CN102470106B - 包含油滴的组合物 - Google Patents

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Abstract

一种组合物，其包含其中为分散小油滴的水溶性聚合物基质，所述组合物包含活性成分。本发明包括其中活性成分并入至少一些小油滴中的实施例以及其中小油滴不含活性成分的实施例。小油滴随着包含其的基质溶解于水性介质中而释放。在一个实施例中，小油滴基本上固定在基质中或通过基质固定，并且该固定结构随着基质溶解于水性介质中而丧失。在某些实施例中，油滴可统称为本发明组合物的油相。所述产品可呈微珠形式。所述油相和/或所述聚合物基质可各自包括表面活性剂。

Description

包含油滴的组合物
本发明涉及用于递送活性成分，特别是液态活性成分的组合物。所述组合物可用于例如药物、化妆品、保健、兽医、水培物、发酵、诊断、食品、清洁技术和环境应用。本发明还涉及所述组合物的制备方法、其使用方法、用于制备其的中间体以及其他主题。
背景技术
由于多种原因，希望在药物、化妆品、食品、清洁技术、摄影和环境领域保持、递送和施用(或使用)液态活性成分。流体或增溶的活性成分通常比固体或干燥形式的活性成分作用速度快(例如，更加快速地通过膜、特别是诸如表皮、粘膜或其他胞膜的天然膜或更加快速地被所述膜吸收)。对于诸如食品补充剂和药物的口服施用的特定应用而言，有利的是将活性成分调配成溶液或液体，以增加和/或加速吸收或作用和/或增强对吸收或作用的控制和/或可预测性。然而，流体和液体往往对例如光和空气的稳定性较低，并且往往需要特殊的包装以供运输(例如瓶、罐)和施用(例如注射器)。固体的进一步加工(例如施加其他材料的附加层或包衣)通常早于液体的进一步加工，所述液体至少需要向预定几何形状的容器的填充步骤，例如用于食品补充剂和医药行业的充液软胶囊，其尺寸实质上受到需要实现填充的机械装置的限制。因此，流体比固体更难以调配成分立的(单独的)形式，例如剂型。因此希望具有这样的形式，其提供流体活性成分的方式使得所述流体活性成分可被容易和直接地制造和成形，同时保持上述流体的有益效果。
Shingel等人(J Mater Sci：Mater Med 2008)描述了一种用于对亲水性和亲脂性药物进行局部递送的固体乳剂凝胶。固体乳剂通常是一类其中固体分散在液体中的胶体。然而，Shingel等人使用该术语来表示水包油(o/w)乳剂，在该乳剂中水性连续相为蛋白质(充当稳定剂)与聚乙二醇(PEG)衍生物(通过聚合物与硝基苯氯甲酸酯反应合成的活化PEG)的交联形成的固体凝胶。研究者将固体乳剂凝胶浇注在两层膜之间，形成1.2mm厚的薄片。根据Shingel等人，该固体水相在其吸收然后赋予水(例如当置于需要水合的表皮上时)的能力方面与水凝胶的作用类似。然而，该乳剂并未在固体乳剂凝胶再水合时恢复。相反，交联形成蛋白包衣的小油滴(直径范围5-20μm)，这些小油滴被单独固定或呈接合的相邻小滴。
本发明的具体行业应用为用于对活性药物、营养制品和食品添加剂以及免疫调节剂、免疫调节治疗剂和补充剂进行口服施用的制剂。
为了在这些领域进行成功的口服施用，所述活性成分必须呈溶液形式以供局部作用或全身吸收，其必须在释放前稳定(包括保护免于降解味酸、pH降低、蛋白水解酶等)，并且其必须可渗透，其中所需渗透程度取决于需要局部作用还是全身作用。
对开发口服剂型造成问题的其他要求是制造的容易度和成本，包括可规模性、可重复性以及储存期限。
如果将活性成分递送至结肠(希望例如用于结肠病的局部治疗)以将活性成分呈递给特定免疫细胞或用于全身性或淋巴管吸收，就会产生另外的限制和要求。如果希望使活性成分(和/或相关赋形剂)隔离(sequester)、吸收或吸附毒素、污染物或其它外源性介质，必须克服相关或不同的问题。
