 미배양 분변 박테리아 제제(즉, 건강한 공여자로부터 유래된 것)와 함께 하나 이상의 박테리아 단리물을 ASD 대상체에게 투여하는 것은, 미배양 미생물의 제제에 존재하는 추가의 분변 박테리아 균주에 의해 부여되는 다인자적 이점과 결합된, 투여된 박테리아 단리물의 이점을 대상체에게 제공한다. 이들 추가의 분변 박테리아 균주는 합쳐져, 예를 들어 (예를 들어, 하나 이상의 방출 인자를 통한) 필요한 맥락 또는 상호작용을 위해, 세균 단리물이 대상체에서 최적의 반응을 유도할 수 있게 하거나, 대상체에서 반응을 직접 유도할 수 있으며, 이 반응은 세균 단리물에 의해 유도된 반응과 합쳐지고/지거나 이와 상승작용하여 대상체를 치료한다(예를 들어, 숙주 세포로부터의 사이토카인 생성을 조절함). 따라서, 소정의 양태에서, 하나 이상의 박테리아 단리의 혼합물 및 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약학적 조성물은 박테리아 단리물만을 포함하는 조성물보다 (예를 들어, ASD의 하나 이상의 증상을 갖거나 이에 걸리기 쉬운) 대상체를 치료하는 데 더 효과적일 수 있다.

(비배양 분변 박테리아 제제의 “첨가된” 버전을 생산하기 위해) 미배양 분변 박테리아 제제를 하나 이상의 미생물 단리물이 풍부하게 하거나, 이를 보충하거나, 첨가하는 것은 미생물 단리물이 풍부하거나, 보충되었거나, 첨가되지 않은 미배양 분변 박테리아 제제에 비해 많은 이점을 갖는다. 예를 들어, 이론에 구속되지 않고, 첫 번째, 미배양 분변 박테리아 제조에 첨가된 하나 이상의 박테리아 단리물은 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하는 데 사용된 공여자 유래 분변 내의 박테리아 균주 가운데 나타나지 않거나, 낮은 상대 풍부도로만 존재할 수 있다. 따라서, 미배양 분변 박테리아 제제에 박테리아 단리물(들)을 첨가하면 박테리아 혼합물을 투여한 환자의 장에서 하나 이상의 상응하는 박테리아 균주(즉, 하나 이상의 첨가된 박테리아 단리물로부터 유래된 균주)의 상대 풍부도를 증가시켜, 원하는 박테리아 균주가 환자의 장에서 생착될 가능성을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제 내의 상대적으로 존재도가 낮은 박테리아 균주(예를 들어, 락토바실러스 류테리)가 공여자의 장 점막층 또는 소장에 상주할 수 있으므로, 이는 일반적으로 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하는 데 사용된 공여자 대변에는 높은 수준으로 존재하지 않는다. 둘째, 이론에 구속되지 않고, 첨가된 버전의 미배양 분변 박테리아 제제는 공여자 대변에 걸쳐 (예를 들어, 상이한 시간에 동일한 공여자로부터 수집된 대변들 또는 상이한 공여자의 대변들 간에) 박테리아 균주 조성의 이질성을 완화시킬 수도 있다. 예를 들어, 소정의 박테리아 균주는 일부 공여자의 대변에 존재하거나 풍부하지만, 다른 공여자의 대변에는 없거나 존재도가 낮다(예: L. reuteri, 도 1 참조). 이러한 문제는, 공여자에 걸쳐 다양한 수준을 나타내는 하나 이상의 미생물 단리물로 공여자 유래 미배양 분변 박테리아 제제를 보충함으로써 해결될 수 있다. 셋째, 이론에 구속되지 않고, 첨가된 버전은 또한 중요한 균주 또는 기능의 과잉을 촉진하거나 증강시킬 수 있다. 공여자 유래의 분변 추출물 완제의약품에 균주가 존재한다는 것은, 이 균주가 환자에게 투여될 때 생착할 것임을 보장하지는 않는다. 생착 성공은 환자의 장내 미생물총의 생태학, 완제의약품 내 균주의 풍부함, 및 미생물 균주의 유전적 요인과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 미생물 종이 환자의 장에서 원하는 기능과 연관되는 경우, 치료 중에 해당 종/기능이 환자의 장 내로 도입될 가능성은 완제의약품에 다수의 상이한 종의 균주를 공동 투여함으로써 증가될 수 있다. 따라서, 특정 균주에 의해 원하는 종이 완제의약품의 분변 미생물 성분에 나타나는 경우, 첨가(spike-in) 성분에 상이한 종의 균주를 도입하는 것은 균주 중 하나가 생착하여 원하는 기능을 부여할 가능성을 증가시킬 수 있다.

미배양 분변 박테리아 제제에 (예를 들어, 공여자 유래 분변 추출물을 “백본”으로서 사용하여 첨가된 버전을 생산하기 위해) 하나 이상의 미생물 단리물이 풍부하게 하거나, 이를 보충하거나, 첨가하는 것은 미배양 분변 박테리아 제제 없이 하나 이상의 미생물 단리물을 (예를 들어, 하나의 박테리아 단리물 또는 박테리아 단리물의 공동체를) 사용하는 것에 비해 많은 이점을 또한 갖는다. 첫째, 이론에 구속되지 않고, 첨가된 버전은 완제의약품의 품질을 손상시키지 않고도 환자를 치료하기 위해 투여되는 단리물 공동체의 복잡성(즉, 단리물의 수)을 감소시킬 수 있으며, 이는 제조 일정을 개선하고 비용을 감소시킨다. 둘째, 이론에 구속되지 않고, 첨가된 버전의 조성물은 하나 이상의 박테리아 균주가 수용자의 장에서 생착하는 것을 잠재적으로 개선할 수 있다. 셋째, 이론에 구속되지 않고, 장내 박테리아에 의한 장애 예방 또는 치료의 기초가 되는 작용 메커니즘이 알려져 있지 않은 경우, 건강한 공여자 유래의 미생물의 전체 군집을 조성물에 포함시키면 예방 또는 치료 메커니즘의 기초가 되는 미생물을 나타낼 수 있다.

또 다른 양태에서, 하나 이상의 박테리아 단리물 및 미배양 분변 박테리아 제제의 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은 미배양 분변 박테리아 제제만을 포함하는 조성물보다 대상체(예를 들어, ASD의 하나 이상의 증상을 가졌거나 이를 가지기 쉬운 대상체)를 치료하는 데 더 효과적일 수 있다. 예를 들어, 이론에 구속되지 않고, 미배양 분변 박테리아 제제에 첨가된 박테리아 단리물은 미배양 분변 박테리아에는 결여된 활성(즉, ASD의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 활성)을 가질 수 있는데, 활성의 결여는 예를 들어 미배양 분변 박테리아 제제에 박테리아 단리물과 같은 분류학적 범주의 박테리가 균주가 결여되어 있기 때문이거나 (또는 박테리아 단리물과의 유전적 동일성(%)이 임계 수준을 초과하는 박테리아 균주가 결여되어 있기 때문이거나), 박테리아 단리물에 유전적으로 상응하는 (예를 들어 박테리아 단리물과 동일한 분류학적 범주에 속하는) 박테리아 균주의 풍부도가 미배양 분변 박테리아 제제에서는 임계 수준 미만이기 때문이이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 단리물; 및 박테리아 단리물과 동일한 분류학적 범주의 박테리아 균주가 결여된 (예를 들어, 건강한 인간 공여자의 분변 미생물총으로부터 제조된) 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 예를 들어, 박테리아 단리물은 미배양 분변 박테리아 제제에 존재하지 않는 문, 강, 목, 과, 속, 또는 종의 박테리아 단리물일 수 있다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 단리물; 및 (예를 들어, 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과 미배양 분변 박테리아 제제의 박테리아 균주의 16S rRNA 서열 간의 유전적 동일성, 또는 전체 게놈 서열 간의 유전적 동일성을 비교하여 결정했을 때) 박테리아 단리물과 100% 유전적 동일성을 갖는 박테리아 균주가 결여된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 단리물; 및 (예를 들어, 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과 미배양 분변 박테리아 제제의 박테리아 균주의 16S rRNA 서열 간의 유전적 동일성, 또는 전체 게놈 서열 간의 유전적 동일성을 비교하여 결정했을 때) 박테리아 단리물과 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%를 초과하는 유전적 동일성을 갖는 박테리아 균주가 결여된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다.

또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 단리물; 및 박테리아 단리물과 동일한 분류학적 범주의 하나 이상의 박테리아 균주를 박테리아 단리물로서 포함하지만, 임계 수준 미만의 풍부도 또는 상대 풍부도로 포함하는 (예를 들어, 건강한 인간 공여자의 분변 미생물총으로부터 제조된) 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제는 박테리아 단리물과 동일한 문, 강, 목, 과, 속, 또는 종의 하나 이상의 박테리아 균주를 포함할 수 있지만, 임계 수준 미만의 풍부도 또는 상대 풍부도로 포함할 수 있다. 다양한 양태에서, 박테리아 단리물과 동일한 분류학적 범주의 미배양 분변 박테리아 제제의 하나 이상의 박테리아 균주는 미배양 분변 박테리아 제제의 단위 중량당(예를 들어 그램당) 10¹, 10^2, 10³, 10^4, 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸, 10⁹, 또는10¹⁰ CFU의 임계 풍부도 미만일 수 있다. 다양한 양태에서, 박테리아 단리물과 동일한 분류학적 범주의 미배양 분변 박테리아 제제의 하나 이상의 박테리아 균주는 미배양 분변 박테리아 제제에서 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 12%, 14%, 15%, 16%, 18%, 20%, 22%, 24%, 25%, 26%, 28%, 30%, 35%, 40%, 또는 50%의 임계 상대 풍부도 미만일 수 있다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 혼합물을 포함하며, 박테리아 혼합물은 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 가능 세포의 상대 풍부도가 미배양 분변 박테리아 제제의 생존 가능한 세포의 상대 풍부도보다 더 적도록 (즉, 박테리아 혼합물이 하나의 박테리아 단리물만을 포함하는 경우, 박테리아 혼합물의 생존 가능 세포의 50% 미만이 박테리아 단리물의 세포가 되도록) 박테리아 단리물 및 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 일 양태에서, 박테리아 단리물 및 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 가능 세포의 상대 풍부도는 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 또는 1% 미만이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 혼합물을 포함하며, 박테리아 혼합물은 박테리아 혼합물 내의 미배양 분변 박테리아 제제의 생존 가능 세포의 상대 풍부도가 박테리아 단리물의 생존 가능 세포의 상대 풍부도보다 더 적도록 (즉, 박테리아 혼합물이 하나의 박테리아 단리물만을 포함하는 경우, 박테리아 혼합물의 생존 가능 세포의 50% 미만이 미배양 분변 박테리아 제제의 세포가 되도록) 박테리아 단리물 및 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제 및 박테리아 단리물을 포함하는 박테리아 혼합물 내의 미배양 분변 박테리아 제제의 생존 가능 세포의 상대 풍부도는 50% 미만, 45% 미만, 40% 미만, 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 또는 1% 미만이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 혼합물을 포함하며, 박테리아 혼합물은 미배양 분변 박테리아 제제의 생존 가능 세포의 상대 풍부도가 박테리아 단리물의 생존 가능 세포의 상대 풍부도와 거의 동등하도록 (즉, 박테리아 혼합물이 하나의 박테리아 단리물만을 포함하는 경우, 박테리아 혼합물의 생존 세포의 약 50%가 박테리아 단리물이 되고, 박테리아 혼합물의 생존 세포의 약 50%는 미배양 분변 박테리아 제제의 세포가 되도록) 박테리아 단리물 및 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 혼합물을 포함하며, 박테리아 혼합물은 박테리아 단리물의 생존 가능 세포의 상대 풍부도가 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 균주, 임의의 박테리아 종, 임의의 박테리아 속, 임의의 박테리아 과, 임의의 박테리아 목, 임의의 박테리아 강, 또는 임의의 박테리아 문의 생존 가능 세포의 상대 풍부도보다 더 크도록 박테리아 단리물 및 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 혼합물을 포함하고, 박테리아 혼합물은 적어도 하나의 비병원성 박테리아 단리물 및/또는 병원성이 약독화된 박테리아 단리물을 포함한다. 박테리아 단리물은 양, 돼지, 소, 영장류, 또는 인간과 같은 포유동물을 포함하는 임의의 생물 공급원(예: 동물) 또는 무생물(예: 토양) 공급원으로부터 단리될 수 있다. 동물로부터 단리되는 경우, 박테리아 단리물은 장기와 같은 동물의 임의의 부분; 체액; 또는 장 분비물, 구강 분비물, 젖, 타액, 또는 분변을 포함하는 분비물로부터 유래되거나 단리될 수 있다. 또 다른 양태에서, 박테리아 단리물은 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 박테리아 단리물은 인간의 분변 미생물총 또는 장 미생물총으로부터 유래된다. 일 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 분변 박테리아를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변 샘플로부터 추출, 단리, 및/또는 배양된 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함한다.

일부 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입된 박테리아 단리물은 살아있는 식물 세포를 포함한다. 일부 양태에서, 박테리아 단리물은 포자를 형성할 수 있는 박테리아를 포함한다. 일부 양태에서, 박테리아 단리물은 포자, 예를 들어 생존 가능 포자의 형태로 박테리아를 포함한다. 일부 양태에서, 박테리아 단리물은 살아있는 식물 세포 및 포자의 형태로 박테리아를 포함한다. 일부 양태에서, 박테리아 단리물에는 살아있는 식물 세포가 실질적으로 없다. 일부 양태에서, 전체 박테리아 칵테일에는 살아있는 식물 세포가 실질적으로 없다. 일부 양태에서, 박테리아 단리물에는 포자가 실질적으로 없다. 일부 양태에서, 전체 박테리아 칵테일에는 포자가 실질적으로 없다.

일 양태에서, 약학적 조성물은, 예를 들어 락토바실러스(Lactobacillus), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 스트렙토코커스(Streptococcus), 클로스트리듐(Clostridium), 콜린셀라(Collinsella), 도레아(Dorea), 루미노코커스(Ruminococcus), 코프로코커스(Coprococcus), 프레보텔라(Prevotella), 베일로넬라(Veillonella), 박테로이데스(Bacteroides), 바실러스(Baccillus)의 종, 또는 이들의 조합을 포함하는 단리물을 (예를 들어 미배양 분변 바이러스 제제와 함께 또는 이에 첨가된 상태로) 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 베일로넬라시에이(Veillonellaceae), 퍼미큐테스(Firmicutes), 감마프로테오박테리아(Gammaproteobacteria), 박테로이데스(Bacteroidetes)의 종, 또는 이들의 조합을 포함하는 박테리아 단리물을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 포자를 포함하는 박테리아 단리물을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 분변 박테리아 포자는 클로스트리듐 포자, 바실러스 포자, 또는 이들의 조합이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 락토바실러스의 종을 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 락토바실러스 종을 각각 포함하는 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 또는 6개 이상의 박테리아 단리물를 포함한다. 약학적 조성물에 단독으로 또는 조합하여 포함될 수 있는 락토바실러스 종의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 락토바실러스 아세토톨레란스(L acetotolerans), 락토바실러스 아시디파리네이(L. acidifarinae), 락토바실러스 아시디피시스(L. acidipiscis), 락토바실러스 아시도필루스(L. acidophilus), 락토바실러스 아길리스(L. agilis), 락토바실러스 알기두스(L. algidus), 락토바실러스 알리멘타리우스(L. alimentarius), 락토바실러스 알리이(L. allii), 락토바실러스 알베이(L. alvei), 락토바실러스 알비(L. alvi), 락토바실러스 아밀롤리티쿠스(L. amylolyticus), 락토바실러스 아밀로필루스(L. amylophilus), 락토바실러스 아밀로트로피쿠스(L. amylotrophicus), 락토바실러스 아밀로보루스(L. amylovorus), 락토바실러스 아니말리스(L. animalis), 락토바실러스 아니마타(L. animata), 락토바실러스 안트리(L. antri), 락토바실러스 아피노룸(L. apinorum), 락토바실러스 아피스(L. apis), 락토바실러스 아포데미(L. apodemi), 락토바실러스 아쿠아티쿠스(L. aquaticus), 락토바실러스 아비아리우스(L. aviarius), 락토바실러스 아비아리우스 하위종 아라피노수스(L. aviarius subsp. araffinosus), 락토바실러스 아비아리우스 하위종 아비아리우스(L. aviarius subsp. aviarius), 락토바실러스 박키이(L. backii), 락토바실러스 밤부사이(L. bambusae) 락토바실러스 바이퍼멘탄스(L. bifermentans), 락토바실러스 봄비(L. bombi), 락토바실러스 봄비콜라(L. bombicola), 락토바실러스 브란테이(L. brantae), 락토바실러스 브레비스(L. brevis), 락토바실러스 브레비스 하위종 코아굴란스(L. brevis subsp. coagulans), 락토바실러스 브레비스 하위종 그라베센시스(L. brevis subsp. gravesensis), 락토바실러스 브레비시밀리스(L. brevisimilis), 락토바실러스 부크네리(L. buchneri), 락토바실러스 카카오눔(L. cacaonum), 락토바실러스 카멜리에이(L. camelliae), 락토바실러스 카필라투스(L. capillatus), 락토바실러스 카세이(L. casei), 락토바실러스 카세이 하위종 카세이(L. casei subsp. casei), 락토바실러스 키아이엔시스(L. chiayiensis), 락토바실러스 파라카세이(L. paracasei), 락토바실러스 파라카세이 하위종 파라카세이(L. paracasei subsp. paracasei), 락토바실러스 파라카세이 하위종 톨레란스(L. paracasei subsp. tolerans), 락토바실러스 제에이(L. zeae), 락토바실러스 카텐포르니스(L. catenefornis), 락토바실러스 카비에이(L. caviae), 락토바실러스 세레비지에이(L. cerevisiae), 락토바실러스 세티(L. ceti), 락토바실러스 콜레오호미니스(L. coleohominis), 락토바실러스 콜리니(L. colini), 락토바실러스 콜리노이데스(L. collinoides), 락토바실러스 콤포스티(L. composti), 락토바실러스 콘카부스(L. concavus), 락토바실러스 코리니포르미스(L. coryniformis), 락토바실러스 코리니포르미스 하위종 코리니포르미스(L. coryniformis subsp. coryniformis), 락토바실러스 코리니포르미스 하위종 토르쿠엔스(L. coryniformis subsp. torquens), 락토바실러스 크리스파투스(L. crispatus), 락토바실러스 크루스토럼(L. crustorum), 락토바실러스 큐리에이(L. curieae), 락토바실러스 커투스(L. curtus), 락토바실러스 커바투스(L. curvatus), 락토바실러스 델브루에키이(L. delbrueckii), 락토바실러스 델브루에키이 하위종 불가리쿠스(L. delbrueckii subsp. bulgaricus), 락토바실러스 델브루에키이 하위종 델브루에키이(L. delbrueckii subsp. Delbrueckii), 락토바실러스 델브루에키이 하위종 인디쿠스(L. delbrueckii subsp. Indicus), 락토바실러스 델브루에키이 하위종 자코브센지(L. delbrueckii subsp. Jakobsenii), 락토바실러스 델브루에키이 하위종 락티스(L. delbrueckii subsp. Lactis), 락토바실러스 델브루에키이 하위종 선키이(L. delbrueckii subsp. Sunkii), 락토바실러스 덱스트리니쿠스(L. dextrinicus), 락토바실러스 디오리보란스(L. diolivorans), 락토바실러스 에퀴(L. equi), 락토바실러스 에퀴쿠르소리스(L. equicursoris), 락토바실러스 에퀴제네로시(L. equigenerosi), 락토바실러스 파비퍼멘탄스(L. fabifermentans), 락토바실러스 파에시스(L. faecis), 락토바실러스 파에니(L. faeni), 락토바실러스 파르시미니스(L. farciminis), 락토바실러스 파라기니스(L. farraginis), 락토바실러스 퍼멘툼(L. fermentum), 락토바실러스 플로리콜라(L. floricola), 락토바실러스 플로룸(L. florum), 락토바실러스 포르모센시스(L. formosensis), 락토바실러스 포르니칼리스(L. fornicalis), 락토바실러스 프룩티보란스(L. fructivorans), 락토바실러스 프루멘티(L. frumenti), 락토바실러스 푸추엔시스(L. fuchuensis), 락토바실러스 푸르푸리콜라(L. furfuricola), 락토바실러스 푸차이(L. futsaii), 락토바실러스 갈리나룸(L. gallinarum), 락토바실러스 가세리(L. gasseri), 락토바실러스 가스트리쿠스(L. gastricus), 락토바실러스 가넨시스(L. ghanensis), 락토바실러스 기게리오룸(L. gigeriorum), 락토바실러스 진세노시디뮤탄스(L. ginsenosidimutans), 락토바실러스 고릴라에(L. gorillae), 락토바실러스 그라미니스(L. graminis), 락토바실러스 귀조우엔시스(L. guizhouensis), 락토바실러스 할로필루스(L. halophilus), 락토바실러스 함메시이(L. hammesii), 락토바실러스 햄스테리(L. hamsteri), 락토바실러스 하르비넨시스(L. harbinensis), 락토바실러스 하야키텐시스(L. hayakitensis), 락토바실러스 헤일룽쟝겐시스(L. heilongjiangensis), 락토바실러스 헬싱보르겐시스(L. helsingborgensis), 락토바실러스 헬베티쿠스(L. helveticus), 락토바실러스 헬베티쿠스 하위종 주구르티(L. helveticus subsp. Jugurti), 락토바실러스 허바룸(L. herbarum), 락토바실러스 헤테로히오치이(L. heterohiochii), 락토바실러스 힐가르디(L. hilgardi), 락토바실러스 홋카이도넨시스(L. hokkaidonensis), 락토바실러스 호미니스(L. hominis), 락토바실러스 호모히오치이(L. homohiochii), 락토바실러스 호르데이(L. hordei), 락토바실러스 이아타에(L. iatae), 락토바실러스 이네르스(L. iners), 락토바실러스 잉글루비에이(L. ingluviei), 락토바실러스 인섹티스(L. insectis), 락토바실러스 인시시이(L. insicii), 락토바실러스 인터메디우스(L. intermedius), 락토바실러스 인테스티날리스(L. intestinalis), 락토바실러스 이와텐시스(L. iwatensis), 락토바실러스 익소라에(L. ixorae), 락토바실러스 자포니쿠스(L. japonicus), 락토바실러스 젠세니이(L. jensenii), 락토바실러스 존스니이(L. johnsonii), 락토바실러스 칼릭센시스(L. kalixensis), 락토바실러스 케피라노파시엔(L. kefiranofacien), 락토바실러스 케피라노파시엔스 하위종 케피라노파시엔스(L. kefiranofaciens subsp. Kefiranofaciens), 락토바실러스 케피라노파시엔스 하위종 케피르그라눔(L. kefiranofaciens subsp. Kefirgranum), 락토바실러스 케피리(L. kefiri), 락토바실러스 킴블라디이(L. kimbladii), 락토바실러스 김치쿠스(L. kimchicus), 락토바실러스 김치엔시스(L. kimchiensis), 락토바실러스 키소넨시스(L. kisonensis), 락토바실러스 키타사토니스(L. kitasatonis), 락토바실러스 코리엔시스(L. koreensis), 락토바실러스 코사이(L. kosoi), 락토바실러스 쿨라베르겐시스(L. kullabergensis), 락토바실러스 쿤케에이(L. kunkeei), 락토바실러스 라바에(L. larvae), 락토바실러스 라이크만니이(L. leichmannii), 락토바실러스 레티바지(L. letivazi), 락토바실러스 린드네리(L. lindneri), 락토바실러스 말레퍼멘탄스(L. malefermentans), 락토바실러스 말리(L. mali), 락토바실러스 마니호티보란스(L. manihotivorans), 락토바실러스 멜리퍼(L. mellifer), 락토바실러스 멜리스(L. mellis), 락토바실러스 멜리벤트리스(L. melliventris), 락토바실러스 메트리오프테라에(L. metriopterae), 락토바실러스 미체네리(L. micheneri), 락토바실러스 민덴시스(L. mindensis), 락토바실러스 믹스티파불리(L. mixtipabuli), 락토바실러스 모빌리스(L. mobilis), 락토바실러스 모데스티살리톨레란스(L. modestisalitolerans), 락토바실러스 뮤코사에(L. mucosae), 락토바실러스 무단쟝겐시스(L. mudanjiangensis), 락토바실러스 뮤리누스(L. murinus), 락토바실러스 뮤사에(L. musae), 락토바실러스 나겔리이(L. nagelii), 락토바실러스 나무렌시스(L. namurensis), 락토바실러스 난텐시스(L. nantensis), 락토바실러스 나수엔시스(L. nasuensis), 락토바실러스 넨쟝겐시스(L. nenjiangensis), 락토바실러스 노덴시스(L. nodensis), 락토바실러스 누루키(L. nuruki), 락토바실러스 오도라티토푸이(L. odoratitofui), 락토바실러스 오에니(L. oeni), 락토바실러스 올리고퍼멘탄스(L. oligofermentans), 락토바실러스 오리스(L. oris), 락토바실러스 오리자에(L. oryzae), 락토바실러스 오타키엔시스(L. otakiensis), 락토바실러스 오젠시스(L. ozensis), 락토바실러스 파니스(L. panis), 락토바실러스 파니사피움(L. panisapium), 락토바실러스 판더리스(L. pantheris), 락토바실러스 파라브레비스(L. parabrevis), 락토바실러스 파라부크네리(L. parabuchneri), 락토바실러스 파라콜리노이데스(L. paracollinoides), 락토바실러스 파라파라기니스(L. parafarraginis), 락토바실러스 파라가세리(L. paragasseri), 락토바실러스 파라케피리(L. parakefiri), 락토바실러스 파랄리멘타리우스(L. paralimentarius), 락토바실러스 파라플란타룸(L. paraplantarum), 락토바실러스 파스퇴리이(L. pasteurii), 락토바실러스 파우시보란스(L. paucivorans), 락토바실러스 펜토시필루스(L. pentosiphilus), 락토바실러스 펜토서스(L. pentosus), 락토바실러스 페롤렌스(L. perolens), 락토바실러스 플라조미(L. plajomi), 락토바실러스 플란타룸(L. plantarum), 락토바실러스 플란타룸 하이종 아르젠토라텐시스(L. plantarum subsp. Argentoratensis), 락토바실러스 플란타룸 하위종 플란타룸(L. plantarum subsp. Plantarum), 락토바실러스 포부지히이(L. pobuzihii), 락토바실러스 폰티스(L. pontis), 락토바실러스 포르시(L. porci), 락토바실러스 포르시나에(L. porcinae), 락토바실러스 프시타시(L. psittaci), 락토바실러스 퀘누이아에(L. quenuiae), 락토바실러스 라오울티이(L. raoultii), 락토바실러스 라피(L. rapi), 락토바실러스 렌난퀼피(L. rennanquilfy), 락토바실러스 렌니니(L. rennini), 락토바실러스 류테리(L. reuteri), 락토바실러스 람노서스(L. rhamnosus), 락토바실러스 로덴티움(L. rodentium), 락토바실러스 로고사에(L. rogosae), 락토바실러스 로시아에(L. rossiae), 락토바실러스 루미니스(L. ruminis), 락토바실러스 사에림네리(L. saerimneri), 락토바실러스 사케이(L. sakei), 락토바실러스 사케이 하위종 카르노서스(L. sakei subsp. Carnosus), 락토바실러스 사케이 하위종 사케이(L. sakei subsp. sakei), 락토바실러스 살리바리우스(L. salivarius), 락토바실러스 샌프란시센시스(L. sanfranciscensis), 락토바실러스 사니비리(L. saniviri), 락토바실러스 사츠멘시스(L. satsumensis), 락토바실러스 세칼리필루스(L. secaliphilus), 락토바실러스 셀랑고렌시스(L. selangorensis), 락토바실러스 세니오리스(L. senioris), 락토바실러스 센마이주케이(L. senmaizukei), 락토바실러스 샤르피에이(L. sharpeae), 락토바실러스 센젠엔시스(L. shenzhenensis), 락토바실러스 시세라에(L. sicerae), 락토바실러스 실라게(L. silage), 락토바실러스 실라진콜라(L. silagincola), 락토바실러스 실리기니스(L. siliginis), 락토바실러스 시밀리스(L. similis), 락토바실러스 송후아쟝엔시스(L. songhuajiangensis), 락토바실러스 스피체리(L. spicheri), 락토바실러스 수시콜라(L. sucicola), 락토바실러스 수에비쿠스(L. suebicus), 락토바실러스 선키이(L. sunkii), 락토바실러스 타이완엔시스(L. taiwanensis), 락토바실러스 테라에(L. terrae), 락토바실러스 타일랜드엔시스(L. thailandensis), 락토바실러스 팀버레이키(L. timberlakei), 락토바실러스 티모넨시스(L. timonensis), 락토바실러스 툭세티(L. tucceti), 락토바실러스 울투넨시스(L. ultunensis), 락토바실러스 우바룸(L. uvarum), 락토바실러스 백시노스테르쿠스(L. vaccinostercus), 락토바실러스 바지날리스(L. vaginalis), 락토바실러스 베르미포르메(L. vermiforme), 락토바실러스 베르스몰덴시스(L. versmoldensis), 락토바실러스 베스풀라에(L. vespulae), 락토바실러스 비니(L. vini), 락토바실러스 와사첸시스(L. wasatchensis), 락토바실러스 샹팡엔시스(L. xiangfangensis), 락토바실러스 용인엔시스(L. yonginensis), 락토바실러스 지마에(L. zymae), 또는 이들의 조합.

일 양태에서, 약학적 조성물은 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 비제한적이고 예시적인 락토바실러스 류테리 박테리아 단리물은 ATCC PTA 6475, DSM 17938, ATCC 55730, ATCC PTA 5289, DSM 12246, RC-14® (CHR Hansen), 또는 이들의 조합을 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 락토바실러스 플랜타럼을 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 락토바실러스 플랜타럼 박테리아 단리물의 비제한적인 예는 WCFS1, ATCC BAA-793, ATCC BAA-2838, ATCC 10241, ATCC 10012, ATCC 8014, 또는 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 양태에서, 락토바실러스 플랜타럼 박테리아 단리물은 락토바실러스 플랜타럼 하위종 플랜타럼 PS128이다. 또 다른 양태에서, 락토바실러스 플랜타럼 박테리아 단리물은 DSMZ 수탁 번호 DSM 28632이다(US20150306157A1 참조).

일 양태에서, 약학적 조성물은 락토바실러스 람노서스(L. rhamnosus)를 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 락토바실러스 람노서스 박테리아 단리물의 비제한적인 예는 ATCC 7469, ATCC 53103, ATCC 9595, 19070-2, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 락토바실러스 아시도필루스(L. acidophilus)를 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 락토바실러스 아시도필루스 박테리아 단리물의 비제한적인 예는 ATCC 4356, ATCC 53671, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 락토바실러스 델브루에키이 하위종 불가리쿠스(L. delbrueckii subsp. bulgaricus)를 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 락토바실러스 델브루에키이 하위종 불가리쿠스 박테리아 단리물의 비제한적인 예는 ATCC 11842, ATCC BAA-365, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 락토바실러스 파라카세이(L. paracasei)를 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 락토바실러스 파라카세이 박테리아 단리물의 비제한적인 예는 ATCC 25302, ATCC 11578, ATCC 27216, ATCC 25598, 또는 이들의 조합을 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 비피도박테리움(Bifidobacterium)의 종을 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 비피도박테리움 롱굼(예를 들어, UCD272, ATCC 15707, ATCC BAA-2753, 또는 이들의 조합)을 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 비피도박테리움 롱굼 하위종 인판티스(Bifidobacterium longum, subsp. infantis)(예를 들어, ATCC 15697)을 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 비피도박테리움 브레베 종(예를 들어, ATCC 15700, ATCC 15698, ATCC 15701, 또는 이들의 조합)을 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 스트렙토코커스의 종을 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 스트렙토코커스 살리바리우스 하위종 써모필루스(Streptococcus salivarius, subsp. thermophilus)(예를 들어, ATCC 19258, ATCC BAA-491, ATCC 14485, 또는 이들의 조합)를 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 박테로이데스(Bacteroides)의 종을 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis)(예를 들어, ATCC 25285 또는 ATCC 23745)를 포함하는 박테리아 단리물을 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 상기 박테리아 단리물 또는 박테리아 균주 중 둘 이상을 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 일 양태에서, 약학적 조성물은 락토바실러스 류테리(예를 들어, DSM 12246)를 포함하는 박테리아 단리물을 락토바실러스 람노서스(예를 들어, 19070-2)를 포함하는 박테리아 단리물과 조합하여 포함할 수 있다. 일 양태에서, 약학적 조성물은, 각각이 스트렙토토커스 써모필루스, 비피도박테리움 브레베, 비피도박테리움 롱굼, 비피도박테리움 롱굼 하위종 인판티스, 락토바실러스 아시도필루스, 락토바실러스 플랜타럼, 락토바실러스 파라카세이, 또는 락토바실러스 델브루에키이 하위종 불가리쿠스 중 하나를 포함하는 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 또는 8개의 박테리아 단리물을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 다수의 박테리아 단리물을 박테리아 칵테일 및/또는 활생균(probiotic)의 형태로 포함할 수 있다. 약학적 조성물에 포함될 수 있는 박테리아 칵테일의 예는 VSL#3®(Alfasigma®)이다.

일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입된 박테리아 단리물은 활생균, 또는 활생균의 성분이다. 일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입된 다수의 박테리아 단리물은 활생균, 또는 활생균의 성분이다. 일 양태에서, 하나 이상의 박테리아 단리물은, 약학적 조성물에 혼입될 때 활생균의 형태를 갖는다.

본 개시의 양태에서, 약학적 조성물은 다수의 박테리아 단리물을 (예를 들어, 박테리아 칵테일로서) 포함하는 박테리아 혼합물을 포함할 수 있다. 본 개시의 양태에서, 박테리아 혼합물은 적어도 2개의 박테리아 단리물, 적어도 3개의 박테리아 단리물, 적어도 4개의 박테리아 단리물, 적어도 5개의 박테리아 단리물, 적어도 6개의 박테리아 단리물, 적어도 7개의 박테리아 단리물, 적어도 8개의 박테리아 단리물, 적어도 9개의 박테리아 단리물, 적어도 10개의 박테리아 단리물, 또는 더 많은 수의 박테리아 단리물, 예를 들어, 15개, 20개, 25개, 30개, 또는 그 이상의 박테리아 단리물을 포함할 수 있다.

다양한 양태에서, 약학적 조성물은 대상체에게 조성물이 투여된 후 대상체의 위장(GI) 관에 생착할 수 있는 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함한다. 본원에서 “생착(engrafting 또는 engraftment)”은 (예를 들어, 본원에 기술된 조성물을 예를 들어 경구 투여 또는 직장 투여함으로써 대상체의 장 관 내로 박테리아 균주 또는 단리물을 도입한 후) 시간 경과에 따라 박테리아 균주 또는 박테리아 단리물의 세포가 대상체의 장 관에서 안정하게 존재하는 것을 지칭한다. 일반적으로, (예를 들어 경구 투여 및/또는 직장 투여에 의해) 대상체의 장 내로 도입된 박테리아 단리물의 생착은, 대상체에게 박테리아 단리물을 투여하기 전과 후에 대상체의 분변 샘플 내 박테리아 단리물의 풍부도를 비교함으로써 종적으로, 또는 시간 경과에 따라 측정된다. 일 양태에서, 대상체의 장 내로 도입된 박테리아 단리물은 투여 전에는 장 내에 없었다. 또 다른 양태에서, 대상체의 장 내로 도입된 박테리아 단리물은 투여 전에 장 내에 존재하였지만, 투여 후 풍부도가 증가하였다. 소정의 양태에서, 생착은 대상체에게 박테리아 균주를 투여하고 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일, 적어도 11일, 적어도 12일, 적어도 13일, 적어도 14일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 또는 6개월보다 더 오랜 시간 후에 대상체의 장에 투여된 박테리아 균주의 풍부도 증가를 식별함으로써 결정된다.

본 개시의 양태에서, 대상체의 장에서 박테리아 단리물의 생착은, 박테리아 단리물이 임계 투여량 이상으로 대상체에게 투여될 때 발생한다. 본 개시의 양태에서, 대상체의 장에서 박테리아 단리물의 생착은, 박테리아 단리물이 임계 투여량 미만으로 대상체에게 투여될 때 발생하지 않거나, (예를 들어 환자에 따라) 상대적으로 비효율적으로 발생한다. 예를 들어, 박테리아 단리물을 대상체의 장 내로 생착시키는 것은, 박테리아 단리물이 적어도 10⁶개의 세포, 적어도 10⁷개의 세포, 적어도 10⁸개의 세포, 적어도 10⁹개의 세포, 적어도 10¹⁰개의 세포, 적어도 10¹¹개의 세포, 또는 적어도 10¹²개의 세포의 투여량으로 (예를 들어, 본원에 기술된 약학적 조성물의 형태로 경구 또는 직장으로) 대상체에게 투여될 때 발생할 수 있다.

본 개시의 양태에서, 대상체의 장에서 박테리아 단리물의 생착은, 박테리아 단리물이 임계 투여량 이하로 대상체에게 투여될 때 발생한다. 일 양태에서, 대상체의 장에서 박테리아 단리물의 생착은, 박테리아 단리물이 임계 투여량을 초과하여 대상체에게 투여될 때 발생하지 않거나, (예를 들어 환자에 따라) 상대적으로 비효율적으로 발생한다. 예를 들어, 박테리아 단리물을 대상체의 장 내로 생착시키는 것은, 박테리아 단리물이 10⁸개 이하의 세포, 10⁹개 이하의 세포, 10¹⁰개 이하의 세포, 10¹¹개 이하의 세포, 또는 10¹²개 이하의 세포의 투여량으로 (예를 들어, 본원에 기술된 약학적 조성물의 형태로 경구 또는 직장으로) 대상체에게 투여될 때 발생할 수 있다.

일 양태에서, 이를 필요로 하는 환자에 대한 하나 이상의 박테리아 단리물의 투여량은 박테리아 단리물의 생착 임계치에 따라 달라질 수 있다.

일 양태에서, 대상체에게 투여되는 약학적 조성물 중의 박테리아 단리물은 대상체의 십이지장에서 생착된다. 일 양태에서, 대상체에게 투여되는 약학적 조성물 중의 박테리아 단리물은 대상체의 공장(jejunum)에서 생착된다. 일 양태에서, 대상체에게 투여되는 약학적 조성물 중의 박테리아 단리물은 대상체의 회장(ileum)에서 생착된다. 일 양태에서, 대상체에게 투여되는 약학적 조성물 중의 박테리아 단리물은 대상체의 결장(colon)에서 생착된다.

일부 양태에서, 박테리아 단리물은 비병원성 박테리아 균주이다. 일 양태에서, 비병원성 박테리아 균주는 병독성 및/또는 독성을 유발하는 유전자 또는 이의 발현이 결여된 게놈을 포함한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함하는 박테리아 칵테일에는 박테리아 칵테일이 투여된 대상체에서 질환 또는 장애를 유발할 수 있는 유기체 또는 엔티티가 실질적으로 없다(예를 들어, 병원성 박테리아가 실질적으로 없음).

일 양태에서, 박테리아 단리물은 원래 건강한 인간 공여자의 대변 샘플로부터 수득한 박테리아 균주의 박테리아 세포 은행 또는 실험실 스톡으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 본원에 기술된 방법을 사용하여 대변 샘플로부터 정제된) 분변 미생물총은 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입되는 박테리아 단리물의 공급원으로서 사용될 수 있다. 소정의 양태에서, 대변 샘플의 분변 미생물총의 전부 또는 일부는 고형 배지 기질 상에서 배양되고, 하나 이상의 박테리아 단리물이 단일 콜로니로서 식별된다. 다른 양태에서, 분변 미생물총의 전부 또는 일부는 액체 배양물 내로 접종되어 혼합된 박테리아 배양물을 생산할 수 있는데, 그런 다음 이를 연속 희석하여 박테리아 단리물의 단일 세포를 함유하는 배양물을 생산할 수 있다. 그런 다음, 일 양태에서, 식별된 박테리아 단리물을 공지된 기술을 사용하여 (예를 들어, 고형 또는 액체 배지에서) 배양하고 증식시킬 수 있다. 박테리아 균주를 단리, 정제, 및/또는 배양하는 방법은 Sadowsky 등의 WO 2012/122478 및 Borody 등의 WO 2012/016287에 기술되어 있으며, 이들 각각은 참조로서 본원에 통합된다.

일 양태에서, 본원에 기술된 박테리아 혼합물은 진핵 세포(예를 들어, ASD를 치료하기 위해 박테리아 혼합물을 투여한 포유동물의 세포)에 의한 사이토카인 생성 또는 방출을 조절한다. 본원에서의 “진핵 세포”는 본원에 기술된 조성물이 투여된 대상체의 신체 내에 ‘인 시튜(in situ)’ 위치한 세포(예를 들어, 장 세포)뿐만 아니라 유기체 외부에서 (예를 들어 배양 배지에서) “생체 외” 성장되었거나 성장하는 세포 둘 다를 지칭한다.