这些个体问题的多种解决方案已经得到确认，但要在单一口服剂型中同时解决多个此类问题还面临较大的挑战。上述制剂问题对于水不溶性或水溶性差的活性体而言通常较为突出。
上述制剂问题对于水不溶性或水溶性差的活性体而言通常较为突出。
上述一些问题可细分为更具体的挑战。例如，可通过将活性成分调配成溶解状态并且保持该溶解状态直至释放，以避免对体内溶解的依赖(“预溶解”活性成分)，从而满足使活性成分呈溶液形式的一般要求。则技术挑战变成如何保持增溶状态并且防止释放直至抵达目标释放区域(例如结肠)。
使活性成分呈溶液形式的一般要求中的进一步具体要求为使调配的活性成分保持呈溶解状态，并且当该活性成分从其载体或基质分散/流出时便立即释放。
当用旨在改进药物释放特性的聚合物对此类剂型包衣时，会在调配溶解状态的活性成分(例如通过将溶液封装在微球中)的过程中产生特定的问题。该包衣可通过其中不可预测的溶胀或致孔作用(形成孔)而妨碍肠胃道(GIT)中活性成分的完全、充分或可预测的释放，从而导致一定群体中的释放出现的过度差异。
对于疏水性活性成分，特别理想的是提高水溶性或水混溶性以及提高稳定性和降低挥发性。控制活性成分的利用度，特别是生物利用度同样也是一个目标。解决这些问题的一种方法一直是使用环糊精，尤其是改性环糊精，如US2006/0148756 A1(Darcy等人)所述。然而，虽然在特定情况下使用环糊精是有价值的，但其可在药物调配和制备的制备和质量控制方面增加复杂性。
已通过在单个施用形式中具有不同隔室的药物递送系统(例如，US 7,431,943，Villa等人)实现了对另外的物理-化学不相容性药物或呈可溶(“预增溶”)形式的药物(尤其是油溶性药物)的组合的口服递送，以掩蔽活性成分中令人不舒服或不理想的口味或气味。在此类情况下，该目的通常在于防止第一药物(例如在水性环境中具有有限稳定性的疏水性药物)与第二药物(例如溶解于水性环境中的亲水性药物)进行接触，或就单一活性成分而言保持其持液体形式(例如作为胶囊内的液体核)或掩蔽口味/味道，以确保其以活性(“预溶解”)形式递送到所需肠内位置。在此类情况下，特别是将肠内、持续或延迟释放的包衣施加至药物剂型时，剂型中的空间不对称可能导致不可预测的释放特性和/或不可接受的药物释放差异性、生物利用度或动态/临床反应。换句话讲，显著的动力学释放特性适用于每个隔室。这可能使得难以实现单一剂型中所含的多种药物的可控，例如同时释放。
不止一种活性成分的共同递送(共同施用之后)的相关挑战是控制(避免或增强，取决于所需结果)释放点处的两种或更多种活性成分(或实际上为赋形剂)之间的相互作用。
将液体核加入胶囊或微胶囊剂型内产生的另外的并发问题是：就微胶囊形成而言，核中表面活性剂的阈值非常低，而这在希望将表面活性剂并入液体核中时会限制制剂的选择。这是由于形成和保持胶囊的表面张力会阻碍或限制表面活性剂的使用，因为核中表面活性剂引起的表面张力的下降可破坏胶囊的完整性或导致更一体化的剂型，该剂型中可能需要例如外壳或胶囊层。因此可能难以调配液体、乳化或预增溶的活性成分，其中所提到的表面活性剂可由于多种原因是所需的。
美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、日本药典(JP)等是对在美国、欧洲、日本等制造或出售的药物和其他保健产品制定官方公共标准的权威准则。此外，这些药典还制定了对药物制剂进行质量控制的认可标准，以有助于确保公众消费产品的一致性。这些标准包括通常称为“药典”的溶出方法、装置和介质，例如“药典介质”是指USP、EP、JP等中描述的标准溶出介质。在微溶性药物产品的溶出度测试中，可将表面活性剂添加到介质中以模拟GI道的环境-参见例如Noory等人，Dissolution Technologies，2000年2月，第3节。
药典方法的优点在于其相对的简易性。药典方法的明显缺点是其在即便是通过将表面活性剂添加到介质中来评价可能的体内功效方面具有相对较弱的预测价值。为了提高可预测性，已开发出使体内/体外相关性(IVIVIC)得以改进的各种非药典介质以及更精密的溶出装置和方法，以特别用于测定结肠释放-参见例如Klein等人，J.Controlled Release，130(2008)216-219。
还已知的是，已将表面活性剂并入口服药物制剂中，往往作为(通常是)水包油乳剂或单一油相制剂的自乳化药物递送系统(SEDDS)的组分，所述组分在添加水时自发形成乳剂(因此有时称为预乳剂)。其中这些乳剂中的小油滴非常小，其通常被称为微乳剂(及其呈SMEDDS的前体)。
通常，使药物制剂中存在表面活性剂也可称为模拟胆汁盐等作用的尝试，天然表面活性剂在肝脏中合成且存在于GI道中。胆汁盐的主要功能之一在于使GI道中的脂肪溶解并促进将其吸收到体循环中，并且这表明为何使用乳剂体系可有利于增强油溶性和/或疏水性药物的全身吸收。然而，口服药物递送的目的不一定为(或不仅仅为)全身吸收。如果不需要全身吸收，例如，如果目的是进行局部递送而使全身吸收减少、有限或可忽略不计，则对表面活性剂(如果有的话)的要求或其作用可不同。
随着生物技术的快速发展，肽类药物作为治疗剂变得日益重要。已将多种肽用作药物，包括激素、核酸、合成肽、酶底物和抑制剂。尽管这些肽在其生理功能方面高度有效且高度特异，但是其大部分难以通过口服施用，因为肽的独特物理化学特性，包括分子大小、不良溶解度、短血浆半衰期、对膜转运的特化机制的需求以及易受酶分解的影响(肠、前全身性(pre-systemic)和全身性)。一直使用许多不同的方法来改善肽类药物的口腔吸收并提高其生物利用度。近年来已报道，通过使用微乳剂体系提高了口服施用后的生物利用度，所述微乳剂体系为两种不可混溶的液体(例如通过表面活性剂分子的界面膜稳定的油和水)的热力学稳定的、各向同性的、透明分散体。微乳剂作为药物递送系统的优点在于改善了药物增溶作用并且保护免于酶促水解，并且由于表面活性诱导的渗透性变化而可增强吸收(例如从空肠以及结肠的吸收)。
然而，存在大量的技术变化，这些技术变化应理解为是为了设计适于特定用途或药物的微乳剂体系。诸如药物稳定性、油相和水相的比例以及微乳剂小滴的尺寸的物理化学特性均会影响结果。如果使用一种或多种表面活性剂，就会产生另外的不确定因素，例如表面活性剂与助表面活性剂比率的影响，该考虑因素本身受油相中油的选择和/或表面活性剂或表面活性剂类型的选择的影响。
一直广泛适于微乳剂体系的肽类药物为环孢素A(国际非专利名称或INN)，也称为环孢菌素A。
在通过将聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)用作表面活性剂，将用作助表面活性剂以及将辛酸/癸酸三酸甘油酯(Captex)用作油而获得的环孢素A的微乳剂体系中，Gao等人(1998)通过选择比率为10∶5∶4的CremophorCaptex时实现了微乳剂稳定性并且使得环孢素A溶解度高、小滴尺寸小且分散速率快(International Journal ofPharmaceutics 161(1998)75-86)。对这些微乳剂的其他制剂未作描述。