일 양태에서, 본원에 기술된 박테리아 혼합물이 대상체에게 투여되면, 이 혼합물은 대상체의 세포(본원에서 “숙주 세포”로서 지칭됨) 내 사이토카인의 생산을 조절할 수 있다. 구현예에서, 박테리아 혼합물 중의 박테리아는 대상체의 숙주 세포로부터 사이토카인의 생산 및/또는 분비를 조절하되, 사이토카인은 대상체의 조직(예를 들어, 장 조직)에 항염증 효과를 발휘하는 경향이 있다. 본원에 기술된 조성물의 형태로 투여된 박테리아(예를 들어, 박테리아 단리물)의 존재에 반응하여 숙주 세포로부터 생산 및/또는 분비될 수 있는 이러한 항염증성 사이토카인의 예는 IL-10, IL-13, IL-4, IL-5, TGF-β, GM-CSF, 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 구현예에서, 본원에 기술된 조성물의 형태로 투여된 박테리아 혼합물은 대상체의 숙주 세포로부터 사이토카인의 생산 및/또는 분비를 억제하되, 사이토카인은 대상체의 조직(예를 들어, 장 조직)에 전염증 효과를 발휘하는 경향이 있다. 이러한 전염증성 사이토카인의 예는 IFNγ, IL-12p70, IL-1 (예를 들어 IL-1α, IL-1β), IL-6, IL-8, IL-12, IL-17, IL-18, IL-23, MCP1, MIP1α, MIP1β, TNFα, TNF-γ, 및 이들의 조합을 포함한다. 숙주 세포가 항염증성 사이토카인을 생산하거나 분비하도록 유도할 수 있고/있거나 숙주 세포에 의한 전염증성 사이토카인의 생산 및/또는 분비를 억제할 수 있는 박테리아 혼합물을 함유하는 조성물을 제공함으로써, 본원에 기술된 조성물은 자폐증과 관련된 염증을 치료, 완화, 억제, 및/또는 예방할 수 있다. 여기서, 숙주 세포에 의한 사이토카인 생산 및/또는 분비를 조절할 수 있는 박테리아 혼합물 또는 박테리아 단리물은 “면역조절(immunomodulatory)”로서 지칭된다.

구현예에서, 박테리아 혼합물은 약학적 조성물이 투여된 대상체의 세포로부터 사이토카인의 생산 및/또는 방출을 직접적으로 및/또는 간접적으로 조절할 수 있다. 일 구현예에서, 면역 조절 박테리아(예를 들어, 박테리아 단리물)는, 예를 들어 박테리아 혼합물 중 박테리아에 의해 분비되거나 박테리아의 표면 상에 표시되는 미생물 연관 분자 패턴(MAMPS)을 통해 대상체의 숙주 세포에 직접 작용할 수 있다. 이러한 MAMPS는 특정 박테리아 종에 대한 숙주 면역 반응에서 주된 역할을 한다. MAMPS는 박테리아와 접촉하는 대부분의 숙주 세포 유형에서 발현되는 패턴 인식 수용체(PRR)에 의해 감지된다. 본원에 기술된 박테리아 혼합물 내 박테리아의 예시적인 MAMPS는, 비메틸화 2-데옥시리보(시티딘-포스페이트-구아닌)(CpG) 디뉴클레오티드, 박테리아 펩티도글리칸, 박테리아 리포폴리사카라이드(공동수용체 MD-2, CD14, 및 LPB와 상호 작용하여 TLR-4에 대한 고 친화도로 결합을 용이하게 하고, 이어서 숙주 세포를 활성화하는 LPS), 박테리아 지단백질(LP), 리포테이코산, 플라겔린(flagellin), 막 소포(membrane vesicle), 및 엑소폴리사카라이드(exopolysaccharides)를 포함한다. 장 내 숙주 세포에 의해 발현하고 위장 면역 세포에 상주하며, MAMPS와의 상호작용을 통해 사이토카인 생성의 조절을 매개할 수 있는 예시적인 PRR은 톨-유사 수용체(TLR), 뉴클레오티드-결합 올리고머화 도메인(Nod), NOD 유사 수용체, 및 C형 렉틴을 포함한다. 장 세포 PRR과 미생물 리간드의 상호작용은, 면역 내성 및 장 건강을 유지하는 데 필요한 선천 면역 체계 및 적응 면역 체계와 연관된 신호 전달 경로를 유발한다.

또 다른 구현예에서, 면역 조절 박테리아는, 예를 들어 세포가 사이토카인을 발현하도록 유도하여 대상체의 숙주 세포의 활성을 조절하는 대사산물을 분비시킴으로써, 약학적 조성물이 투여된 대상체의 세포(예를 들어, 면역 세포)에 간접적으로 작용할 수 있다.

사이토카인의 생산 및/또는 방출이 본원에 기술된 박테리아 혼합물에 의해 조절될 수 있는 숙주 세포의 예는 장 세포, 상피 세포, 장 점막 세포, 장 상피 세포, 장 고유판 세포, 내피 세포, 섬유아세포, 간질 세포, 대식 세포, B 림프구, T 림프구, 비만 세포, 및 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기술된 박테리아 혼합물은, 박테리아 단리물이 진핵 세포와 공동 배양될 때, 배양 배지에 위치하거나 배양 배지에서 성장하는 진핵 세포(예: PBMC)에 의한 사이토카인 생산 및/또는 방출을 조절할 수 (예를 들어 사이토카인 생산을 증가시킬 수) 있다.

일 양태에서, 하나 이상의 박테리아 단리물(예를 들어, 락토바실러스 단리물) 및 미배양 분변 박테리아 제제의 조합을 포함하는 박테리아 혼합물이 대상체에게 투여되어 (예를 들어 항염증성 사이토카인의 수준을 증가시키거나 전염증성 사이토카인의 수준을 감소시킴으로써) 사이토카인 생성을 조절한다. 구현예에서, 진핵 세포에 의해 생산되는 사이토카인의 수준은, 미배양 분변 박테리아 또는 박테리아 단리물의 단독 투여했을 때보다 박테리아 단리물과 미배양 분변 박테리아 제제의 조합을 포함하는 박테리아 혼합물을 투여했을 때 더 큰 정도로 조절된다.

소정의 구현예에서, 본원에 기술된 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 유도할 수 있다. 일 구현예에서, 박테리아 단리물이 대조군 균주에 비해 증가된 수준으로 IL-10을 생산할 때, 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 나타낸다. 일 구현예에서, 박테리아 단리물이 대조군 균주에 비해 감소된 수준으로 IL-12를 생산할 때, 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 나타낸다. 일 구현예에서, 박테리아 단리물이 대조군 균주에 비해 증가된 수준으로 GM-CSF를 생산할 때, 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 나타낸다. 일 구현예에서, 박테리아 단리물이 대조군 균주에 비해 감소된 수준으로 IFN-감마를 생산할 때, 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 나타낸다. 일 구현예에서, 박테리아 단리물이 대조군 균주에 비해 감소된 수준으로 TNF-알파를 생산할 때, 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 나타낸다. 일 구현예에서, 박테리아 단리물이 대조군 균주에 비해 감소된 수준으로 IL-23을 생산할 때, 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 나타낸다. 일 구현예에서, 박테리아 단리물이 대조군 균주에 비해 감소된 수준으로 IL-12를 생산할 때, 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 나타낸다. 일 구현예에서, 박테리아 단리물이 대조군 균주에 비해 증가된 비율로 IL-10:IL-12를 생산할 때, 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 나타낸다. 일 구현예에서, 박테리아 단리물이 대조군 균주에 비해 증가된 비율로 IL-10:TNF-알파를 생산할 때, 박테리아 단리물은 항염증성 사이토카인 프로파일을 나타낸다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 박테리아 혼합물을 포함하고, 박테리아 혼합물은 미배양 분변 박테리아(예를 들어 미선택 분변 박테리아) 제제, 및/또는 (예를 들어 건강한 인간 공여자 유래의) 대변의 실질적으로 완전한 분변 미생물총 또는 이의 일부를 포함한다. 본원에서, 용어 “실질적으로 완전한 분변 미생물총”은 분변 미생물총이 추출된 대변 내 생존 가능 박테리아 세포 사이에서 나타나는 박테리아 분류군의 전부 또는 실질적으로 전부에서 유래된 생존 가능 박테리아 세포를 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 지칭한다. 일 양태에서, 실질적으로 완전한 분변 미생물총 중 적어도 2개의 분류군 유래의 생존 가능 박테리아 세포의 상대 풍부도는 분변 미생물총이 추출된 대변 내 분류군 유래의 생존 가능 세포의 상대 풍부도에 비례한다. 일 양태에서, 박테리아 혼합물은 하나 이상의 박테리아 단리물을 추가로 포함한다. 일 양태에서, 박테리아 혼합물은 박테리아 단리물을 포함하지 않는다.

일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 대변 샘플 유래의 공여자의 전체 또는 실질적으로 완전한 분변 미생물총을 포함한다. 일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 비선택성 분변 미생물총을 포함한다. 또 다른 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 살아있는 비병원성 분변 박테리아의 단리되거나 정제된 집단 또는 군집을 포함한다. 추가의 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 단일 공여자 유래의 비선택성이고 실질적으로 완전한 분변 미생물총 제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원에 사용된 약학적 조성물은 살아있는 비병원성 박테리아 단리물; 및 정제되거나 추출된, 살아있는 비병원성 미배양 분변 박테리아 제제의 혼합물을 포함한다.

일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하는 것은 에탄올 처리, 세제 처리, 열 처리, 조사, 및 초음파 처리로 이루어진 군으로부터 선택된 처리를 포함한다. 또 다른 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하는 것은 에탄올 처리, 세제 처리, 열 처리, 조사, 및 초음파 처리로 이루어진 군으로부터 선택된 처리를 포함하지 않는다. 일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하는 것은 밀도 구배, 여과(예를 들어, 체, 나일론 메시), 및 크로마토그래피로 이루어진 군으로부터 선택된 분리 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하는 것은 밀도 구배, 여과(예를 들어, 체, 나일론 메시), 및 크로마토그래피로 이루어진 군으로부터 선택된 분리 단계를 포함하지 않는다. 또 다른 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 대상체의 대변 샘플 유래의 전체 또는 실질적으로 전체 분변 미생물총을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 공여자 진핵 세포가 실질적으로 없는 분변 미생물총을 포함한다.

일 양태에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약학적 조성물은 0.3 이상, 0.4 이상, 0.5 이상, 0.6 이상, 0.7 이상, 0.8 이상, 0.9 이상, 1.0 이상, 1.1 이상, 1.2 이상, 1.3 이상, 1.4 이상, 1.5 이상, 1.6 이상, 1.7 이상, 1.8 이상, 1.9 이상, 2.0 이상, 2.1 이상, 2.2 이상, 2.3 이상, 2.4 이상, 2.5 이상, 3.0 이상, 3.1 이상, 3.2 이상, 3.3 이상, 3.4 이상, 3.5 이상, 3.6 이상, 3.7 이상, 3.8 이상, 3.9 이상, 4.0 이상, 4.1 이상, 4.2 이상, 4.3 이상, 4.4 이상, 4.5 이상, 또는 5.0 이상의 새넌 다양성 지수(Shannon Diversity Index)를 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 0.1 내지 3.0, 0.1 내지 2.5, 0.1 내지 2.4, 0.1 내지 2.3, 0.1 내지 2.2, 0.1 내지 2.1, 0.1 내지 2.0, 0.4 내지 2.5, 0.4 내지 3.0, 0.5 내지 5.0, 0.7 내지 5.0, 0.9 내지 5.0, 1.1 내지 5.0, 1.3 내지 5.0, 1.5 내지 5.0, 1.7 내지 5.0, 1.9 내지 5.0, 2.1 내지 5.0, 2.3 내지 5.0, 2.5 내지 5.0, 2.7 내지 5.0, 2.9 내지 5.0, 3.1 내지 5.0, 3.3 내지 5.0, 3.5 내지 5.0, 3.7 내지 5.0, 31.9 내지 5.0, 또는 4.1 내지 5.0의 새넌 다양성 지수를 포함하는 분변 미생물총을 포함한다. 일 양태에서, 새넌 다양성 지수는 문 수준(phylum level)에서 계산된다. 또 다른 양태에서, 새넌 다양성 지수는 과 수준(family level)에서 계산된다. 일 양태에서, 새넌 다양성 지수는 속 수준(genus level)에서 계산된다. 또 다른 양태에서, 새넌 다양성 지수는 종 수준(species level)에서 계산된다. 추가 양태에서, 약학적 조성물은 정상적인 건강한 인간 분변 균무리를 닮은 균무리의 비례 함량으로 이루어진 제제를 포함한다.

추가의 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 상이한 과(family) 유래의 분변 박테리아를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의 상이한 과 유래의 분변 박테리아를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 상이한 과 유래의 분변 박테리아를 포함한다. 추가의 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40개의 상이한 과 유래의 분변 박테리아를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개의 상이한 과 유래의 분변 박테리아를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1 내지 10, 10 내지 20, 20 내지 30, 30 내지 40, 40 내지 50개의 상이한 과 유래의 분변 박테리아를 포함한다. 일 양태에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약학적 조성물은 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 또는 10% 중량 이하의 무생물 물질/생물학적 물질을 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약학적 조성물은 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 중량 이하의 무생물 물질/생물학적 물질을 포함하는 미배양 분변 미생물총을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약학적 조성물은 2.0 mm, 1.0 mm, 0.5 mm, 0.33mm, 0.25 mm, 0.212 mm, 0.180 mm, 0.150 mm, 0.125 mm, 0.106 mm, 0.090 mm, 0.075 mm, 0.063 mm, 0.053 mm, 0.045 mm, 0.038 mm, 0.032 mm, 0.025 mm, 0.020 mm, 0.01 mm, 또는 0.002 mm의 체 필터, 배제 필터, 또는 입자 필터 크기를 갖는 체, 컬럼, 또는 유사한 여과 장치를 통과하는 분변 샘플로 이루어진 무생물 물질 입자 및/또는 생물학적 물질 입자를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 본질적으로 이로 이루어진다. “무생물 물질”은 부형제, 예를 들어 가공된 분변 물질에 첨가된, 동결 보호제와 같은 약학적으로 비활성 물질을 포함하지 않는다. “생물학적 물질”은 분변 물질 내의 생물 물질을 지칭하며, 다음을 포함하는 미생물을 포함한다: 박테리아 및 고세균과 같은 원핵 세포(예를 들어, 살아있는 원핵 세포 및 포자 변태하여 살아있는 원핵 세포가 될 수 있는 포자); 원생동물 및 진균과 같은 진핵 세포; 및 바이러스. 일 양태에서, “생물학적 물질”은 정상적인 건강한 인간의 결장에 존재하는 생물 물질, 예를 들어, 미생물, 진핵 세포, 및 바이러스를 지칭한다. 일 양태에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약학적 조성물은 인간 대변의 추출물을 포함하되, 조성물은 실질적으로 무취이다. 일 양태에서, 본원에서 제공되거나 투여되는 약학적 조성물은 분변 물질 또는 분변 세균총 제제를 동결 건조된 제형, 미정제 제형, 반정제된 제형, 또는 정제된 제형으로 포함한다.

일 양태에서, 약학적 조성물에 포함된 미배양 분변 박테리아 제제는, 예를 들어 비세균총 분변 물질이 실질적으로 없는, 고도로 정련되거나 정제된 분변 세균총을 포함한다. 일 양태에서, 공여자로부터 수확된 (미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는) 미배양 분변 미생물총은, 예를 들어 체 여과의 전, 후, 또는 전과 후에 미세여과를 거치도록 추가로 가공될 수 있다. 또 다른 양태에서, 고도로 정제된 분변 미생물총 생성물은, 큰 분자는 제거되지만 박테리아와 같은 치료용 미세균총(microflora)은 유지되도록 초여과된다.

또 다른 양태에서, 본원에서 사용된 약학적 조성물 내의 미배양 분변 박테리아 제제는 다음을 포함하거나 본질적으로 이로 이루어진다: 적어도 약 90%, 91 %, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%가 단리되었거나 순수한 분변 세균총의 단리물이거나 약 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 또는 1.0% 이상을 초과하지 않는 비분변 세균총 물질을 갖는 분변 세균총의 단리물인 (또는 이를 포함하는), 실질적으로 단리되었거나 정제된 분변 세균총 또는 전체 (또는 실질적으로 전체) 미생물총;

일 양태에서, 약학적 조성물에 포함된 미배양 분변 박테리아 제제는 공여자의 실질적으로 전체 또는 미선택 분변 미생물총을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물 중의 분변 미생물총은 항생제 내성 집단을 포함하지 않는다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 미배양 분변 미생물총을 포함하고, 외인성 물질(예를 들어, 잔여 섬유, DNA, RNA, 바이러스 외피 물질, 비생존성 물질과 같은 비세포 물질을 포함하는 비생물 물질; 및 분변 물질의 공여자에서 유래된 진핵 세포와 같은 생물 물질)이 거의 없다.

일 양태에서, 약학적 조성물에 포함된 미배양 분변 박테리아 제제는 인간 공여자의 질환 스크리닝된 대변 샘플로부터 유래된다. 일 양태에서, 대변 샘플은 항생제 내성 집단을 포함하지 않는다. 예를 들어, 조성물은 항생제 내성 집단을 포함하지 않는 정상적인 건강한 인간 분변 세균총과 함량 비례적으로 유사할 수 있는 생존 가능 세균총 제제를 포함할 수 있다.

일 양태에서, 본원에 기술되고 사용된 미배양 분변 박테리아 제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 살아있는 분변 미생물을 포함한다: 산성아미노구균(Acidaminococcus), 애커만시아(Akkermansia), 알리스티페스(Alistipes), 아나에로트렁쿠스(Anaerotruncus), 박테로이데스(Bacteroides), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 블라우티아(Blautia), 부티리비브리오(Butyrivibrio), 클로로스트리듐(Clostridium), 콜린셀라(Collinsella), 코프로코커스(Coprococcus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 도레아(Dorea), 장구균(Enterococcus), 대장균(Escherichia), 유박테리움(Eubacterium), 패칼리박테리움(Faecalibacterium), 해모필루스(Haemophilus), 홀데마니아(Holdemania), 락토바실러스(Lactobacillus), 모락셀라(Moraxella), 파라박테로이데스(Parabacteroides), 프레보텔라(Prevotella), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 라울텔라(Raoultella), 로제부리아(Roseburia), 루미노코커스(Ruminococcus), 포도상구균(Staphylococcus), 연쇄상구균(Streptococcus), 서브돌리그래뉼룸(Subdoligranulum), 및 베일로넬라(Veillonella). 일 양태에서, 분변 미생물총 제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 살아 있는 분변 미생물을 포함한다: 박테로이데스 프라길리스 하위종 불가투스(Bacteroides fragilis ssp. vulgatus), 콜린셀라 아에로파시엔스(Collinsella aerofaciens), 박테로이데스 프라길리스 하위종 테타이오타오미크론(Bacteroides fragilis ssp. thetaiotaomicron), 펩토스트렙토코커스 프로덕투스 II(Peptostreptococcus productus II), 파라박테로이데스 디스타노니스(Parabacteroides distasonis), 파에칼리박테리움 프라우스니치이(Faecalibacterium prausnitzii), 코프로코커스 유탁투스(Coprococcus eutactus), 펩토스트렙토코커스 프로덕투스 I(Peptostreptococcus productus I), 루미노코커스 브로미이(Ruminococcus bromii), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 겜미거 포미실리스(Gemmiger formicilis), 비피도박테리움 롱굼(Bifidobacterium longum), 유박테리움 시라음(Eubacterium siraeum), 루미노코커스 토케스(Ruminococcus torques), 유박테리움 렉탈레(Eubacterium rectale), 유박테리움 엘리겐스(Eubacterium eligens), 박테로이데스 에거티이(Bacteroides eggerthii), 클로스트리듐 렙툼(Clostridium leptum), 박테로이데스 프라길리스 하위종 A(Bacteroides fragilis ssp. A), 유박테리움 바이포메(Eubacterium biforme), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 유박테리움 렉탈레(Eubacterium rectale), 코프로코커스 코메스(Coprococcus comes), 슈도플라보니프랙터 카필로서스(Pseudoflavonifractor capillosus), 루미노코커스 알부스(Ruminococcus albus), 도레아 포미시제레란스(Dorea formicigenerans), 유박테리움 할리이(Eubacterium hallii), 유박테리움 벤트리오섬 I(Eubacterium ventriosum I), 푸소박테리움 루시이(Fusobacterium russi), 루미노코커스 오베움(Ruminococcus obeum), 유박테리움 렉탈레(Eubacterium rectale), 클로스트리듐 라모섬(Clostridium ramosum), 락토바실러스 라이히만니이(Lactobacillus leichmannii), 루미노코커스 칼리두스(Ruminococcus callidus), 부티리비브리오 코로소투스(Butyrivibrio crossotus), 산성아미노구균 퍼멘탄스(Acidaminococcus fermentans), 유박테리움 벤트리오섬(Eubacterium ventriosum), 박테로이데스 프라길리스 하위종 프라길리스(Bacteroides fragilis ssp. fragilis), 코프로코커스 카투스(Coprococcus catus), 아에로스티페스 하드루스(Aerostipes hadrus), 유박테리움 실린드로이데스(Eubacterium cylindroides), 유박테리움 루미난티움(Eubacterium ruminantium), 포도상구균 에피더마디스(Staphylococcus epidermidis), 유박테리움 리모섬(Eubacterium limosum), 티시렐라 프레이아쿠타(Tissirella praeacuta), 푸소박테리움 모티페럼 I(Fusobacterium mortiferum I), 푸소박테리움 나비포메(Fusobacterium naviforme), 클로스트리듐 인노쿠움(Clostridium innocuum), 클로스트리듐 라모섬(Clostridium ramosum), 프로피오니박테리움 애크네스(Propionibacterium acnes), 루미노코커스 플라베파시엔스(Ruminococcus flavefaciens), 박테로이데스 프라길리스 하위종 오바투스(Bacteroides fragilis ssp. ovatus), 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 푸소박테리움 모티페럼(Fusobacterium mortiferum), 대장균(Escherichia coli), 게멜라 모빌로럼(Gemella morbillorum), 피네골디아 마그누스(Finegoldia magnus), 스트렙토코커스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 루미노코커스 락타리스(Ruminococcus lactaris), 유박테리움 테뉴(Eubacterium tenue), 유박테리움 라물루스(Eubacterium ramulus), 박테로이데스 클로스트리디이포미스 하위종 클로스트리들리포미스(Bacteroides clostridiiformis ssp. clostridliformis), 박테로이데스 코아굴라스(Bacteroides coagulans), 프레보텔라 오랄리스(Prevotella oralis), 프레보텔라 루미니콜라(Prevotella ruminicola), 오도리박터 스플란치니쿠스(Odoribacter splanchnicus), 및 데수이포모나스 피그라(Desuifomonas pigra).

일 양태에서, 본원에 기술되고 사용된 분변 미생물총 제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 살아있는 분변 미생물이 결여되어 있거나 실질적으로 없다: 산성아미노구균(Acidaminococcus), 애커만시아(Akkermansia), 알리스티페스(Alistipes), 아나에로트렁쿠스(Anaerotruncus), 박테로이데스(Bacteroides), 비피도박테리움(Bifidobacterium), 블라우티아(Blautia), 부티리비브리오(Butyrivibrio), 클로로스트리듐(Clostridium), 콜린셀라(Collinsella), 코프로코커스(Coprococcus), 코리네박테리움(Corynebacterium), 도레아(Dorea), 장구균(Enterococcus), 대장균(Escherichia), 유박테리움(Eubacterium), 패칼리박테리움(Faecalibacterium), 해모필루스(Haemophilus), 홀데마니아(Holdemania), 락토바실러스(Lactobacillus), 모락셀라(Moraxella), 파라박테로이데스(Parabacteroides), 프레보텔라(Prevotella), 프로피오니박테리움(Propionibacterium), 라울텔라(Raoultella), 로제부리아(Roseburia), 루미노코커스(Ruminococcus), 포도상구균(Staphylococcus), 연쇄상구균(Streptococcus), 서브돌리그래뉼룸(Subdoligranulum), 및 베일로넬라(Veillonella). 일 양태에서, 분변 미생물총 제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 살아 있는 분변 미생물이 결여되어 있거나 실질적으로 없다: 박테로이데스 프라길리스 하위종 불가투스(Bacteroides fragilis ssp. vulgatus), 콜린셀라 아에로파시엔스(Collinsella aerofaciens), 박테로이데스 프라길리스 하위종 테타이오타오미크론(Bacteroides fragilis ssp. thetaiotaomicron), 펩토스트렙토코커스 프로덕투스 II(Peptostreptococcus productus II), 파라박테로이데스 디스타노니스(Parabacteroides distasonis), 파에칼리박테리움 프라우스니치이(Faecalibacterium prausnitzii), 코프로코커스 유탁투스(Coprococcus eutactus), 펩토스트렙토코커스 프로덕투스 I(Peptostreptococcus productus I), 루미노코커스 브로미이(Ruminococcus bromii), 비피도박테리움 아돌레센티스(Bifidobacterium adolescentis), 겜미거 포미실리스(Gemmiger formicilis), 비피도박테리움 롱굼(Bifidobacterium longum), 유박테리움 시라음(Eubacterium siraeum), 루미노코커스 토케스(Ruminococcus torques), 유박테리움 렉탈레(Eubacterium rectale), 유박테리움 엘리겐스(Eubacterium eligens), 박테로이데스 에거티이(Bacteroides eggerthii), 클로스트리듐 렙툼(Clostridium leptum), 박테로이데스 프라길리스 하위종 A(Bacteroides fragilis ssp. A), 유박테리움 바이포메(Eubacterium biforme), 비피도박테리움 인판티스(Bifidobacterium infantis), 유박테리움 렉탈레(Eubacterium rectale), 코프로코커스 코메스(Coprococcus comes), 슈도플라보니프랙터 카필로서스(Pseudoflavonifractor capillosus), 루미노코커스 알부스(Ruminococcus albus), 도레아 포미시제레란스(Dorea formicigenerans), 유박테리움 할리이(Eubacterium hallii), 유박테리움 벤트리오섬 I(Eubacterium ventriosum I), 푸소박테리움 루시이(Fusobacterium russi), 루미노코커스 오베움(Ruminococcus obeum), 유박테리움 렉탈레(Eubacterium rectale), 클로스트리듐 라모섬(Clostridium ramosum), 락토바실러스 라이히만니이(Lactobacillus leichmannii), 루미노코커스 칼리두스(Ruminococcus callidus), 부티리비브리오 코로소투스(Butyrivibrio crossotus), 산성아미노구균 퍼멘탄스(Acidaminococcus fermentans), 유박테리움 벤트리오섬(Eubacterium ventriosum), 박테로이데스 프라길리스 하위종 프라길리스(Bacteroides fragilis ssp. fragilis), 코프로코커스 카투스(Coprococcus catus), 아에로스티페스 하드루스(Aerostipes hadrus), 유박테리움 실린드로이데스(Eubacterium cylindroides), 유박테리움 루미난티움(Eubacterium ruminantium), 포도상구균 에피더마디스(Staphylococcus epidermidis), 유박테리움 리모섬(Eubacterium limosum), 티시렐라 프레이아쿠타(Tissirella praeacuta), 푸소박테리움 모티페럼 I(Fusobacterium mortiferum I), 푸소박테리움 나비포메(Fusobacterium naviforme), 클로스트리듐 인노쿠움(Clostridium innocuum), 클로스트리듐 라모섬(Clostridium ramosum), 프로피오니박테리움 애크네스(Propionibacterium acnes), 루미노코커스 플라베파시엔스(Ruminococcus flavefaciens), 박테로이데스 프라길리스 하위종 오바투스(Bacteroides fragilis ssp. ovatus), 푸소박테리움 뉴클레아툼(Fusobacterium nucleatum), 푸소박테리움 모티페럼(Fusobacterium mortiferum), 대장균(Escherichia coli), 게멜라 모빌로럼(Gemella morbillorum), 피네골디아 마그누스(Finegoldia magnus), 스트렙토코커스 인터메디우스(Streptococcus intermedius), 루미노코커스 락타리스(Ruminococcus lactaris), 유박테리움 테뉴(Eubacterium tenue), 유박테리움 라물로스(Eubacterium ramulus), 박테로이데스 클로스트리디이포미스 하위종 클로스트리들리포미스(Bacteroides clostridiiformis ssp. clostridliformis), 박테로이데스 코아굴라스(Bacteroides coagulans), 프레보텔라 오랄리스(Prevotella oralis), 프레보텔라 루미니콜라(Prevotella ruminicola), ?じ?박터 스플란치니쿠스(Odoribacter splanchnicus), 및 데수이포모나스 피그라(Desuifomonas pigra).

일 양태에서, 약학적 조성물에 혼입하기 위한 미배양 분변 박테리아 제제는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 클로스트리듐 종(Clostridium species)으로 이루어진 비병원성 포자를 포함한다: 클로스트리듐 앱소넘(Clostridium absonum), 클로스트리듐 아르젠티넨스(Clostridium argentinense), 클로스트리듐 바라티이(Clostridium baratii), 클로스트리듐 보툴리늄(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 카다베리스(Clostridium cadaveris), 클로스트리듐 카니스(Clostridium carnis), 클로스트리듐 셀라툼(Clostridium celatum), 클로스트리듐 쇼보에이(Clostridium chauvoei), 클로스트리듐 클로스트리디오포메(Clostridium clostridioforme), 클로스트리듐 코클리아리움(Clostridium cochlearium), 클로스트리듐 팔락스(Clostridium fallax), 클로스트리듐 펠시네움(Clostridium felsineum), 클로스트리듐 고니이(Clostridium ghonii), 클로스트리듐 글리코리쿰(Clostridium glycolicum), 클로스트리듐 해몰리티쿰(Clostridium haemolyticum), 클로스트리듐 하스티포메(Clostridium hastiforme), 클로스트리듐 히스톨리티쿰(Clostridium histolyticum), 클로스트리듐 인돌리스(Clostridium indolis), 클로스트리듐 이레귤라레(Clostridium irregulare), 클로스트리듐 리모섬(Clostridium limosum), 클로스트리듐 말레노미나툼(Clostridium malenominatum), 클로스트리듐 노비이(Clostridium novyi), 클로스트리듐 오로티쿰(Clostridium oroticum), 클로스트리듐 파라퓨트리피쿰(Clostridium paraputrificum), 클로스트리듐 퍼프링겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 필리포메(Clostridium piliforme), 클로스트리듐 퓨트레파시엔스(Clostridium putrefaciens), 클로스트리듐 퓨트리피쿰(Clostridium putrificum), 클로스트리듐 사디니엔스(Clostridium sardiniense), 클로스트리듐 사타고포메(Clostridium sartagoforme), 클로스트리듐 신덴스(Clostridium scindens), 클로스트리듐 셉티쿰(Clostridium septicum), 클로스트리듐 소델리이(Clostridium sordellii), 클로스트리듐 스페노이데스(Clostridium sphenoides), 클로스트리듐 스피로포메(Clostridium spiroforme), 클로스트리듐 스포로게네스(Clostridium sporogenes), 클로스트리듐 서브터미날레(Clostridium subterminale), 클로스트리듐 심비오섬(Clostridium symbiosum), 클로스트리듐 터티움(Clostridium tertium), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 클로스트리듐 웰치이(Clostridium welchii), 및 클로스트리듐 빌로섬(Clostridium villosum). 일 양태에서, 약학적 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 또는 4개 이상의 비병원성 박테로이데스 종(Bacteroides species)을 포함한다: 박테로이데스 코프로콜라(Bacteroides coprocola), 박테로이데스 플레베이우스(Bacteroides plebeius), 박테로이데스 마실리엔시스(Bacteroides massiliensis), 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 헬코게네스(Bacteroides helcogenes), 박테로이데스 피오게네스(Bacteroides pyogenes), 박테로이데스 텍투스(Bacteroides tectus), 박테로이데스 유니포미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 스테르코리스(Bacteroides stercoris), 박테로이데스 에거티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 피네골디이(Bacteroides finegoldii), 박테로이데스 테타이오타오미크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 오바투스(Bacteroides ovatus), 박테로이데스 아시다파시엔스(Bacteroides acidifaciens), 박테로이데스 카카에(Bacteroides caccae), 박테로이데스 노디이(Bacteroides nordii), 박테로이데스 살리에르지에이(Bacteroides salyersiae), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 인테스티날리스(Bacteroides intestinalis), 박테로이데스 코프로수이스(Bacteroides coprosuis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스 골드스테이니이(Bacteroides goldsteinii), 박테로이데스 머데이(Bacteroides merdae), 박테로이데스 포시투스(Bacteroides forsythus), 박테로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 박테로이데스 카필로수스(Bacteroides capillosus), 박테로이데스 셀룰로솔벤스(Bacteroides cellulosolvens), 및 박테로이데스 우레올리티쿠스(Bacteroides ureolyticus).

일 양태에서, 약학적 조성물은 생존 가능한 비병원성 클로스트리듐(Clostridium) 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 속 유래의 복수의 생존 가능한 비병원성 미생물을 포함한다: 콜린셀라(Collinsella), 코프로코커스(Coprococcus), 도레아(Dorea), 유박테리움(Eubacterium), 및 루미노코커스(Ruminococcus). 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 속 유래의 복수의 생존 가능한 비병원성 미생물을 포함한다: 클로스트리듐, 콜린셀라, 코프로코커스, 도레아, 유박테리움, 및 루미노코커스.

일 양태에서, 약학적 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 속을 포함한다: 콜린셀라, 코프로코커스, 도레아, 유박테리움, 및 루미노코커스. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 속을 포함한다: 코프로코커스, 도레아, 유박테리움, 및 루미노코커스. 추가의 양태에서, 약학적 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 또는 5개 이상의 종을 포함한다: 코프로코커스 카투스, 코프로코커스 코메스, 도레아 롱기카테나, 유박테리움 엘리겐스, 유박테리움 하드룸, 유박테리움 할리이, 유박테리움 렉탈레, 및 루미노코커스 토크.

일 양태에서, 본원에 기술된 미배양 분변 박테리아 제제는 분변 박테리아가 유래된 대변에 나타난 생존 가능한 박테리아 분류군의 100%에서 유래된 생존 가능한 세포를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 미배양 분변 박테리아 제제는 분변 박테리아가 유래된 대변에 나타난 생존 가능한 박테리아 분류군의 99%에서 유래된 생존 가능한 세포를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 미배양 분변 박테리아 제제는 분변 박테리아가 유래된 대변에 나타난 생존 가능한 박테리아 분류군의 98%에서 유래된 생존 가능한 세포를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 미배양 분변 박테리아 제제는 분변 박테리아가 유래된 대변에 나타난 생존 가능한 박테리아 분류군의 97%에서 유래된 생존 가능한 세포를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 미배양 분변 박테리아 제제는 분변 박테리아가 유래된 대변에 나타난 생존 가능한 박테리아 분류군의 96%에서 유래된 생존 가능한 세포를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 미배양 분변 박테리아 제제는 분변 박테리아가 유래된 대변에 나타난 생존 가능한 박테리아 분류군의 적어도 95, 94, 93, 92, 91, 90, 89, 88, 87, 85, 84, 83, 82, 81, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 또는 40%에서 유래된 생존 가능한 세포를 포함한다.

일 양태에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 멸균 분변 여액(filtrate) 또는 비세포성 분변 여액을 포함한다. 일 양태에서, 멸균 분변 여액은 공여자 대변으로부터 유래한다. 또 다른 양태에서, 멸균 분변 여액은 배양된 미생물로부터 유래한다. 또 다른 양태에서, 멸균 분변 여액은 비세포성 비미립자 분변 성분을 포함한다. 일 양태에서, 멸균 분변 여액은 2014년 5월 30일자로 공개된 WO2014/078911에 기술된 바와 같이 제조된다. 또 다른 양태에서, 멸균 분변 여액은 Ott 등의 문헌[Gastroenterology 152:799-911(2017)]에 기술된 바와 같이 제조된다.

일 양태에서, 분변 여액은 분비되었거나, 배설되었거나, 달리 액체인 성분을 포함하거나; 항생체 또는 항염증제일 수 있는 생물학적 활성 분자(BAM)와 같은 미생물총이 보존되거나, 유지되거나, 세균총 추출물에서 재구성된다.

일 양태에서, 분변 여액을 포함하는 예시적인 약학적 조성물은 정의된 공여자 풀 중의 공여자에게서 유래된 출발 물질을 포함하되, 이 공여자가 기여한 대변은 균질화되고 원심분리된 다음, 궁극적으로 (예를 들어, 흔히 직경이 약 5 μm 미만인) 박테리아 기원의 세포만이 남을 수 있도록, 금속 체 여과 또는 밀리포어(Millipore) 필터, 또는 등가물을 사용하여 매우 높은 수준으로 여과된다. 처음 원심분리 후, 고형 물질을 액체로부터 분리할 수 있고, 그런 다음 예를 들어, 밀리포어 여과를 사용하여 (나노-멤브레인 여과의 사용도 포함함), 점진적 크기 축소 필터 및 접선 필터로 여과한다. 여과는 WO 2012/122478에 기술된 것과 같이 체로 수행할 수도 있지만, 대조적으로, 0.0120 mm 미만의, 작게는 약 0.0110 mm의 체를 사용하여, 궁극적으로 박테리아 세포만 남길 수 있다.

원심분리 동안 분리된 상청액은 일부 양태에서 여과 단계(예를 들어, 밀리포어 여과 단계 또는 동등한 시스템)에서 점진적으로 여과되어 액체를 생성하게 되는데, 이 액체는 약 0.22 μm 필터를 통해 미세 여과된다. 이를 통해 박테리아 및 바이러스를 포함하는 모든 생물을 포함하여, 모든 미립자 물질을 제거한다. 그러면 생성물이 멸균 상태가 되지만, 목표는 박테리아를 제거하되 이들의 분비물, 특히 항균성 박테리오신, 박테리아-유래 사이토카인-유사 산물, 및 다음을 포함하여, 수반되는 모든 생물학적 활성 분자(BAM)를 유지시키는 것이다: 튜리신(공여자 대변 내 간균에 의해 분비됨), 박테리오신(콜리신, 트로우둘릭신 또는 푸타인디신, 또는 마이크로신 또는 서브틸로신 A 포함), 란바이오틱스(니신, 서브틸린, 에피더민, 뮤타신, 메르사시딘, 액타가딘, 시나마이신 포함), 락틴, 및 기타 항균성 또는 항염증성 화합물.

일 양태에서, 약학적 조성물은 정제된 분변 미생물총(미배양 분변 박테리아 제제를 포함함) 및 비세포성 분변 여액의 조합으로 본질적으로 이루어진 재구성된 분변 세균총을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 비세포성 비미립자성 분변 성분이 보충된 정제된 분변 미생물총(미배양 분변 박테리아 제제를 포함함)을 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 비세포성 비미립자성 분변 성분을 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자성 분변 성분은 합성 분자, 분변 미생물에 의해 생산된 생물학적으로 활성인 분자, 또는 둘 다를 포함한다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자성 분변 성분은 생물학적 활성 단백질 또는 펩티드, 미량 영양소, 지방, 당류, 작은 탄수화물, 미량 원소, 무기염, 재, 점액, 아미노산, 영양소, 비타민, 무기질, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자성 분변 성분은 박테리오신, 란바이오틱, 및 락티신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 생물학적 활성 분자를 포함한다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 비세포 비미립자성 분변 성분은 콜리신, 트로우둘릭신, 푸타인디신, 마이크로신, 및 서브틸로신 A로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 박테리오신을 포함한다. 일 양태에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자성 분변 성분은 투리신, 니신, 서브틸린, 에피더민, 뮤타신, 메르사시딘, 액타가딘, 및 신나마이신으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 란바이오틱을 포함한다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자성 분변 성분은 항-포자 화합물, 항균 화합물, 항염증 화합물, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 추가의 양태에서, 하나 이상의 비세포성 비미립자성 분변 성분은 인터류킨, 사이토카인, 류코트리엔, 에이코사노이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

또 다른 양태에서, 약학적 조성물은, 예를 들어 인간 GI 미생물총을 부분적으로 또는 완전히 나타내는 미배양 분변 박테리아 제제; 및 단리되고, 처리되고, 여과되고, 농축되고, 재구성되고/되었거나, 인공인 세균총(미생물총)의 액체 성분(예: 분변 여액) 둘 다를 포함하되, 세균총은, 다른 성분 가운데, 다음과 같은 박테리아 분비 산물, 및 기타 항균 또는 항염증 화합물, 및/또는 미생물총의 박테리아 또는 다른 미생물에 의해 생산되는 추가의 생물학적 활성 분자(BAM)를 포함하고/하거나, 미생물총의 “액체 성분”에서 발견된다: 박테리오신(박테리아에 의해 생성되는 단백질성 독소로서, 콜리신, 트로우둘릭신 또는 푸타인디신, 또는 마이크로신 또는 서브틸로신 A를 포함함); 란바이오틱스(특정한 다환 티오에테르 아미노산 란티오닌 또는 메틸란티오닌, 및 불포화 아미노산 데하이드로알라닌 및 2-아미노이소부티르산을 함유하는 펩티드 항생제의 부류로서, 투리신(공여자 대변 내 간균에 의해서 분비됨), 니신, 서브틸린, 에피더민, 뮤타신, 메르사신, 액타가딘, 신나마이신을 포함함); 락틴(기공 형성 펩티드 독소의 과).

일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약학적 조성물은 분변 비세포성 여액 기반의 약학적 조성물과 동시에 사용된다. 또 다른 양태에서, 환자를 제1 분변 비세포성 여액 기반 약학적 조성물로 치료한 후 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 제2 약학적 조성물을 투여하거나, 그 반대도 마찬가지이다. 또 다른 양태에서, 치료 방법은 다음 3단계를 포함한다: 첫째, 항생제로 전처리하여 감염성 병원균(들)을 비선택적으로 제거하는 단계; 둘째, 선택된 감염성 병원균(들)을 추가로 억제하기 위한 분변 비세포성 여액 기반 치료 단계; 및 셋째, 기능적 장 마이크로바이옴을 재확립하기 위해 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약학적 조성물로 치료하는 단계.