UK专利申请2,222,770(SANDOZ LTD)描述了盖伦制剂(galenicformulation)，其含有呈微乳剂性形式的环孢菌素(包含亲水相、亲脂相和表面活性剂)或也称为预微乳剂浓缩物的微乳剂预浓缩物(无亲水相)。经口服施用后，此类预浓缩物在水性介质中，例如在水中或胃汁中自发形成微乳剂。虽然目的为使全身吸收最充分并且使受试者间的差异性良好，但此英国专利申请并未描述或解决调配环孢菌素A(cyclosporine A，也拼写为cyclosporin A或ciclosporin A)以递送至其中环孢菌素的吸收受限的结肠和/或GIT段所面临的挑战和问题。
Kim等人(Pharmaceutical Research，第18卷，2001年11月4日)描述了预微乳剂浓缩物(如UK专利申请2,222,770)与包肠溶衣的固态预微乳剂浓缩物的组合口服给药方案，其目的在于实现口服施用后的高全身吸收性。在两种情况下，微乳剂均在添加水/水性介质时形成。包肠溶衣的固态预浓缩物是通过将油相(预微乳剂浓缩物)与溶解于丙酮中的聚合物混合所制成的粉末。移除丙酮留下膜，该膜之后成粉末状。
出于结肠病考虑或为了实现药物从结肠的吸收，结肠定位递送系统必须防止药物在GIT的上部释放，而是在抵达结肠时释放。除了通过接触结肠环境(例如特定细菌或其酶)活化前药之外，单纯的调配方法包括pH和时间依赖性聚合物调节技术。然而，虽然小肠与结肠之间的pH变化得到了充分证实，但差异可能很小并且可能在个体之间变化。这可使得pH依赖性系统在获取可预测的药物释放分布方面不可靠。时间依赖性系统取决于递送系统在GIT中的通过时间。这些系统的主要限制因素是小肠通过时间的体内变化可导致生物活性物质(活性成分)在小肠(过早)释放或在结肠的末端部(过迟)释放。此类口服药物递送系统的个别接受者的病理生理状态还对这些时间依赖性系统的性能具有显著的影响-患有过敏性肠综合征和炎性肠疾病(包括克隆氏病和溃疡性结肠炎)的患者通常加速通过结肠。与这些考虑因素无关，进入小肠(幽门)的位点处的剂型尺寸可对GI通过时间和/或反应差异性具有显著的影响。
已研究出多种其他结肠靶向递送系统。这些系统包括：肠压控制型结肠递送胶囊，其依赖于发生在结肠中而非胃和小肠中的蠕动波；pH敏感聚合物包衣(在上GIT中保持完整)与多糖包衣的组合，其仅可通过存在于结肠中的细菌降解；果胶和半乳甘露聚糖包衣，其通过结肠细菌降解；以及偶氮水凝胶，其通过结肠细菌产生的偶氮还原酶逐渐降解。前述四种系统参见Yang等人，International Journal of Pharmaceutics 235(2002)1-15，其全文以引用方式并入本文中。基于多糖的递送系统特别值得关注-参见例如Kosaraju，Critical Reviews inFood Science and Nutrition，45：251-258(2005)，其全文以引用方式并入本文中。然而，对于仅依赖于结肠中特定酶活性的系统而言，由于结肠菌丛中的病理紊乱(例如由pH变化和细菌酶的量/活性的变化所导致)，病情可再次引起药物释放分布的差异性。
水包油(o/w)乳剂的小珠是已知的。PCT申请WO/2008/122967(希格默德药业有限公司)描述了一种口腔组合物，其包含具有液体、半固体或固体核的微胶囊，并且其中图2为半固体-或固体填充微胶囊/微球的示意图，其中活性成分经增溶或呈混悬液形式，且具有控释聚合物包衣。实施例20描述了将水溶液与由角鲨烯(天然不饱和烃)、吉尔涩44/14(Gelucire 44/14)和拉普菲MS1944CS(Labrafil MS 1944 CS)构成的油剂混合而制成的挤出乳剂药物混悬液的小珠。水溶性活性成分肼苯哒嗪在水相中，并且油相为制剂的1.12干重％。