일 양태에서, 대상체(예를 들어, ASD 환자)에게 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하는 조성물은 대상체의 장내 세균총에 대해 내인성인 박테리아 세포를 투여된 박테리아 혼합물로부터 유래된 박테리아 세포로 대체하는 것에 기초하여 증상을 치료, 감소시키거나, 증상의 백분율을 감소시킨다. 세균총의 변화는 가능한 한 “거의 완전할” 수 있다. 일반적으로, 장내 세균총의 변화는 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 유래된 일련의 세균총을 대상체의 위장계 내로 도입하는 것을 포함하며, 이는 이러한 치료를 필요로 하는 환자(예를 들어, ASD 환자)에서 병원성 장내 세균총을 실질적으로 또는 완전히 변위시킬 수 있다.

본원에 기술된 약학적 조성물은 공여자(예: 건강한 인간 공여자)의 대변 샘플에서 유래된 미생물, 예를 들어 박테리아를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변 샘플의 분변 미생물총의 전부 또는 일부로부터 유래된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 예를 들어, 조성물은 건강한 인간 공여자의 대변 샘플의 실질적으로 완전한 분변 미생물총을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 조성물은 분변 미생물총의 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 단리물은 건강한 인간 공여자 유래의 대변 샘플의 분변 미생물총의 전부 또는 일부로부터 정제되고/되거나 배양된 것이다. 따라서, 대변 샘플로부터 분변 미생물총을 수확, 추출, 및/또는 정제하여, 미배양 분변 박테리아 제제 또는 박테리아 단리물 중 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제조할 수 있다.

일 양태에서, 본원에 기술된 (예를 들어 미배양 분변 박테리아 및 적어도 하나의 박테리아 단리물을 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하는) 조성물을 제조하는 데 사용하기 위한 예시적인 분변 미생물총은 인공 공여자 유래의 출발 물질을 포함한다. 또 다른 양태에서, 예시적인 분변 미생물총은 하나 이상의 건강한 인간 공여자 유래의 물질을 포함한다. 또 다른 양태에서, 예시적인 분변 미생물총은 알려진 정의된 공여자의 풀에서 유래된 출발 물질을 포함한다. 또 다른 양태에서, 공여자는 성인 남성이다. 추가 양태에서, 공여자는 성인 여성이다. 또 다른 양태에서, 공여자는 청소년기 남성이다. 또 다른 양태에서, 공여자는 청소년기 여성이다. 또 다른 양태에서, 공여자는 여 유아이다. 또 다른 양태에서, 공여자는 남 유아이다. 또 다른 양태에서, 공여자는 건강하다. 일 양태에서, 인간 공여자는 약 18, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2 또는 1세 미만의 어린이다. 또 다른 양태에서, 인간 공여자는 고령 개체이다. 추가 양태에서, 인간 공여자는 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95세가 넘은 개체이다. 또 다른 양태에서, 공여자는 1 내지 5세, 2 내지 10세, 3 내지 18세, 21 내지 50세, 21 내지 40세, 21 내지 30세, 50 내지 90세, 60 내지 90세, 70 내지 90세, 60 내지 80세, 또는 65 내지 75세이다. 일 양태에서, 공여자는 초고령 개체(65~74세)이다. 일 양태에서, 공여자는 중고령 개체(75~84세)이다. 일 양태에서, 공여자는 고령 개체(>85세)이다. 또 다른 양태에서, 공여자는 주의 깊게 스크리닝된 건강하고 정상적인(neurotypical) 인간이다.

일 양태에서, 분변 공여자는 그의 분변 마이크로바이옴 프로파일에 대해 사전 스크리닝된다. 또 다른 양태에서, 분변 공여자는 공여자의 대변에 하나 이상의 분변 박테리아 강, 과, 속, 또는 종이 존재하는지에 대해 선택된다. 또 다른 양태에서, 분변 공여자는 공여자의 대변에 하나 이상의 분변 박테리아 강, 과, 속, 종, 또는 균주가 임계 풍부도를 초과하는 수준으로 존재하는지에 대해 선택된다. 일 양태에서, 분변 공여자는 공여자의 대변에 락토바실러스, 비피도박테리움, 스트렙토코커스, 프레보텔라, 데설포비브리오, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 박테리아 속이 존재하는지를 기준으로, 또는 이들의 임계 풍부도를 기준으로 선택될 수 있다. 일 양태에서, 분변 공여자는 공여자의 대변에 클로스트리디움, 박테로이데스, 에거텔라, 비피도박테리움, 프레보텔라, 데설포비브리오, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 박테리아 속이 존재하는지를 기준으로, 또는 이들의 임계 풍부도를 기준으로 선택될 수 있다. 일 양태에서, 분변 공여자는 공여자의 대변에 프레보텔라, 크로포코커스, 프로보텔라시에이, 베일로넬라시에이, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 박테리아 분류군이 존재하는지를 기준으로, 또는 이들의 임계 풍부도를 기준으로 선택될 수 있다. 일 양태에서, 분변 공여자는 락토바실러스, 비피도박테리움, 스트렙토코커스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 박테리아 속이 존재하는지를 기준으로, 또는 이들의 임계 풍부도를 기준으로 선택될 수 있다. 일 양태에서, 분변 공여자는 공여자의 대변에 락토바실러스 속이 존재하는지를 기준으로, 또는 이의 임계 풍부도를 기준으로 선택될 수있다. 일 양태에서, 분변 공여자는 공여자의 대변에 락토바실러스 류테리가 존재하는지를 기준으로, 또는 이의 임계 풍부도를 기준으로 선택될 수있다.

일 양태에서, 대변 샘플은, 대변 샘플에 하나 이상의 박테리아 강, 과, 속, 종, 또는 균주가 존재하는지를 기준으로 또는 이의 임계 풍부도를 기준으로, 약학적 조성물에 혼입하기 위한 미배양 분변 박테리아 제제의 공급원으로서 선택될 수 있다. 일 양태에서, 대변 샘플은, 락토바실러스, 비피도박테리움, 스트렙토코커스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 박테리아 속의 구성원이 존재하는지를 기준으로, 또는 이들의 임계 풍부도를 기준으로 선택될 수 있다. 일 양태에서, 대변 샘플은 대변 샘플에 락토바실러스 류테리가 존재하는지를 기준으로, 또는 이의 임계 풍부도를 기준으로 선택될 수있다.

하나 이상의 박테리아 속, 종, 또는 균주가 존재하는지를 기준으로 또는 이들의 풍부도를 기준으로 (예를 들어, 락토바실러스 류테리의 존재 또는 임계 풍부도를 기준으로) 선택된, 공여자의 대변으로부터 추출한 미배양 분변 박테리아 제제는 임의의 박테리아 단리물을 제제에 첨가하지 않고 본원에 기술된 약학적 조성물에 직접 혼입될 수 있거나, 대안적으로 선택 기준과 동일한 속, 종, 또는 균주의 박테리아 단리물을 제제에 첨가할 수 있다.

일 양태에서, 분변 공여자가 공여자의 장에서 박테리아 속, 종, 또는 균주의 증식 또는 존재를 촉진하는 프리바이오틱 및/또는 활생균을 섭취함으로써, 박테리아 속, 종, 또는 균주의 상대 분변 풍부도는 프리바이오틱 및/또는 활생균을 섭취하지 않았을 때의 박테리아 속, 종, 또는 균주의 상대 분변 풍부도에 비해 더 높다.

또 다른 양태에서, 분변을 공여하기 전에, 공여자는 올리고프룩토오스, 이눌린, 보리 활생균, 또는 다른 식이 섬유와 같은 소정의 프리바이오틱스를 투여받거나 섭취한다. 또 다른 양태에서, 분변을 공여하기 전에, 공여자는 선택된 분변 박테리아에 대한 성장 자극제를 투여받거나 섭취한다. 또 다른 양태에서, 분변을 공여하기 전에, 공여자는 사과 펙틴, N-아세틸 글루코사민, 시스테인, 글루타티온, 리보플라빈, 및 플라빈 중 하나 이상을 투여받거나 섭취한다.

일 양태에서, 신중하게 스크리닝된 공여자는 완전한 병력 조회 및 신체검사를 거친다. 감염원의 위험이 있는 공여자는 제외된다. 추가 제외 기준은 다음을 포함한다:

1. B형, C형 간염 바이러스, 또는 HIV 바이러스 감염된 것으로 알려진 경우

2. 임의의 시점에 HIV 또는 바이러스 간염에 노출된 것으로 알려진 경우

3. 마약이나 돈을 목적으로 한 성관계, 동성과 성관계를 가진 남성, 지난 12개월 동안 두 명 이상의 성관계 파트너, 마약의 정맥 내 주입 또는 코카인 흡인, 코카인을 정맥일체의 과거 정맥 내 약물 또는 비강 내 코카인 사용, 투옥된 이력을 포함하는 고 위험 거동.

4. 12개월 이내의 문신 또는 신체 피어싱.

5. 미국보다 물갈이 위험이 더 높은 다른 지역으로의 여행.

6. 상기도 바이러스 감염과 같은 현재의 전염성 질환.

7. 과민성 대장 증후군의 병력. 특정 증상에는 빈번한 복부 경련, 과도한 가스, 팽만감, 복부 팽창, 대변 절박증, 설사, 변비가 포함될 수 있다.

8. 크론병, 궤양성 대장염, 현미경적 대장염과 같은 염증성 장질환의 병력.

9. 만성 설사.

10. 만성 변비 또는 완하제의 사용.

11. 위장관 악성 종양 또는 알려진 결장 폴립증의 병력.

12. 위 우회술, 장 절제, 충수절제술, 담낭절제술 등과 같은 복부 수술의 이력.

13. 소화 조절을 목적으로 한 잠재적 공여자에 의한 프로바이오틱스 또는 임의의 기타 일반 의약품의 사용. 요거트와 케피어 제품은 영양 보충제가 아니라 단지 식품으로 섭취하는 경우에 허용됨.

14. 지난 6개월 이내의 모든 적응증에 대한 항생제.

15. 임의의 처방된 면역억제 약물 또는 항종양 약물.

16. 확립되었거나 새롭게 나타나는 대사 증후군. 여기에서의 정의에 사용된 기준은 임의의 확립된 기준보다 더 엄격함. 여기에는 혈압 증가 이력, 당뇨병 이력, 또는 당불내성 이력이 포함됨.

17. 결합 조직 질환, 다발성 경화증과 같은 알려진 전신 자가면역 질환.

18. 천식 또는 습진을 포함한 알려진 아토피성 질환.

19. 섬유근통, 만성 피로 증후군을 포함하는 만성 통증 증후군.

20. 흡입기 또는 국소 크림과 연고를 포함하는 임의의 처방약의 지속적인 사용(간헐적 사용도 포함).

21. 자폐증, 파킨슨병을 포함하는 신경성, 신경발달성, 및 신경퇴행성 장애.

22. 일반 - 체질량 지수 > 26 kg/m2, 허리:엉덩이 비율 > 0.85(남성) 및 > 0.80(여성)으로 정의되는 중심성 비만.

23. 수축기 혈압 > 135 mmHg 및 확장기 혈압 > 85 mmHg.

24. 피부 - 발진, 1년 이내에 새기거나 삽입한 문신 또는 신체 피어싱, 또는 황달의 존재

25. 림프절 비대.

26. 청진 시 쌕쌕거림.

27. 간 비대 또는 간 질환의 증후.

28. 관절 부종 또는 압통. 근쇠약.

29. 신경학적 검사에서 비정상.

30. PCR 검사에서 대변 클로스트리듐 디피실리균 독소 B 양성.

31. 대변 배양물 검사에서 살모넬라(Salmonella), 시겔라(Shigella), 예르시니아(Yersinia), 캄필로박터(Campylobacter), 대장균 0157:H7(E. coli 0157:H7)을 포함하는 일상적인 병원균 중 하나에 대해 양성.

32. 기생충 및 알 검사에서 비정상.

33. 편모충(Giardia), 크립토스포리듐(Cryptosporidium), 또는 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 항원 양성.

34. HIV 1 및 2, 바이러스 A형 간염 IgM, 간염 표면 항원, 및 코어 Ab를 포함하는 임의의 바이러스성 질환에 대한 스크리닝에서 양성.

35. RPR(매독에 대한 스크리닝)에서 비정상.

36. 알칼리성 인산분해효소, 아스파르테이트 아미노전달효소, 알라닌 아미노전이효소를 포함하는 임의의 간 기능 검사에서 비정상.

37. 혈청 중성지방 상승 > 150 mg/Dl

38. HDL 콜레스테롤 < 40 mg/dL(남성) 및 < 50 mg/dL(여성)

39. 고 민감도 CRP > 2.4 mg/L

40. 공복 혈당 상승(> 100 mg/dL)

일 양태에서, 대변 샘플을 수집하고 처리하여 미배양 분변 박테리아 및/또는 하나 이상의 박테리아 단리물로 이루어진 제조를 생성하기 위한 방법이 본원에서 제공된다. 상기 방법은 먼저 하나 이상의 건강한 (예를 들어 스크리닝된) 공여자(들)로부터 대변 샘플을 수집하는 단계를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 신선한 대변은 대변 수집 장치를 통해 운반되는데, 상기 장치는 적절히 산소가 제거된 (또는 실질적으로 무산소인) 용기를 제공하거나 포함할 수 있다. 일 양태에서, 용기는 내장형 또는 탈착식 산소 제거 메커니즘(oxygen-scavenging mechanism), 예를 들어 미국 특허 제7,541,091호에 기술된 것과 같은 산소 제거 펠릿을 통합함으로써 무산소 상태로 만들 수 있다. No: 7,541,091. 또 다른 양태에서, 용기 자체가 산소 제거 물질, 예를 들어 O2BLOCK™에 의해 기술된 바와 같은 산소 제거 철 또는 균등물로 만들어지는데, 여기에는 정제되고 변형된 층상 점토가 산소 제거 철의 성능 향상 담체로서 사용되며; 활성 철은 중합체 내에서 직접 분산된다. 일 양태에서, 예를 들어 산소 제거 활성을 나타내고, 하나 이상의 불포화 올레핀 동종중합체 또는 공중합체; 하나 이상의 폴리아미드 동종중합체 또는 공중합체; 하나 이상의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 동종중합체 또는 공중합체를 갖는 중합체 배합물을 기술하는 미국 특허 출원 공개 제20110045222호(그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에 기술된 바와 같이, 산소 제거 중합체는 용기 자체를 만들거나 용기를 코팅하는 데 사용되거나, 첨가될 펠릿으로서 사용된다. 일 양태에서, 예를 들어 폴리에스테르, 코폴리에스테르 에테르, 및 산화 촉매를 포함하는 조성물을 기술하는 미국 특허 출원 공개 제20110008554호(그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에 기술된 바와 같이, 산소 제거 중합체는 용기 자체를 제조하거나 용기를 코팅하는 데 사용되거나, 첨가될 펠릿으로서 사용되며, 여기서 코폴리에스테르 에테르는 폴리(테트라메틸렌-코-알킬렌 에테르)를 포함하는 폴리에테르 분절을 포함한다. 일 양태에서, 예를 들어 중합체 매트릭스에 분산된 철/염 입자, 및 산소 제거 미립자가 포함된 산소 제거막을 기술하는 미국 특허 출원 공개 제201000255231호(그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에 기술된 바와 같이, 산소 제거 중합체는 용기 자체를 제조하거나 용기를 코팅하는 데 사용되거나, 첨가될 펠릿으로서 사용된다.

대안적으로, 산소 제거 메커니즘에 추가하여 또는 이를 대신하여, 용기 내의 공기는 질소 및/또는 다른 불활성 비-반응성 가스(들)로 (완전하게 또는 실질적으로) 교체될 수 있다. 일 양태에서, 용기는 혐기성 환경을 부분적으로, 실질적으로, 또는 완전히 시뮬레이션(생성)한다.

일 양태에서, 대변(예를 들어, 분변 샘플)은 누출되거나 냄새를 풍기지는 않지만 혐기성 환경을 유지하는 미적으로 허용 가능한 용기 내에 유지된다. 일 양태에서, 용기는 분변 세균총을 수용하기 전에는 멸균 상태이다.

일 양태에서, 본원에서 제공된 대변 샘플은 운반 및/또는, 예를 들어 “대변 은행”에 보관되는 대부분의 또는 모든 시간 동안 실온에서 유지된다. 예를 들어, “대변 가공 은행”에 전달되면, 이는 주변 온도, 예를 들어 실온에서 저장된다. 일 양태에서, 글리세롤과 같은 안정화제가 수확된 및/또는 저장된 물질에 첨가된다.

일 양태에서, 전술한 바와 같이, 대변은 다양한 병원균에 대해 시험된다. 일 양태에서, 감염원을 제거하고 나면, 대변 샘플을 균질화하고 여과하여 큰 입자의 물질을 제거한다. 일 양태에서, 대변은 원하는 부피로 세분화되며, 이는 예를 들어 5 cc 내지 3 리터 이상일 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 용기는 50그램(g)의 대변을 포함하는데, 이는 적절한 산소 저항성 플라스틱, 예를 들어, 금속화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 폴리에스테르 필름, 또는 금속화된 MYLAR™에 담길 수 있다.

일 양태에서, 대변은 예를 들어 혼합, 교반(agitating, stirring), 또는 진탕에 의해 균질화된다. 소정의 양태에서, 대변 샘플은 균질화 완충액으로 희석된 후 균질화된다. 균질화 완충액은, 예를 들어, 동결 보호제(예: 트레할로스), 항산화제 또는 환원제(예: 시스테인), 및 완충액(예: pH 7.4의 0.25X PBS)을 함유할 수 있다.

일 양태에서, 분변 미생물총으로부터 비-박테리아 성분을 분리하기 위해, 대변을 균질화하고 거친 미립자 물질로부터 여과할 수 있다. 일 양태에서, 그런 다음 미세 섬유/비생물 물질을 박테리아로부터 분리한다. 예를 들어, 일반적인 박테리아 크기까지 점진적으로 크기가 작아지는 필터를 이용한 반복 여과를 포함하는 여러 가지 방법이 사용될 수 있다.

일 양태에서, 박테리아 종을 단리하기 위해 상이한 필터가 사용되거나, 거즈를 이용한 미정제 여과 기술을 사용하는 Williams의 WO 2011/033310A1(그 전체가 참조로서 본원에 통합됨)에서 사용된 것과 같은 기술이 사용된다.

일 양태에서, 전체 대변을 여과하기 위한 여과 절차를 적절히 사용해 거의 100% 박테리아의 최고 농도에 도달한다. 일 양태에서, 여과 절차는 초기 정화를 위해 유리 섬유 심도 필터를 적절하게 사용하는 2단계 절차이다. 일 양태에서, 대변은 양압 하에 여과된다. 일 양태에서, 이는 30 마이크론 PVDF 필터를 이용한 조합 구성 또는 샌드위치 구성을 사용하게 된다. 일 양태에서, 이러한 샌드위치 절차는 양압 하에 제품을 여과하게 된다. 나중에, 일 양태에서, 여액의 부피를 줄이기 위한 또 다른 단계로서 막 농축이 사용될 수 있다. 일 양태에서, 이는 질소 분위기 하에 동결 건조 또는 분무 건조 전에 수행될 수 있다.

여과에 사용될 수 있는 대안적인 막은 나일론 필터, 질산 셀룰로오스 필터, 폴리에테르설폰(PES) 필터, 폴리테트라플루오르에틸렌(PTFE) 필터, TEFLON™ 필터, 혼합 셀룰로오스 에스테르 필터, 폴리카보네이트 필터, 폴리프로필렌 필터, 폴리비닐클로라이드(PVC) 필터, 또는 석영 필터를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들의 다양한 조합이 사용되어 고형분 및 액체가 제거된 고 순도의 박테리아를 달성할 수 있다.

약학적 조성물, 제형, 및 투여

미배양 분변 박테리아 제제 및/또는 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함하는 박테리아 혼합물을 다양한 제형으로 포함하는 약학적 조성물이 본원에 기술된다. 본원에 기술된 임의의 약학적 조성물은 정제, 알약, 펠릿, 캡슐, 액체 함유 캡슐, 다미립자 함유 캡슐, 분말, 용액, 유화액, 점적액, 좌제, 유화액, 에어로졸, 분무제, 현탁액, 지연 방출형 제형, 서방형 제형, 조절 방출형 제형의 형태를 취하거나, 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다.

약학적 조성물을 포함하는 제형은 단위 투여량 형태로 편리하게 제시될 수 있다. 예를 들어, 투여 형태는 치료제를 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 결합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 제형은 치료제를 액체 담체, 미세하게 분할된 고형 담체, 또는 둘 모두와 일관되고 밀접하게 결합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 원하는 제형의 투여 형태로 성형함으로써 (예를 들어, 습식 또는 건식 과립화, 분말 배합 등에 이어서 프레스 타정함으로써) 제조된다.

또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “약학적으로 허용 가능한 담체”는 약학적 조성물을, 예를 들어 환자에게 투여될 수 있는 투여 형태로 제형화 할 수 있도록, 살아있는 박테리아와 혼합되는 비독성 용매, 분산제, 부형제, 보조제, 또는 다른 물질을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 액체(예: 식염수), 겔 또는 고형분 형태의 희석제, 보조제, 부형제, 또는 내산성 캡슐화 성분일 수 있다. 적절한 희석제와 부형제는 약학 등급의 생리식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 사카린 나트륨, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등, 및 이들의 조합을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 습윤제 또는 유화제, 안정화제, 또는 pH 완충제와 같은 보조 물질을 함유할 수 있다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 약 1%~5%, 5%~10%, 10%~15%, 15~20%, 20%~25%, 25~30%, 30~35%, 40~45%, 50%~55%, 1%~95%, 2%~95%, 5%~95%, 10%~95%, 15%~95%, 20%~95%, 25%~95%, 30%~95%, 35%~95%, 40%~95%, 45%~95%, 50%~95%, 55%~95%, 60%~95%, 65%~95%, 70%~95%, 45%~95%, 80%~95%, 또는 85%~95%의 활성 성분을 함유한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 약 2%~70%, 5%~60%, 10%~50%, 15%~40%, 20%~30%, 25%~60%, 30%~60%, 또는 35%~60%의 활성 성분을 함유한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 정제, 물약(drench), 볼루스, 캡슐, 사전 혼합물(premix), 또는 패치에 혼입될 수 있다. 이들 활성 성분을 이러한 투여 형태로 제형화하는 것은 약학 제형화 분야에 잘 알려진 방법에 의해 달성될 수 있다. See, e.g., U.S. Pat. No. 4,394,377. 젤라틴 캡슐을 원하는 형태의 활성 성분으로 충진하면 캡슐 생산이 쉬워진다. 원하는 경우, 이들 물질을 불활성 분말 희석제, 예컨대, 설탕, 전분, 분말 우유, 정제된 결정질 셀룰로오스 등으로 희석하여, 캡슐 충진이 편리하도록 부피를 증가시킬 수 있다.

일 양태에서, 정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분을 약학적 담체, 예를 들어 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 인산 이칼슘 또는 검, 또는 다른 약학적 희석제(예: 물)와 같은 종래의 정제화 성분과 혼합하여 본원에 기술된 조성물의 균질한 혼합물을 함유하는 고형 예비-제형 조성물을 형성한다. 이들 예비-제형 조성물을 균질한 것으로서 지칭할 때, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어, 조성물이 정제, 알약, 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분화될 수 있음을 의미한다. 그런 다음, 이러한 고형 예비-제형 조성물을 원하는 양의 활성 성분(예를 들어, 적어도 약 10⁵, 10⁶, 10⁷, 10⁸, 10⁹, 10¹⁰, 10¹¹, 10¹², 또는 10¹³ CFU)을 함유하는 전술한 유형의 단위 투여 형태로 세분화한다. 본원에 기술된 약학적 조성물은 가향될 수 있다.

일 양태에서, 본원에 기술된 박테리아 혼합물(및 임의로 하나 이상의 추가 치료제)을 포함하는 약학적 조성물은 본원에 기술된 투여 방식에 적합한 조성물로서 제형화된다.

다양한 양태에서, 약학적 조성물의 투여는 경구, 정맥 내, 복강 내, 및 비경구 투여 중 어느 하나이다. 예를 들어, 투여 경로는 경구, 복강 내, 정맥 내, 근육 내, 또는 직장을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 다양한 양태에서, 약학적 조성물의 투여는 경구, 코-위(naso-gastric), 전방 위장, 후방 위장, 내시경, 또는 관장(enemic) 투여이다.

일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 조성물로서 제형화될 수 있다. 경구 전달용 조성물은, 예를 들어 정제, 캔디, 수성 또는 유성 현탁액, 과립, 분말, 스프링클, 유화액, 캡슐, 시럽, 또는 엘릭서의 형태일 수 있다. 경구 투여되는 조성물은 약학적으로 입에 맞는 제제를 제공하기 위한 하나 이상의 제제, 예를 들어 과당, 아스파탐 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 윈터그린 오일, 또는 체리와 같은 향미제; 착색제; 및 보존제를 포함할 수 있다. 또한, 정제 또는 알약 형태의 경우, 조성물을 코팅하여 분해를 지연시킴으로써, 장기간에 걸쳐 박테리아 혼합물을 지속적으로 전달할 수 있다. 삼투 활성제를 둘러싸는 선택적 투과성 막도 경구 투여식 조성물에 적합하다. 이들 후자의 플랫폼에서, 캡슐을 둘러싼 환경의 유체가 유도 화합물에 흡수되는데, 흡수된 유체가 팽윤하면서 애퍼쳐를 통해 제제 또는 제제 조성물이 전달된다. 이들 전달 플랫폼은 즉시 방출형 제형의 스파이크된 프로파일과 대조적으로 본질적으로 0차 전달 프로파일을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 글리세롤 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 또한 유용할 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아린산 마그네슘, 사카린 나트륨, 셀룰로오스, 에트아크릴산 및 이의 유도체 중합체, 및 탄산 마그네슘과 같은 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 부형제는 약학 등급이다. 현탁액은, 활성 화합물에 추가하여, 예를 들어 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타수산화물, 벤토나이트, 한천, 트라가칸스 등, 및 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 함유할 수 있다.

다양한 양태에서, 약학적 조성물은 정제, 분산성 분말, 과립, 또는 캡슐과 같은 고형 투여 형태로 제형화된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 캡슐로서 제형화된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 정제로서 제형화된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 소프트 젤 캡슐로서 제형화된다. 추가의 양태에서, 약학적 조성물은 젤라틴 캡슐로서 제형화된다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 다음과 같은 형태이다: 적절한 희석제로 재구성될 수 있는 관장 조성물; 장용-코팅된 캡슐; 장용-코팅된 마이크로캡슐; 내산성 정제; 내산성 캡슐; 내산성 마이크로캡슐; 코-장 주입 또는 결장경 주입을 위해 적절한 희석제로 재구성하기 위한 분말; 경구 섭취를 위해 적절한 희석제, 향미제, 및 위산 억제제로 재구성하기 위한 분말; 식품 또는 음료와 재구성하기 위한 분말; 또는 조성물, 분말, 젤리, 또는 액체의 장용-코팅된 및/또는 내산성 마이크로캡슐을 포함하는 식품 또는 식품 보충제.

일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 마이크로캡슐의 형태로 제형화된다. 마이크로캡슐화는 휘발을 억제하고 화학적 열화로부터 보호하는 보호 벽 물질로 액체 또는 고형분을 코팅하는 것이다. 벽 물질 내에 함유된 고형분 또는 액체는 코어로서 알려져 있고, 완전히 마이크로캡슐화된 입자는 마이크로캡슐로서 알려져 있다. 본원에서 사용될 수 있는 벽 물질은 아라비아 검, 카복시메틸 셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 유청 단백질, 카제인산 나트륨, 및 대두 단백질을 포함한다.

일 양태에서, (a) 미배양 분변 박테리아 제제 및 (b) 하나 이상의 박테리아 단리물의 혼합물은 동일한 마이크로캡슐 풀에서 공동 캡슐화되어 대상체에게 투여된다. 또 다른 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 하나 이상의 박테리아 단리물과 별도로 마이크로캡슐화되고, 개별적으로(예를 들어, 순차적으로) 또는 함께(예를 들어, 상이한 캡슐화된 내용물을 갖는 마이크로캡슐들을 혼합한 후) 대상체에게 투여된다. 추가의 양태에서, 각각의 상이한 박테리아 단리물의 박테리아는 별도로 마이크로캡슐화되고, 생성된 마이크로캡슐은 박테리아 단리물 각각의 바람직한 비 또는 비율에 따라 (미배양 분변 박테리아 제제를 함유하는 별도의 마이크로캡슐과 함께 또는 별도의 마이크로캡슐 없이) 대상체에게 투여되도록 후속하여 함께 혼합된다.

마이크로캡슐화는 미세유체 액적 생성 장치 또는 캡슐화 장치를 포함하는 마이크로캡슐화 장치로 수행될 수 있다. An exemplary microencapsulation device is described, for example, in U.S. Pat. No. 7,482,152, hereby incorporated herein by reference in its entirety. 마이크로캡슐은 마이크로캡슐 또는 유화액을 안정화시키는 데 사용될 수 있는, 하나 이상의 안정화제 또는 겔화제를 포함할 수 있다. 안정화제 또는 겔화제는 알긴산염(알긴산 또는 알긴산 포함) 및 한천을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 알긴산염은, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 알긴산칼슘, 및 이들의 조합과 같은 무기 염을 포함하되 이들로 한정되지 않는 다양한 형태로 사용될 수 있다. 알긴산염은 해초(예: 마크로키스티스 피리페라, 아스코필룸 노도섬, 라미나리아 종) 또는 박테리아(예: 슈도모나스 종, 아조토박터 종)와 같은 공급원으로부터 유래될 수 있다. 염화칼슘과 같은 가교 결합제 또는 용액이 마이크로캡슐을 안정화시키거나 겔화하는 데 사용될 수 있다. 일 양태에서, 알긴산염계 마이크로캡슐은 US20160317583에 따라 제조되고 사용된다. 일 양태에서, 알긴산염 중합체는 약 2.5%(w/v)의 농도를 가지며, 여기서 마이크로캡슐은 폴리-L-리신의 추가적인 순차적인 외부 표면 코팅을 포함한다. 추가의 양태에서, 마이크로캡슐은 알긴산염 중합체를 마이크로캡슐로 가교 결합시키기 위해 칼슘 또는 바륨, 또는 칼슘과 바륨의 혼합물의 군으로부터 유래된 2가 양이온을 포함한다.

마이크로캡슐은 크기(예를 들어, 직경)별로 특성화될 수 있다. 마이크로캡슐 크기는 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 밀리미터일 수 있다. 마이크로캡슐 크기는 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 밀리미터 이하일 수 있다. 마이크로캡슐 크기는 약 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 또는 500 밀리미터 이상일 수 있다. 마이크로캡슐 크기는 약 0.05 내지 약 1 밀리미터일 수 있다. 마이크로캡슐 집단에서의 크기 분포는 균질하거나 실질적으로 균질할 수 있다. 예를 들어, 마이크로캡슐 집단은 약 20, 19, 18, 17, 16, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4.9, 4.8, 4.7, 4.6, 4.5, 4.4, 4.3, 4.2, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.5, 3.4, 3.3, 3.2, 3.1, 3.0, 2.9, 2.8, 2.7, 2.6, 2.5, 2.4, 2.3, 2.2, 2.1, 2.0, 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.45, 1.40, 1.35, 1.30, 1.25, 1.20, 1.15, 1.14, 1.13, 1.12, 1.11, 1.10, 1.09, 1.08, 1.07, 1.06, 1.05, 1.04, 1.03, 1.02, 1.01, 또는 1.00 이하의 분산도 또는 다분산도 지수(PDI)를 특징으로 할 수 있다.

다양한 양태에서, 제형은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 당업자가 인식할 수 있듯이, 제형은 원하는 용도 및 투여 경로에 적합한 임의의 적절한 형태일 수 있다.

일부 투여 형태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 구연산 나트륨, 인산 이칼슘, 등과 같은 적어도 하나의 불활성 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체; 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 포도당, 만니톨, 규산, 미정질 셀룰로오스, 베이커 특수당(Bakers Special Sugar), 등과 같은 필러 또는 증량제(extender); b) 예를 들어 카복시메틸셀룰로오스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스, 아카시아, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 및 하이드록시메틸 셀룰로오스 등과 같은 결합제; c) 글리세롤 등과 같은 습윤제; d) 한천-한천, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 규산염, 탄산나트륨, 가교 결합된 중합체, 예컨대 크로스포비돈(가교 결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카멜로오스 나트륨(가교 결합된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨), 전분 글리콜산나트륨 등과 같은 붕해제; e) 파라핀 등과 같은 용해 지연제; f) 4차 암모늄 화합물 등과 같은 흡수 촉진제; g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 가습제; h) 카올린 및 벤토나이트 점토 등과 같은 흡수제; 및 i) 탈크, 스테아린산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨, 글리세릴 베헤네이트 등과 같은 윤활제, 및 이러한 부형제의 혼합물과 혼합된다. 당업자는 특정 부형제가 2개 이상의 기능을 경구 투여 형태로 가질 수 있음을 인식할 것이다. 캡슐 또는 정제와 같은 경구 투여 형태의 경우, 투여 형태는 완충제를 포함할 수도 있다.

일 양태에서, 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 동결 보호제, 동결건조 보호제, 결합제, 붕해제, 부형제, 필러, 및/또는 보존제, 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 및 양성자 펌프 억제제, 또는 이들의 조합과 조합된다. 일 양태에서, 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은 미각 마스킹을 위한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 제제(예를 들어, 미각 마스킹제)와 조합된다. 일 양태에서, 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은 ASD 환자에게, 특히 어린이 ASD 환자에게 더 쉽게 투여하기 위해 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 혼합 가능한 분말과 조합되어 색상 매력도, 맛, 및/또는 향미를 개선한다. 예시적인 미각 마스킹제는 스무데놀(Smoothenol)을 포함한다. 예시적인 향은 복숭아, 오렌지, 딸기, 포도, 파파야, 혼합 베리, 다크 초콜릿, 파인애플, 및 블루베리를 포함한다.

일 양태에서, 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물은 위에서 박테리아 불활성화를 약화시키기 위해 제산제와 같은 다른 보조제와 조합된다. 또 다른 양태에서, 위산 분비는 H2-길항제 또는 양성자 펌프 억제제를 사용하여 약리학적으로 억제될 수도 있다. 예시적인 H2-길항제의 예는 라니티딘(ranitidine)이다. 예시적인 양성자 펌프 억제제는 오메프라졸(omeprazole)이다. 일 양태에서, 산 억제제는 약학적 조성물을 투여하기 전에 투여되거나, 약학적 조성물과 함께 투여된다.

일 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제, 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 일 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물에는 무생물 물질이 실질적으로 없다. 또 다른 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물에는 잔류 섬유, DNA, 바이러스 외피 물질, 및 비생물 물질로 이루어진 군으로부터 선택된 무세포 물질이 실질적으로 없다. 또 다른 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 양성자 펌프 억제제, 또는 이들의 조합을 포함하지 않는다. 또 다른 양태에서, 투여되는 약학적 조성물은 산 억제제를 포함하지 않는다. 또 다른 양태에서, 투여되는 약학적 조성물은 제산제를 포함하지 않는다. 또 다른 양태에서, 투여되는 약학적 조성물은 H2 길항제를 포함하지 않는다. 또 다른 양태에서, 투여되는 약학적 조성물은 양성자 펌프 억제제를 포함하지 않는다. 또 다른 양태에서, 투여되는 약학적 조성물은 메토클로프라미드(metoclopramide)를 포함하지 않는다.

일 양태에서, 예를 들어 박테리아 혼합물이 동결 건조된 박테리아 세포/포자를 포함하거나, 건조 결합제, 필러, 및 분산제를 포함하는 경우, 박테리아 혼합물은 건식이다. 대안적으로, 예를 들어 박테리아 혼합물이 비-건조 결합제, 필러, 및 분산제를 포함하는 경우, 박테리아 혼합물은 수성일 수 있다.

일 양태에서, 본원에 기술된 박테리아 혼합물은 동결 건조될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “동결 건조(lyophilization)” 또는 “냉동 건조(freeze drying)”는 먼저 물질을 냉동시킨 다음, 그 안에 있는 얼음이 진공 환경에서 승화시키도록 장려함으로써 물질을 건조시키는 방법을 지칭한다.

일 양태에서, 박테리아 혼합물은 환원제 및/또는 항산화제를 추가로 포함하는 동결 건조된 제형을 포함한다. 소정의 양태에서, 환원제는 D-시스테인 및 L-시스테인으로 이루어진 군으로부터 선택된 시스테인을 포함한다. 또 다른 양태에서, 시스테인의 농도는 적어도 약 0.025%이다. 일 양태에서, 시스테인의 농도는 약 0.025%이다. 또 다른 양태에서, 시스테인의 농도는 0.025%이다. 또 다른 양태에서, 시스테인 이외의 다른 환원제가 시스테인 대신에 사용되거나 시스테인과 조합하여 사용된다. 일 양태에서, 다른 환원제는 아스코르브산, 아스코르브산 나트륨, 티오글리콜산, 아황산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 글루타티온, 메티오닌, 티오글리세롤, 및 알파 토코페롤을 포함하는 군으로부터 선택된다.

일 양태에서, 시스테인의 농도는 적어도 약 0.005%, 적어도 약 0.01%, 적어도 약 0.015%, 적어도 약 0.02%, 적어도 약 0.025%, 적어도 약 0.03%, 적어도 약 0.035%, 적어도 약 0.04%, 적어도 약 0.045%, 적어도 약 0.05%, 적어도 약 0.055%, 적어도 약 0.06%, 적어도 약 0.065%, 적어도 약 0.07%, 적어도 약 0.075%, 적어도 약 0.08%, 적어도 약 0.085%, 적어도 약 0.09%, 적어도 약 0.095%, 적어도 약 0.1%, 적어도 약 0.12%, 적어도 약 0.14%, 적어도 약 0.16%, 적어도 약 0.18%, 적어도 약 0.2%, 적어도 약 0.25%, 적어도 약 0.3%, 적어도 약 0.4%, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 0.6%, 적어도 약 0.7%, 적어도 약 0.8%, 적어도 약 0.9%, 적어도 약 1%, 적어도 약 2%, 적어도 약 4%, 적어도 약 6%, 적어도 약 8%, 적어도 약 10%, 적어도 약 12%, 적어도 약 14%, 적어도 약 16%, 적어도 약 18%, 적어도 약 20%, 적어도 약 22%, 적어도 약 24%, 또는 적어도 약 26%이다.

일 양태에서, 박테리아 혼합물은 동결 보호제 또는 동결 보호제의 혼합물을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “동결 보호제”는 동결하는 동안 활성 성분을 보호하기 위해 제형에 첨가되는 물질을 지칭한다. 예를 들어, 동결 보호제는 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 포도당, 프룩토오스, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로오스, 락토오스, 리보오스, 트레할로스, 디메틸 설폭시드(DMSO) 또는 이의 균등물, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 이의 균등물, 또는 아미노산(예: 알라닌, 글리신, 프롤린)을 포함하거나, 본질적으로 이로 이루어지거나, 이로 이루어질 수 있다. 본 개시의 일 양태에서, 동결 보호제는 다음을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다: 5% 수크로오스; 10% 수크로오스; 10% 탈지유; 2.5% 수크로오스가 포함된 10% 트레할로스; 2.5% 수크로오스가 포함된 5% 트레할로스; 5% 만니톨; 0.1% 폴리소르베이트 80이 포함된 5% 만니톨; 10% 만니톨; 0.1% 폴리소르베이트 80이 포함된 10% 만니톨; 5% 트레할로스; 0.1% 폴리소르베이트 80이 포함된 5% 트레할로스; 10% 트레할로스; 및 0.1% 폴리소르베이트 80이 포함된 10% 트레할로스.

일 양태에서, 박테리아 혼합물은 동결건조 보호제를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, “동결건조 보호제(lyoprotectant)”는 (동결-건조라고도 알려진) 동결건조(lyophilization)의 단계 동안 활성 성분을 보호하기 위해 제형에 첨가되는 물질을 지칭한다. 일 양태에서, 동일한 물질 또는 동일한 물질의 조합이 동결 보호제 및 동결건조 보호제 둘 다로서 사용된다. 예시적인 동결건조 보호제는 수크로오스 또는 트레할로스와 같은 당류; 글루탐산 일나트륨 또는 히스티딘과 같은 아미노산; 베타인(betaine)과 같은 메틸아민; 황산마그네슘과 같은 이액염(lyotropic salt); 3가 이상의 당 알코올과 같은 폴리올, 예를 들어 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨, 및 만니톨; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 플루로닉스(Pluronics); 및 이들의 조합을 포함한다. 일 양태에서, 동결건조 보호제는 트레할로스 또는 수크로오스와 같은 비환원 당이다. 일 양태에서, 동결 보호제 또는 동결건조 보호제는 본 단락 및 전술한 단락에서 언급된 하나 이상의 물질로 본질적으로 이루어지거나 이로 이루어진다.