干燥水包油(o/w)乳剂是已知的。USP 4,045,589(Petrowski等人)描述了一种适于用作咖啡增白剂的稳定、干燥、非乳制品的脂肪乳剂产品。此类增白剂被制备成干乳剂浓缩物，该浓缩物在添加水性介质(如咖啡或茶)时形成重建的水包油乳剂，其可对饮料增白和调味。将第一乳化剂并入液体乳剂浓缩物中以提升液体乳剂的稳定性，并且添加第二乳化剂(改性的淀粉)使乳剂稳定通过干燥步骤。在干燥前，乳剂中脂肪颗粒的平均直径为1-3μm。将此液体乳剂浓缩物干燥至含水量不超过约3％。除了喷雾干燥外，还尽可能第描述了各种其他干燥方法，包括冷冻干燥、鼓式干燥机干燥等。
USP 4,615,892(Morehouse等人)描述了一种干燥的人造奶油或黄油产品，可通过缓慢地将干燥产品搅拌入水中同时用厨用搅拌机进行混合，从而使所述产品可易于重建形成黄油状散布物。所述干燥产品由可食用脂肪和淀粉水解产物以及水的水包油乳剂制成。然后通过冷冻或喷雾干燥将含水量降至低于约6％，从而干燥该乳剂。在干燥期间，必须将搅拌减至最少并且将温度保持在高于约30℃，以防止干燥之前相转化。结果在呈粉末形式的脂肪小滴周围形成淀粉水解产物的保护膜。
USP 4,540,602(Motoyama等人)描述了一种活化的药物组合物，其含有几乎不溶于水的固体药物。当通过口腔施用该组合物时，所述药物易于吸收以快速达到其高血药浓度。为了实现这点，所述药物在存在水溶性高分子量物质的情况下分散在水中，以形成直径不大于10μm的细碎颗粒，然后将水除去以生成由呈粉末或颗粒形式的水溶性高分子量物质包衣的细碎药物。重点放在实现粒度在亚微米范围的粉末或颗粒，以优化从肠粘膜的吸收。所述水溶性高分子量物质可为诸如明胶或阿拉伯树胶(实施例8示出两者的组合)的聚合物或纤维素衍生物，诸如羟甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。如果将所述几乎不溶的药物首先溶解于疏水性有机溶剂，则分散体可为乳剂。溶剂可具有低沸点或非挥发性，在此情况下，溶剂在干燥后保留并且可通过口腔施用而无有害作用(例如甘油酯、液体石蜡、角鲨烷、角鲨烯、卵磷脂、普力斯烃(pristine)等)。
LiuXing等人在J.Controlled Release 93(2003)293-300中描述了将载肽脂质体包埋到粒度范围为0.95至1.10mm的海藻酸钙凝胶小珠中。目标是获得所包埋肽(蜂毒)的结肠释放形式且保护肽免于酶分解，并且破坏粘膜以提高肽吸收。目的在于解决由于海藻酸盐小珠的孔隙度所引起的低药物包封率。
使用海藻酸盐的其他问题源于浓缩凝胶扩散至浓度较低的大体积交联溶液所导致的胶凝期间的活性成分损失-参见例如Wells等人，Eur J.ofPharmaceutics and Biopharmaceutics 65(2007)329-335。
Toorisaka等人(J.Controlled Release 107(2005)91-96)解决的是水包油包固体(S/O/W)乳剂的物理化学不稳定性。该不稳定性导致需要在低温下进行储存，这对药物开发而言是个大的阻碍。研究人员通过制备干燥S/O/W乳剂解决此问题，在所述乳剂中，由表面活性剂包衣的活性成分(胰岛素)为分散在大豆油中的固相(油内相)。然后用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)水溶液使其均匀，以形成S/O/W乳剂。将该乳剂滴入盐酸中以使HPMCP凝胶化，并且将所得的球形微粒冻干，以产生由HPMCP包衣的直径为1μm的小油滴。此方法具有许多步骤，因此进行工业化较为复杂。
发明内容