일 양태에서, 동결 보호제 또는 동결건조 보호제는, 세포 내부로 침투하여, 막을 파열시킬 수 있는 빙정(ice crystals)의 형성을 방지하는 세포내 제제, 예를 들어 DMSO, 글리세롤, 또는 PEG를 포함한다. 일 양태에서, 동결 보호제 또는 동결건조 보호제는, 세포 막 내로 침투하지는 않지만 동결 중에 발생하는 삼투압 불균형을 개선하도록 작용하는 세포외 제제, 예를 들어, 수크로오스, 트레할로스, 또는 덱스트로스를 포함한다.

일 양태에서, 본 개시는 적어도 약 12.5%의 트레할로스를 포함하는 동결건조 제형을 포함하는 동결건조된 분변 미생물 제제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.

일 양태에서, 동결건조된 제형은 트레할로스를 포함한다. 일 양태에서, 동결건조된 제형은 2% 내지 30%, 3% 내지 25%, 4% 내지 20%, 5% 내지 15%, 6% 내지 10%, 2% 내지 30%, 2% 내지 25%, 2% 내지 20%, 2% 내지 15%, 또는 2% 내지 10%의 트레할로스를 포함한다. 일 양태에서, 동결 건조된 제형은 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 또는 15%의 트레할로스를 포함한다. 일 양태에서, 동결 건조된 제형은 최대 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 또는 15%의 트레할로스를 포함한다. 또 다른 양태에서, 동결건조된 제형은 약 5%의 트레할로스를 포함한다. 또 다른 양태에서, 동결건조된 제형은 트레할로스 및 수크로오스를 포함한다. 또 다른 양태에서, 동결건조된 제형은 약 1.5% 내지 3.5%의 수크로오스 및 약 0.5% 내지 1.5% NaCl과 함께 약 8% 내지 12%의 트레할로스를 포함한다.

일 양태에서, 동결건조 제형은 적어도 약 5%, 적어도 약 7.5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 12.5%, 적어도 약 13%, 적어도 약 13.5%, 적어도 약 14%, 적어도 약 14.5%, 적어도 약 15%, 적어도 약 15.5%, 적어도 약 16%, 적어도 약 16.5%, 적어도 약 17%, 적어도 약 17.5%, 적어도 약 18%, 적어도 약 18.5%, 적어도 약 19%, 적어도 약 19.5%, 적어도 약 20%, 적어도 약 22.5%, 적어도 약 25%, 적어도 약 27.5%, 적어도 약 30%, 적어도 약 32.5%, 적어도 약 35%, 적어도 약 37.5%, 적어도 약 40%, 적어도 약 42.5%, 적어도 약 45%, 적어도 약 47.5%, 적어도 약 50%, 적어도 약 52.5%, 적어도 약 55%, 적어도 약 57.5%, 또는 적어도 약 60%의 트레할로스를 포함한다.

일 양태에서, 본원에 제공된 약학적 조성물은 주변 온도 이하에서 적어도 12주 동안 보관된 후에, ASD를 가진 대상체를 치료하는 데 효과적이다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 주변 온도 이하에서 적어도 4, 8, 10, 16, 20, 24, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 100주 동안 보관한 후에도 여전히 효과적이다.

일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 동결건조 또는 동결-건조되어 주변 온도(예: 실온)에서, 결빙 온도에서, 또는 약 2℃ 내지 8℃에서 보관될 수 있다. 일 양태에서, 동결-건조는 대부분의 세포가 생존 가능한 상태를 유지할 수 있게 하며, 분말로 부드럽게 분쇄될 수 있는 완제의약품의 분말 형태를 생성한다. 그런 다음, 분말, 또는 동결-건조되거나(freeze-dried) 동결건조된(lyophilized) 조성물은 정제, 젤정, 알약, 또는 캡슐(예를 들어, 장용-코팅 캡슐)과 같은 담체 내에 캡슐화되거나, 오일-충진된 캡슐에 삽입되어 섭취될 수 있다. 대안적으로, 동결-건조되거나 동결건조된 완제의약품, 또는 분말은 개체에게 전달되기 전에, 주변 온도에서 예를 들어 유체, 예를 들어 식염수와 같은 멸균 유체, 완충액, 또는 유체-글루코오스-셀룰로오스 한천(RGCA) 배지와 같은 배지에서 재구성될 수 있다.

동결-건조의 경우, 일 양태에서, 박테리아는 해동 시 세포의 파열을 방지하는 액체 내에 유지된다. 이에는 다양한 안정화제, 예를 들어 글리세롤 및 적절한 완충제, 및/또는 에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다. 일 양태에서, 동결 보호 공정에는 사용된 안정화제(들)에 따라 약 10% 내지 80%, 20% 내지 70%, 30% 내지 60%, 또는 40% 내지 50%의 최종 농도의 안정화제(들)가 사용되고;

일 양태에서, 살아있는 박테리아의 파괴를 감소시키는 데 도움이 되는 안정화제는 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 포도당, 과당, 및 기타 폴리올을 포함한다. 덱스트란 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체도 박테리아 세포를 안정화시키는 데 사용될 수 있다.

일 양태에서, 약학적 조성물을 제조하는 것은: (1) 해리된 캡슐(별도의 캡슐 몸체와 캡슐 캡을 포함함)의 외부를 외부 장용 코팅으로 코팅하는 단계, (2) 박테리아 혼합물(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함함)로 캡슐 몸체를 충진하는 단계, 및 (3) 캡슐 캡으로 캡슐 몸체를 폐쇄하여, 장용 코팅된 캡슐 내에 박테리아 혼합물을 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다.

임의로, 약학적 조성물을 제조하는 것은: (1) 해리된 캡슐(별도의 캡슐 몸체와 캡슐 캡을 포함함)의 외부를 외부 장용 코팅으로 코팅하는 단계, (2) 해리된 캡슐의 내부를 내부 코팅으로 코팅하는 단계, (3) 박테리아 혼합물(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함함)로 캡슐 몸체를 충진하는 단계, 및 (4) 캡슐 캡으로 캡슐 몸체를 폐쇄하여, 이중 코팅된 캡슐 내에 박테리아 혼합물을 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다.

대안적으로, 약학적 조성물을 제조하는 것은: (1) 해리된 캡슐(별도의 캡슐 몸체와 캡슐 캡을 포함함)의 내부를 내부 코팅으로 코팅하는 단계, (2) 해리된 캡슐의 외부를 외부 장용 코팅으로 코팅하는 단계, (3) 박테리아 혼합물(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함함)로 캡슐 몸체를 충진하는 단계, 및 (4) 캡슐 캡으로 캡슐 몸체를 폐쇄하여, 이중 코팅된 캡슐 내에 박테리아 혼합물을 캡슐화하는 단계를 포함할 수 있다.

일 양태에서, 하나 이상의 추가 치료제가 약학적 조성물에 포함되어 캡슐에 의해 캡슐화될 수 있다.

일 양태에서, 젤라틴 캡슐(예: 크기 #00)의 몸체와 캡은 분리된다. 외부 장용 코팅 현탁액은 하나 이상의 장용 코팅 중합체를 다른 성분과 함께 용액 중에서 분산시켜 제조된다. 외부 장용 코팅 현탁액은 (예를 들어 유동상 월스터 컬럼 코팅기(Wurster column coater), 유동상 코팅기(Fluid Bed Coater), 또는 등가물을 사용하여) 분리된 캡슐 몸체 및 캡의 외부에 도포된다. 캡슐은 생성물 보울에서 유동화되고, 외부 장용 코팅 현탁액이 분무되어 약 2 mg/cm2 내지 6 mg/cm2, 예를 들어, 3 mg/cm2를 목표로 외부 외부 코팅을 생성한다. 이 단계가 완료된 후, 캡슐은, 예를 들어 약 8시간 내지 24시간 동안 건조되도록 설정된다. 건조 후, 예시적인 캡슐을 칭량하여 외부 장용 코팅에 의한 중량 증가를 계산한다. 캡슐을 불규칙성에 대해 검사할 수 있다.

일 양태에서, EUDRAGIT® S100(폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트)), 전분, 트리에틸 시트레이트, 및 PlasACRYL® T20을 물, 에탄올, 및 n-부탄올의 용액에 용해시키고, 혼합한 다음, 적절한 분무 장치에 채운다. 그런 다음, 용액을 캡슐 몸체 및 캡슐 캡의 외부 표면 상에 목표 중량 증가까지 분무 코팅한다. 캡슐 몸체 및 캡슐 캡을 약 8시간 내지 약 24시간 또는 더 긴 시간 동안, 예를 들어, 1주일, 1개월, 또는 그 이상 동안 건조시킨 후 추가로 가공(예를 들어 박테리아 혼합물로 충진)한다.

일 양태에서, 조성물을 캡슐의 몸체 내에 제공하는 것에 추가하여, 일정 량의 박테리아 혼합물을 캡슐의 캡에 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이 양태에서, 캡슐에는 조성물이 더 많이 포함되고/되거나 폐쇄된 캡슐에는 공기가 더 적게 포함될 것이다.

일 양태에서, 캡슐의 내부 표면은 내부 코팅, 예를 들어 불수용성(water insoluble) 내부 코팅을 포함한다.

전술한 조성물 및 물질(예를 들어, 박테리아 혼합물, 내부 코팅, 캡슐, 및 외부 코팅) 중 어느 하나가 본원에 기술된 약학적 조성물로 조합될 수 있다. 당업자는 본인의 현재 원하는 것에 따라 내부 코팅, 캡슐, 및 외부 코팅을 선택하는 방법을 알고 있을 것인데, 이는 예를 들어 조성물 내에 혼입되는 특정 박테리아 단리물(들) 및/또는 대상체 내의 원하는 전달 위치(예를 들어 회장, 공장 또는 십이지장을 포함하여, 결장 또는 소장 내 위치), 및 박테리아 단리물(들)이 전달되어야 하는 부위를 기준으로 할 수 있다.

일 양태에서, 락토바실러스 속의 박테리아를 포함하는 박테리아 단리물을 포함하는 약학적 조성물은 장의 회장에서 박테리아 단리물을 방출한다. 일 양태에서, 박테리아 단리물은 락토바실러스 류테리를 포함한다.

관련된 추가적인 교시는 WO 2007122374에 개시되어 있으며, 이는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

일 양태에서, 약학적 조성물을 제조하는 동안, 약학적으로 허용 가능한 동결 보호제, 동결건조 보호제, 결합제, 붕해제, 필러, 보존제, 산 억제제, 제산제, H2 길항제, 및 양성자 펌프 억제제, 또는 이들의 조합이 (예를 들어, 박테리아 혼합물을 포함하는) 약학적 조성물 내로 혼합되어 바람직한 특성을 촉진할 수 있다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 표면 활성제를 포함한다. 사용하기에 적합한 표면 활성제는 임의의 약학적으로 허용 가능한 비독성 계면활성제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용하기에 적합한 계면활성제의 부류는 폴리에톡시화 지방산, PEG-지방산 디에스테르, PEG-지방산 모노- 및 디-에스테르 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 글리세롤 지방산 에스테르, 알코올-오일 에스테르 교환 제품, 폴리글리세르화 지방산, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜 에스테르-글리세롤 에스테르의 혼합물, 모노- 및 디글리세리드, 스테롤 및 스테롤 유도체, 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르, 설탕 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 알킬 페놀, 폴리옥시에틸렌-올리옥시프로필렌 블록 공중합체, 소르비탄 지방산 에스테르, 저알코올 지방산 에스테르, 이온성 계면활성제, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 일부 양태에서, 조성물은 라우릴 황산 나트륨, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 및 트리에틸 구연산염을 포함하되 이들로 한정되지 않는 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 가요성 및 경도와 같은 원하는 기계적 특성을 얻기 위한 약학적으로 허용 가능한 가소제를 포함한다. 이러한 가소제는 트리아세틴, 구연산 에스테르, 트리에틸 구연산염, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트, 또는 기타 가소제를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 도포 용매를 포함한다. 예를 들어 지연 방출 조성물을 도포하는 데 사용될 수 있는 보다 흔한 용매 중 일부는 이소프로필 알코올, 아세톤, 염화메틸렌 등을 포함한다.

또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 알칼리 물질을 포함한다. 조성물에 사용하기에 적합한 알칼리 물질은 인산, 탄산, 구연산, 및 기타 알루미늄/마그네슘 화합물과 같은 산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄 염을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 알칼리 물질은 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 및 산화마그네슘과 같은 제산 물질로부터 선택될 수 있다.

불활성 희석제 외에도, 경구 투여되는 조성물은 또한 감미제, 향미제, 및 착화제와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.

다양한 양태에서, 약학적 조성물은 전신 전달 또는 국소 전달용으로 제형화된다. 일 양태에서, 투여는 전신 투여이다. 또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 영역에 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

본원에 기술된 약학적 조성물(예를 들어, 박테리아 혼합물을 포함하는 조성물)을 제형화하고/하거나 관심 위치에 전달하기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 GI 관에 전달되도록 제형화될 수 있다. GI 관은 입, 식도, 위, 소장, 십이지장, 공장, 회장, 대장, 및 직장과 같은 소화기 계통의 기관을 포함하며, 이들의 모든 하위 구간을 포함한다(예를 들어, 소장은 십이지장, 공장, 및 회장을 포함할 수 있고; 대장은 횡행 결장, 하행 결장, 상행 결장, 구불 결장, 및 맹장을 포함할 수 있다). 예를 들어, 조성물은 하나 이상의 활성제를 위, 소장, 대장과 직장, 또는 이들의 임의의 하위 구간(예를 들어, 십이지장, 공장 및 회장, 횡행 결장, 하행 결장, 상행 결장, 구불 결장, 및 맹장) 중 하나 이상에 전달하도록 제형화될 수 있다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 조성물은 상부 또는 하부 GI 관에 전달되도록 제형화될 수 있다. 일 양태에서, 조성물은, 예를 들어 GI 관의 점막 조직을 조성물과 직접 또는 간접적으로 접촉시킴으로써 대상체에게 투여될 수 있다.

다양한 양태에서, 약학적 조성물은, 예를 들어 경구 전달, 비위 관, 장 삽관(예를 들어, 자용 관, 또는 공장관 또는 위-공장관 등과 같은 관의 삽입), 직접 주입(예를 들어, 십이지장 주입), 내시경, 대장내시경, 또는 관장을 통해 GI 관 내로 투여된다.

일 양태에서, 방법은 약학적 조성물을 경구, 관장에 의해, 또는 직장 좌제를 통해 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 장용 코팅 (및/또는 내산성) 캡슐 또는 마이크로캡슐로서 제형화되거나, 식품, 식품 첨가제, 유제품, 두유제품 또는 이들의 유도체, 젤리, 젤라틴 기반의 추어블(예: 검), 가향된 액체, 아이스 블록, 아이스 크림, 또는 요거트의 일부로서 제형화되거나 이들과 함께 투여된다. 또 다른 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 내산성 장용 코팅 캡슐로서 제형화된다. 약학적 조성물은 식품 또는 음료와 조합하여 판매하기 위한 분말로서 제공될 수 있다. 식품 또는 음료는 유제품이거나 두유제품일 수 있다. 또 다른 양태에서, 식품 또는 식품 보충제는 약학적 조성물을 함유하는 장용 코팅 및/또는 내산성 마이크로캡슐을 함유한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 액체 배양물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 균질화, 동결 건조, 분쇄, 및 분말화된다. 그런 다음, 예컨대 식염수에 용해된 상태로 관장제로서 주입될 수 있다. 대안적으로, 분말은 경구 투여를 위해 장용 코팅된 및/또는 내산성 지연 방출형 캡슐로서 캡슐화될 수 있다. 일 양태에서, 분말은 경구 투여를 위해 내산성/지연 방출형 캡슐로 이중 캡슐화될 수 있다. 이들 캡슐은 장용 코팅된 및/또는 내산성 지연 방출형 마이크로캡슐의 형태를 취할 수 있다. 분말은 음용으로 재구성하거나 식품 첨가제로서 재구성하기 위해 입에 맞는 형태로 제공될 수 있다. 추가의 양태에서, 식품은 요거트이다. 일 양태에서, 분말은 비-십이지장 주입을 통해 주입되도록 재구성될 수 있다.

또 다른 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 액체 형태, 동결된 형태, 동결-건조된 형태, 분무-건조된 형태, 발포-건조된 형태, 동결건조된 형태, 또는 분말 형태이다. 추가의 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 지연 방출 형태 또는 점진적인 장 방출 형태로서 제형화된다. 또 다른 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 부형제, 식염수, 완충액, 완충제, 또는 유체-글루코오스-셀룰로오스 한천(RGCA) 배지를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원에서 투여되는 약학적 조성물은 동결 보호제를 포함한다. 일 양태에서, 동결 보호제는 폴리에틸렌 글리콜, 탈지유, 에리트리톨, 아라비톨, 소르비톨, 포도당, 과당, 알라닌, 글리신, 프롤린, 수크로오스, 락토오스, 리보오스, 트레할로스, 디메틸 설폭시드(DMSO), 글리세롤, 또는 이들의 조합을 포함한다.

다양한 양태에서, (예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물을 미배양 분변 박테리아 제제와 조합하여 포함하는) 박테리아 혼합물을 포함하는 변형 방출형 제형이 본원에서 제공되며, 여기서 제형은 실질적인 양의 박테리아 혼합물(및 임의로 추가 치료제)을 GI 관의 하나 이상의 영역 내로 방출한다. 예를 들어, 제형은 위를 지나서 GI 관의 하나 이상의 영역 내로 박테리아 단리물의 적어도 약 60%를 방출할 수 있다.

다양한 양태에서, 변형 방출형 제형은 위를 지나서 장의 하나 이상의 영역 내로 박테리아 혼합물(및 임의로 추가 치료제)의 적어도 60%를 방출할 수 있다. 예를 들어, 변형 방출형 제형은 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 박테리아 혼합물(및 임의로 추가 치료제)을 장에서 방출한다.

다양한 양태에서, 변형 방출형 제형은 적어도 60%의 박테리아 혼합물(및 임의로 추가 치료제)을 소장에서 방출할 수 있다. 예를 들어, 변형 방출형 제형은 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 박테리아 혼합물(및 임의로 추가 치료제)을 소장에서 (예를 들어 십이지장, 공장, 회장, 및 회맹 접합부 중 하나 이상에서) 방출한다.

다양한 양태에서, 변형 방출형 제형은 적어도 60%의 박테리아 혼합물(및 임의로 추가 치료제)을 대장에서 방출할 수 있다. 예를 들어, 변형 방출형 제형은 적어도 60%, 적어도 61%, 적어도 62%, 적어도 63%, 적어도 64%, 적어도 65%, 적어도 66%, 적어도 67%, 적어도 68%, 적어도 69%, 적어도 70%, 적어도 71%, 적어도 72%, 적어도 73%, 적어도 74%, 적어도 75%, 적어도 76%, 적어도 77%, 적어도 78%, 적어도 79%, 적어도 80%, 적어도 81%, 적어도 82%, 적어도 83%, 적어도 84%, 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 박테리아 단리물(및/또는 추가 치료제)을 대장에서 (예를 들어 맹장, 상행 결장부, 횡행 결장부, 하행 결장부, 구불 결장부, 및 직장 중 하나 이상에서) 방출한다.

일부 양태에서, 약학적 조성물은 위에서 방출되도록 제형화된다. 다른 양태에서, 약학적 조성물은 위에서 박테리아 혼합물을 실질적으로 방출하지 않도록 제형화된다.

소정의 양태에서, 변형 방출형 제형은 특정 pH에서 박테리아 혼합물(및 임의로 추가 치료제)을 방출한다. 예를 들어, 일부 양태에서, 변형 방출형 제형은 산성 환경에서 실질적으로 안정하고, 거의 중성 내지 알카리성 환경에서 실질적으로 불안정하다(예를 들어, 신속하게 용해되거나 물리적으로 불안정함). 일부 양태에서, 안정성은 실질적으로 방출되지 않는 것을 나타내는 반면, 불안정성은 실질적으로 방출되는 것을 나타낸다. 예를 들어, 일부 양태에서, 변형 방출형 제형은 약 7.0 이하, 또는 약 6.5 이하, 또는 약 6.0 이하, 또는 약 5.5 이하, 또는 약 5.0 이하, 또는 약 4.5 이하, 또는 약 4.0 이하, 또는 약 3.5 이하, 또는 약 3.0 이하, 또는 약 2.5 이하, 또는 약 2.0 이하, 또는 약 1.5 이하, 또는 약 1.0 이하의 pH에서 실질적으로 안정하다. 일부 양태에서, 본 제형은 더 낮은 pH 영역에서 안정하므로, 예를 들어 위에서 실질적으로 방출되지 않는다. 일부 양태에서, 변형 방출형 제형은 약 1 내지 약 4 이하의 pH에서 실질적으로 안정하고, 더 높은 pH 값에서는 실질적으로 불안정하다. 이들 양태에서, 변형 방출형 제형은 위에서 실질적으로 방출되지 않는다. 이들 양태에서, 변형 방출형 제형은 소장(예를 들어, 십이지장, 공장, 및 회장 중 하나 이상) 및/또는 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 및 구불 결장 중 하나 이상)에서 실질적으로 방출된다. 일부 양태에서, 변형 방출형 제형은 약 4 내지 약 5 이하의 pH에서 실질적으로 안정하고, 결국은 더 높은 pH 값에서 실질적으로 불안정하므로, 위 및/또는 소장(예를 들어, 십이지장, 공장, 및 회장 중 하나 이상)에서 실질적으로 방출되지 않는다. 이들 양태에서, 변형 방출형 제형은 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 및 구불 결장 중 하나 이상)에서 실질적으로 방출된다. 다양한 양태에서, 본원에서 인용된 pH 값은 대상체의 상태(예를 들어 공복 상태 또는 식후 상태)를 감안하여 당업계에 알려진 바와 같이 조정될 수 있다.

일부 양태에서, 변형 방출형 제형은 위액에서 실질적으로 안정하고 장액에서 실질적으로 불안정하므로, 소장(예를 들어, 십이지장, 공장, 및 회장 중 하나 이상) 및/또는 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 및 구불 결장 중 하나 이상)에서 실질적으로 방출된다.

일부 양태에서, 변형 방출형 제형은 위액에서 안정하거나 산성 환경에서 안정하다. 이들 변형 방출형 제형은 pH가 약 4 내지 약 5 이하인 위액 또는 pH가 약 4 내지 약 5 이하인 시뮬레이션된 위액에서, 변형 방출형 제형 내 약학적 조성물의 중량 기준으로 약 30% 이하를 약 15, 또는 약 30, 또는 약 45, 또는 약 60, 또는 약 90분 내에 방출한다. 변형 방출형 제형은 pH가 4~5인 위액에서 또는 pH가 4~5 이하인 시뮬레이션된 위액에서 변형 방출형 제형 내 조성물의 중량 기준으로 약 0% 내지 약 30%, 약 0% 내지 약 25%, 약 0% 내지 약 20%, 약 0% 내지 약 15%, 약 0% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 15%, 약 5% 내지 약 10%를 약 15분, 또는 약 30분, 또는 약 45분, 또는 약 60분, 또는 약 90분 내에 방출할 수 있다. 변형 방출형 제형은 pH가 5 이하인 위액 또는 pH가 5 이하인 시뮬레이션된 위액에서 변형 방출형 제형 내 총 조성물의 중량 기준으로 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 또는 약 10%를 약 15, 또는 30, 또는 약 45, 또는 약 60, 또는 약 90분 내에 방출할 수 있다.

일부 양태에서, 변형 방출형 제형은 장액에서 불안정하다. 이들 변형 방출형 제형은 장액 또는 시뮬레이션된 장액에서 박테리아 혼합물 및/또는 추가 치료제의 중량 기준으로 약 70% 이상을 약 15, 또는 약 30, 또는 약 45, 또는 약 60, 또는 약 90분 내에 방출한다. 일부 양태에서, 변형 방출형 제형은 거의 중성 내지 알칼리성 환경에서 불안정하다. 이들 변형 방출형 제형은 pH가 약 4~5 이상인 장액 또는 pH가 약 4~5 이상인 시뮬레이션된 장액에서 박테리아 혼합물 및/또는 추가 치료제의 중량 기준으로 약 70% 이상을 약 15, 또는 약 30, 또는 약 45, 또는 약 60, 또는 약 90분 내에 방출한다. 거의 중성 또는 알칼리성 환경에서 불안정한 변형 방출형 제형은 pH가 약 5를 초과하는 체액(예를 들어 pH가 약 5 내지 약 14, 약 6 내지 약 14, 약 7 내지 약 14, 약 8 내지 약 14, 약 9 내지 약 14, 약 10 내지 약 14, 또는 약 11 내지 약 14인 체액)에서 변형 방출형 제형 내 (예를 들어 미생물 칵테일을 포함하는) 약학적 조성물의 중량 기준으로 70% 이상을 약 5분 내지 약 90분, 또는 약 10분 내지 약 90분, 또는 약 15분 내지 약 90분, 또는 약 20분 내지 약 90분, 또는 약 25분 내지 약 90분, 또는 약 30분 내지 약 90분, 또는 약 5분 내지 약 60분, 또는 약 10분 내지 약 60분, 또는 약 15분 내지 약 60분, 또는 약 20분 내지 약 60분, 또는 약 25분 내지 약 90분, 또는 약 30분 내지 약 60분 내에 방출할 수 있다.

시뮬레이션된 위액 및 시뮬레이션된 장액의 예는 문헌[2005 Pharmacopeia 23NF/28USP in Test Solutions]의 2858쪽에 개시된 것들 및/또는 당업자에게 알려진 기타 시뮬레이션된 위액 및 시뮬레이션된 장액, 예를 들어 효소 없이 제조된 시뮬레이션된 위액 및/또는 장액을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.

다양한 양태에서, 변형 방출형 제형은 유미죽(chyme)에서 실질적으로 안정할 수 있다. 예를 들어, 일부 양태에서, 투여로부터 약 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 또는 2시간, 또는 1시간차에 박테리아 혼합물 중 박테리아의 활성 또는 생존력의 약 50% 미만, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 또는 약 10%이 상실된다.

다양한 양태에서, 변형 방출형 제형은 (예를 들어, 섭취 시) 즉시 방출되도록 설계될 수 있다. 다양한 양태에서, 변형 방출형 제형은 서방형 프로파일, 즉 장기간에 걸쳐 신체(예: GI 관)에서 활성 성분(들)이 서서히 방출되는 프로파일을 가질 수 있다. 다양한 양태에서, 변형 방출형 제형은 지연 방출형 프로파일, 즉 섭취 시 활성 성분(들)을 즉시 방출하지 않고; 오히려, 예를 들어 소장(예를 들어, 십이지장, 공장, 회장 중 하나 이상) 또는 대장(예를 들어, 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 또는 구불 결장, 및 직장 중 하나 이상)에서 방출되도록, 조성물이 하부 GI 관에 도달할 때까지 활성 성분(들)의 방출을 지연시키는 프로파일을 가질 수 있다. 예를 들어, 조성물은 장용 코팅되어 조성물이 소장 또는 대장에 도달할 때까지 활성 성분(들)의 방출을 지연시킬 수 있다.

다양한 양태에서, 변형 방출형 제형은 지연 방출형 코팅과 같은 하나 이상의 변형 방출형 코팅을 사용하여, GI 관까지 박테리아 혼합물과 임의로 추가 치료제의 효과적이고, 지연된, 실질적 전달을 제공할 수 있다.

일 양태에서, 지연 방출형 코팅은, 산성 환경에서 실질적으로 안정하고 거의 중성 내지 알칼리성 환경으로 실질적으로 불안정한 장용제를 포함한다. 일 양태에서, 지연 방출형 코팅은 위액에서 실질적으로 안정한 장용제를 함유한다. 장용제는, 예를 들어, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 카복시메틸에틸셀룰로오스, 및 EUDRAGIT® 유형의 중합체인 (폴리(메타크릴산, 메틸메타크릴레이트), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙신산염, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셸락 또는 다른 적절한 장용 코팅 중합체의 용액 또는 분산액으로부터 선택될 수 있다. EUDRAGIT® 유형의 중합체는 예를 들어 EUDRAGIT® FS 30D, L 30 D-55, L 100-55, L 100, L 12,5, L 12,5 P, RL 30 D, RL PO, RL 100, RL 12,5, RS 30 D, RS PO, RS 100, RS 12,5, NE 30 D, NE 40 D, NM 30 D, S 100, S 12,5, 및 S 12,5 P를 포함한다. 유사한 중합체는 Kollicoat® MAE 30 DP 및 Kollicoat® MAE 100 P를 포함한다. 일부 양태에서, EUDRAGIT® FS 30D, L 30 D-55, L 100-55, L 100, L 12,5, L 12,5 P RL 30 D, RL PO, RL 100, RL 12,5, RS 30 D, RS PO, RS 100, RS 12,5, NE 30 D, NE 40 D, NM 30 D, S 100, S 12,5 S 12,5 P, Kollicoat® MAE 30 DP 및 Kollicoat® MAE 100 P 중 하나 이상이 사용된다. 다양한 양태에서, 장용제는 전술한 용액 또는 분산액의 조합일 수 있다.

소정의 양태에서, 하나 이상의 코팅 시스템 첨가제가 장용제와 함께 사용된다. 예를 들어, 하나 이상의 PlasACRYL™ 첨가제가 점착 방지제 코팅 첨가제로서 사용될 수 있다. 예시적인 PlasACRYL™ 첨가제는 PlasACRYL™ HTP20 및 PlasACRYL™ T20을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다.

또 다른 양태에서, 지연 방출형 코팅은, 수용액 중에 있을 때, 용액의 pH 및/또는 용액 내 효소의 존재 여부와 무관하게 시간의 함수로서 분해될 수 있다. 이러한 코팅은 불수용성 중합체를 포함할 수 있다. 따라서, 수용액에서의 용해도는 pH와 무관하다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “pH 독립적”은 중합체의 수분 투과성 및 약학적 성분을 방출하는 능력이 pH의 함수가 아니고/아니거나 pH에 매우 약간만 의존적임을 의미한다. 이러한 코팅은, 예를 들어 서방성 제형을 제조하는 데 사용될 수 있다. 적합한 불수용성 중합체는 물과 같은 수성 매질에서 용액의 pH와 무관하게 실질적으로 불용성인 약학적으로 허용 가능한 비독성 중합체를 포함한다. 적합한 중합체는 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 또는 셀룰로오스 에테르-에스테르, 즉 셀룰로오스 골격 상의 하이드록시기 중 일부가 알킬기로 치환되고 일부는 알카노일기로 변형되는 셀룰로오스 유도체를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 예로는 에틸 셀룰로오스, 아세틸 셀룰로오스, 니트로셀룰로오스 등이 포함된다. 불용성 중합체의 다른 예는 래커(lacquer), 및 아크릴 및/또는 메타크릴 에스테르 중합체, 4차 암모늄 함량이 낮은 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트의 중합체 또는 공중합체, 또는 이들의 혼합물 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 불용성 중합체의 다른 예는 EUDRAGIT RS®, EUDRAGIT RL®, 및 EUDRAGIT NE®를 포함한다. 불용성 중합체는 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 아세탈, 폴리아크릴산 에스테르, 부타디엔 스티렌 공중합체 등을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 결장 전달은 서서히 분해되는 왁스 플러그(예를 들어, PEG6000을 포함하는 다양한 PEG)를 사용함으로써 달성된다.

추가의 양태에서, 지연 방출형 코팅은 장내 세균총에 존재하는 미생물 효소에 의해 분해될 수 있다. 일 양태에서, 지연 방출형 코팅은 소장에 존재하는 박테리아에 의해 분해될 수 있다. 또 다른 양태에서, 지연 방출형 코팅은 대장에 존재하는 박테리아에 의해 분해될 수 있다.

다양한 양태에서, 변형 방출형 제형은 결장에서 방출되도록 설계될 수 있다. 다양한 결장 특이적 전달 접근법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 변형 방출형 제형은, 예를 들어 Li 등의 문헌[AAPS PharmSciTech (2002), 3(4): 1-9]에 기술된 것과 같은 결장 특이적 약물 전달 시스템(CODS)을 사용해 제형화될 수 있으며, 상기 문헌의 전체 내용은 참조로서 본원에 통합된다. 이러한 시스템에서의 약물 방출은 pH-민감성 중합체 코팅과 결합된 결장 미생물총에 의해 유발된다. 예를 들어, 제형은 3개의 중합체 층을 갖는 코어 정제로서 설계될 수 있다. 제1 코팅은 산-가용성 중합체(예를 들어, EUDRAGIT E)이고, 외부 코팅은 장용성이며, 마찬가지로 장용성인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 장벽 층과 사이에 개재된다. 또 다른 양태에서, 결장 전달은 결장에서 분해되는 특이적 중합체(예: 펙틴)를 이용해 약학적 조성물(예를 들어, 미생물 칵테일을 포함함)을 제형화함으로써 달성될 수 있다. 펙틴은 추가로 겔화되거나 아연 양이온과 같은 양이온과 가교 결합될 수 있다. 일 양태에서, 제형은 이온적으로 가교 결합되고 추가로 중합체(예: EUDRAGIT 중합체)로 코팅되는 펙틴 비드의 형태이다. 추가의 결장 특이적 제형은 (예를 들어, 에틸셀룰로오스를 이용해 제조된) 압력 조절식 약물 전달 시스템 및 삼투압 조절식 약물 전달 시스템(즉, ORDS-CT)을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

본원에 기술된 것과 같은 박테리아 혼합물(및 임의로 추가 치료제)의 결장 특이적 전달을 위한 제형은, 예를 들어 시험관 내 용해 시험을 사용해 평가될 수 있다. 예를 들어, 상이한 완충액에서 병렬 용해 연구를 수행하여 상이한 pH 수준에서 제형의 거동을 특성화할 수 있다. 대안적으로, 시험관 내 효소 시험을 수행할 수 있다. 예를 들어, 박테리아에 적합한 배지를 함유하는 발효기에서 제형을 인큐베이션하여, 상이한 시간 간격으로 방출되는 약물의 양을 결정할 수 있다. 또한, 효소, 또는 랫트 또는 기니피그 또는 토끼 맹장 성분을 함유하는 완충 배지에서 약물 방출 연구를 수행하여, 특정 시간에 방출되는 약물의 양을 결정할 수 있다. 추가의 양태에서, 생체 내 평가는 개, 기니피그, 랫트, 및 돼지와 같은 동물 모델을 사용하여 수행될 수 있다. 또한, RCE(약물에 대한 상대적 결장 조직 노출) 대 RSC(혈중 약물의 상대적인 양, 즉 약물에 대한 상대적 전신 노출)의 상대적 비율을 감안한 약물 전달 지수(DDI)를 계산함으로써 결장 특이적 약물 전달 제형의 임상 평가를 평가할 수 있다. 약물 DDI가 높을수록 결장 약물 전달이 더 양호하다는 것을 나타낸다. 결장에서의 약물 흡수는 대장내시경 및 삽관에 의해 모니터링할 수 있다.

다양한 양태에서, 본 제형은 GI 관의 방출 영역에서 박테리아 혼합물(및 임의로 추가 치료제)의 실질적인 균일한 전달을 가능하게 한다. 일 양태에서, 본 제형은 박테리아 혼합물의 불규칙한 방출 또는 불균질한 방출을 최소화한다.

다양한 양태에서, 본 제형은 하나 이상의 박테리아 혼합물의 다회 투여량을 GI 관을 따라 방출할 수 있다. 예를 들어, 조성물 및/또는 제형은, 장을 따라가는 상이한 위치에서, 상이한 시간에, 및/또는 상이한 pH에서 동일한 박테리아 혼합물의 다회 투여량을 방출할 수 있다. 대안적으로, 조성물 및/또는 제형은, 장을 따라가는 상이한 위치에서, 상이한 시간에, 및/또는 상이한 pH에서 상이한 박테리아 혼합물의 투여량을 방출할 수 있다. 일 양태에서, 약학적 조성물은, 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함하고 장 내 제1 위치에서 방출되는 제1 박테리아 혼합물; 및 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하고 장 내 제2 위치에서 방출되는 제2 박테리아 혼합물을 포함한다. 일 양태에서, 제1 박테리아 혼합물은 회장에서 방출되고, 제2 박테리아 혼합물은 결장에서 방출된다.

이러한 제형의 전체적인 방출 프로파일은, 예를 들어 다수의 입자 유형 또는 다수의 층을 사용해 조정할 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 제1 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제1 투여량)은, 예를 들어 소장(예를 들어 십이지장, 공장, 회장 중 하나 이상)에서 방출되도록 제형화될 수 있는 반면, 제2 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제2 투여량)은, 예를 들어 대장(예를 들어 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 또는 구불 결장, 및 직장 중 하나 이상)에서 지연 방출되도록 제형화된다. 또 다른 예에서, 제1 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제1 투여량)은, 예를 들어 소장(예를 들어 십이지장, 공장, 회장 중 하나 이상)에서 방출되도록 제형화될 수 있는 반면, 제2 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제2 투여량)은, 예를 들어 소장의 다른 부분(예를 들어 십이지장, 공장, 회장 중 하나 이상)에서 지연 방출되도록 제형화된다. 또 다른 양태에서, 제1 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제1 투여량)은, 예를 들어 대장(예를 들어 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 또는 구불 결장, 및 직장 중 하나 이상)에서 방출되도록 제형화될 수 있는 반면, 제2 박테리아 혼합물(또는 박테리아 혼합물의 제2 투여량)은, 예를 들어 대장(예를 들어 맹장, 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장, 또는 구불 결장, 및 직장 중 하나 이상)에서 지연 방출되도록 제형화된다. 다양한 양태에서, 조성물 및/또는 제형은 장을 따라가는 상위한 위치에서, 상이한 시간에, 및/또는 상이한 pH에서 박테리아 혼합물의 적어도 1회 투여량, 적어도 2회 투여량, 적어도 3회 투여량, 적어도 4회 투여량, 또는 적어도 5회 투여량을 방출할 수 있다. 마찬가지로, 다양한 양태에서, 조성물 및/또는 제형은 장을 따라가는 상위한 위치에서, 상이한 시간에, 및/또는 상이한 pH에서 적어도 하나의 박테리아 혼합물, 적어도 2개의 박테리아 혼합물, 적어도 3개의 박테리아 혼합물, 적어도 4개의 박테리아 혼합물, 또는 적어도 5개의 박테리아 혼합물을 방출할 수 있다.

또 다른 양태에서, 지연 방출형 제형 또는 점진적인 장내 방출형 제형은 이중층 정제 또는 캡슐의 사용을 포함하는데, 이중층 정제 또는 캡슐은 산화폴리알킬렌, 폴리비닐피롤리돈, 윤활제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 제1 층, 및 산화폴리에틸렌, 카복시-메틸셀룰로오스, 또는 둘 다를 포함하는 제2 삼투성 푸시층을 포함한다. 일 양태에서, 지연 방출형 또는 점진적 장내 방출형 제형은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 방출 지연성 매트릭스 물질의 사용을 포함한다: 아크릴 중합체, 셀룰로오스, 왁스, 지방산, 셸락(shellac), 제인(zein), 수소화된 식물성 오일, 수소화된 피마자유, 폴리비닐피롤리딘, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 알코올 공중합체, 산화폴리에틸렌, 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에톡시에틸 메타크릴레이트 중합체, 시아노에틸 메타크릴레이트 중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(아크릴산), 폴리(메타크릴산), 메타크릴산 알킬아미드 공중합체, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(메타크릴산 무수물), 메틸 메타크릴레이트 중합체, 폴리메타크릴레이트, 폴리(메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리아크릴아미드, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 글리시딜 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 가교 결합된 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 가교 결합된 하이드록시프로필셀룰로오스, 천연 왁스, 합성 왁스, 지방 알코올, 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 글리세리드, 수소화된 지방, 탄화수소 왁스, 스테아르산, 스테아릴 알코올, 비즈왁스, 글리코왁스, 피마자유 왁스, 카르나우바 왁스, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 락트산 및 글리콜산의 공중합체, 카복시메틸 전분, 칼륨 메타크릴레이트/디비닐벤젠 공중합체, 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈, 폴리 이닐알코올, 폴리비닐알코올 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 가교결합되지 않은 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트 공중합체, 또는 이들의 임의의 조합. 일 양태에서, 지연 방출형 또는 점진적인 장내 방출형 제형은 미세환경 pH 조절제의 사용을 포함한다.

본원에 기술된 약학적 조성물은, 예를 들어 각각의 박테리아 혼합물에 대해 상이한 전달 위치 프로파일을 달성하기 위해 다수의 구별되는 박테리아 혼합물을 포함할 수 있음을 이해할 것이다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 2개의 박테리아 혼합물을 포함하여, 제1 박테리아 혼합물은 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함하고, 제2 박테리아 혼합물은 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 일 양태에서, 제2 박테리아 혼합물은 제1 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물과 상이한 하나 이상의 박테리아 단리물을 추가로 포함한다. 대안적으로, 제2 박테리아 혼합물은 본질적으로 미배양 분변 박테리아 제제로 이루어질 수 있다. 또 다른 양태에서, 제1 박테리아 혼합물은 하나의 박테리아 단리물만을 포함한다. 약학적 조성물은 임의의 수의 박테리아 혼합물, 예를 들어 각각 상이한 박테리아 단리물, 박테리아 단리물의 상이한 조합, 미배양 분변 박테리아 제제, 또는 미배양 분변 박테리아 제제와 하나 이상의 박테리아 단리물과의 상이한 조합 함유하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개, 또는 10개가 넘는 박테리아 혼합물을 포함할 수 있다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 물약(drench)일 수 있다. 일 양태에서, 물약은 약학적 조성물의 식염수-현탁 형태를 선택함으로써 제조된다. 하나의 성분의 수용성 형태와 다른 하나의 성분의 수용성 형태는 이 중 하나를 다른 하나의 수용액과 함께 현탁액을 제조함으로써 함께 사용될 수 있다. 이들 활성 성분의 불수용성 형태는 현탁액으로서 제조되거나, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 생리학적으로 허용 가능한 일부 용매 중에서 제조될 수 있다. 활성 성분의 불수용성 형태의 현탁액은 특정 활성 성분의 가용성에 따라 땅콩유, 옥수수유, 참기름 등과 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜; 또는 물 중에서 제조될 수 있다. 활성 성분을 현탁 상태로 유지하기 위해 적합한 생리학적으로 허용 가능한 보조제(adjuvant)가 필요할 수 있다. 보조제는 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 및 알긴산염과 같은 증점제를 포함할 수 있고 이들 중에서 선택될 수 있다. 계면활성제는 일반적으로 활성 성분, 특히 지용성 프로피오네이트-강화 화합물을 현탁시키는 역할을 하게 된다. 액체 비용매 중에서 현탁액을 제조하는 데 가장 유용한 것은 산화 알킬페놀 폴리에틸렌 부가물, 나프탈렌설포네이트, 알킬벤젠-설포네이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르이다. 또한, 액체의 친수성, 밀도, 및 표면 장력에 영향을 미치는 많은 물질이 개별적인 경우에 현탁액을 제조하는 데 도움이 될 수 있다. 예를 들어, 실리콘 소포제, 글리콜, 소르비톨, 및 당류는 유용한 현탁제일 수 있다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 패치에 의해 투여될 수 있다.

일부 양태에서, 본원에 기술된 박테리아 단리물은 살아있는 식물 세포의 형태이다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 박테리아 단리물은 포자의 형태이다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 박테리아 단리물은 동결건조된다. 비제한적인 예로서, 동결건조는 미국 특허 제7,799,328호에 기술된 것을 포함하여, 당업계에 공지된 방법을 통해 이루어질 수 있으며, 상기 특허의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 일부 양태에서, 본원에 기술된 동결건조된 박테리아 혼합물은 장내 코팅된 연질 겔 또는 캡슐에 삽입된다.

다양한 양태에서, 제형은 미국 특허 제8,535,713호와 제8,9117,77호, 및 미국 특허 공개 제20120141585호, 제20120141531호, 제2006/001896호, 제2007/0292523호, 제2008/0020018호, 제2008/0113031호, 제2010/0203120호, 제2010/0255087호, 제2010/0297221호, 제2011/0052645호, 제2013/0243873호, 제2013/0330411호, 제2014/0017313호, 및 제2014/0234418호 중 하나 이상에 기술된 것들의 형태를 취할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

다양한 양태에서, 제형은 국제 특허 공개 제WO 2008/135090호에 기술된 것과 같은 형태를 취할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

다양한 양태에서, 제형은 미국 특허 제8,535,713호와 제8,9117,77호, 및 미국 특허 공개 제20120141585호, 제20120141531호, 제2006/001896호, 제2007/0292523호, 제2008/0020018호, 제2008/0113031호, 제2010/0203120호, 제2010/0255087호, 제2010/0297221호, 제2011/0052645호, 제2013/0243873호, 제2013/0330411호, 제2014/0017313호, 및 제2014/0234418호 중 하나 이상에 기술된 것들의 형태를 취할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

투여 및 투여량

약학적 조성물 또는 그 안의 담긴 박테리아 세포(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물)의 투여량은, 예를 들어 특정 투여 형태, 대상체에게 투여하는 방식, 조성물 내 박테리아 단리물의 동일성(있는 경우), 조성물 내 박테리아 단리물의 수(있는 경우), 조성물 내 미배양 분변 박테리아 제제의 존재 여부에 따라 달라지게 된다는 것을 이해할 것이다. 이들 인자를 비롯하여, 박테리아 혼합물 중의 박테리아의 활성을 변경할 수 있는 변수(예를 들어, 대상체 체중, 성별, 및 식단; 투여 시간; 투여 경로; 배설 속도; 대상체의 병태; 약물 조합; 유전적 소인; 및 반응 민감도) 또한 당업자가 ASD 환자의 적어도 하나의 증상을 치료 또는 예방하기 위한 유효 투여량 또는 투여 요법을 생성하는 데 고려될 수 있다. 투여는 최대 내약 투여량 이내에서 연속적으로 또는 하나 이상의 이산된 투여량으로 수행될 수 있다. 주어진 조건의 집합에 맞는 최적의 투여 속도는 당업자가 종래의 투여량 투여 시험을 사용해 확인할 수 있다.

다양한 양태에서, 약학적 조성물 또는 그 안의 박테리아 세포(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물)의 투여량은 ASD의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하기 위해 환자의 미생물총을 조절하여 생태학적 균형을 유리하게 하는 데 효과적이다.

일 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 박테리아 단리물의 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 적어도 10⁵, 적어도 10⁶, 적어도 10⁷, 적어도 10⁸, 적어도 10⁹, 적어도10¹⁰, 적어도 10¹¹, 적어도 10¹², 적어도 10¹³, 적어도 10¹⁴, 또는 적어도 10¹⁵ CFU의 박테리아 단리물을 포함한다. 또 다른 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 박테리아 단리물의 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 최대 10⁵, 최대 10⁶, 최대 10⁷, 최대 10⁸, 최대 10⁹, 최대 10¹⁰, 최대 10¹¹, 최대 10¹², 최대 10¹³, 최대 10¹⁴, 또는 최대 10¹⁵ CFU의 박테리아 단리물을 포함한다. 추가의 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 박테리아 단리물의 약리학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 10⁸ CFU 내지 10¹⁴ CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹³ CFU, 10¹⁰ CFU 내지 10¹² CFU, 10¹⁰ CFU 내지 10¹¹ CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹⁴ CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹² CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹¹ CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹⁰ CFU, 10¹⁰ CFU 내지 10¹⁴ CFU, 10¹⁰ CFU 내지 10¹³ CFU, 10¹¹ CFU 내지 10¹⁴ CFU, 10¹¹ CFU 내지 10¹³ CFU, 10¹² CFU 내지 10¹⁴ CFU, 및 10¹³ CFU 내지 10¹⁴ CFU의 박테리아 단리물.

일 양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 박테리아 단리물를 포함하며, 각각의 박테리아 단리물은 전술한 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량 중 하나의 단위 투여량 내에 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 또는 1.0 그램의 단위 중량으로 존재하거나, 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 또는 1.0 밀리리터의 단위 부피로 존재한다.

일 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 박테리아 단리물의 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 적어도 10⁵, 적어도 10⁶, 적어도 10⁷, 적어도 10⁸, 적어도 10⁹, 적어도10¹⁰, 적어도 10¹¹, 적어도 10¹², 적어도 10¹³, 적어도 10¹⁴, 또는 적어도 10¹⁵개의 박테리아 단리물 세포 또는 포자를 포함한다. 또 다른 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 박테리아 단리물의 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 최대 10⁵, 최대 10⁶, 최대 10⁷, 최대 10⁸, 최대 10⁹, 최대 10¹⁰, 최대 10¹¹, 최대 10¹², 최대 10¹³, 최대 10¹⁴, 또는 최대 10¹⁵개의 총 박테리아 단리물 세포 또는 포자를 포함한다. 추가의 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 박테리아 단리물의 약리학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 10⁸ 내지 10¹⁴, 10⁹ 내지 10¹³, 10¹⁰ 내지 10¹², 10¹⁰ 내지 10¹¹, 10⁹ 내지 10¹⁴, 10⁹ 내지 10¹², 10⁹ 내지 10¹¹, 10⁹ 내지 10¹⁰, 10¹⁰ 내지 10¹⁴, 10¹⁰ 내지 10¹³, 10¹¹ 내지 10¹⁴, 10¹¹ 내지 10¹³, 10¹² 내지 10¹⁴, 및 10¹³ 내지 10¹⁴개의 박테리아 단리물 세포 또는 포자.

일 양태에서, 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량의 박테리아 단리물 세포 수는 살아있는 세포에 관한 것이다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 하나 이상의 박테리아 단리물를 포함하며, 각각의 박테리아 단리물은 전술한 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량 중 하나의 투여 단위 내에 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 또는 1.0 그램의 단위 중량으로 존재하거나, 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 또는 1.0 밀리리터의 단위 부피로 존재한다.

일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 캡슐 형태이며, 각각의 캡슐은 적어도 10⁵, 적어도 10⁶, 적어도 10⁷, 적어도 10⁸, 적어도 10⁹, 적어도 10¹⁰, 적어도 10¹¹, 적어도 10¹², 적어도 10¹³, 적어도 10¹⁴, 또는 적어도 10¹⁵개의 박테리아 단리물 세포 또는 포자를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 캡슐 형태이며, 각각의 캡슐은 10⁸ 내지 10¹⁴, 10⁹ 내지 10¹³, 10¹⁰ 내지 10¹², 10¹⁰ 내지 10¹¹, 10⁹ 내지 10¹⁴, 10⁹ 내지 10¹², 10⁹ 내지 10¹¹, 10⁹ 내지 10¹⁰, 10¹⁰ 내지 10¹⁴, 10¹⁰ 내지 10¹³, 10¹¹ 내지 10¹⁴, 10¹¹ 내지 10¹³, 10¹² 내지 10¹⁴, 또는 10¹³ 내지 10¹⁴개의 박테리아 단리물 세포 또는 포자를 포함한다.

일 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 미배양 분변 박테리아 제제의 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 적어도 10⁵, 적어도 10⁶, 적어도 10⁷, 적어도 10⁸, 적어도 10⁹, 적어도10¹⁰, 적어도 10¹¹, 적어도 10¹², 적어도 10¹³, 적어도 10¹⁴, 또는 적어도 10¹⁵ CFU의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 미배양 분변 박테리아 제제의 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 최대 10⁵, 최대 10⁶, 최대 10⁷, 최대 10⁸, 최대 10⁹, 최대 10¹⁰, 최대 10¹¹, 최대 10¹², 최대 10¹³, 최대 10¹⁴, 또는 최대 10¹⁵ CFU의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 추가의 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 미배양 분변 박테리아 제제의 약리학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 10⁸ CFU 내지 10¹⁴ CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹³ CFU, 10¹⁰ CFU 내지 10¹² CFU, 10¹⁰ CFU 내지 10¹¹ CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹⁴ CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹² CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹¹ CFU, 10⁹ CFU 내지 10¹⁰ CFU, 10¹⁰ CFU 내지 10¹⁴ CFU, 10¹⁰ CFU 내지 10¹³ CFU, 10¹¹ CFU 내지 10¹⁴ CFU, 10¹¹ CFU 내지 10¹³ CFU, 10¹² CFU 내지 10¹⁴ CFU, 및 10¹³ CFU 내지 10¹⁴ CFU의 미배양 분변 박테리아 제제.

일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 약학적 조성물의 전술한 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량 중 하나의 각 단위 투여량 내에 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 또는 1.0 그램의 단위 중량으로 존재하거나, 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 또는 1.0 밀리리터의 단위 부피로 존재한다.

일 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 미배양 분변 박테리아 제제의 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 적어도 10⁵, 적어도 10⁶, 적어도 10⁷, 적어도 10⁸, 적어도 10⁹, 적어도10¹⁰, 적어도 10¹¹, 적어도 10¹², 적어도 10¹³, 적어도 10¹⁴, 또는 적어도 10¹⁵개의 미배양 분변 박테리아 제제의 세포 또는 포자를 포함한다. 또 다른 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 미배양 분변 박테리아 제제의 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 최대 10⁵, 최대 10⁶, 최대 10⁷, 최대 10⁸, 최대 10⁹, 최대 10¹⁰, 최대 10¹¹, 최대 10¹², 최대 10¹³, 최대 10¹⁴, 또는 최대 10¹⁵개의 미배양 분변 박테리아 제제의 총 세포 또는 포자를 포함한다. 추가의 양태에서, ASD의 적어도 하나의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는(즉, 1회 또는 다회 투여되는) 미배양 분변 박테리아 제제의 약리학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 10⁸ 내지 10¹⁴, 10⁹ 내지 10¹³, 10¹⁰ 내지 10¹², 10¹⁰ 내지 10¹¹, 10⁹ 내지 10¹⁴, 10⁹ 내지 10¹², 10⁹ 내지 10¹¹, 10⁹ 내지 10¹⁰, 10¹⁰ 내지 10¹⁴, 10¹⁰ 내지 10¹³, 10¹¹ 내지 10¹⁴, 10¹¹ 내지 10¹³, 10¹² 내지 10¹⁴, 및 10¹³ 내지 10¹⁴개의 미배양 분변 박테리아 제제의 세포 또는 포자.

일 양태에서, 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량의 미배양 분변 박테리아 제제의 세포 수는 살아있는 세포에 관한 것이다. 일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 약학적 조성물의 전술한 약학적 활성 투여량 또는 치료적 유효 투여량 중 하나의 각 단위 투여량 내에 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 또는 1.0 그램의 단위 중량으로 존재하거나, 약 0.2, 0.4, 0.6, 0.8, 또는 1.0 밀리리터의 단위 부피로 존재한다.

일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 캡슐 형태이며, 각각의 캡슐은 적어도 10⁵, 적어도 10⁶, 적어도 10⁷, 적어도 10⁸, 적어도 10⁹, 적어도 10¹⁰, 적어도 10¹¹, 적어도 10¹², 적어도 10¹³, 적어도 10¹⁴, 또는 적어도 10¹⁵개의 미배양 분변 박테리아 제제의 세포 또는 포자를 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물은 캡슐 형태이며, 각각의 캡슐은 10⁸ 내지 10¹⁴, 10⁹ 내지 10¹³, 10¹⁰ 내지 10¹², 10¹⁰ 내지 10¹¹, 10⁹ 내지 10¹⁴, 10⁹ 내지 10¹², 10⁹ 내지 10¹¹, 10⁹ 내지 10¹⁰, 10¹⁰ 내지 10¹⁴, 10¹⁰ 내지 10¹³, 10¹¹ 내지 10¹⁴, 10¹¹ 내지 10¹³, 10¹² 내지 10¹⁴, 또는 10¹³ 내지 10¹⁴개의 미배양 분변 박테리아 제제의 세포 또는 포자를 포함한다.

ASD의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해, 미배양 분변 박테리아 제제와 조합된 하나 이상의 박테리아 단리물을 대상체에게 투여할 수 있다. 이러한 경우, 박테리아 단리물(들) 및 미배양 분변 박테리아 제제는 함께 동일한 약학적 조성물로 대상체에게 투여되거나 별도의 조성물로 투여될 수 있다. 추가로, 약학적 조성물(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물, 미배양 분변 박테리아 제제, 또는 둘 다를 포함함)은, 예를 들어 투여 요법의 일환으로서, 1회 단위 투여량 또는 다회 단위 투여량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 일 양태에서, 대상체에게 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 투여량은 (예를 들어, CFU 또는 세포/포자 수에 의해 측정했을 때) 박테리아 단리물의 투여량보다 더 많다. 대안적으로, 대상체에게 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 투여량은 (예를 들어, CFU 또는 세포/포자 수에 의해 측정했을 때) 박테리아 단리물의 투여량보다 더 적을 수 있다. 또 다른 양태에서, 대상체에게 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 투여량은 (예를 들어, CFU 또는 세포/포자 수에 의해 측정했을 때) 박테리아 단리물의 투여량과 거의 같을 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, ASD의 하나 이상의 증상을 치료하거나 예방하기 위해, 약 10¹⁰개 세포의 투여량의 박테리아 단리물(예: 락토바실러스 류테리) 및 약 10¹⁰개 세포의 투여량의 미배양 분변 박테리아 제제가 대상체에게 투여될 수 있다.

일 양태에서, ASD의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 박테리아 단리물의 세포 수는 대상체에게 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 총 세포 수와 대략 동일하거나 더 많다. 일 양태에서, ASD의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 박테리아 단리물의 세포 수는 대상체에게 투여되는 미배양 분변 박테리아 제제의 총 세포 수와 대략 동일하거나 더 적을 수 있다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 다수의 박테리아 단리물을 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 적어도 2개의 박테리아 단리물이 대략 동일한 양 또는 투여량으로 (예를 들어, 대략 동일한 수의 생존 세포 또는 포자, 또는 대략 동일한 CFU로) 존재한다. 또 다른 양태에서, 적어도 3개의 박테리아 단리물, 적어도 4개의 박테리아 단리물, 적어도 5개의 박테리아 단리물, 적어도 6개의 박테리아 단리물, 적어도 7개의 박테리아 단리물, 적어도 8개의 박테리아 단리물, 적어도 9개의 박테리아 단리물, 적어도 10개의 박테리아 단리물, 또는 10개를 초과하는 박테리아 단리물이 대략 동일한 양 또는 투여량으로 (예를 들어, 대략 동일한 수의 생존 세포 또는 포자, 또는 대략 동일한 CFU로) 약학적 조성물에 존재한다. 또 다른 양태에서, 박테리아 혼합물 내의 모든 박테리아 단리물은 대략 동일한 양으로 존재한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 다수의 박테리아 단리물을 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하고, 다수의 박테리아 단리물 중 적어도 2개는 상이한 양 또는 투여량으로 (예를 들어, 상이한 수의 생존 세포 또는 포자, 또는 상이한 CFU로) 존재한다. 또 다른 양태에서, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 적어도 10개, 또는 10개 초과의 박테리아 단리물이 상이한 양 또는 투여량으로 박테리아 혼합물에 존재한다.

약학적 조성물은 다수의 박테리아 단리물을 미배양 분변 박테리아 제제와 조합하여 포함하는 박테리아 혼합물을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 각각의 박테리아 단리물은 (예를 들어, 생존 세포 또는 포자의 수, 또는 CFU의 수로서 측정했을 때) 미배양 분변 박테리아 제제의 양 또는 투여량보다 많은 양 또는 투여량으로 조성물에 존재한다. 또 다른 양태에서, 각각의 박테리아 단리물은 (예를 들어, 생존 세포 또는 포자의 수, 또는 CFU의 수로서 측정했을 때) 미배양 분변 박테리아 제제의 양 또는 투여량보다 적은 양 또는 투여량으로 조성물에 존재한다. 또 다른 양태에서, 적어도 하나의 박테리아 단리물은 (예를 들어, 생존 세포 또는 포자의 수, 또는 CFU의 수로서 측정했을 때) 미배양 분변 박테리아 제제의 양 또는 투여량보다 많은 양 또는 투여량으로 조성물에 존재하고, 적어도 하나의 박테리아 단리물은 미배양 분변 박테리아 제제의 양 또는 투여량보다 적은 양 또는 투여량으로 조성물에 존재한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 대상체의 장에 박테리아 단리물을 생착시키는 데 필요한, 대상체에게 투여해야 하는 박테리아 단리물의 최소량 또는 투여량 이상의 양 또는 투여량으로 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함한다. 예를 들어, 대상체의 장 내로 박테리아 단리물을 생착시키는 데 필요한 박테리아 단리물의 최소 투여량은 적어도 10⁶개, 적어도 10⁷개, 적어도 10⁸개, 적어도 10⁹개, 적어도 10^10개, 적어도 10¹¹개, 또는 적어도 10¹²개의 세포일 수 있다. 일 양태에서, 미생물 칵테일의 제1 및 제2 박테리아 단리물은 상이한 최소 투여량 또는 양으로 대상체의 장에 생착되고, 미생물 칵테일 내의 제1 및 제2 박테리아 단리물 각각의 투여량 또는 양은 각각의 박테리아 단리물의 생착에 필요한 각각의 최소 투여량 또는 양에 상응하여 달라진다.

(예를 들어 박테리아 혼합물을 포함하는) 약학적 조성물의 개별 투여량이, 예를 들어 단위 투여 형태당 약 0.01 mg 내지 약 5,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 4,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 3,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 2,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1,000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 950 mg, 약 0.01 mg 내지 약 900 mg, 약 0.01 mg 내지 약 850 mg, 약 0.01 mg 내지 약 800 mg, 약 0.01 mg 내지 약 750 mg, 약 0.01 mg 내지 약 700 mg, 약 0.01 mg 내지 약 650 mg, 약 0.01 mg 내지 약 600 mg, 약 0.01 mg 내지 약 550 mg, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 450 mg, 약 0.01 mg 내지 약 400 mg, 약 0.01 mg 내지 약 350 mg, 약 0.01 mg 내지 약 300 mg, 약 0.01 mg 내지 약 250 mg, 약 0.01 mg 내지 약 200 mg, 약 0.01 mg 내지 약 150 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.1 mg 내지 약 90 mg, 약 0.1 mg 내지 약 80 mg, 약 0.1 mg 내지 약 70 mg, 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.1 mg 내지 약 40 mg, 약 0.1 mg 내지 약 30 mg, 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1 mg의 활성 성분, 또는 단위 투여 형태당 약 5 mg 내지 약 80 mg을 함유하는 단위 투여 형태(예를 들어 정제 또는 캡슐)로 투여될 수 있다. 예를 들어, 단위 투여 형태는 약 0.01 mg, 약 0.02 mg, 약 0.03 mg, 약 0.04 mg, 약 0.05 mg, 약 0.06 mg, 약 0.07 mg, 약 0.08 mg, 약 0.09 mg, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1,000 mg, , 약 2,000 mg, 약 3,000 mg, 약 4,000 mg, 또는 약 5,000 mg의 활성 성분을 포함할 수 있다(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함).

일 양태에서, (예를 들어 박테리아 혼합물을 포함하는) 약학적 조성물은 매일 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 5,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 4,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 3,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 2,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 1,000 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 950 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 900 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 850 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 800 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 750 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 700 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 650 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 600 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 550 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 450 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 400 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 350 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 300 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 250 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 200 mg, 매일 약 0.01 mg 내지 약 150 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 95 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 90 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 85 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 80 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 75 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 70 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 65 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 60 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 55 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 45 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 40 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 35 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 30 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 25 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 15 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 5 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 3 mg, 매일 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 또는 매일 약 5 mg 내지 약 80 mg의 양으로 투여된다. 다양한 양태에서, 박테리아 혼합물은 약 0.01 mg, 약 0.02 mg, 약 0.03 mg, 약 0.04 mg, 약 0.05 mg, 약 0.06 mg, 약 0.07 mg, 약 0.08 mg, 약 0.09 mg, 약 0.1 mg, 약 0.2 mg, 약 0.3 mg, 약 0.4 mg, 약 0.5 mg, 약 0.6 mg, 약 0.7 mg, 약 0.8 mg, 약 0.9 mg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1,000 mg, 약 2,000 mg, 약 3,000 mg, 약 4,000 mg, 또는 약 5,000 mg의 매일 투여량으로 투여된다(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함).

일부 양태에서, (예를 들어 박테리아 혼합물을 포함하는) 약학적 조성물의 적절한 투여량는 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg(대상체의 체중) 범위, 예를 들어 약 0.01 mg/kg(체중), 약 0.02 mg/kg, 약 0.03 mg/kg, 약 0.04 mg/kg, 약 0.05 mg/kg, 약 0.06 mg/kg, 약 0.07 mg/kg, 약 0.08 mg/kg, 약 0.09 mg/kg, 약 0.1 mg/kg, 약 0.2 mg/kg, 약 0.3 mg/kg, 약 0.4 mg/kg, 약 0.5 mg/kg, 약 0.6 mg/kg, 약 0.7 mg/kg, 약 0.8 mg/kg, 약 0.9 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.1 mg/kg, 약 1.2 mg/kg, 약 1.3 mg/kg, 약 1.4 mg/kg, 약 1.5 mg/kg, 약 1.6 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.8 mg/kg, 1.9 mg/kg, 약 2 mg/kg, 약 3 mg/kg, 약 4 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 6 mg/kg, 약 7 mg/kg, 약 8 mg/kg, 약 9 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 또는 약 100 mg/kg이다(이들 사이의 모든 값 및 범위를 포함함). 다른 양태에서, 조성물의 적절한 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg(체중) 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 90 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 80 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 70 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 60 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 40 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 30 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 9 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 8 mg/kg 범위, 약 0.01 mg/kg 내지 약 7 mg/kg 범위, 0.01 mg/kg 내지 약 6 mg/kg 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 4 mg/kg 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 3 mg/kg 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 2 mg/kg 범위, 약 0.05 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg 범위, 또는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 범위이다.

소정의 양태에 따르면, (예를 들어 박테리아 혼합물을 포함하는) 약학적 조성물은, 예를 들어 매일 2회 이상, 약 1일에 1회, 약 2일에 1회, 약 3일에 1회, 약 1주일에 1회, 약 2주일에 2회, 약 1개월에 1회, 약 2개월에 1회, 약 3개월에 1회, 약 6개월에 1회, 또는 약 1년에 1회 투여될 수 있다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 2 연속일 동안 적어도 매일 1회 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속일 동안 적어도 매일 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속주 동안 적어도 매일 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속주 동안 주당 적어도 2회, 3회, 4회, 또는 5회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 적어도 매일 1회 투여된다. 추가의 양태에서, 약학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속주 또는 연속월 동안 적어도 매일 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속월 또는 연속년 동안 적어도 1회 투여되거나, 대상체의 전체 수명 기간 동안 또는 무기한의 기간 동안 만성적으로 투여된다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 2 연속일 동안 적어도 매일 2회 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속일 동안 적어도 매일 2회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속주 동안 적어도 매일 2회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 적어도 매일 2회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속주 또는 연속월 동안 적어도 매일 2회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속월 또는 연속년 동안 적어도 2회 투여되거나, 대상체의 전체 수명 기간 동안 또는 무기한의 기간 동안 만성적으로 투여된다.

본 개시의 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 2 연속일 동안 적어도 매일 3회 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속일 동안 적어도 매일 3회 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속주 동안 적어도 매일 3회 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 적어도 매일 3회 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속주 또는 연속월 동안 적어도 매일 3회 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속월 또는 연속년 동안 적어도 3회 투여되거나, 대상체의 전체 수명 기간 동안 또는 무기한의 기간 동안 만성적으로 투여된다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 3 연속일 또는 연속주 동안 적어도 매일 1회 또는 2회의 투여 일정으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 일 양태에서, 투여량은 1주 내지 12주, 2주 내지 12주, 3주 내지 12주, 4주 내지 12주, 5주 내지 12주, 6주 내지 12주, 7주 내지 12주, 8주 내지 12주, 9주 내지 12주, 10주 내지 12주, 1주 내지 2주, 2주 내지 3주, 3주 내지 4주, 4주 내지 5주, 5주 내지 6주, 6주 내지 7주, 7주 내지 8주, 8주 내지 9주, 9주 내지 10주, 또는 10주 내지 11주의 기간 동안 적어도 매일 1회, 2회, 또는 3회 투여된다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 주 1회, 주 2회, 또는 주 3회의 투여 일정으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 용어 “주 1회”는 투여량이 일반적으로 일주일에 단 1회, 예를 들어, 각 주의 같은 날에 투여되는 것을 의미한다. “주 2회”는 투여량이 일반적으로 일주일에 단 2회, 예를 들어, 각 주의 같은 2일에 투여되는 것을 의미한다. “주 3회”는 투여량이 일반적으로 일주일에 단 3회, 예를 들어, 각 주의 같은 3일에 투여되는 것을 의미한다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있으며, 여기서 투여는 제1 투여 일정 및 이에 이어지는 제2 투여 일정을 포함한다. 일 양태에서, 제1 투여 일정은 치료 또는 유도 투여량을 포함한다. 일 양태에서, 제2 투여 일정은 유지 투여량을 포함한다. 예를 들어, 제2 투여 일정의 약학적으로 활성인 유지 투여량은 제1 투여 일정의 약학적으로 활성인 유도 투여량 이하일 수 있다. 다른 실시예에서, 제2 투여 일정의 유지 투여량은 제1 투여 일정의 유도 투여량보다 높을 수 있다.

약학적 조성물을 투여하기 위한 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 1일 동안 조성물을 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일 양태에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속일 동안 조성물을 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속주 동안 조성물을 적어도 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속주 또는 연속월 동안 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속월 또는 연속년 동안, 대상체의 전체 수명 기간 동안 또는 무기한의 기간 동안 조성물을 만성적으로 투여하는 것을 포함한다.

일 양태에서, 방법에 사용된 제1 또는 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 주 1회, 주 2회, 또는 주 3회일 수 있다.

일 양태에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96개월 동안 지속될 수 있다. 일 양태에서, 제2 투여 일정은 영구적으로, 치료된 대상체의 전체 수명 기간 동안, 또는 무기한의 기간 동안 지속된다. 일 양태에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 연속 투여 일정이다. 일 양태에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 간헐적 투여 일정이다. 일 양태에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일의 치료 기간, 및 이어지는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일의 휴약 기간을 포함하는 간헐적 투여 일정이다. 일 양태에서, 제1 및 제2 투여 일정 중 적어도 하나는 격일로, 2일마다, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8일마다 투여량을 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 투여량은 적정하거나 적정 없이 (또는 달리 투여량 또는 투여 일정을 변경하거나 하지 않고) 연장된 기간 동안 투여된다.

일 양태에서, 제1 및 제2 투여 일정 사이의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일, 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주, 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월이다.

일 양태에서, 제2 투여 일정(예: 유지 투여)은 제1 투여 일정(예: 초기 유도 투여)에 사용된 투여량보다 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 200, 400, 800, 1000, 5000배 또는 더 이상 낮은 투여량을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정(예: 유지 투여 일정)의 투여 빈도는 제1 투여 일정(예: 초기 치료 투여 일정)의 투여 빈도와 동등하거나 더 낮다. 일 양태에서, 제2 투여 일정(예: 유지 투여 일정)의 투여 빈도는 제1 투여 일정(예: 초기 치료 투여 일정)의 투여 빈도보다 더 높다. 일 양태에서, 초기 치료 투여 일정에서의 모든 투여량은 단일 공여자로부터 유래한다. 또 다른 양태에서, 초기 치료 투여 일정에서의 모든 투여량은 다수의 공여자로부터 유래한다. 일 양태에서, 유지 투여 일정에서의 모든 투여량은 단일 공여자로부터 유래한다. 또 다른 양태에서, 유지 일정에서의 모든 투여량은 다수의 공여자로부터 유래한다.

일 양태에서, 제1 투여 일정은 약학적 조성물의 1회 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일 양태에서, 제2 투여 일정은 약학적 조성물의 1회 투여량 또는 다회 투여량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하되, 제2 투여 일정 동안의 약학적 조성물의 투여량은 제1 투여 일정 동안의 약학적 조성물의 투여량보다 더 적다.

다양한 양태에서, 본원에 기술된 방법은 인간 대상체의 치료에 유용하다. 일부 양태에서, 인간은 소아 인간이다. 다른 양태에서, 인간은 성인 인간이다. 다른 양태에서, 인간은 노인 인간이다. 다른 양태에서, 인간은 환자로서 지칭될 수 있다. 일부 양태에서, 인간은 여성이다. 일부 양태에서, 인간은 남성이다.

소정의 양태에서, 인간의 나이는 약 1 내지 약 18개월, 약 18 내지 약 36개월, 약 1 내지 약 5세, 약 5 내지 약 10세, 약 10 내지 약 15세, 약 15 내지 약 20세, 약 20 내지 약 25세, 약 25 내지 약 30세, 약 30 내지 약 35세, 약 35 내지 약 40세, 약 40 내지 약 45세, 약 45 내지 약 50세, 약 50 내지 약 55세, 약 55 내지 약 60세, 약 60 내지 약 65세, 약 65 내지 약 70세, 약 70 내지 약 75세, 약 75 내지 약 80세, 약 80 내지 약 85세, 약 85 내지 약 90세, 약 90 내지 약 95세, 또는 약 95 내지 약 100세이다.

일 양태에서, 치료되는 대상체는 인간 환자이다. 일 양태에서, 환자는 남성 환자이다. 일 양태에서, 환자는 여성 환자이다. 일 양태에서, 환자는 조산 신생아(premature newborn)이다. 일 양태에서, 환자는 만삭 신생아(term newborn)이다. 일 양태에서, 환자는 신생아(neonate)이다. 일 양태에서, 환자는 영아(infant)이다. 일 양태에서, 환자는 유아(toddler)이다. 일 양태에서, 환자는 어린 아이(young child)이다. 일 양태에서, 환자는 어린이(child)이다. 일 양태에서, 환자는 청소년(adolescent)이다. 일 양태에서, 환자는 소아 환자이다. 일 양태에서, 환자는 노인 환자이다. 일 양태에서, 인간 환자는 약 18, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 또는 1세 미만의 어린이 환자이다. 또 다른 양태에서, 인간 환자는 성인 환자이다. 또 다른 양태에서, 인간 환자는 고령 환자이다. 추가 양태에서, 인간 환자는 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95세가 넘은 환자이다. 또 다른 양태에서, 환자는 약 1 내지 5세, 2 내지 10세, 3 내지 18세, 21 내지 50세, 21 내지 40세, 21 내지 30세, 50 내지 90세, 60 내지 90세, 70 내지 90세, 60 내지 80세, 또는 65 내지 75세이다. 일 양태에서, 환자는 초고령 환자(65~74세)이다. 일 양태에서, 환자는 중고령 환자(75~84세)이다. 일 양태에서, 환자는 고령 환자(>85세)이다.

추가 치료제 및 공동 제형

본원에 기술된 약학적 조성물은 박테리아 혼합물에 추가로 하나 이상의 치료제를 포함할 수 있으며, 상기 치료제는 본원에 기술된 방법으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 추가 치료제는 본원에 기술된 박테리아 혼합물(예를 들어 하나 이상의 박테리아 단리물 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제 포함)과 동시에 투여되거나 순차적으로 투여될 수 있다. 또한, 본 조성물 및 제형은 (예를 들어, 공동 제형을 통해) 추가 치료제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 추가 치료제, 하나 이상의 박테리아 단리물, 및 미배양 분변 박테리아 제제는 단일 제형으로 조합될 수 있다.

일 양태에서, 추가 치료제 및 박테리아 혼합물은 동시에 대상체에게 투여된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “동시에(simultaneously)”는 추가 치료제 및 박테리아 혼합물이 약 60분 이하, 예컨대 약 30분 이하, 약 20분 이하, 약 10분 이하, 약 5분 이하, 또는 약 1분 이하의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 추가 치료제 및 박테리아 혼합물의 투여는 단일 제형(예를 들어, 추가 치료제 및 박테리아 혼합물을 포함하는 제형) 또는 별도 제형(예를 들어, 추가 치료제를 포함하는 제1 제형 및 박테리아 혼합물을 포함하는 제2 제형)의 동시 투여에 의한 것일 수 있다.

공동 투여에 있어서, 투여 타이밍이 추가 치료제와 박테리아 혼합물(예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 혼합물)의 약리학적 활성을 시간적으로 겹치게 하는 경우, 추가 치료제를 동시에 투여할 필요는 없다. 예를 들어, 추가 치료제 및 박테리아 혼합물은 순차적으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 “순차적으로(sequentialy)”는 추가 치료제와 박테리아 혼합물이 약 60분을 초과하는 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 예를 들어, 추가 치료제와 박테리아 혼합물의 순차적 투여 사이의 시간은 약 60분 초과, 약 2시간 초과, 약 5시간 초과, 약 10시간 초과, 약 1일 초과, 약 2일 초과, 약 3일 초과, 또는 약 1주일 초과의 간격일 수 있다. 최적의 투여 시간은 투여 중인 박테리아 혼합물 및 추가 치료제의 대사, 배설, 및/또는 약력학 활성의 속도에 따라 달라질 것이다. 추가 치료제 또는 박테리아 혼합물 중 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다.

추가의 양태에서, 추가 치료제와 박테리아 혼합물이 대상체에게 동시에 투여될 수 있지만, GI 관에서 이들 각각의 투여 형태(또는 공동 제형화된 경우 단일 단위 투여 형태)로부터 추가 치료제와 박테리아 혼합물의 방출은 순차적으로 발생할 수 있다.

공동 투여는 다수의 추가 치료제가 박테리아 혼합물과 동일한 투여 경로를 통해 대상체에게 투여될 것을 필요로 하지도 않는다. 오히려, 각각의 추가 치료제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 비경구 또는 비경구가 아닌 경로로 투여될 수 있다.

일부 양태에서, 추가 치료제는 대상체에서 ASD의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 사용되는 제제이다. 일부 양태에서, 추가 치료제는 이스페리돈(isperidone), 플루옥세틴(fluoxetine), 아리피프라졸(aripiprazole), 비타민 D, 레보카르니틴(levocarnitine), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 양태에서, 추가 치료제는 항염증제, 예컨대 스테로이드성 항염증제 또는 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS)이다. 스테로이드, 특히 부신 코르티코스테로이드 및 이들의 합성 유사체는 당업계에 잘 알려져 있다. 추가 치료제로서 대상체에게 투여될 수 있는 코르티코스테로이드의 비제한적인 예는 하이드록실트리암시놀론, 알파-메틸 덱사메타손, 베타-메틸 베타메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 벤조에이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 발레레이트, 클로베타솔 발레레이트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론 발레레이트, 플루아드레놀론, 플루클로롤론 아세토니드, 플루메타손 피발레이트, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루코틴 부틸에스테르, 플루오코톨론, 플루프레드니덴 (플루프레드닐리덴) 아세테이트, 플루란드레놀론, 할시노니드, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 코르티손, 코르토독손, 플루세토니드, 플루드로코르티손, 디플루오로손 디아세테이트, 플루라드레놀론 아세토니드, 메드리손, 암시나펠, 암시나피드, 베타메타손 및 이의 에스테르 잔기, 클로로프레드니손, 클로코르텔론, 클레스시놀론, 디클로리손, 디플루프레드네이트, 플루클로로니드, 플루니솔리드, 플루오로메탄올, 플루페롤론, 플루프레드니솔론, 하이드로코르티손, 메프레드니손, 파라메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 베클로메타손 디프로피오네이트를 포함한다. 사용될 수 있는 (NSAIDS)은 살리실산, 아세틸 살리실산, 메틸 살리실산 나트륨, 살리실산 글리콜, 살리실미데스, 벤질-2,5-디아세톡시벤조산, 이부프로펜, 훌린닥, 나프록센, 케토프로펜, 에토페나메이트, 페닐부타존, 인도메타신, 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 추가의 항염증제는, 예를 들어 미국 특허 제4,537,776호에 기술되어 있으며, 동 문헌의 전체 내용은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

일부 양태에서, 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 추가 치료제는 프리바이오틱일 수 있다. 프리바이오틱은, 대상체의 장에서 (예를 들어, 하나 이상의 미생물에 의해 대사될 기질을 제공함으로써) 하나 이상의 미생물(예를 들어, 박테리아)의 성장, 증식, 또는 활성을 촉진하기 위해 대상체에게 투여되는 (예를 들어, 하나 이상의 영양분을 포함하는) 화합물(들)이다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 프리바이오틱은 약학적 조성물에 첨가되어 대상체의 내인성 미생물총에서 및/또는 약학적 조성물 자체에서 박테리아를 영양적으로 보충하여, 예를 들어 미배양 분변 박테리아 제제 및/또는 하나 이상의 박테리아 단리물의 하나 이상의 균주의 성장 또는 활성을 자극할 수 있다. 또한, 하나 이상의 프리바이오틱이 조성물에 첨가되어 박테리아 세포가 새로운 환경으로 옮겨질 때, 예를 들어 미배양 분변 박테리아의 단리 및/또는 정제 후에, 또는 동결, 동결-건조, 분무 건조, 용액으로의 재구성 등의 전 또는 후에, 이들 세포를 새로운 환경으로 전이시킬 때, 이들 세포에 대한 “충격”을 완충할 수 있다.

약학적 조성물에 첨가될 수 있는 프리바이오틱의 비제한적인 예는 아미노산, 락트산, 질산암모늄, 아밀로스, 보리 멀치(barley mulch), 비오틴, 탄산염, 셀룰로오스, 키틴, 콜린, 프룩토올리고당(FOS), 과당, 갈락토올리고당(GOS), 포도당, 글리세롤, 이종다당류, 히스티딘, 동종다당류, 하이드록시아파타이트, 이눌린, 이소말툴로오스, 락토오스, 락툴로오스, 말토덱스트린, 말토오스, 만노올리고당, 질소, 올리고덱스트로스, 올리고과당, 올리고과당이 풍부한 이눌린, 올리고당, 펙틴, 인산염, 인, 폴리덱스트로스, 폴리올, 칼리(potash), 칼륨, 질산나트륨, 전분, 수크로오스, 황, 썬 파이버(sun fiber), 타가토오스, 티아민, 트랜스-갈락토올리고당, 트레할로스, 비타민, 수용성 탄수화물, 크실로올리고당(XOS), 및 이들의 조합을 포함한다. 예시적인 프리바이오틱은 박테리아 조성물의 생존을 위한 복합 탄수화물, 아미노산, 펩티드, 또는 다른 필수 영양 성분을 포함한다.

일 양태에서, 대상체는 약학적 조성물로 치료하기 전에 프리바이오틱으로 미리 치료받지 않는다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 프리바이오틱으로 보충되지 않는다.

일 양태에서, 프리바이오틱은, 예를 들어 박테리아 혼합물을 포함하는, 본원에 기술된 약학적 조성물에 (예를 들어, 건조 또는 액체 형태로) 포함될 수 있다.

대안적으로 또는 추가적으로, (예를 들어, ASD의 하나 이상의 증상을 갖는) 대상체에게 투여될 프리바이오틱이, 박테리아 혼합물이 없는 구별되는 약학적 조성물에 (예를 들어, 건조 또는 액체 형태로) 포함될 수 있다.

프리바이오틱은 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물의 투여 전에, 동시에 및/또는 후에 동일한 약학적 조성물로, 또는 별도의 약학적 조성물로 대상체에게 투여될 수 있다.

프리바이오틱은 1회 투여량으로 또는 다회 투여량으로 제공되고 투여될 수 있다. 1회 투여량으로 제공되는 경우, 단일 조성물은 하나의 프리바이오틱만을 포함하거나 프리바이오틱의 혼합물을 포함할 수 있다. 다회 투여량으로 제공되는 경우, 대상체에게 투여되는 각각의 조성물은 단일 프리바이오틱을 포함하거나 프리바이오틱의 혼합물을 포함할 수 있고/있거나, 대상체에게 투여되는 제1 조성물은 대상체에게 투여되는 제2 조성물과 상이한 프리바이오틱(들)을 포함할 수 있다.

예로서, 다회 투여량이 제공되는 경우, 프리바이오틱을 포함하는 제1 조성물은 제1 프리바이오틱(예를 들어, 이눌린)을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 제1 프리바이오틱의 유무와 상관없이 상이한 프리바이오틱(예를 들어 펙틴)을 포함할 수 있다. 대안적으로, 제1 조성물은 프리바이오틱의 조합(예를 들어, 이눌린과 펙틴)을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 프리바이오틱의 상이한 조합(예를 들어, 이눌린과 FOS)을 포함할 수 있다. 제1 조성물은 프리바이오틱의 조합을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 하나의 프리바이오틱만을 포함할 수 있다.

조성물에 포함된 프리바이오틱의 양은 특정 프리바이오틱, 프리바이오틱에 의해 표적화되는 특정 박테리아 균주(들), 및/또는 대상체/환자의 질환 상태에 따라 달라진다.

일부 양태에서, 약학적 조성물에 혼입될 수 있는 추가 치료제는 지사제(antidiarrheal agent)일 수 있다. 본원에 기술된 약학적 조성물에 포함하기에 적합한 지사제의 비제한적인 예는 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: DPP-IV 억제제, 천연 오피오이드(예컨대 아편의 팅크, 유아용 지사제(paregoric), 및 코데인(codein)), 합성 오피오이드(예컨대 디페녹실레이트, 디페녹신과 로페라미드, 비스무트 서브살리실레이트, 랜레오티드, 바프레오티드, 및 옥트레오티드), 모틸린 길항제, 셀레콕시브와 같은 COX2 억제제, 글루타민, 탈리도미드, 및 전통적인 지사제(예컨대 카올린, 펙틴, 베르베린 및 무스카린제), 및 이들의 조합.

일부 양태에서, 약학적 조성물에 혼입된 추가 치료제는 진통제일 수 있다. 본원에 기술된 조성물 및 방법에 유용한 진통제는 모르핀, 코데인, 헤로인, 메타돈과 관련 화합물, 테바인, 오르피아바인, 및 이들의 유도체, 부프레노르핀, 피페리딘, 모르피난, 벤조모르판, 테트라하이드로이소퀴놀린, 티암부탄, 벤질아민, 틸리딘, 비미놀, 네포팜, 캡사이신(8-메틸-N-바닐릴-6E-노넨아미드), “합성” 캡사이신(N-바닐릴논아미드) 및 관련 화합물, 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.

일부 양태에서, 추가 치료제는 항세균제이며, 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: 세팔로스포린 항생제 (세팔렉신, 세푸록심, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세파클로, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 및 세프토바이프롤); 플루오로퀴놀론 항생제 (시프로, 레바퀸, 플록신, 테퀸, 아벨록스, 및 노르플록스); 테트라시클린 항생제 (테트라시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 및 독시시클린); 페니실린 항생제 (아목시실린, 암피실린, 페니실린 V, 디클록사실린, 카르베니실린, 반코마이신, 및 메티실린); 모노박탐 항생제 (아즈트레오남); 카바페넴 항생제 (에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴, 및 메로페넴); 및 이들의 조합. 일부 양태에서, 항세균제는 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 및 카바페넴 항생제, 또는 이들의 조합 중 어느 하나일 수 있다.

일 양태에서, 방법은 치료 박테리아 혼합물을 투여하기 전에 항생제 조성물로 대상체를 미리 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 일 양태에서, 본원에서 투여되는 항생제 조성물은 리파부틴, 클라리트로마이신, 클로파지민, 반코마이신, 리팜피신, 니트로이미다졸, 클로람페니콜, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본원에서 투여되는 항생제 조성물은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 항생체를 포함한다: 리팍시민, 리파마이신 유도체, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 리팔라질, 비코자마이신, 아미노글리코시드, 겐타마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 파로모마이신, 베르다마이신, 뮤타마이신, 시소마이신, 네틸마이신, 레티마이신, 카나마이신, 아즈트레오남, 아즈트레오남 마크롤리드, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신, 아지트로마이신, 비스무트 서브살리실레이트, 반코마이신, 스트렙토마이신, 피닥소마이신, 아미카신, 아베카신, 네오마이신, 네틸마이신, 파로모마이신, 로도스트렙토마이신, 토브라마이신, 아프라마이신, 및 이들의 조합. 또 다른 양태에서, 대상체는 박테리아 혼합물의 투여 전에 항생제 조성물로 미리 치료되지 않는다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 항생제 조성물로 보충되지 않는다. 추가의 양태에서, 방법은 박테리아 혼합물을 투여하기 전에 항염증제로 대상체를 미리 치료하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 대상체는 박테리아 또는 혼합물의 투여 전에 항염증제로 미리 치료되지 않는다. 또 다른 양태에서, 박테리아 혼합물은 항염증제로 보충되지 않는다.

추가 치료제의 전달은 본원에 기술된 바와 같이, GI 관의 다양한 부분을 표적으로 할 수 있다.

본원에 기술된 약학적 조성물(예를 들어, 예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함하는 하나 이상의 박테리아 혼합물 및/또는 배양되지 않은 분변 박테리아 제제를 포함함)은 하나 이상의 장애, 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 대상체에서 ASD의 하나 이상의 증상을 예방하거나 치료하기 위해 대상체에게 투여된다. ASD의 하나 이상의 증상의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 본원에 기술된 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

본원에서 제공된 방법은 ASD의 하나 이상의 지표 또는 증상을 검출가능하게 개선하거나, 이를 달성하는 것을 목표로 하며, 상기 지표 또는 증상의 개선은 다음을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다: 시각적 자극에 반응하는 시선 추적, 피부 전도도, 및/또는 EEG 측정에 있어서의 변화; 사회적 상호작용에 참여하고 반응하는 것을 어려워하는 것에 있어서의 변화; 언어적 및 비언어적 소통 문제에 있어서의 변화; 반복 행동에 있어서의 변화; 지적 장애의 변화; 운동 조정의 어려움에 있어서의 변화; 주의력 문제의 변화; 수면 장애에 있어서의 변화; 및 위장 불편감과 같은 신체적 건강 문제에 있어서의 변화.

대상체의 사회적 및 소통적 발달을 평가하기 위한 여러 스크리닝 도구가 당업계에 공지되어 있으므로 다음과 같은 장애의 중증도 변화에 대해 스크리닝하고 이를 검출하는 데 보조 수단으로 사용될 수 있다: 소통 기술 장애, 사회적 상호작용 장애, 및 자폐 스펙트럼 장애의 행동 특성인 제한적인 행동을 반복하는 고정화된 패턴. 평가는 심층 인지 및 언어 검사와 함께 신경학적 및 유전적 평가를 포함할 수 있다. 자폐증을 진단하고 평가하기 위해 특별히 개발된 추가 척도는 자폐증 진단 면담(개정본)(ADI-R), 자폐증 진단 관찰 일정(ADOS-G), 및 아동 자폐증 평가 척도(CARS)를 포함한다.

자폐증 진단 면담(개정본)(ADI-R)은 2시간 분량으로 구성된 면담으로서, 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애의 임상적 진단에 사용되는 주요 도구 중 하나이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, ADI-R은 ASD의 진단을 확인하는 데 사용될 수 있다. ADI-R은 아동 및 성인 간병인을 위한 표준화된 반구조화된 임상 검토이다. 면담은 93개의 항목을 포함하며, 3가지 콘텐츠 영역 또는 도메인에서의 행동에 초점을 맞춘다: 사회적 상호작용의 질(예: 정서적으로 공유하기, 편안함을 제공하고 추구하기, 사회적 미소 짓기, 및 다른 아이들에 대해 반응하기); 소통과 언어(예: 상동적 표현, 인칭 대명사 바꾸어 사용하기, 언어의 사회적 사용); 및 반복적이고, 제한적이며, 상동적 관심 및 행동(예: 비정상적인 집착, 손과 손가락의 매너리즘, 감각에 대한 특이한 흥미). 이 척도는 자해 및 과도한 활동과 같은 치료 계획과 관련된 다른 항목도 포함한다. 응답에 대해서는 아동의 행동에 대한 간병인의 설명에 기초하여 임상의가 채점한다. ADI-R 면담은 3가지 콘텐츠 영역(즉, 소통과 언어, 사회적 상호작용, 및 제한적이고 반복적인 행동) 각각에 대한 점수를 생성한다. 높은 점수는 특정 영역에서의 문제가 있는 행동을 나타낸다. 점수는 아동의 행동 및 발달에 대한 간병인의 보고에 따른 임상의의 판단에 기초한다. 각 항목에 대해, 임상의는 0에서 3까지의 점수를 부여한다. 0점은 코딩에 명시된 유형의 행동이 존재하지 않음을 나타내고; 1점은 명시된 유형의 행동이 비정상적인 형태로 존재하지만, 2에 대한 기준을 충족하기에 충분히 중증이거나 빈번하지 않음을 나타내고; 2점은 명시된 기준을 충족하는 명백한 비정상적인 행동을 나타내며; 3점은 특정 행동이 극단적으로 중증임을 나타낸다. 이 척도의 저자들은 알고리즘을 연산함에 있어서 3을 2로서 다시 코딩한다. 특정 상황 하에 주어지는 7점(코딩의 일반 영역에 명백한 이상이 있지만, 명시된 유형이 아님을 나타냄), 8점(해당 없음을 나타냄), 및 9점(미지의 것 또는 요청되지 않은 것을 나타냄)도 있는데, 이들 모두는 알고리즘을 연산할 때 0으로 변환된다.

소통, 사회적 상호작용, 및 행동 패턴의 3가지 콘텐츠 영역 모두에서의 점수가 지정된 컷오프를 충족하거나 초과하고, 36개월령 이전에 장애 발병이 명백해질 때 자폐로 분류된다. 정신 연령 18개월인 아동에서 성인기까지 동일한 알고리즘이 사용되며, 약간씩 다른 3가지 버전이 있다: 1) 평생 버전; 이 알고리즘은 ICD-10 (질병 및 건강 문제의 국제 통계 분류, 10차 버전) 및 DSM-IV (정신 장애의 진단 및 통계 편람, 제4판)에 기술된 것과 같이, 자폐 진단을 산출하기 위한 각 영역별 최소 점수를 명시한다. 소통과 언어 영역의 총 컷오프 점수는 언어적 대상체의 경우 8점이고 비언어적 대상체의 경우 7점이다. 모든 대상체에 대해, 사회적 상호작용 영역의 컷오프는 10점이고, 제한적이고 반복적인 행동에 대한 컷오프는 3점이다.

CARS에 따르면, 평가자는 15개 영역 각각에서 1에서 4까지의 척도로 대상체를 평가한다: 사람과의 관계; 모방; 감정적 반응; 신체의 사용; 물건의 사용; 변화에 대한 적응; 시각적 반응; 듣기 반응; 미각, 후각, 및 촉각 반응 및 사용; 두려움; 언어적 소통; 비언어적 소통; 활동; 지적 반응의 수준 및 일관성; 및 일반 인상.

아동 자폐증 평가 척도-2 또는 CARS-2로서 알려진 CARS 제2판은 Schopler 등에 의해 개발되었다(Childhood Autism Rating Scale-Second edition (CARS2): Manual. Los Angeles: Western Psychological Services, 2010). 원래의 CARS는 주로 지적 기능과 관련된 질환을 동반한 개체와 함께 개발되었는데, 지적 기능이 더 뛰어난 ASD 환자를 정확히 식별하지 못한다는 비판을 받았다. CARS-2는 더 어리거나 지적 기능이 더 낮은 개체를 대상으로 사용하기 위한 원래 CARS의 양식를 유지하고 있을 뿐만 아니라(CARS2-ST는 현재 “표준 양식”로 명칭이 변경됨), 기능이 더 높은 개체를 대상으로 사용하기 위한 별도의 평가 척도(CARS2-HF는 “고 기능”으로 명칭이 변경됨) 및 CARS2ST 및 CARS2-HF를 만드는 데 유용한 미채점 정보 수집 척도(“부모 또는 간병인용 설문지” 또는 CARS2-QPC)도 포함한다.

본원에 제공된 방법에 따른 치료 전, 치료 중, 또는 치료 후의 증상 중증도의 변화를 평가하는 데 유용한 또 다른 증상 평가 도구는 문제 행동 체크리스트(ABC)이다. Aman 등의 문헌[Psychometric characteristics of the aberrant behavior checklist. Am J Ment Defic. 1985 Mar;89(5):492-502]을 참조한다. Am J Ment Defic. 1985 Mar;89(5):492-502. ABC는 발달 장애(지적 장애, ASD, 뇌성마비, 간질)가 있는 아동 및 성인의 문제 행동을 평가하기 위한 증상 체크리스트이다. 이는 가정에서, 교육 환경에서, 지역사회 기반 시설에서, 및 발달 센터에서 발달 장애를 가진 아동 및 청소년의 문제 행동을 분류하는 데에도 유용하다. 이는 5개의 하위척도로 해결되는 58개의 항목을 포함하며, 관리 시간은 10~15분이다.

ABC는 사람이 관찰된 환경 및 기능 제한의 존재/중증도를 식별한다. 특정 증상이 평가되고, 광범위한 매뉴얼은 각각의 평가된 행동에 대한 포괄적인 설명을 제공한다. ABC의 5개의 하위척도는: (1) 과민성/초조, (2) 무기력/사회적 위축, (3) 상동 행동, (4) 과잉 행동/불순응, 및 (5) 부적절한 언행을 포함한다. ABC-2는 ABC의 개정된 버전이다. ABC-2도 ABC와 동일한 5개의 하위 척도로 해결되는 58개 항목을 포함된다.

본원에 제공된 방법에 따른 치료 전, 치료 중, 또는 치료 후의 증상 중증도의 변화를 평가하는 데 유용한 또 다른 증상 평가 도구는 사회 반응성 척도(SRS)이다. SRS 척도는 사회적 인식, 사회적 정보 처리, 상호간에 사회적 소통 능력, 사회적 불안/회피, 자폐적 집착 및 특성을 포함하여 자폐증의 핵심 문제인 사회적 장애를 평가하는 65개 문항의 척도이다. Constantino 등의 문헌[Validation of a brief quantitative measure of autistic traits: comparison of the social responsiveness scale with the autism diagnostic interview-revised. J Autism Dev Disord. 2003 Aug;33(4):427-33]을 참조한다. J Autism Dev Disord. 2003 Aug;33(4):427-33.

본원에서 사용되는 바와 같이, SRS-2는 SRS의 개정판이다. SRS-2 또한 사회적 인식, 사회적 정보 처리, 상호간에 사회적 소통 능력, 사회적 불안/회피, 자폐적 집착 및 특성을 포함하여 자폐증의 핵심 문제인 사회적 장애를 평가하는 65개 문항의 척도이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 바인랜드 적응 행동 척도 II(VABS-II)는 4개의 상이한 영역, 즉 소통, 일상 생활 기술, 사회화, 및 운동 기술, 및 11개의 하위 영역을 대상으로 한 기능 수준의 척도이다. Communication, Daily Living Skills, Socialization, and Motor Skills, and 11 sub-domains. 원시 점수는 연령 등가 점수로 변환된다. 이는 문제 행동을 평가하는 ABC를 보완한다. Sara 등의 문헌[Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (Vineland™-II), Pearson Publishing, 2005]을 참조한다. The ranges for VABS-II include 0-80 borderline adaptive functioning; 51-70: mildly deficient adaptive functioning; 35-50: moderately deficient adaptive behavior; 20-35: severely deficient adaptive behavior; less than 20: markedly or profoundly deficient adaptive behavior. 80이 넘는 점수는 IQ 점수와 거의 동일한 범위(낮은 평균, 평균, 평균 초과, 월등)로 분류된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, VABS 버전 III(VABS-III)은 지적 장애, 발달 장애, 및 기타 장애를 가진 개체의 평가에 사용되는, 적응 행동의 개별적 관리 척도(measure 또는 scale)이다. 이 척도는 4가지 주요 도메인, 즉 소통, 일상 생활 기술, 사회화, 및 대근육 운동 기술에서 적응 행동을 측정한다. 이들 도메인 중 처음 3개는 여러 하위 도메인(소통 수용성 소통, 표현 소통, 서면 소통, 일상 생활 기술, 가정 생활 기술, 개인 기술, 지역사회 기술, 사회화 대인 관계, 놀이/여가 생활, 및 대처 기술)을 포함한다. VABS-III은 Q-global(보안 온라인 테스트 플랫폼)을 통해 온라인으로 부모가 관리하며 완료하는 데 약 40분이 걸린다. 부모는 이 도구를 한 번에 모두 완료할 필요는 없으며, 완료될 때까지 필요에 따라 시작하고 멈출 수 있다. 모든 채점은 온라인으로 완료되며 도구가 완료되면 의뢰인이 이용할 수 있다. 측정은 방문 48시간 전까지 완료하면 되지만, 방문 당일을 넘겨서는 안된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 부모 전반적 인상-III(PGI-III)은 PGI-R의 확장 버전이다. Adams 등의 문헌[Effect of a Vitamin/Mineral Supplement on Children with Autism, BMC Pediatrics, 11:111(2011)]을 참조한다. PGI-III은 17개 영역에서의 변화를 평가하며, 전체적으로 “많이 악화됨”에서 “많이 호전됨”까지 범위의 7점 척도를 사용한다. “평균 변화”는 PGI-III-Final의 18가지 모든 점수의 평균을 연산함으로써 계산된다. PGI-III이 선호되는 이유는, 부모에게 관찰된 변화에 관해 직접적으로 질문하는 것이 이들로 하여금 시작 시점과 종료 시점의 증상 중증도를 추정하게 하고, 그 차이를 계산하게 하는 것보다 더 신뢰성이 있다는 것이 밝혀졌기 때문이다. 또한, 변화를 검출하기 위한 7점 척도의 사용은 변화에 대한 높은 민감도를 생성하는 것으로 보인다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 또 다른 증상 평가 도구는 전반적 임상 인상 척도(CGI)인데, 이는 정신과적 증상이 있는 대상체에서 질병 중증도 및 치료 반응을 측정하는 3개 항목 척도이다. 평가는 임상의 또는 훈련된 평가자가 수행한다. 초기 평가(CGI-중증도 또는 CGI-S) 후, 연속 평가를 수행하여 개입에 대한 반응을 결정한다. CGI-개선(CGI-I)은 질환의 중증도, 임상 진행, 및 치료 ‘효능’을 측정한다(후자는 치료 관련 AE 및 효능의 평가를 포함한다).

CGI-S 척도는 다음과 같이 환자의 정신 질환을 평가하는 7점 평가 척도이다: 1=정상, 전혀 아프지 않음; 2=경계성 정신 질환자; 3=경미한 질환자; 4=중등도 질환자; 5=현저한 질환자; 6=중증 질환자; 7=가장 극심한 질환자. Busner 등의 문헌[The Clinical Global Impressions Scale, Psychiatry, 4(7): 28-37, 2007]을 참조하고, 그 전체는 참조로서 본원에 통합된다. (“Busner 2007”)

CGI-I 척도 또한 7점 평가 척도로서, 환자의 전반적 임상 상태를 의약 사용 개시(또는 베이스라인 방문) 직전의 1주의 기간과 비교한다. 환자의 병태는 투약 개시 전과 비교하여 다음과 같이 평가된다: 1=치료 개시 이후 매우 많이 개선됨; 2=많이 개선됨; 3=최소한으로 개선됨; 4=베이스라인(치료 개시) 대비 변화 없음; 5=최소한으로 악화됨; 6=많이 악화됨; 7=치료 개시 이후 매우 많이 악화됨. Busner 2007 참조.

효능 지수는 4점 척도를 이용해 측정된다(‘변화 없음, 또는 악화됨, 및 부작용은 치료 효과를 능가함’ 내지 ‘현저한 개선 및 부작용 없음’의 범위). 베이스라인 스크리닝 시에는 CGI-S만을 평가한다. 후속 방문에서, 전반적 개선 및 효능 지수(CGI-I)를 측정한다. 마지막 방문 시(예를 들어 제32주차)에는, 3가지 모두를 측정해야 한다.

CGI에서 평가될 특정 파라미터(즉, 중증도, 개선, 및 치료의 영향과 관련된 파라미터)는 초기 CY-BOCS에서 식별된 앵커 포인트 또는 1~3개의 주요 행동으로부터 도출되어야 한다.

아동의 예일 브라운 강박 척도(CY-BOCS)는 6~17세 청소년에서 강박 장애의 중증도를 평가하도록 설계된 척도이다. CY-BOCS는 강박 장애를 진단하고, 현재 및 과거 증상을 확인하고, 일정 기간에 걸쳐 강박 장애의 중증도를 평가하는 데 사용된다. 중증도에 있어서 CY-BOCS 점수는 다음과 같이 다양하다: 0~7=준임상, 8~15=경증, 16~23=중등도, 24~31=중증, 및 32~40=극심. McKay 등의 문헌[The Children’s Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale: item structure in an outpatient setting, Psychol Assess, 15(4): 578-81, 2003]을 참조하고, 그 전체는 참조로서 본원에 통합된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, CY-BOCS는 임상의가 CGI-I 채점 시스템을 사용해 시간에 걸쳐 추적하게 될 앵커 포인트 또는 1~3개의 주요 행동을 임상의에게 제공한다.

본 발명자들은, 장 박테리아의 종 다양성을 회복시키는 것이 자폐 증상의 치료를 필요로 하는 환자에게서 이를 치료하는 데 도움이 된다는 것을 발견하였다. 일 양태에서, 본 출원은 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 하나 이상의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 ASD를 치료하는 데 효과적인 약학적 조성물의 양을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 약학적 조성물은 미배양 분변 박테리아 제제 및 적어도 하나의 박테리아 단리물을 포함하고, 대상체는 치료를 개시하기 전과 비교했을 때, 치료 후 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10% 감소를 나타낸다. 일 양태에서, ASD 증상 중증도는 아동 자폐증 평가 척도(CARS)에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, ASD 증상 중증도는 아동 자폐증 평가 척도-2 표준 양식(CARS-ST)에 의해 평가된다. 추가의 양태에서, ASD 증상 중증도는 아동 자폐증 평가 척도 2-고 기능(CARS2-HF)에 의해 평가된다. 일 양태에서, ASD 증상 중증도는 문제 행동 체크리스트(ABC)에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, ASD 증상 중증도는 사회 반응성 척도(SRS)에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, ASD 증상 중증도는 바인랜드 적응 행동 척도 II(VABS-II)에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, ASD 증상 중증도는 CGI에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, ASD 증상 중증도는 CGI-S에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, ASD 증상 중증도는 CY-BOCS에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, ASD 증상 중증도는 ADI-R에 의해 평가된다. 일 양태에서, 치료는 라이터 비언어성 지능검사(Leiter International Performance Scale)(Roid, G. H., & Miller, L. J.의 문헌[(1997). Leiter International Performance Scale-Revised. Wood Dale, IL: Stoelting] 참조)를 기준으로 ASD 환자에서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 개선을 초래한다. 또 다른 양태에서, 라이터 점수의 개선은 적어도 8, 16, 24, 32, 40, 50, 60, 또는 80주의 치료 후에 측정되며, 치료 전의 라이터 점수와 비교된다.

당업자는 전술한 평가 시스템이 ASD 관련 사회적 및 인지 증상을 평가하기 위한 단지 예시적인 도구임을 이해한다. 다른 유사한 도구가 핵심 ASD 관련 증상을 평가하기 위해 사용되거나 설계될 수 있다. 예를 들어, 일 양태에서, 치료는 자폐증 치료 평가 체크리스트(ATEC)를 기준으로 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 개선을 초래한다. Rimland와 Edelson의 문헌[Autism Treatment Evaluation Checklist: Statistical Analyses. Autism Research Institute 2000] 참조. 또 다른 양태에서, 치료는 전반적 발달 장애 행동 검사(PDD-BI)를 기준으로 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 개선을 초래한다. Cohen 등의 문헌[The PDD Behavior Inventory: a rating scale for assessing response to intervention in children with pervasive developmental disorder. J Autism Dev Disord. 2003 33(1):31-45] 참조. 또 다른 양태에서, 치료는 자폐증 중증도 척도(SAS)를 기준으로 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 개선을 초래한다. Adams 등의 문헌[The severity of autism is associated with toxic metal body burden and red blood cell glutathione levels. J Toxicol. 2009, 2009:532640] 참조. 또 다른 양태에서, 자폐증 관련 증상의 개선 또는 증상 중증도 감소는 Aman 등의 문헌[Outcome Measures for Clinical Drug Trials in Autism, CNS Spectr. 9(1): 36-47 (2004)]에 언급된 시스템 또는 척도 중 어느 하나를 기준으로 평가된다. 9(1): 36-47 (2004). 추가의 양태에서, 자폐증 관련 증상의 개선 또는 증상 중증도 감소는 표 1에 열거된 증상 특성화 시스템 중 어느 하나를 기준으로 평가된다. 일 양태에서, 전술한 시스템 중 어느 하나에 의한 증상 개선은 적어도 8, 16, 24, 32, 40, 50, 60, 또는 80주의 치료 후에 측정되며, 치료 전의 라이터 점수와 비교된다. 일 양태에서, 전술한 시스템 중 어느 하나에 의한 증상 개선은 치료 중단 후 적어도 2, 4, 6, 8, 10주, 또는 그 이상의 기간 동안 측정되며, 치료 전의 측정치와 비교된다.

핵심 ASD 관련 사회 및 인지 증상을 모니터링하는 데 사용할 수 있는 선택된 결과 척도.
검증된 결과 척도
도구	설명
	자폐증 증상	평가자
ADOS	자폐 진단 관찰 일정(Autism Diagnostic Observation Schedule, ADOS)은 가장 큰 증거 기반과 가장 높은 민감도 및 특이성으로 ASD를 진단하기 위한 최적의 표준 도구이다.	훈련된 검사자
OACIS	오하이오 자폐 임상적 인상 척도(Ohio Autism Clinical Impression Scale)는 널리 사용되는 전반적 임상 인상 척도(Clinical Global Impression Scale)와 유사하게 ASD 거동의 중증도 및 개선을 평가하는 집중된 스케일링 시스템을 사용하여 핵심 및 관련 ASD 증상의 미묘하지만 임상적으로 의미있는 변화를 섬세하게 감지하도록 개발되었다.	임상의
SRS	사회적 반응 척도(Social Responsiveness Scale)는 ASD의 특징인 사회적 장애의 중증도 및 유형을 측정하는 표준화되고 검증된 정량적 척도이다.	부모 또는 교사
SCQ	사회적 소통 설문지(Social Communication Questionnaire)는 설문지는 소통 기술과 사회적 기능을 평가하는 간단한 도구이다. 현재판 및 평생판이 적절히 사용되게 된다.	부모 또는 교사
AIM	자폐증 영향 척도(Autism Impact Measure)는 최근에 개발된 부모 보고 척도로서, 지난 2주 동안 현재의 핵심 ASD 증상의 빈도와 영향을 모두 평가한다. 초기 연구는 우수한 심리측정 특성과 구성 타당성을 입증하였다.	부모
CGI	전반적 임상 인상(Clinical Global Impressions)은 연구 약물 개시 전과 후에 환자의 전반적 기능에 대한 임상의의 관점에 대한 독립적 평가 역할을 하는 검증된 설문지이다. CGI는 잘 알려진 표준 연구 약물 효능 척도(예: 양성 및 음성 증후군 척도, 음성 증상 평가 척도 등)와 잘 상관되는 것으로 나타났다.	임상의
CY-BOCS	아동의 예일 브라운 강박 척도(Children’s Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale)는 강박 장애에 대한 증상 중증도의 가장 대중적인 척도 중 하나이다. 척도에는 증상 체크리스트, 표적 증상 목록, 중증도 평가가 포함된다.	임상의 또는 훈련된 검사자
	행동
ABC	문제 행동 체크리스트(Aberrant Behavior Checklist)는 발달 장애가 있는 개체의 과잉행동, 과민반응, 무기력, 및 상동 행동(stereotypic behavior)의 증상을 평가하는 검증된 설문지이다. 이는 ASD의 여러 임상시험에서 사용되어 왔으며, 수렴 및 분산 타당성을 갖는다.	부모 또는 교사
CBCL	아동 행동 체크리스트(Child Behavior Checklist)는 불안, 우울, 위축, 수면 문제, 신체 문제, 공격적이고 파괴적인 행동을 포함하여 ASD 증상과 관련된 광범위한 행동을 평가하는, 작성이 쉬운 표준화된 설문지이다.	부모 또는 교사
BASC	아동에 대한 행동 평가 시스템(Behavioral Assessment System for Children)은 인지 기능, 행동, 사회적 기능, 및 학업 문제의 척도를 제공한다. 이 척도는 과잉행동, 주의력, 우울, 불안, 및 실행 기능을 포함하여 광범위한 행동을 측정한다.	부모 또는 교사
	언어
CELF	언어 기초의 임상 평가(Clinical Evaluations of Language Fundamentals)는 (CELF-preschool-2 및 CELF-4를 사용해) 대부분의 참가자의 연령 범위를 포괄하는 유일하게 표준화되고, 잘 검증된 언어 평가 도구 중 하나이다. 이는, 언어 화용론(language pragmatics)와 같이 ASD를 가진 개체에서는 비정상적인 고수준 언어 능력을 포함하여, 다른 언어 시험에 의해서는 부분적으로만 측정되는 광범위한 언어 능력을 평가하며, ASD에 있어서 핵심 언어 결핍에 초점을 맞춘 몇몇 최근 연구에서 사용된 적이 있다.	훈련된 검사자
PLS	유치원 언어 척도-4(Preschool Language Scale-4) 또한 표준화되고 잘 검증된 언어 평가 도구이고, 언어 능력이 떨어지는 아동의 미묘한 언어 변화를 측정할 수 있기 때문에, CELF와 함께 사용된다.	훈련된 검사자
	적응 행동
VABS	바인랜드 적응 행동 척도(Vineland Adaptive Behavior Scale)는 발달이 느린 아동을 대상으로 널리 사용되는 표준화되고 잘 검증된 평가 도구로서, 여러 영역 내에서 기능적 능력을 측정한다. 이는 흔히 ASD와 동시에 발생하는 지적 장애를 가진 아동에 특히 유용하며, ASD를 가진 아동을 대상으로 한 사회적 장애의 유효한 척도를 갖는다.	훈련된 면접자
	지능
RIAS-NV	RIAS는 3~94세의 연령대를 대상으로 한 포괄적인 지능 검사로서, 임상의가 분류, 선택, 및 교육 배치에 관한 결정을 내리는 데 필요한 정보를 제공한다. 비언어적 지능은 새로운 상황 및 주로 비언어적인 자극을 사용해 추론(reasoning)과 공간 능력을 측정함으로써 평가된다.	임상의
라이터-R	라이터-R(Leiter-R)은 그 속성이 비언어적이므로, 언어 장애가 존재하는 경우에 탁월한 편향되지 않는 지능의 척도이다. 이는 넓은 연령대(2~21세)을 평가하고, 종종 ASD에서 파괴되는 기술인 주의력과 기억력 짝짓기(batteries)를 포함한다. 라이터-R은 평가하는 모든 영역에서의 성장을 측정하도록 설계되었으므로, 치료에 의한 변화에 민감하게 된다. 연구는 양호한 심리 측정적 속성을 보여주었고, 일반적으로 ASD를 가진 아동에게 사용이 권장된다는 것이 확인하였다.	훈련된 검사자
WISC WPPSI	웩슬러 아동 지능 검사(Wechsler Intelligence Scale for Children)는 가장 오래되고 가장 널리 사용되는 아동 지능 검사 중 하나이다. 6세 미만의 아동의 경우, 웩슬러 유아용 지능 검사(Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence test)가 사용된다. ASD를 가진 아동에게 이를 사용할 때의 한 가지 단점은 이 검사의 언어 의존성이다.	훈련된 검사자

일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물을 이용한 치료는 치료 개시 이전과 비교했을 때, 2주 이상의 치료 후 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하되, ASD 증상 중증도는 CARS, CARS2-ST, CARS2-HF, ABC, SRS, 및 VABS-II로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 일 양태에서, 치료는, 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 4주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하되, ASD 증상 중증도는 아동 자폐증 평가 척도-2(CARS-2), 문제 행동 체크리스트-2(ABC-2), 레이놀즈 지적 평가 척도 - 비언어(RIAS-NV), 사회적 반응 척도-2(SRS-2), 및 부모 전반적 인상-III(PGI-III)으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 일 양태에서, 치료는, 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 6주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하되, ASD 증상 중증도는 아동 자폐증 평가 척도-2(CARS-2), 문제 행동 체크리스트-2(ABC-2), 레이놀즈 지적 평가 척도 - 비언어(RIAS-NV), 사회적 반응 척도-2(SRS-2), 및 부모 전반적 인상-III(PGI-III)으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 일 양태에서, 치료는, 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 2주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하되, ASD 증상 중증도는 아동 자폐증 평가 척도-2(CARS-2), 문제 행동 체크리스트-2(ABC-2), 레이놀즈 지적 평가 척도 - 비언어(RIAS-NV), 사회적 반응 척도-2(SRS-2), 및 부모 전반적 인상-III(PGI-III)으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다.

또 다른 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물을 이용한 치료는, 치료 개시 이전과 비교했을 때 2주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도에 있어서 10% 내지 20%, 10% 내지 30%, 10% 내지 40%, 10% 내지 50%, 10% 내지 60%, 10% 내지 70%, 10% 내지 80%, 10% 내지 90%, 20% 내지 30%, 20% 내지 40%, 20% 내지 50%, 20% 내지 60%, 20% 내지 70%, 20% 내지 80%, 20% 내지 90%, 30% 내지 40%, 30% 내지 50%, 30% 내지 60%, 30% 내지 70%, 30% 내지 80%, 30% 내지 90%, 40% 내지 50%, 40% 내지 60%, 40% 내지 70%, 40% 내지 80%, 40% 내지 90%, 50% 내지 60%, 50% 내지 70%, 50% 내지 80%, 또는 50% 내지 90%의 감소를 달성하되, ASD 증상 중증도는 CARS-2, ABC-2, RIAS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, 치료는, 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 2주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도에 있어서 10% 내지 90%, 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 또는 40% 내지 60%의 감소를 달성하되, ASD 증상 중증도는 CARS-2, ABC-2, RIS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, 치료는, 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 12주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도에 있어서 10% 내지 90%, 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 또는 40% 내지 60%의 감소를 달성하되, ASD 증상 중증도는 CARS-2, ABC-2, RIS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, 치료는, 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 2주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도에 있어서 10% 내지 90%, 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 또는 40% 내지 60%의 감소를 달성하되, ASD 증상 중증도는 CARS-2, ABC-2, RIS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, 치료는, 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 24주 이상의 치료 후에 ASD 증상 중증도에 있어서 10% 내지 90%, 20% 내지 80%, 30% 내지 70%, 또는 40% 내지 60%의 감소를 달성하되, ASD 증상 중증도는 CARS-2, ABC-2, RIS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 방법에 의해 평가된다.

일 양태에서, 본원에 기술된 약학적 조성물을 이용한 치료는 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하고, 치료를 중단한 후 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28주 동안 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하되, ASD 증상 중증도는 CAR에 의해 평가된다. 일 양태에서, 치료는 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하고, 치료를 중단한 후 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28주 동안 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하되, ASD 증상 중증도는 CARS2-ST에 의해 평가된다. 일 양태에서, 치료는 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하고, 치료를 중단한 후 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28주 동안 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하되, ASD 증상 중증도는 CARS2-HF에 의해 평가된다. 일 양태에서, 치료는 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하고, 치료를 중단한 후 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28주 동안 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하되, ASD 증상 중증도는 ABC에 의해 평가된다. 일 양태에서, 치료는 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하고, 치료를 중단한 후 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28주 동안 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하되, ASD 증상 중증도는 SRS에 의해 평가된다. 일 양태에서, 치료는 ASD 증상 중증도에 있어서 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 달성하고, 치료를 중단한 후 적어도 8, 12, 16, 20, 24, 또는 28주 동안 증상 중증도 감소를 실질적으로 유지하되, ASD 증상 중증도는 VABS-II에 의해 평가된다.

일 양태에서, 치료 중인 ASD 대상체는 치료를 개시하기 전에 위장(GI) 증상을 나타내지 않는다. 일 양태에서, 치료 중인 ASD 대상체는 치료 전 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 6개월, 1년, 또는 2년 동안 위장(GI) 증상을 나타내지 않는다. 또 다른 양태에서, 치료 중인 ASD 대상체는 치료를 개시하기 전에 하나 이상의 GI 증상을 나타낸다. 일 양태에서, 치료 중인 ASD 대상체는 치료 전 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 4주, 1개월, 2개월, 6개월, 1년, 또는 2년 동안 연속적으로 또는 간헐적으로 위장(GI) 증상을 나타낸다. 일 양태에서, 치료 중인 ASD 대상체는 최소 1년 동안 만성 장 기능 이상의 증상을 나타낸다. 만성 장 기능 이상의 이러한 증상은, 예를 들어 변비 및/또는 설사를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 치료 중인 ASD 대상체는 치료 개시 전과 비교했을 때 치료 후 GI 증상 중증도에 있어서 적어도 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90%의 감소를 나타낸다. 일 양태에서, GI 증상 중증도는 위장 증상 평가 척도(GSRS)에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, GI 증상 중증도는 자폐증에 대한 위장 대변 및 증상 설문지(GSSQA)에 의해 평가된다. 또 다른 양태에서, 치료는, 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 2주 이상의 치료 후 ASD 환자의 GI 증상 중증도에 있어서 20% 내지 30%, 20% 내지 40%, 20% 내지 50%, 20% 내지 60%, 20% 내지 70%, 20% 내지 80%, 20% 내지 90%, 30% 내지 40%, 30% 내지 50%, 30% 내지 60%, 30% 내지 70%, 30% 내지 80%, 30% 내지 90%, 40% 내지 50%, 40% 내지 60%, 40% 내지 70%, 40% 내지 80%, 40% 내지 90%, 50% 내지 60%, 50% 내지 70%, 50% 내지 80%, 또는 50% 내지 90%의 감소를 달성하되, GI 증상 중증도는 GSRS 또는 GSSQA에 의해 평가된다.

GSRS는 15개 항목의 질병 특이적 도구가 역류, 복통, 소화불량, 설사, 및 변비를 나타내는 5개의 증상 클러스터로 합쳐진 것이다. See Svedlund et al., Dig. Dis. Sci., 33(2):129-34(1988). GSRS는 7점식 리커트(Likert) 형 척도를 가지는데, 여기서 0은 문제의 증상이 없음을 나타내며, 척도의 민감도는 반 단계씩 증가하여, 3은 극단적인 정도의 증상을 나타낸다. 일 양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 상복부 통증, 급경련성 복통, 무딘 복통, 정의되지 않은 복통, 속쓰림, 산 역류, 상복부의 빨아들이는 느낌, 메스꺼움과 구토, 복명, 복부 팽창, 트림, 가스 증가, 배변의 감소, 배변의 증가, 묽은 변, 딱딱한 변, 배변 긴급, 불완전 배출로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 또는 7개 이상의 GI 증상을 감소, 완화, 또는 제거한다. 또 다른 양태에서, 본원에 제공된 치료 방법은 상복부 통증, 급경련성 복통, 무딘 복통, 정의되지 않은 복통, 속쓰림, 산 역류, 상복부의 빨아들이는 느낌, 메스꺼움과 구토, 복명, 복부 팽창, 트림, 가스 증가, 배변의 감소, 배변의 증가, 묽은 변, 딱딱한 변, 배변 긴급, 불완전 배출, 및 주당 3회 미만의 완전 자발적 배변으로 이루어진 군으로부터 선택된 2 내지 4개, 4 내지 6개, 6 내지 8개, 8 내지 10개, 10 내지 12개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 2 내지 5개, 2 내지 6개, 2 내지 7개, 2 내지 8개, 2 내지 9개, 2 내지 10개, 2 내지 11개, 2 내지 12개, 3 내지 4개, 3 내지 5개, 3 내지 6개, 3 내지 7개, 3 내지 8개, 3 내지 9개, 3 내지 10개, 3 내지 11개, 3 내지 12개, 4 내지 5개, 4 내지 6개, 4 내지 7개, 4 내지 8개, 4 내지 9개, 4 내지 10개, 4 내지 11개, 4 내지 12개, 5 내지 6개, 5 내지 7개, 5 내지 8개, 5 내지 9개, 5 내지 10개, 5 내지 11개, 5 내지 12개, 6 내지 7개, 6 내지 8개, 6 내지 9개, 6 내지 10개, 6 내지 11개, 6 내지 12개, 7 내지 8개, 7 내지 9개, 7 내지 10개, 7 내지 11개, 또는 7 내지 12개의 GI 증상을 감소, 완화, 또는 제거한다.

자폐증에 대한 위장관 및 증상 설문지(GSSQA)는 자폐를 가진 4~17세의 개체를 대상으로 한 GI 증상에 대한 임상 평가 도구이다. GSSQA는 관찰자 보고 결과(ObsRO)를 이용한다.

일 양태에서, 치료된 대상체의 복통은 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 감소하되, 통증 수준은 모든 사회적 활동에 영향을 미치는 심각하거나 심한 통증, 완화 요청을 유발하고 많은 사회적 활동을 방해하는 장기간의 고질적인 고통과 통증, 일부 사회적 활동을 방해하는 간헐적인 고통과 통증, 및 무통 또는 일시적인 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 속쓰림은 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 감소하되, 통증 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 제산제에 의해 일시적으로만 완화되는 지속적인 불편감, 장기간의 불편감의 빈번한 에피소드; 완화 요청, 단기간의 간헐적 불편감, 속쓰림이 없거나 일시적 속쓰림.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 산 역류 병태는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 병태 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 1일 수 차례 역류; 제산제로는 일시적으로 완화되지만 유의하게 완화되지 않는, 1일 1회 또는 2회 역류; 완화 요청, 간헐적인 문제성 역류, 및 역류가 없거나 일시적인 역류.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 상복부의 빨아들이는 느낌은 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 병태 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 지속적 불편감; 식사 사이에 음식 또는 제산제에 대한 빈번한 요청, 장기간의 불편감의 빈번한 에피소드, 식사 사이에 음식 및 제산제에 대한 요청, 단기간의 간헐적인 불편감; 식사 사이에 음식 또는 제산제에 대한 요청이 없고, 빨아들이는 느낌이 없거나 일시적임. 본원에서 사용되는 바와 같이, 상복부의 빨아들이는 느낌은 음식 또는 제산제에 의해 완화되는 상복부의 빨아들이는 느낌을 나타낸다. 식품 또는 제산제를 이용할 수 없는 경우, 빨아들이는 느낌은 고통과 통증으로 진행된다.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 메스꺼움 또는 구토 병태는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 병태 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 빈번한 구토와 결합된 연속적인 메스꺼움, 구토는 없지만 빈번하고 오래 지속되는 메스꺼움, 단기간의 간헐적 메스꺼움의 에피소드, 및 메스꺼움 없음.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 복명(borborygmus) 병태는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 병태 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 사회 생활을 심각하게 방해하는 연속적인 복명, 사회 생활을 손상시키지 않으며 운동에 의해 다스릴 수 있는 빈번하고 장기적인 에피소드, 단기간의 간헐적인 불편한 복명, 및 복명이 없거나 간헐적인 복명.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 복부 팽만 병태는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 병태 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 사회 생활을 심각하게 방해하는 연속적인 불편감, 옷으로 가릴 수 있는 빈번하고 장기적인 에피소드, 단기간의 간헐적인 불편감, 및 팽만이 없거나 일시적인 팽만.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 트림 병태는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 병태 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 사회 생활을 심각하게 방해하는 빈번한 에피소드, 일부 사회 활동을 방해하는 빈번한 에피소드, 간헐적인 문제성 트림, 및 트림이 없거나 일시적인 트림.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 가스(flatus) 병태는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 병태 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 사회 생활을 심각하게 방해하는 빈번한 에피소드, 일부 사회 활동을 방해하는 빈번하고 장기적인 에피소드, 단기간의 간헐적인 불편감, 및 가스 증가 없음.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 대변 빈도 감소는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 그 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 7일마다 1회 이하, 6일마다 1회 이하, 5일마다 1회 이하, 4일마다 1회 이하, 3일마다 1회 이사, 2일마다 1회 이하, 및 1일 1회의 빈도.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 대변 빈도 증가는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 그 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 1일 7회 이상, 1일 6회 이상, 1일 5회 이상, 1일 4회 이상, 1일 3회 이상, 1일 2회 이상, 및 1일 1회의 빈도.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 묽은 변 병태는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 그 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 물같은 변, 줄줄 흐르는 변, 약간 묽은 변, 및 정상적인 일정한 변.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 딱딱한 변 병태는 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 그 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 간헐적 설사를 동반하는 딱딱하고 부서진 변, 딱딱한 변, 약간 딱딱한 변, 및 정상적인 일정한 변. 일 양태에서, 치료된 대상체의 대변은 일일 대변 기록(Daily Stool Records, DSR)을 사용하여 평가된다. 일 양태에서, 치료된 대상체는 DSR에 따라 1형 딱딱한 변, 2형 딱딱한 변, 6형 무른 변, 7형 물같은 변, 및 비정상적인 대변 모두에 있어서 감소를 나타낸다.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 배변 긴급은 더 심각한 수준으로부터 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 그 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 배변 조절 불가, 사회 생활을 방해하는, 갑작스런 배변이 요구되는 빈번한 배변 긴급, 간헐적 배변 긴급, 및 정상적인 배변 조절.

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 불완전 배출감은 더 심각한 수준에서 덜 심각한 수준으로 개선되며, 여기서 그 수준은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: 배변이 극도로 어렵고, 불완전 배출감이 항상 동반함, 배변이 매우 어렵고 불완전 배출감이 종종 동반함, 배변이 약간 어려움;

또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 주당 완전 자발적 배변(CSBM) 회수는 베이스라인 대비 증가한다. 또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 CSBM은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주의 치료 후 주당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회의 완전 자발적 배변(CSBM)만큼 증가한다. 또 다른 양태에서, 대상체의 완전 자발적 배변(CSBM)의 회수는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 또는 7주 이상의 치료 후, 주당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회의 완전 자발적 배변(CSBM)만큼 개선된다. 또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 주당 CSBM의 회수는 치료 완료 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 동안 유지된다. 또 다른 양태에서, 치료된 대상체의 주당 CSBM의 회수는 4, 8, 16 및 32주차에 베이스라인 대비 주당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회의 CSBM만큼 증가한다.

일 양태에서, (예를 들어, ASD 증상, GI 증상, 또는 둘 다에 대한) 증상 중증도 감소는 치료 중에 지속되거나, 치료를 완료하거나 중단한 후에도 지속된다. 일 양태에서, (예를 들어, ASD 증상, GI 증상, 또는 둘 다에 대한) 증상 중증도 감소는 치료 도중 또는 치료 후 특정 시점, 예를 들어 치료 개시로부터 약 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 32, 40, 48주 후, 또는 치료 완료 또는 중단으로부터 약 2, 4, 6, 8, 12, 18, 24, 32, 40, 48주 후에 평가된다.

일 양태에서, 방법은 분변 미생물 제제를 포함하는 약학적 조성물을 투여하기 전에 대상체에게 항생제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 방법은 대상체에게 장 청결제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

또 다른 양태에서, 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 예시적인 양태에서, 상기 방법은 다음의 단계를 포함하거나 본질적으로 이로 이루어진다: 인간 대상체에게 항생제를 투여하는 단계; 항생제를 투여한 후 인간 대상체에게 장 청결제를 투여하는 단계; 및 장 청결제를 투여한 후 본원에 기술된 약학적 조성물을 인간 대상체에게 투여하는 단계로서, 인간 대상체에서 자폐 스펙트럼 장애가 치료되는, 단계.

예시적인 양태에서, ASD를 치료하는 것은 ASD의 특징적인 하나 이상, 2개 이상, 3개 이상, 4개 이상, 5개 이상, 6개 이상, 7개 이상, 8개 이상의 증상을 완화, 경감, 이의 발생을 지연, 이의 진행을 억제, 또는 이의 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 일 양태에서, 치료는 하나 이상의 사회 및 인지 핵심 ASD 관련 증상을 완화, 경감, 이의 발생을 지연, 이의 진행을 억제, 또는 이의 중증도를 감소시킨다. 일부 양태에서, 증상(들)은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된다: (i) 동일한 것에 대한 고집 또는 변화에 대한 저항; (ii) 요구를 표현하기 어려움; (iii) 정상적인 응답 언어 대신에 단어 또는 구문을 반복함; (iv) 타인에게 드러나지 않는 이유로 웃고, 울고, 고통을 표출함; (v) 혼자 있는 것 또는 냉담한 태도를 선호함; (vi) 성질을 부림; (vii) 타인과 섞이기 어려움; (viii) 껴안거나 안기는 것을 원하지 않을 수 있음; (ix) 눈을 잘 마주치지 않거나 전혀 마주치지 않음; (x) 정상적으로 가르치는 방법에 반응하지 않음; (xi) 이상한 놀이를 지속함; (xii) 통증에 대한 명백한 과민 또는 둔감; (xiii) 위험에 대한 실제 두려움이 거의 없거나 전혀 없음; (xiv) 현저하게 과도한 신체적 활동 또는 극단적인 저활동; (xv) 불균등한 대근육/소근육 운동 능력; 및/또는 (xvi) 구두 신호에 대한 무반응. 일부 양태에서, 증상(들)은 강박 행동, 의식적 행동, 제한된 행동, 상동증, 단조로움, 또는 자해로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기술된 방법은 전술한 증상의 임의의 조합을 개선할 수 있다.

예시적인 양태에서, 인간 대상체는 ASD 평가 척도에 따라 평가했을 때, 자폐증 증상 중증도에 있어서 유의한 감소를 나타낸다. 일부 경우에, 예를 들어, 인간 대상체는 아동 자폐증 평가 척도(CARS)에 의해 평가했을 때, 상기 방법을 개시하기 전에 평가했을 때의 중증도에 비해 자폐증 증상 중증도에서 적어도 10% 또는 20%의 감소를 나타낸다.

본원에 제공된 방법에 따른 치료에 적합한 대상체는 본원에서 제공된 것과 같은 방법을 개시하기 전에 위장 불편감 증상을 나타내지 않거나 이를 보고하지 않을 수 있다. 일부 경우에, 예를 들어, 본원에 제공된 방법에 따른 치료에 적합한 인간 대상체는 치료가 시작되기 전 또는 시작되는 시점에 위장 증상을 나타내지 않는다. 일 양태에서, 본원에서 치료되는 ASD 대상체는 복통, 역류, 소화불량, 과민성 장 증후군, 만성 지속성 설사, 설사, 고창, 변비, 및 교번하는 변비/설사로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 GI 증상을 나타낸다.

위장 불편감 증상의 유무에 관계없이, 본원에 제공된 방법에 적합한 인간 대상체는 정상적인 인간과 비교했을 때, 상기 치료 방법 이전에 상당히 적은 종의 장 박테리아를 일반적으로 갖는다. 일부 경우에, 상기 방법에 의해 치료될 인간 대상체는 정상적인 인간과 비교했을 때, 약학적 조성물의 투여 전에 적어도 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 적은 종의 장내 박테리아를 나타낸다.

일 양태에서, 치료된 대상체는 치료 중에 이상 반응이 감소한다. 또 다른 양태에서, 치료된 대상체는 치료 중에 이상 반응이 없다. 본 개시의 일 양태에서, 이상 반응은 복부 경련, 팽만감, 고창, 팽만감, 설사, 혈변, 발열, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 이상 반응은 중증도와 상관없이 임의의 징후 또는 증상, 임상적으로 유의한 임의의 실험실 이상, 또는 신체검사 중 검출된 임의의 이상이다. 또 다른 양태에서, 이상 반응은 약학적으로 활성인 투여량에 기인한다. 추가의 양태에서, 이상 반응은 약학적으로 활성인 투여량에 기인하지 않는다. 또 다른 양태에서, 이상 반응은 기재된 이상 반응, 기재되지 않은 이상 반응, 중대한 이상 반응, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일 양태에서, 중대한 이상 반응은 입원 또는 기존 입원의 연장을 필요로 하고; 지속적이거나 유의한 장애 및/또는 무능력을 초래하고, 선천성 기형 및/또는 선천적 결손증을 초래하거나; 의학적 및 과학적 판단에 기초한 중요한 의학적 사건이며, 이는 즉각적인 생명의 위협이 아닐 수 있거나 사망 또는 입원을 초래하지 않을 수 있지만, 환자에게 상당한 위험을 초래할 수 있거나 위에 열거된 다른 결과 중 하나를 예방하기 위한 의학적 개입을 필요로 할 수 있다.

본 개시의 일 양태에서, 치료된 대상체는 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 또는 32주의 치료를 통해 이상 반응이 감소하였거나 이상 반응이 없다.

또한, 자폐증 인간 대상체에서 자폐증의 중증도를 감소시키기 위한 방법이 본원에 제공된다. 및 정상적인 인간 공여자 유래의 미배양 분변 박테리아 제제 및 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함하는 박테리아 혼합물을 인간 대상체에게 투여하는 단계(여기서 인간 대상체는 상기 방법을 개시하기 전과 비교했을 때, 상기 방법 후에 아동 자폐증 평가 척도(CARS)에 의해 평가했을 때 자폐증 증상 중증도에 있어서 유의한 감소를 나타냄). 일부 경우에, 인간 대상체는 아동 자폐증 평가 척도(CARS)에 의해 평가했을 때, 상기 방법을 개시하기 전에 평가했을 때의 중증도에 비해 자폐증 증상 중증도에서 적어도 10% 또는 20%의 감소를 나타낸다.

일 양태에서, 본 개시는 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 약학적 조성물의 약학적 활성 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 약학적 활성 투여량은 적어도 50 ml의 물과 함께 투여된다. 또 다른 양태에서, 방법은 물 외의 식품 또는 액체를 섭취하고 2시간 이상 후에 박테리아 혼합물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 방법은 박테리아 혼합물을 투여하고 1시간 이상 후에 식품 또는 물을 섭취하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써 ASD의 치료를 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 임의의 고형분 또는 액체 칼로리 섭취하고 적어도 2시간 후에 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 임의의 고형분 또는 액체 칼로리를 섭취하기 적어도 1시간 전에 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

일 양태에서, 본 개시는 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적인 약학적 조성물의 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 미배양 분변 박테리아 제제(예를 들어, 실질적으로 완전한 분변 미생물총) 및 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 대상체는 일정 기간 동안 완전 자발적 배변이 주당 3회 미만인 변비의 GI 증상을 갖는다. 또 다른 양태에서, 대상체는 치료 개시 전과 비교했을 때 치료 후에 평가 점수에 있어서 개선을 나타내며, 여기서 평가 점수는 전반적 임상 인상 척도(CGI), 아동의 예일 브라운 강박 척도(CY-BOCS), 문제 행동 체크리스트(ABC), 바인랜드 적응 행동 척도 II(VABS-BSII), 및 VABS-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 평가 시스템에 기초한다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물의 양을 투여함으로써 ASD 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하되, 이를 필요로 하는 대상체는 완전 자발적 배변이 주당 3회 미만인 변비의 GI 증상을 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 완전 자발적 배변이 주당 2회 미만인 변비의 GI 증상을 갖는다. 추가의 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 완전 자발적 배변이 주당 2회 미만인 변비의 GI 증상을 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 완전 자발적 배변이 주당 1회 미만인 변비의 GI 증상을 갖는다. 일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 약 1, 2, 3, 및 4주로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 변비의 GI 증상을 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 약 10, 20, 30, 및 40일로 이루어진 군으로부터 선택된 기간 동안 변비의 GI 증상을 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25, 25 내지 30, 30 내지 35, 35 내지 40일의 기간 동안 변비의 GI 증상을 갖는다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하되, 이를 필요로 하는 대상체는 변비의 GI 증상을 갖는데, 이는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주의 치료 후 주당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회의 완전 자발적 배변(CSBM)만큼 개선된다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 변비의 GI 증상을 갖는데, 이는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 또는 7주 이상의 치료 후, 주당 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회의 완전 자발적 배변(CSBM)만큼 개선된다. 추가의 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 변비의 GI 증상을 갖는데, 이는 치료 완료 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주 동안 개선된 상태로 유지된다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써 ASD 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하되, 이를 필요로 하는 대상체는 완전 자발적 배변 회수가 주당 3회 미만인 변비의 GI 증상을 갖고, 치료 전의 ASD 적격성 평가 점수를 나타낸다. 일 양태에서, 적격성 평가 점수는 임상 전반적 인상 척도(CGI), 아동의 예일 브라운 강박 척도(CY-BOCS), 문제 행동 체크리스트(ABC), 자폐증 진단 면담(-개정판)(ADI-R), 바인랜드 적응 행동 척도 II(VABS-II) 및 VABS-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 평가 시스템에 기초한다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써 ASD 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하되, 이를 필요로 하는 대상체는 치료 전에 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7의 CGI-S 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료 전에 2 이상, 3 이상, 4 이상, 5 이상, 또는 6 이상의 CGI-S 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 CSBM이 주당 3회 미만의 변비를 포함하는 GI 증상을 추가로 갖는다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써 ASD 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하되, 대상체는 1주 이상의 치료 후에 1, 2, 3, 또는 4의 CGI-I 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 환자는 2주 이상의 치료 후에 1, 2, 3, 또는 4의 CGI-I 점수를 갖는다. 추가의 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 3주 이상의 치료 후에 1, 2, 3, 또는 4의 CGI-I 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 4주 이상의 치료 후에 1, 2, 3, 또는 4의 CGI-I 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 5주 이상의 치료 후에 1, 2, 3, 또는 4의 CGI-I 점수를 갖는다. 추가의 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 6주 이상의 치료 후에 1, 2, 3, 또는 4의 CGI-I 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 7주 이상의 치료 후에 1, 2, 3, 또는 4의 CGI-I 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 2주 이상의 치료 후에 1, 2, 또는 3의 CGI-I 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주의 치료 후에 5에서 4로, 5에서 3으로, 5에서 2로, 5에서 1로, 4에서 3으로, 4에서 2로, 4에서 1로, 3에서 2로, 3에서 1로, 또는 2에서 1로 개선되는 CGI-I 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 또는 8주의 치료 후에, 5에서 4로, 5에서 3으로, 5에서 2로, 5에서 1로, 4에서 3으로, 4에서 2로, 4에서 1로, 3에서 2로, 3에서 1로, 또는 2에서 1로 개선되는 CGI-I 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 또는 8주의 치료 후에 적어도 1, 2, 3, 또는 4점만큼 개선되는 CGI-I 점수를 갖는다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하되, 치료는 CARS-2, ABC-2, RIS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료를 시작하기 전에 CSBM이 주당 3회 미만인 변비를 포함하는 GI 증상을 갖는다. 일 양태에서, 하나 이상의 평가 점수에 있어서 10%의 개선은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후이다. 또 다른 양태에서, 치료는 CARS-2, ABC-2, RIAS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 치료는 CARS-2, ABC-2, RIAS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이상의 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 치료는 CARS-2, ABC-2, RIAS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이상의 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 전, 치료 중, 치료 후에 혈액, 대변, 또는 소변에서 대상체의 대사물질 프로파일을 분석하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 치료 동안 적어도 2회 및 치료 후 적어도 1회 혈액, 대변, 또는 소변에서 대상체의 대사물질 프로파일을 분석하는 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 치료를 개시하기 전에 혈액에서 대상체의 대사물질 프로파일을 분석하는 단계를 추가로 포함한다.

본 개시의 일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 5세 내지 17세이다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 5세이다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 17세 미만이다.

또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 약물 투여량 조절을 필요로 하는 임의의 중대한 의학적 장애를 가지지 않으며, 여기서 중대한 의학적 장애는 단일 유전자 장애, 주요 뇌 기형, 삽관 섭식, 즉각적인 치료를 필요로 하는 (생명을 위협하는) 중증 GI 문제, 복강 질환 진단, 호산구성 위장염, 심각한 저체중/영양실조, 및 최근의 수술/예정된 수술로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 양태에서, 본 개시는 적어도 7연속일 동안 위약을 함유하는 캡슐을 투여함으로써 개체의 집착(adherence)을 스크리닝하는 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 위약 캡슐은 적어도 14연속일 동안 투여된다.

일 양태에서, 본 개시는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 개시 전과 비교했을 때 치료 후에 아동의 예일 브라운 강박 척도(CY-BOCS) 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적인 양의 본원에 기술된 약학적 조성물의 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료 전에 8 이상의 CY-BOCS 평가 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료 전에 16 이상의 CY-BOCS 평가 점수를 갖는다. 일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료를 시작하기 전에 주당 3 CSBM 미만의 변비를 포함하는 GI 증상을 추가로 포함한다.

일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료 전에 8 내지 15, 16 내지 23, 24 내지 31, 또는 32 내지 40의 CY-BOCS 점수를 갖는다. 일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8주의 치료 후에 0 내지 7, 8 내지 15, 또는 16 내지 23의 CY-BOCS 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 0 내지 7, 8 내지 15, 16주 내지 23의 CY-BOCS 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 중증 또는 극심에서 중간, 경미, 또는 준임상 수준으로 개선되는 CY-BOCS 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 또는 8주의 치료 후에 적어도 1 중증도 범위만큼 개선되는 CY-BOCS 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 적어도 2 중증도 범위만큼 개선되는 CY-BOCS 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 적어도 3 중증도 범위만큼 개선되는 CY-BOCS 점수를 갖는다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 적어도 4 중증도 범위만큼 개선되는 CY-BOCS 점수를 갖는다. 추가의 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 동안 유지되는 CY-BOCS 점수를 갖는다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 ABC 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CARS 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CARS-2 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법을 제공하되, 약학적 조성물은 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 치료 후에 바인랜드 적응 행동 척도 II(Vineland Adaptive Behavior Scale II, VABS-II) 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 VABS-II 또는 VABS-III 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료를 개시하기 전에 85 이하의 VABS-II 영역 평가 점수 및 12 이하의 적어도 하나의 하위 영역 점수를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료를 개시하기 전에 75 이하의 VABS-II 영역 평가 점수 및 12 이하의 적어도 하나의 하위 영역 평가 점수를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 치료를 개시하기 전에 65 이하의 VABS-II 영역 평가 점수 및 12 이하의 적어도 하나의 하위 영역 평가 점수를 나타낸다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료를 개시하기 전과 비교했을 때 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 또는 8주의 치료 후에 VABS-II 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, VABS-II 평가 점수에 있어서 10%의 개선은 치료가 완료된 후 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 동안 유지된다.

일 양태에서, 본 개시는 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료 개시 전과 비교했을 때 치료 후에 레이놀즈 지적 평가 척도 - 비언어(Reynolds Intellectual Assessment Scales™ - Nonverbal, RIAS-NV) IQ 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적인 양의 본원에 기술된 약학적 조성물의 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주의 치료 후에 RIAS-NV 점수 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 RIAS-NV 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 CY-BOCS 평가 점수에 있어서 적어도 15%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 RIAS-NV 평가 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 20%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 RIAS-NV 평가 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 30%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 치료 후에 RIAS-NV 평가 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 또는 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1 내지 3주, 3 내지 5주, 5 내지 7주, 7 내지 9주, 9 내지 11주, 11 내지 13주, 13 내지 16주의 16주의 치료 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24주 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 치료가 완료되고 1주 이상, 2주 이상, 3주 이상, 4주 이상, 5주 이상, 6주 이상, 7주 이상, 8주 이상, 9주 이상, 10주 이상, 11주 이상, 12주 이상, 13주 이상, 14주 이상, 15주 이상, 16주 이상, 17주 이상, 18주 이상, 19주 이상, 20주 이상, 21주 이상, 22주 이상, 23주 이상, 또는 24주 이상 후에 RIAS-NV 점수에 있어서 적어도 40%의 개선을 유지시키는 데 효과적이다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하되, 대상체는 자폐증 진단 면담지(개정판)(Autism Diagnostic Interview-Revised, ADI-R) 평가에 의해 식별된 자폐 스펙트럼 장애에 대한 기준을 나타내고, 상기 약학적 조성물은 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선을 제공하는 데 효과적이다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 ADI-R 평가에 의해 식별된 자폐 스펙트럼 장애에 대한 기준을 나타내며, 주당 3 CSBM 미만의 변비를 포함하는 GI 증상을 추가로 포함한다. 또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 ADI-R 평가에 의해 식별된 자폐 스펙트럼 장애에 대한 기준을 나타내고, 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선은 CARS-2, ABC-2, RIAS-NV, SRS-2, 및 PGI-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 평가 시스템에 기초한다. 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체는 ADI-R 평가에 의해 식별된 자폐 스펙트럼 장애에 대한 기준을 나타내고, 평가 점수에 있어서 적어도 10%의 개선은 CGI, CY-BOCS, ABC, VABS-II, 및 VABS-III으로 이루어진 군으로부터 선택된 평가 시스템에 기초한다.

일 양태에서, 본 개시는 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 약학적 조성물의 약학적으로 활성이거나 치료적으로 유효한 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 본 개시는 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기술된 약학적 조성물의 치료적으로 유효한 투여량을 매일 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 2 연속일 동안 적어도 1일 1회 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속일 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 연속주 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 연속주 또는 연속월 동안 적어도 1일 1회 투여된다. 추가의 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 연속월 또는 연속년 동안 적어도 1일 1회 투여되거나, 대상체의 전체 수명 기간 동안, 또는 무기한의 기간 동안 만성적으로 투여된다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 2 연속일 동안 적어도 1일 2회 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속일 동안 적어도 1일 2회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 연속주 동안 적어도 1일 2회 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 적어도 1일 2회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 연속주 또는 연속월 동안 적어도 1일 2회 투여된다. 추가의 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속월 또는 연속년 동안 적어도 1일 2회 투여되거나, 대상체의 전체 수명 기간 동안, 또는 무기한의 기간 동안 만성적으로 투여된다.

일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 2 연속일 동안 적어도 1일 3회 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속일 동안 적어도 1일 3회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 연속주 동안 적어도 1일 3회 투여된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 최대 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 연속일 또는 연속주 동안 적어도 1일 3회 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 연속주 또는 연속월 동안 적어도 1일 3회 투여된다. 추가의 양태에서, 약학적 조성물은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속월 또는 연속년 동안 적어도 1일 3회 투여되거나, 대상체의 전체 수명 기간 동안, 또는 무기한의 기간 동안 만성적으로 투여된다.

일 양태에서, 본 개시는 ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물의 치료적 활성 투여량을 대상체에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 투여량은 적어도 3 연속일 또는 연속주 동안 적어도 1일 1회 또는 2회의 투여 일정으로 투여된다. 또 다른 양태에서, 투여량은 1 내지 16주, 2 내지 16주, 3 내지 16주, 4 내지 16주, 5 내지 16주, 6 내지 16주, 7 내지 16주, 8 내지 16주, 10 내지 16주, 12 내지 16주, 1 내지 12주, 2 내지 12주, 3 내지 12주, 4 내지 12주, 5 내지 12주, 6 내지 12주, 7 내지 12주, 8 내지 12주, 9 내지 12주, 10 내지 12주, 1 내지 2주, 2 내지 3주, 3 내지 4주, 4 내지 5주, 5 내지 6주, 6 내지 7주, 7 내지 8주, 8 내지 9주, 9 내지 10주, 또는 10 내지 11주의 기간 동안 1일 적어도 1회, 2회, 또는 3회 투여된다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써, ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 단일 투여 일정을 포함한다. 일 양태에서, 투여 일정은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16 연속주의 치료 기간을 포함한다. 일 양태에서, 투여 일정은 매일, 격일로, 2일마다, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8일마다 투여량을 투여하는 것을 포함한다.

일 양태에서, 본 개시는 본원에 기술된 약학적 조성물을 투여함으로써, ASD의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 제1 투여 일정 및 이어지는 제2 투여 일정을 포함한다. 일 양태에서, 제1 투여 일정은 치료 또는 유도 투여량을 포함한다. 일 양태에서, 제1 투여 일정은 연속 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여 일정은 2 연속일의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여 일정은 2 연속일 동안 동등한 투여량의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여 일정은 1일 투여량을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여 일정은 3 연속일의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여 일정은 4 연속일의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여 일정은 5 연속일의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여 일정은 6 연속일의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여 일정은 7 연속일의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여 일정은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 연속일의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정은 제1 투여 일정의 약학적으로 활성인 투여량 이하인 유지 투여량을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정은 적어도 약 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96주 동안 지속된다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정은 적어도 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96 연속주의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정은 적어도 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 36, 48, 72, 또는 96 연속주의 투여 일정을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정은 적어도 12, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 또는 77 연속일의 투여 일정을 포함한다. 일 양태에서, 제2 투여 일정은 영구적으로, 치료된 대상체의 전체 수명 기간 동안, 또는 무기한의 기간 동안 지속된다. 일 양태에서, 제2 투여 일정은 연속 투여 일정이다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정은 간헐적 투여 일정이다. 추가의 양태에서, 제2 투여 일정은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일의 치료 기간, 및 이어지는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14일의 휴약 기간을 포함하는 간헐적 투여 일정이다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정은 격일로, 2일마다, 또는 3, 4, 5, 6, 7, 8일마다 제2 투여량(예를 들어 유지 투여량)을 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 양태에서, 유지 투여량은 적정하거나 적정 없이 (또는 달리 투여량 또는 투여 일정을 변경하거나 하지 않고) 연장된 기간 동안 투여된다. 일 양태에서, 제1 및 제2 투여 일정 사이에는 간격이 없다. 또 다른 양태에서, 제1 및 제2 투여 일정 사이의 간격은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일이다. 일 양태에서, 제1 및 제2 투여 일정 사이의 간격은 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주이다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정(예: 유지 투여)은 제1 투여 일정(예: 초기 치료 투여)에 사용된 투여량보다 약 2, 3, 4, 5, 10, 50, 100, 200, 400, 또는 500배 더 낮은 투여량을 포함한다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정(예: 유지 투여 일정)의 투여 빈도는 제1 투여 일정(예: 초기 치료 투여 일정)의 투여 빈도와 동등하거나 더 낮다. 또 다른 양태에서, 제2 투여 일정(예: 유지 투여 일정)의 투여 빈도는 제1 투여 일정(예: 초기 치료 투여 일정)의 투여 빈도보다 더 높다.

일 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 신중하게 스크리닝된 다수의 건강한 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물의 약학적 활성 투여량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 대상체에게 투여 기간에 걸쳐 약학적 조성물이 투여되며, 여기서 제1 투여량은 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 적어도 하나의 약학적 조성물을 포함하고, 약학적 조성물의 제2 투여량은 제1 투여량의 공여자와 다른 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1 투여량은 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하고, 제2 투여량은 공여자 풀의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함한다. 제1 및 제2 투여량은 대상체에 대한 투여 순서를 나타내지 않으며, 오히려 별도의 공여자 유래의 미배양 분변 박테리아 제제가 배합되지 않은 형태로 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 신중하게 스크리닝된 다수의 건강한 공여자 유래의 미배양 분변 박테리아 제제가 배합된 형태로 제공된다.

일 양태에서, 본원에서 사용되는 약학적 조성물은 미리 선택된 바람직한 특성을 갖거나 소정의 전치료(들)를 받는 공여자로부터 유래된 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물을 포함한다. 일 양태에서, 공여자는 ASD로 현재 진단되었거나 이전에 진단된 적이 없으며 ASD 증상이 없다. 또 다른 양태에서, 공여자는 ASD로 진단되었거나 ASD 증상을 나타내는 가족 구성원 또는 직계 친척이 없다. 또 다른 양태에서, 공여자는 ASD로 진단되었거나 ASD 증상을 나타내는 형제자매, 부모, 또는 자식이 없다. 일 양태에서, 공여자는 이전에 분변 미생물총 이식을 받은 적이 없다. 일 양태에서, ASD 치료용 분변 공여자는 GI 장애, 예를 들어, 클로스트리듐 디피실(C. difficile) 감염증 또는 염증성 장 질환(IBD)의 치료용으로 이전에 대변을 공여하였다.

일 양태에서, 본원에 기술된 치료를 받는 대상체는 임신한 여성이다. 또 다른 양태에서, 본원에서 치료를 받는 임신한 여성에게는 ASD로 진단되었거나 ASD 증후군을 나타내는 나이든 자식이 있다. 또 다른 양태에서, 본원에서 치료를 받는 임신한 여성은 ASD를 가진 아이를 출산할 위험이 있다. 또 다른 양태에서, 분변 공여자는 임신 상태이다. 추가의 양태에서, 임신한 공여자로부터 유래된 대변으로부터 제조한 미배양 분변 박테리아 제제는 ASD를 가진 아이를 출산할 위험이 있는 임신한 대상체에게 (예를 들어, 하나 이상의 박테리아 단리물과 병용) 투여된다.

일 양태에서, ASD를 가진 대상체를 치료하는 방법은 락토바실러스 속의 구성원을 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 약학적 조성물로 대상체에게 투여되는 박테리아 혼합물은 락토바실러스 류테리를 (예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제 및/또는 박테리아 혼합물 내에 포함된 박테리아 단리물로) 포함할 수 있다. ASD의 하나 이상의 증상을 나타내거나 ASD의 하나 이상의 증상이 발생하기 쉬운 대상체에게 소정의 박테리아 균주(예를 들어, 락토바실러스 류테리)를 투여하면 ASD를 치료하거나 예방할 수 있다. 이론에 구속되지 않고, 대상체에게 락토바실러스 류테리를 투여한 후, 락토바실러스 류테리는 대상체의 장에서 생착되어 옥시토신 의존성 작용 메커니즘을 통해 ASD를 치료하거나 예방하는 작용을 할 수 있다. 예를 들어, 락토바실러스 류테리는 구심성 미주 신경 연결을 통해 장 점막으로부터 대상체의 거동에 영향을 미치는 뇌 영역(예를 들어, 뇌실상핵, 또는 PVN)으로의 신경 신호 전달을 자극할 수 있다. 일 양태에서, 락토바실러스 류테리는 PVN 뉴런에 의한 옥시토신 방출을 유도할 수 있고, 사회적 행동을 조절하는 옥시토신 수용체를 통해 도파민성 뉴런에서 시냅스 가소성(synaptic plasticity)을 조절할 수 있다.

일 양태에서, 대상체의 장에 락토바실러스 속의 구성원(예: 락토바실러스 류테리)을 생착시키는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 (i) 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스의 구성원을 포함하는 박테리아 단리물을 포함하는 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 대상체의 장에 락토바실러스 구성원이 생착되는 것은 조성물을 투여하기 이전보다 조성물을 투여한 후에 더 양호하다. 생착은, 예를 들어 대상체의 장내 미생물총(예를 들어, 분변 미생물총)에서 락토바실러스 구성원의 상대 풍부도를 결정함으로써 측정될 수 있다. 일 양태에서, 장내 미생물총에서 락토바실러스 구성원의 상대 풍부도는, 박테리아 단리물을 단독으로 투여할 때의 장내 미생물총에서 락토바실러스의 상대 풍부도보다 미배양 분변 박테리아 제제 및 락토바실러스 구성원을 포함하는 박테리아 단리물 둘 다를 투여한 후에 더 크다. 즉, 미배양 분변 박테리아 제제를 락토바실러스 구성원을 포함하는 박테리아 단리물과 병용 투여하는 것은 대상체의 장에서 락토바실러스 류테리 박테리아 단리물의 생착을 용이하게 하고, 촉진하고/하거나, 이에 상승작용을 한다.

일 양태에서, 본 개시는 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제 및 임의로 하나 이상의 박테리아 단리물을 포함하는 약학적 조성물의 약학적 활성 투여량을 대상체에게 투여함으로써, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 투여하는 단계 후에 약학적 조성물의 약학적 활성 투여량의 효능을 결정하기 위해 시험하는 단계가 이어진다. 또 다른 양태에서, 대상체를 시험하는 단계는 약학적 조성물의 활성 투여량이 조정되어야 하는지 여부를 결정하기 위한 결과를 제공한다. 또 다른 양태에서, 시험하는 단계 후에 다수의 공여자 유래의 배합된 미배양 분변 박테리아 제제 및 임의로 하나 이상의 미생물 단리물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계가 이어진다. 본 개시의 일 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위한 방법은: (1) 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제(및 임의로 하나 이상의 박테리아 단리물)를 포함하는 약학적 조성물의 제1 약학적 활성 투여량을 대상체에게 투여하는 단계; (2) 대상체를 시험하여 효능을 결정하고, 추가 투여량이 필요한지 여부, 또는 투여량이 조정되어야 하는지 여부를 결정하는 단계; (3) 다수의 공여자 유래의 배합된 미배양 분변 박테리아 제제(및 임의로 하나 이상의 미생물 단리물)를 포함하는 제2 약학적 조성물을 투여하는 단계; (4) 임의로 대상체를 시험하여 효능을 결정하고, 추가 투여량이 필여한지 여부, 또는 투여량이 조정되어야 하는지 여부를 결정하는 단계; 및 (5) 임의로 다수의 공여자 유래의 배합된 미배양 분변 박테리아 제조(및 임의로 하나 이상의 박테리아 단리물)를 포함하는 제3 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되, 다수의 공여자는 (a) 제2 약학적 조성물이 유래된 모든 공여자 및 추가의 공여자, (b) 제2 약학적 조성물에 포함되지 않은 분변 박테리아의 공여자, (c) 제2 약학적 조성물에 포함된 분변 박테리아의 전부는 아니지만 일부 공여자, 또는 제2 약학적 조성물에 포함되지 않은 분변 박테리아의 공여자를 포함한다. 또 다른 양태에서, 제1, 제2, 및 제3 약학적 조성물은 상이한 순서로 (즉, 제1, 제3, 제2; 제3, 제2, 제1; 제3, 제1, 제2; 제2, 제1, 제3 등의 순서로) 투여된다.

또 다른 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체를 단일 공여자 유래의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약학적 조성물이 담긴 캡슐로 치료하기 위한 방법을 제공한다. 또 다른 양태에서, 캡슐은 다수의 공여자 유래의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 일 양태에서, 대상체에게는 상이한 단일 공여자 유래의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 2개 이상의 알약이 투여된다.

일 양태에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약학적 조성물로서, 치료 기간 중 이전에 투여한 것과 유사하거나 다른 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 치료 기간은 단일 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 제1 투여량의 투여 및 다수의 공여자의 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 제2 투여량의 투여를 포함한다.

일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제 및 하나 이상의 박테리아 단리물은 본원에 기술된 방법에 따라 동일한 약학적 조성물로 대상체에게 투여된다. 일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제 및 하나 이상의 박테리아 단리물은 본원에 기술된 방법에 따라 상이한 약학적 조성물로 대상체에게 투여된다. 일 양태에서, 다수의 박테리아 단리물이 본원에 기술된 방법에 따라 동일한 약학적 조성물로 대상체에게 투여된다. 일 양태에서, 다수의 박테리아 단리물이 본원에 기술된 방법에 따라 상이한 약학적 조성물로 대상체에게 투여된다. 예를 들어, 방법은 본원에 개시된 것과 같은 복수의 약학적 조성물, 예를 들어, 2개 이상의 약학적 조성물, 3개 이상의 약학적 조성물, 4개 이상의 약학적 조성물, 또는 5개 이상의 약학적 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 복수의 약학적 조성물은 동시에 또는 순차적으로 제공될 수 있다. 따라서, 예를 들어 미배양 분변 박테리아 제제 및 2개의 박테리아 단리물로 대상체를 치료하게 되는 경우, 제1 조성물은 박테리아 단리물 중 2개를 포함할 수 있고, 제2 조성물은 미배양 분변 박테리아 제제를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 미배양 분변 박테리아 제제 및 2개의 박테리아 단리물로 대상체를 치료하게 되는 경우, 제1 조성물은 제1 박테리아 단리물과 조합된 (또는 제1 박테리아 단리물이 “첨가된”) 미배양 분변 박테리아 제제를 포함할 수 있고, 제2 조성물은 제2 박테리아 단리물을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 미배양 분변 박테리아 제제 및 3개의 박테리아 단리물로 대상체를 치료하게 되는 경우, 제1 조성물은 제1 박테리아 단리물을 포함할 수 있고, 제2 조성물은 제2 박테리아 단리물을 포함할 수 있고, 제3 조성물은 제3 박테리아 단리물을 포함할 수 있으며, 제4 조성물은 미배양 분변 박테리아 제제를 포함할 수 있다.

일 양태에서, ASD의 하나 이상의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법은 대상체에게: (i) 하나 이상의 박테리아 단리물; (i) 내지 (iii)의 상이한 성분은 임의의 순서로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제 및 하나 이상의 박테리아 단리물 모두를 포함하는 박테리아 혼합물을 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여하고, 이어서 하나 이상의 박테리아 단리물을 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리물을 투여하고, 이어서 미배양 분변 박테리아 제제를 투여할 수 있다. 위의 예 각각에 대해, 치료 방법에서의 임의의 주어진 성분이 여러 번 투여될 수 있다는 것이 추가로 이해된다. 예를 들어, 항생제가 대상체에게 투여된 다음, 미배양 분변 박테리아 제제가 투여되고, 이어서 하나 이상의 박테리아 단리물이 투여된 다음, 미배양 분변 박테리아 제제의 2차 투여가 이어질 수 있다.

일 양태에서, ASD의 하나 이상의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법은 대상체에게: (i) 하나 이상의 박테리아 단리물; (i) 내지 (iii)의 상이한 성분은 임의의 순서로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제 및 하나 이상의 박테리아 단리물 모두를 포함하는 박테리아 혼합물을 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여하고, 이어서 하나 이상의 박테리아 단리물을 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리물을 투여하고, 이어서 미배양 분변 박테리아 제제를 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리물 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제 중 하나 또는 둘 다를 투여할 수 있다. 위의 예 각각에 대해, 치료 방법에서의 임의의 주어진 성분이 여러 번 투여될 수 있다는 것이 추가로 이해된다. 예를 들어, 미배양 분변 박테리아 제제가 대상체에게 투여된 다음, 하나 이상의 박테리아 단리물이 투여되고, 이어서 프리바이오틱스가 투여된 다음, 미배양 분변 박테리아 제제의 2차 투여가 이어질 수 있다.

일 양태에서, ASD의 하나 이상의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법은 대상체에게: (i) 하나 이상의 박테리아 단리물; (ii) 미배양 분변 박테리아 제제; (iii) 하나 이상의 프리바이오틱스; 및 (iv) 하나 이상의 항생제를 투여하는 단계를 포함한다. (i) 내지 (iv)의 상이한 성분은 임의의 순서로 대상체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체에게 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여하고, 이어서 미배양 분변 박테리아 제제 및 하나 이상의 박테리아 단리물 모두를 포함하는 박테리아 혼합물을 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여하고, 이어서 미배양 분변 박테리아 제제를 투여한 다음, 하나 이상의 박테리아 단리물을 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 대상체에게 하나 이상의 항생제를 투여한 다음, 하나 이상의 프리바이오틱스를 투여하고, 이어서 하나 이상의 박테리아 단리물을 투여한 다음, 미배양 분변 박테리아 제제를 투여할 수 있다. 또 다른 예에서, 프리바이오틱스는 하나 이상의 박테리아 단리물 및/또는 미배양 분변 박테리아 제제 중 하나 또는 둘 다가 투여된 후에 투여될 수 있다. 위의 예 각각에 대해, 치료 방법에서의 임의의 주어진 성분이 여러 번 투여될 수 있다는 것이 추가로 이해된다. 예를 들어, 항생제가 대상체에게 투여된 다음, 미배양 분변 박테리아 제제가 투여되고, 이어서 하나 이상의 박테리아 단리물이 투여되고, 이어서 프리바이오틱스가 투여된 다음, 미배양 분변 박테리아 제제의 2차 투여가 이어질 수 있다.

상기 병용 치료 각각에 있어서, 상이한 치료 사이의 간격(예를 들어 미배양 분변 박테리아 제제의 투여와 하나 이상의 박테리아 단리물의 투여 사이의 간격)은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 1주, 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주이건, 8주보다 더 길 수 있다.

일 양태에서, 치료 중인 대상체는 이미 장애(예: ASD)를 가진 대상체이다. 장애(예: ASD)에 걸리기 쉽거나 이에 취약한 유전적 성향을 가졌지만, 임상적으로 무증상인 인간 대상체에게 개시된 약학적 조성물을 투여하는 것도 임상 증상의 발병을 예방하는 데 유용하다. ASD에 걸리기 쉽거나 이에 취약한 유전적 성향을 가진 인간 대상체는 장애(예: ASD)를 나타내거나 이를 앓은 적이 있는 가까운 가족 구성원 또는 친척을 가진 인간 대상체일 수 있다. 또 다른 양태에서, 치료 중인 대상체는 ASD를 예방해야 하는 대상체이다. 또 다른 양태에서, 치료 대상인 대상체는 장애(예: ASD)에 걸리기 쉽거나 이에 취약하다. 또 다른 양태에서, 치료되는 대상체는 장애(예: ASD)를 가진 것으로 진단된 대상체이다. 일 양태에서, 치료되는 대상체는 치료를 필요로 하는 환자이다.

일 양태에서, 치료되는 대상체는 인간 환자이다. 일 양태에서, 환자는 남성 환자이다. 일 양태에서, 환자는 여성 환자이다. 일 양태에서, 환자는 조산 신생아(premature newborn)이다. 일 양태에서, 환자는 만삭 신생아(term newborn)이다. 일 양태에서, 환자는 신생아(neonate)이다. 일 양태에서, 환자는 영아(infant)이다. 일 양태에서, 환자는 유아(toddler)이다. 일 양태에서, 환자는 어린 아이(young child)이다. 일 양태에서, 환자는 어린이(child)이다. 일 양태에서, 환자는 청소년(adolescent)이다. 일 양태에서, 환자는 소아 환자이다. 일 양태에서, 환자는 노인 환자이다. 일 양태에서, 인간 환자는 약 18, 15, 12, 10, 8, 6, 4, 3, 2, 또는 1세 미만의 어린이 환자이다. 또 다른 양태에서, 인간 환자는 성인 환자이다. 또 다른 양태에서, 인간 환자는 고령 환자이다. 추가 양태에서, 인간 환자는 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 또는 95세가 넘은 환자이다. 또 다른 양태에서, 환자는 약 1 내지 5세, 2 내지 10세, 3 내지 18세, 21 내지 50세, 21 내지 40세, 21 내지 30세, 50 내지 90세, 60 내지 90세, 70 내지 90세, 60 내지 80세, 또는 65 내지 75세이다. 일 양태에서, 환자는 초고령 환자(65~74세)이다. 일 양태에서, 환자는 중고령 환자(75~84세)이다. 일 양태에서, 환자는 고령 환자(>85세)이다.

일 양태에서, 방법은 약학적 조성물을 경구, 관장에 의해, 또는 직장 좌제를 통해 투여하는 단계를 포함한다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 겔정(geltab), 알약, 마이크로캡슐, 캡슐, 또는 정제로서 제형화된다. 일 양태에서, 약학적 조성물은 장용 코팅 캡슐 또는 마이크로캡슐, 내산성 캡슐 또는 마이크로캡슐로서 제형화되거나, 식품, 식품 첨가제, 유제품, 두유제품 또는 이들의 유도체, 젤리, 또는 요거트의 일부로서 제형화되거나 이들과 함께 투여된다. 또 다른 양태에서, 약학적 조성물은 내산성 장용 코팅 캡슐로서 제형화된다. 약학적 조성물은 식품 또는 음료와 조합하여 판매하기 위한 분말로서 제공될 수 있다. 식품 또는 음료는 유제품이거나 두유제품일 수 있다. 또 다른 양태에서, 식품 또는 식품 보충제는 약학적 조성물을 함유하는 장용 코팅 및/또는 내산성 마이크로캡슐을 함유한다.

본원에 개시된 임의의 약학적 조성물 및 사용 지침을 포함하는 키트가 본원에 기술된다. 예를 들어, 키트는 하나 이상의 박테리아 혼합물을 포함하는 단위 투여 형태를 포함할 수 있다. 이러한 키트는, 미배양 분변 박테리아 제제 및 하나 이상의 박테리아 단리물 중 적어도 하나를 포함하는 하나 이상의 박테리아 혼합물; 및 임의로 조성물을 대상체에게 투여하기 위한 전달 장치, 또는 적절한 전달 경로를 통해 대상체에게 투여량을 투여하기 위한 지침을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 투여 형태는 임의의 적절한 형태의 살아있는 박테리아(신선한 박테리아, 냉동 박테리아, 동결 건조 박테리아 등)를 포함하며, 경구 투여, 비위관에 의한 투여, 대장내시경에 의한 투여, 또는 항문 투여용으로 제형화된다. 본원에 기술된 바와 같이, 본원에 제공된 키트에 적합한 투여 형태는 액체 용액, 캡슐, 정제, 분말, 과립, 및 동결 건조 형태를 포함하며 이들로 한정되지는 않는다.

키트의 지침은, 예를 들어 키트 내의 하나 이상의 약학적 조성물의 투여 정보에 대해 설명할 수 있다. (예를 들어, 조성물의 투여 빈도 및 투여량, 예를 들어 주어진 시간에 투여될 약학적 조성물 캡슐의 수, 및 일/주당 투여 횟수). 키트가 둘 이상의 조성물(예를 들어, 다수의 박테리아 혼합물 또는 박테리아 혼합물이 결여된 추가의 약학적 조성물)을 포함하는 양태에서, 지침은 각각의 조성물의 투여에 대해 설명할 수 있다. 예를 들어, 하나의 조성물은 또 다른 조성물 이전에 투여될 수 있다(예를 들어 수분, 수시간, 수일, 수주, 수개월, 또는 그 이상의 간격으로 분리된 2개의 약학적 조성물의 순차적 투여). 대안적으로, 2개의 조성물이 동시에 투여될 수 있다.

추가의 양태에서, 자폐 스펙트럼 장애를 치료하거나 자폐 스펙트럼 장애의 하나 이상의 증상의 중증도를 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기술된 박테리아 혼합물의 용도가 본원에 제공된다.

공여자의 대변 중 박테리아 분류군(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 종, 또는 균주)의 풍부도에 기초하여 인간 대변 공여자를 선택하는 단계, 및 이어서 미배양 분변 박테리아 제제를 제조하기 위한 분변 박테리아의 공급원으로서 사용될 대변을 공여자로부터 수집하는 단계를 포함하는 방법이 본원에 개시된다. 예를 들어, 잠재적 공여자의 대변 또는 분변 미생물총을 PCR(예를 들어, 정량적 PCR)과 같은 핵산 혼성화 기반 기술을 사용하여 특정 관심 분류군(예를 들어, 락토바실러스 속 또는 락토바실러스 류테리 종)의 존재 또는 풍부도에 대해 스크리닝할 수 있으며, 해당 분류군이 임계 풍부도를 초과하는 수준으로 대변에 존재하는 경우, 이 공여자를 해당 관심 분류군을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 데 사용하기 위한 대변의 공여자로서 선택할 수 있다. 일 양태에서, (관심 분류군을 함유하는) 공여자의 대변으로부터 제조한 미배양 분변 박테리아 제제에 (예를 들어 락토바실러스 류테리와 같은 관심 박테리아 분류군을 포함하는) 하나 이상의 박테리아 단리물을 보충하여 미배양 분변 박테리아 제제를 포함하는 박테리아 혼합물에서 박테리아 분류군을 증가시킬 수 있다.

또 다른 양태에서, 분변을 공여하기 전에, 대변 공여자는 하나 이상의 박테리아 단리물(예를 들어, 락토바실러스 속의 구성원, 예를 들어 락토바실러스 류테리)을, 예를 들어 하나 이상의 활생균의 형태로 섭취할 수 있다. 일 양태에서, 공여하는 대변의 대변 미생물총 내로 박테리아 단리물을 (박테리아 균주로서) 도입하기 위해, 대변 공여자는 대변을 공여하기 전에 박테리아 단리물을 섭취할 수 있다. 따라서, 약학적 조성물의 박테리아 혼합물에 포함시키기에 바람직한 박테리아 단리물은 공여자에 의한 박테리아 단리물의 섭취를 통해 대변 공여자의 분변 미생물총 내로 도입될 수 있고, 이에 의해 원하는 박테리아 단리물 기원의 박테리아 균주로 “이미 만들어진(ready-made)” 또는 이를 이미 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 대변으로부터 제조할 수 있다. 박테리아 단리물을 (예를 들어 활생균의 형태로) 섭취한 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제는, 임의의 추가 박테리아 단리물을 제제에 첨가하지 않고, 본원에 기술된 약학적 조성물에 직접 혼입될 수 있거나, 대안적으로 추가 투여량의 박테리아 단리물 더 첨가하거나 이로 풍부하게 만들 수 있다. 대변 공여자에게 투여된 박테리아 단리물에서 유래된 하나 이상의 원하는 박테리아 균주를 대변 공여자의 분변 미생물총에 이렇게 “미리-첨가하는 것(pre-spiking)”은, 공여자의 분변 미생물총이 박테리아 단리물과 동일한 분류학적 범주(예를 들어, 문, 강, 목, 과, 속, 또는 종)의 박테리아 균주를 내인성으로 포함하지 않거나, 박테리아 단리물과 임계 수준을 초과하는 유전적 동일성을 갖는 (예를 들어, 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.2%, 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, 또는 99.9%를 초과하는 동일성을 갖는 16S rRNA 서열을 갖는) 박테리아 균주를 내인성으로 포함하지 않는 경우에 특히 유리할 수 있다. 본원에서, 분변 미생물총의 공여자가 박테리아 단리물을 섭취함으로써 분변 미생물총에 혼입된 박테리아 단리물을 “박테리아 균주”(섭취된 박테리아 단리물로부터 유래한 것)로서 지칭하여 생체 외에 존재하는 정제된 박테리아 단리물과 구별한다.

일 양태에서, 공여자는, 활생균을 섭취하기 이전에 공여자의 대변에서 검출할 수 없거나, 임계 풍부도 미만의 상대 풍부도로 존재하는 분류학적 범주의 박테리아 단리물을 포함하는 활생균을 섭취할 수 있다. 예를 들어, 특정 분류군(문, 강, 목, 과, 속, 또는 종)이 공여자의 미생물총 내에 존재하는지에 대해 공여자 대변의 미생물총을 (예를 들어, PCR과 같은 핵산 혼성화 기술을 사용하여) 스크리닝할 수 있다. 분류군이 미생물총에서 발견되지 않거나, 임계 풍부도 미만의 상대 풍부도로 존재하는 경우, 공여자에게 해당 분류군의 박테리아 단리물을 포함하는 활생균을 투여하거나 공여자가 이를 섭취할 수 있다.

일 양태에서, 대변 공여자는 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물을 섭취하여 공여자의 대변에서 락토바실러스 류테리의 수준을 증가시킬 수 있다. 그런 다음, 섭취된 박테리아 단리물에서 유래된 락토바실러스 류테리 균주를 포함하는 미배양 분변 박테리아 제제를 대변으로부터 추출하여 본원에 기술된 약학적 조성물에 혼입할 수 있다. 일 양태에서, 미배양 분변 박테리아 제제는 공여자가 섭취한 동일한 박테리아 단리물 및/또는 하나 이상의 추가 박테리아 단리물의 양으로 보충된다. 임의로, 공여자에 의한 활생균의 섭취 이전 및/또는 이후에 공여자의 분변 미생물총을 스크리닝하여 락토바실러스 류테리가 미생물총에 존재하는지 여부, 및 존재하는 경우, 분변 미생물총 내 락토바실러스 류테리의 풍부도를 결정할 수 있다.

예를 들어 그 기간은 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 4시간, 적어도 6시간, 적어도 8시간, 적어도 10시간, 적어도 12시간, 적어도 14시간, 적어도 16시간, 적어도 18시간, 적어도 20시간, 적어도 22시간, 적어도 24시간, 적어도 26시간, 적어도 28시간, 적어도 30시간, 적어도 32시간, 적어도 34시간, 적어도 36시간, 적어도 38시간, 적어도 40시간, 적어도 42시간, 적어도 44시간, 적어도 46시간, 적어도 48시간, 적어도 50시간, 적어도 52시간, 적어도 54시간, 적어도 56시간, 적어도 58시간, 적어도 60시간, 적어도 62시간, 적어도 64시간, 적어도 66시간, 적어도 68시간, 적어도 70시간, 적어도 72시간, 또는 72시간보다 길 수 있다.

일 양태에서, 공여자는 박테리아 단리물의 투여량을 1회 또는 다회 섭취하여 박테리아 단리물이 박테리아 균주로서 공여자의 분변 미생물총에 혼입시키는 것을 용이하게 할 수 있다. 일 양태에서, 박테리아 단리물의 투여량은 적어도 3연속일 또는 연속주 동안 1일 적어도 1회 또는 2회 공여자에 의해 섭취될 수 있다. 또 다른 양태에서, 투여량은 1 내지 16주, 2 내지 16주, 3 내지 16주, 4 내지 16주, 5 내지 16주, 6 내지 16주, 7 내지 16주, 8 내지 16주, 10 내지 16주, 12 내지 16주, 1 내지 12주, 2 내지 12주, 3 내지 12주, 4 내지 12주, 5 내지 12주, 6 내지 12주, 7 내지 12주, 8 내지 12주, 9 내지 12주, 10 내지 12주, 1 내지 2주, 2 내지 3주, 3 내지 4주, 4 내지 5주, 5 내지 6주, 6 내지 7주, 7 내지 8주, 8 내지 9주, 9 내지 10주, 또는 10 내지 11주의 기간 동안 1일 적어도 1회, 2회, 또는 3회 섭취된다.

약학적 조성물을 제조하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은: 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 및 추출된 박테리아 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 박테리아 집단 또는 군집은 건강한 인간 공여자에 의해 섭취된 활생균(probiotic)에서 유래된 박테리아 균주를 포함한다.

건강한 인간 공여자의 박테리아 집단 또는 군집을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 공여자가 박테리아 균주를 포함하는 활생균을 섭취한 후 공여자로부터 대변을 받는 단계; 대변으로부터 박테리아 균주를 포함하는 박테리아 집단 또는 군집을 추출하는 단계; 박테리아 집단 또는 군집을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 박테리아 집단 또는 군집은 배양되지 않고; 공여자에 의한 활생균의 섭취 이전에, 공여자의 대변에는 박테리아 균주가 포함되어 있지 않다.

본원에 기술된 바와 같은 조성물, 투여 형태, 및 의약은 하나 이상의 추가 화합물 또는 약물이 정제된 분변 미생물총 조성물에 첨가되거나 달리 이와 함께 공동 투여되는 병용 약학적 조성물을 포함한다는 것을 이해할 것이다.

본 명세서는 다음의 구현예를 제공하고, 이를 포함한다:

구현예 1. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제;

구현예 2. 구현예 1에 있어서, 대변, 미배양 분변 박테리아 제제, 또는 둘 다는 락토바실러스 류테리를 포함하지 않는, 약학적 조성물.

구현예 3. 구현예 1에 있어서, 대변, 미배양 분변 박테리아 제제, 또는 둘 다는 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물과 100% 유전적 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않는, 약학적 조성물.

구현예 4. 구현예 3에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제는 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물과 98%를 초과하는 유전적 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않는, 약학적 조성물.

구현예 5. 구현예 3 또는 구현예 4에 있어서, 유전적 동일성은 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열을 미배양 분변 박테리아 제제의 16S rRNA 서열과 비교함으로써 결정되는, 약학적 조성물.

구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제는 5% 미만의 상대 풍부도로 락토바실러스 류테리 박테리아를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제는 3% 미만의 상대 풍부도로 락토바실러스 류테리 박테리아를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 8. 구현예 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제는 1% 미만의 상대 풍부도로 락토바실러스 류테리 박테리아를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제는 0.5% 미만의 상대 풍부도로 락토바실러스 류테리 박테리아를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 10. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 종을 포함하는 박테리아 단리물을 포함하되, 미배양 분변 박테리아 제제는 락토바실러스 속의 종을 포함하지 않는, 약학적 조성물.

구현예 11. 구현예 10에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제는 락토바실러스의 종을 포함하는 박테리아 단리물과 99%를 초과하는 유전적 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않는, 약학적 조성물.

구현예 12. 구현예 10 또는 구현예 11에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제는 락토바실러스의 종을 포함하는 박테리아 단리물과 97%를 초과하는 유전적 동일성을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않는, 약학적 조성물.

구현예 13. 구현예 11 또는 구현예 12에 있어서, 유전적 동일성은 락토바실러스의 종을 포함하는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열을 미배양 분변 박테리아 제제의 16S rRNA 서열과 비교함으로써 결정되는, 약학적 조성물.

구현예 14. 구현예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 락토바실러스의 종은 락토바실러스 류테리인, 약학적 조성물.

구현예 15. 구현예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 락토바실러스의 종은 락토바실러스 플랜타럼인, 약학적 조성물.

구현예 16. 구현예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 락토바실러스의 종은 락토바실러스 아시도필루스인, 약학적 조성물.

구현예 17. 구현예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 락토바실러스의 종은 락토바실러스 파라카세이인, 약학적 조성물.

구현예 18. 구현예 10 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 락토바실러스의 종은 락토바실러스 델브루에키이 하위종 불가리쿠스인, 약학적 조성물.

구현예 19. 구현예 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 박테리아 단리물을 추가로 포함하는 약학적 조성물.

구현예 20. 구현예 19에 있어서, 하나 이상의 추가 박테리아 단리물은 비피도박테리움 속 또는 스트렙토코커스 속의 구성원을 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 21. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 10%인, 약학적 조성물.

구현예 22. 구현예 21에 있어서, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 30%인, 약학적 조성물.

구현예 23. 구현예 21에 있어서, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 45%인, 약학적 조성물.

구현예 24. 구현예 21 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 종의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 약학적 조성물.

구현예 25. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 균주의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 약학적 조성물.

구현예 26. 구현예 25에 있어서, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 종의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 약학적 조성물.

구현예 27. 구현예 25에 있어서, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 속의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 약학적 조성물.

구현예 28. 구현예 25에 있어서, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 문의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 약학적 조성물.

구현예 29. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 단리물은 종의 구성원이고, 박테리아 단리물은 박테리아 혼합물 내의 종의 유일한 구성원인, 약학적 조성물.

구현예 30. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 미배양 분변 박테리아 제제는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않는, 약학적 조성물.

구현예 31. 구현예 30에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 97%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않는, 약학적 조성물.

구현예 32. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 단리물은 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 생착하는, 약학적 조성물.

구현예 33. 구현예 21 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 단리물은 락토바실러스 속의 구성원을 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 34. 구현예 33에 있어서, 락토바실러스 속의 구성원은 락토바실러스 류테리, 락토바실러스 플랜타럼, 락토바실러스 아시도필루스, 락토바실러스 파라카세이, 락토바실러스 델브루에키이 하위종 불가리쿠스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.

구현예 35. 구현예 34에 있어서, 락토바실러스 속의 구성원은 락토바실러스 류테리인, 약학적 조성물.

구현예 36. 구현예 21 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 단리물은 비피도박테리움 속의 구성원을 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 37. 구현예 35에 있어서, 비피도박테리움 속의 구성원은 비피도박테리움 브레베, 비피도박테리움 롱굼, 비피도박테리움 하위종 인판티스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약학적 조성물.

구현예 38. 구현예 21 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 단리물은 스트렙토코커스 속의 구성원을 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 39. 구현예 37에 있어서, 스트렙토코쿠스 속의 구성원은 스트렙토코쿠스 살리바리우스 하위종 써모인, 약학적 조성물.

구현예 40. 구현예 21 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 약학적 조성물은 다수의 박테리아 단리물을 포함하는 약학적 조성물.

구현예 41. 구현예 1 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 미배양 분변 박테리아 제제는 미선택 분변 박테리아를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 42. 구현예 1 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 혼합물은 동결건조된 박테리아를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 43. 구현예 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 혼합물은 동결 보호제를 포함하는, 약학적 조성물.

구현예 44. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 박테리아 혼합물은 캡슐에 둘러싸이는, 약학적 조성물.

구현예 45. 구현예 44에 있어서, 캡슐은 지연 방출형 캡슐인, 약학적 조성물.

구현예 46. 구현예 45에 있어서, 지연 방출형 캡슐은 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 박테리아 단리물을 방출하도록 제형화되는, 약학적 조성물.

구현예 47. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 1 내지 47 중 어느 하나의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 48. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 인간 공여자의 대변으로부터 유래되고, 배양되지 않은 박테리아 집단을 포함하는 약학적 조성물;

구현예 49. 구현예 48에 있어서, 약학적 조성물은 박테리아 단리물을 포함하는, 방법.

구현예 50. 구현예 48 또는 구현예 49에 있어서, 박테리아 집단은 락토바실러스 류테리가 결여된, 방법.

구현예 51. 락토바실러스 류테리를 인간의 장에 생착시키는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물을 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하되, 조성물을 투여한 후 인간의 장내 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 상대 풍부도는 조성물을 투여하기 전의 장내 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 상대 풍부도보다 더 큰, 방법.

구현예 52. 구현예 51에 있어서, 장내 미생물총은 회장의 미생물총을 포함하는, 방법.

구현예 53. 구현예 51에 있어서, 장내 미생물총은 분변 미생물총을 포함하는, 방법.

구현예 54. 구현예 51 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 조성물을 투여한 후 인간의 장내 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 상대 풍부도는 박테리아 단리물을 단독으로 투여한 후 장내 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 상대 풍부도보다 더 큰, 방법.

구현예 55. 구현예 51 내지 54 중 어느 하나에 있어서, 조성물을 투여하는 단계에 의해 인간에서 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상이 치료되는, 방법.

구현예 56. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단을 추출하는 단계; 및 박테리아 집단을 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물과 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로서, 박테리아 집단은 배양되지 않는, 방법.

구현예 57. 구현예 56에 있어서, 박테리아 집단을 추가 박테리아 단리물과 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 58. 공여자의 분변 미생물총에서 락토바실러스의 적어도 하나의 구성원의 풍부도에 기초하여 인간 대변 공여자를 선택하는 단계; 공여자의 대변으로부터 박테리아의 집단을 추출하는 단계로서, 박테리아의 집단은 락토바실러스의 적어도 하나의 구성원을 포함하는, 단계; 및 박테리아의 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하는 방법으로서, 박테리아의 집단은 배양되지 않는, 방법.

구현예 59. 구현예 58에 있어서, 상기 방법은 박테리아 집단을 락토바실러스의 적어도 하나의 구성원을 포함하는 박테리아 단리물과 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 60. 구현예 58 또는 구현예 59에 있어서, 락토바실러스의 적어도 하나의 구성원은 락토바실러스 류테리, 락토바실러스 플랜타럼, 락토바실러스 아시도필루스, 락토바실러스 파라카세이, 락토바실러스 델브루에키이 하위종 불가리쿠스, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.

구현예 61. 구현예 60에 있어서, 락토바실러스 속의 적어도 하나의 구성원은 락토바실러스 류테리인, 방법.

구현예 62. 및 추출된 박테리아 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 박테리아 집단은 건강한 인간 공여자에 의해 섭취된 활생균으로부터 유래된 박테리아 균주를 포함하는, 방법.

구현예 63. 건강한 인간 공여자의 박테리아 집단을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은: 공여자가 박테리아 균주를 포함하는 활생균을 섭취한 후 공여자로부터 대변을 받는 단계; 대변으로부터 박테리아 균주를 포함하는 박테리아 집단을 추출하는 단계; 박테리아 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 박테리아 집단 또는 군집은 배양되지 않고; 공여자에 의한 활생균의 섭취 이전에 공여자의 대변에는 박테리아 균주가 포함되어 있지 않는, 방법.

구현예 64. 구현예 63에 있어서, 공여자가 활생균을 섭취하기 전에 공여자의 대변에는 박테리아 균주가 포함되어 있지 않음을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

구현예 65. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 종의 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 혼합물 내의 락토바실러스 종의 생존 세포의 상대 풍부도는 대변의 분변 박테리아 내의 락토바실러스 종의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 방법.

구현예 66. 구현예 65에 있어서, 락토바실러스의 종은 락토바실러스 류테리인, 약학적 조성물.

구현예 67. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 혼합물 내의 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개의 비병원성 미생물 유형 모두의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 10%인, 약학적 조성물.

구현예 68. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 혼합물 내의 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 비병원성 미생물 유형 모두의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 균주의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 약학적 조성물.

구현예 69. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 박테리아 단리물은 제1 종의 구성원이고, 박테리아 단리물은 혼합물 중 제1 종의 유일한 구성원이고, 진균 단리물은 제2 종의 구성원이고, 진균 단리물은 혼합물 중 제2 종의 유일한 구성원이고, 고세균 단리물은 제3 종의 구성원이고, 고세균 단리물은 혼합물 중 제3 종의 유일한 구성원인, 약학적 조성물.

구현예 70. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 미생물 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 미배양 분변 미생물 제제는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않고, 미배양 분변 미생물 제제는 진균 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 진균 균주를 포함하지 않고, 미배양 분변 미생물 제제는 고세균 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 고세균 균주를 포함하지 않는, 방법.

구현예 71. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두가 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 생착하는, 약학적 조성물.

구현예 72. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 (i) 인간 공여자의 대변으로부터 유래되고, 배양되지 않은 박테리아 집단을 포함하는 약학적 조성물; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.

구현예 73. 및 박테리아 집단 또는 군집을 (i) 비병원성 박테리아 단리물, 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두와 혼합하는 단계를 포함하는 방법을 제공하되, 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두가 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 생착하는, 약학적 조성물.

구현예 74. 공여자의 분변 미생물총에서 적어도 하나의 구성원의 풍부도에 기초하여 인간 대변 공여자를 선택하는 단계; 공여자의 대변으로부터 미생물의 집단을 추출하되, 미생물의 집단은 적어도 하나의 진균 구성원을 포함하는, 단계; 및 미생물의 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하는 방법으로서, 미생물의 집단은 배양되지 않고, 적어도 하나의 구성원은 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는, 방법.

구현예 75. 및 추출된 미생물 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 미생물 집단은 건강한 인간 공여자에 의해 섭취된 활생균 기원의 적어도 하나의 구성원을 포함하고, 적어도 하나의 구성원은 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는, 방법.

구현예 76. 건강한 인간 공여자의 미생물 집단을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 공여자가 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는 활생균을 섭취한 후 공여자로부터 대변을 받는 단계; 대변으로부터 미생물 집단을 추출하는 단계로서, 미생물 집단은 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는, 단계; 미생물 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 미생물 집단 또는 군집은 배양되지 않고; 공여자가 활생균을 섭취하기 전에 공여자의 대변에는 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개의 미생물 모두가 포함되어 있지 않은, 방법.

본 개시는 다음의 비제한적인 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있으며, 이들 실시예는 본 개시의 예시로서 제공된다. 다음의 실시예는 본 개시의 바람직한 양태를 보다 완전하게 설명하기 위해 제시되지만, 본 개시의 넓은 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 따라서, 첨부된 청구범위의 범주는 본원에 포함된 양태의 설명으로 한정되지 않아야 한다.

실시예

실시예 1: 인간 공여자 대변에서 락토바실러스 류테리의 다양한 상대 풍부도

락토바실러스 속 및 락토바실러스 류테리 종에 속하는 조작 분류 단위(Operational Taxonomic Unit, OTU)를 GreenGenes(v 13_8) 및 SILVA(SSU r132)로부터 이들 데이터베이스에 포함된 분류 주석을 사용하여 식별하였다. 90명의 대변 공여자에서 유래된 1195개의 샘플 및 15개의 런 대조군의 NGS 판독값(시퀀싱은 Broad Institute에서 수행함)을 각각 97% 및 99%의 동일성으로 GreenGenes 및 SILVA 데이터베이스에 맵핑함으로써 GreenGenes 및 SILVA OTU 테이블을 구성하였다.

도 1은 각각의 공여자 유래의 모든 샘플에서 모든 락토바실러스 OTU 및 락토바실러스 류테리 OTU만의 중앙값 합계 상대 풍부도를 보여준다. 그래프는 건강한 대변 공여자의 분변 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 상대 존재비에 있어서 변동성이 있음을 보여준다.

실시예 2: 락토바실러스 류테리의 존재를 기준으로 선택된 공여자의 대변으로부터 약학적 조성물 생산하기

도 1의 결과에 기초하여, 공여자의 대변에서 락토바실러스 류테리의 존재를 기준으로 공여자를 선택한다. 공여자로부터 대변 샘플을 수집한 후, PBS 식염수에서 15% 트레할로스 및 0.05% 시스테인으로 희석하고, 균질화하고, 여과한다. 여액을 동결건조시키고, 동결건조된 박테리아 혼합물을 캡슐화하여 약학적 조성물을 형성한다.

실시예 3: 박테리아 혼합물 생산하기

스크리닝된 건강한 인간 공여자로부터 대변 샘플을 수집한 후, PBS 식염수에서 15% 트레할로스 및 0.05% 시스테인으로 희석하고, 균질화하고, 여과한다. 여액을 동결건조시켜, 동결건조된 미배양 분변 박테리아 제제를 생성한다. 동결건조된 락토바실러스 류테리(ATCC PTA 6475)를 포함하는 박테리아 단리물을 수득하고, 이를 동결건조된 미배양 분변 박테리아 제제와 혼합하여 락토바실러스 류테리 박테리아 단리물 및 미배양 분변 박테리아의 제제를 포함하는 박테리아 혼합물을 생산한다.

실시예 4: 동질화된 관심 박테리아 균주를 갖는 공여자-유래 박테리아 조성물 생산하기

사전 스크리닝된 건강한 공여자가 하나 이상의 원하는 박테리아 균주(예를 들어, 락토바실러스)를 함유하는 활생균 조성물을 섭취한다. 공여자로부터 대변 샘플을 수집하고 가공하여 활생균의 원하는 박테리아 균주를 포함하는 박테리아 집단을 추출한다. 이러한 원하는 박테리아 균주는 섭취하기 전에는 공여자의 분변 미생물총에 없거나 낮은 수준으로 존재한다. 그런 다음, 추출된 박테리아 집단을 약학적 조성물로 제형화한다.

실시예 5: 관심 박테리아 균주와 조합된 공여자 유래 박테리아 조성물로부터의 면역 자극 효과

락토바실러스 류테리(ATCC PTA 6475), 락토바실러스 류테리(DSM 17938), 및 락토바실러스 플랜타럼을 포함하는 3개의 락토바실러스 단리물을 액체 vBHI3 배지에서 배양한다. 세포를 세척하고 1 x 10⁹ CFU/mL로 재현탁한다(임의로, 추후 공동 배양 이전까지 -80℃에서 보관함). 인간 PBMC를 24-웰 플레이트 내에 시딩하고 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션한다. 각각의 박테리아 자극을 PBMC에 첨가하고 24시간 동안 공동 배양한다. 모든 단일 및 공동 자극에 대해, PBMC의 수 대비 2X의 감염 다중도(MOI)로 락토바실러스 균주를 첨가하고, 2X 또는 10X의 MOI로 미선택 공여자 유래 분변 미생물총(FSM) 성분을 첨가되고, 0.4X의 MOI로 대장균을 첨가한다. 그런 다음, 공동 배양물 상청액을 수집하고 (IL-10, IL-12p70, IFN-감마, GM-CSF, TNF-알파, 및 IL-23의) 사이토카인 수준을 Luminex에 의해 정량화한다. FSM과 락토바실러스 균주 락토바실러스 류테리(DSM 17938)(도 2~5), 락토바실러스 플랜타럼(도 5), 및 락토바실러스 류테리(ATCC PTA 6475)(도 2~6)을 조합한 결과 염증성 자극(대장균)에 반응하여 IL-10/IL-12 비율이 증가하였고, 전염증성 사이토카인이 하향조절되었고(도 2~4), 항염증성 사이토카인이 상향조절되었다(도 5). 이들 결과는 미배양 분변 박테리아 제제 및 락토바실러스 박테리아 단리물 둘 다를 포함하는 박테리아 혼합물을 배양된 인간 세포에 투여하여 항염증성 면역 프로파일을 촉진할 수 있음을 보여준다.

실시예 6: ASD의 치료

ASD 환자를 여러 군으로 나누고, 사전 치료(예: 항생제(반코마이신) 또는 장 제제), 치료 기간(1회 투여 또는 다회 투여), 투여량(개별 투여량 또는 전체 투여량), 또는 투여 빈도(매일 또는 매주)가 다른 상이한 치료 요법을 받게 한다(도 7 및 도 8). 다양한 공여자 유래의 분변 물질을 사용해 주어진 투여량으로 사용되는 박테리아 조성물을 생산한다. 상이한 투여량 수준으로 사용되는 박테리아 조성물은 동일한 공여자로부터의 분변 물질로부터 유래할 수 있다. 환자 증상을 관찰하고, 치료 전, 치료 중, 및 치료 후에 임상 검사를 실시한다. 환자 분변 샘플에 대한 치료 전, 치료 중, 및 치료 후 DNA 메타지노믹스(metagenomics)를 또한 수행하여 박테리아 생착을 결정한다.

Claims (25)

1. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 류테리(Lactobacillus reuteri)를 포함하는 박테리아 단리물을 포함하는, 약학적 조성물.
2. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 종을 포함하는 박테리아 단리물을 포함하되, 미배양 분변 박테리아 제제는 락토바실러스 속의 종을 포함하지 않는, 약학적 조성물.
3. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 10%인, 약학적 조성물.
4. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 혼합물 내의 박테리아 단리물의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 균주의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 약학적 조성물.
5. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 단리물은 종의 구성원이고, 박테리아 단리물은 박테리아 혼합물 내의 종의 유일한 구성원인, 약학적 조성물.
6. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 미배양 분변 박테리아 제제는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않는, 약학적 조성물.
7. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 단리물은 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 생착하는, 약학적 조성물.
8. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
9. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 인간 공여자의 대변으로부터 유래되고, 배양되지 않은 박테리아 집단을 포함하는 약학적 조성물; 및 (ii) 락토바실러스 류테리(Lactobacillus reuteri)를 포함하는 박테리아 단리물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
10. 락토바실러스 류테리를 인간의 장에 생착시키는 방법으로서, 상기 방법은 (i) 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물을 포함하는 약학적 조성물을 인간에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 조성물을 투여한 후, 인간의 장내 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 상대 풍부도는 상기 조성물을 투여하기 전의 장내 미생물총에서 락토바실러스 류테리의 상대 풍부도보다 더 큰, 방법.
11. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단을 추출하는 단계; 및 박테리아 집단을 락토바실러스 류테리를 포함하는 박테리아 단리물과 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로서, 박테리아 집단은 배양되지 않는, 방법.
12. 공여자의 분변 미생물총에서 락토바실러스의 적어도 하나의 구성원의 풍부도에 기초하여 인간 대변 공여자를 선택하는 단계;
    공여자의 대변으로부터 박테리아의 집단을 추출하되, 박테리아의 집단은 락토바실러스의 적어도 하나의 구성원을 포함하는, 단계;
    박테리아의 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하는 방법으로서, 박테리아의 집단은 배양되지 않는, 방법.
13. 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은: 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단을 추출하는 단계; 및 추출된 박테리아 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 박테리아 집단은 건강한 인간 공여자에 의해 섭취된 활생균으로부터 유래된 박테리아 균주를 포함하는, 방법.
14. 건강한 인간 공여자의 박테리아 집단을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    박테리아 균주를 포함하는 활생균을 공여자가 섭취한 후, 공여자로부터 대변을 받는 단계;
    대변으로부터 박테리아 균주를 포함하는 박테리아 집단을 추출하는 단계;
    박테리아 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 박테리아 집단 또는 군집은 배양되지 않고;
    공여자에 의한 활생균의 섭취 이전에, 공여자의 대변에는 박테리아 균주가 포함되어 있지 않은, 방법.
15. 박테리아 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 박테리아 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 락토바실러스 종의 비병원성 박테리아 단리물을 포함하되, 박테리아 혼합물 내의 락토바실러스 종의 생존 가능 세포의 상대 풍부도는 대변의 분변 박테리아 내의 락토바실러스 종의 생존 가능 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 약학적 조성물.
16. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 혼합물 내의 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개의 비병원성 미생물 유형 모두의 생존 세포의 상대 풍부도는 적어도 10%인, 약학적 조성물.
17. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 혼합물 내의 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 적어도 3개의 비병원성 미생물 유형 모두의 생존 세포의 상대 풍부도는 미배양 분변 박테리아 제제 내의 임의의 박테리아 균주의 생존 세포의 상대 풍부도보다 더 큰, 약학적 조성물.
18. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 박테리아 단리물은 제1 종의 구성원이고, 박테리아 단리물은 혼합물 내의 제1 종의 유일한 구성원이고, 진균 단리물은 제2 종의 구성원이고, 진균 단리물은 혼합물 내의 제2 종의 유일한 구성원이고, 고세균 단리물은 제3 종의 구성원이고, 고세균 단리물은 혼합물 내의 제3 종의 유일한 구성원인, 약학적 조성물.
19. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 미생물 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 미배양 분변 미생물로 이루어진 제제는 박테리아 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 박테리아 균주를 포함하지 않고, 미배양 분변 미생물로 이루어진 제제는 진균 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 진균 균주를 포함하지 않으며, 미배양 분변 미생물로 이루어진 제제는 고세균 단리물의 16S rRNA 서열과의 동일성이 99%를 초과하는 16S rRNA 서열을 갖는 고세균 균주를 포함하지 않는, 약학적 조성물.
20. 혼합물을 포함하는 약학적 조성물로서, 혼합물은: (i) 인간 공여자의 대변에서 유래된 미배양 분변 박테리아 제제; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하되, 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두는 조성물이 투여된 대상체의 회장에서 생착하는, 약학적 조성물.
21. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 적어도 하나의 증상의 치료를 필요로 하는 대상체에서 이를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 (i) 인간 공여자의 대변으로부터 유래된, 미배양 박테리아 집단을 포함하는 약학적 조성물; 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
22. 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 박테리아 집단을 추출하는 단계; 및 박테리아 집단을 (i) 비병원성 박테리아 단리물 및 (ii) 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두와 혼합하는 단계를 포함하는 방법으로서, 박테리아 집단은 배양되지 않는, 방법.
23. 공여자의 분변 미생물총 내의 적어도 하나의 구성원의 존재도에 기초하여 인간 대변 공여자를 선택하는 단계; 공여자의 대변으로부터 미생물의 집단을 추출하되, 미생물의 집단은 적어도 하나의 진균 구성원을 포함하는, 단계; 및 미생물의 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하는 방법으로서, 미생물의 집단은 배양되지 않고, 적어도 하나의 구성원은 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는, 방법.
24. 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은: 건강한 인간 공여자의 대변으로부터 미생물 집단을 추출하는 단계; 및 추출된 미생물 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 미생물 집단은 건강한 인간 공여자에 의해 섭취된 활생균 기원의 적어도 하나의 구성원을 포함하고, 적어도 하나의 구성원은 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는, 방법.
25. 건강한 인간 공여자의 미생물 집단을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은 공여자가 박테리아 단리물, 진균 단리물, 및 고세균 단리물로 이루어진 군으로부터 선택된 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는 활생균을 섭취한 후 공여자로부터 대변을 받는 단계; 대변으로부터 미생물 집단을 추출하는 단계로서, 미생물 집단은 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두를 포함하는, 단계; 미생물 집단을 약학적 조성물에 혼입하는 단계를 포함하되, 미생물 집단 또는 군집은 배양되지 않고; 공여자에 의한 활생균의 섭취 이전에, 공여자의 대변에는 비병원성 미생물 유형 중 적어도 하나, 적어도 2개, 또는 3개 모두의 미생물이 포함되어 있지 않은, 방법.

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