根据本发明，提供一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述组合物包含活性成分。本发明包括其中活性成分并入至少一些小油滴中的实施方式以及其中小油滴不含活性成分的实施方式。小油滴随着包含其的基质溶解于水性介质中而释放。在一个实施方式中，小油滴实质上固定在基质中或通过基质固定，并且该固定结构随着基质溶解于水性介质中而丧失。在某些实施方式中，油滴可统称为本发明组合物的油相。
在一个实施方式中，本发明提供一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述基质包含表面活性剂且所述组合物包含活性成分。在另一个实施方式中，本发明提供一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述油包含表面活性剂且所述组合物包含活性成分。在另一个实施方式中，本发明提供一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述基质包含表面活性剂，所述油包含表面活性剂，并且所述组合物包含活性成分。
溶出度可影响组合物的物理形式和特征的程度取决于该组合物的初始形状、大小和构成。如果组合物带有包衣，则可改进溶出速率和方式(参见下文)。
在一方面，可将本发明描述为干燥水包油(o/w)乳剂，该乳剂的一个实施方式是非粉末状的。另一个实施方式例如以小珠、尤其是微珠(如球形微珠)的形式模制和/或成形。本发明的组合物在模制或成形形式(如微珠)中通常包含多个油滴或小油滴。
本发明的另一个方面提供一种组合物(适于例如药物或保健食品应用)，其包含多个任选包衣的水溶性聚合物基质的微珠。在一个具体实施方式中，本发明提供一种组合物，其包含多个干燥水包油乳剂的微珠。
在任一种情况下，至少一些微珠(例如第一群体)包含活性成分(或不止一种活性成分)和任选的其他包含活性成分(或不止一种活性成分)的小珠(例如第二群体)，或一个群体可不含活性成分或包含“去活”成分如酶或毒素隔离剂(sequester)或包括活性赋形剂，例如渗透促进剂，其可增加、减轻或加强活性成分在另一群体中的作用。在相关实施方式中，本发明的组合物可包含多个微球群体。所述活性成分在群体间可相同或不同。
在一个特定实施方式中，将一种或多种活性成分掺入组合物的油相或干燥乳剂中。在另一个特定实施方式中，将一种或多种活性成分掺入组合物的水相或干燥乳剂中。在另一个实施方式中，小珠可用聚合物包衣以改变释放分布或保护小珠和/或小珠内的活性成分免于降解或氧化或水解或蛋白质水解或由高或低pH介导的降解。
本发明的组合物特别感兴趣的是低水溶性活性成分和/或脂溶性化合物(活性成分)，其掺入油相中产生特定的优点。
因此在一方面，本发明涉及将活性成分调配成干燥水包油乳剂微珠以供口服施用，在所述微珠中，活性成分可掺入乳剂的油相中并且小珠可任选地用聚合物包衣。
水溶性固定聚合物基质(或在一方面，干燥乳剂的水相)在一个实施方式中包含交联水溶性聚合物(例如源自流体水性连续相的化学或物理化学(例如干燥)固化)，使得在基质或干燥乳剂中，水基本上不存在并且使小油滴固定。在此实施方式中，干燥水相可因此称为固定基质。
术语“干燥乳剂”通常是指内(不连续)相已固定在基本上为固体或固化外相中的乳剂。固体外相与水性介质接触时溶解。
术语“基质”是本领域中熟知的术语，并且根据上下文通常是指固体、半固体、不溶解的或未溶解的材料，该材料可对组合物提供结构和空间。在一些语境中，术语“基质”可指支架。
可通过包括化学方式(例如通过交联)或物理方式(例如通过冷却或加热)在内的各种方式使外相固化。使用术语“干燥”，并非旨在暗示干燥步骤对于产生干燥乳剂必不可少(但不排除这种情况)，而是指固体或固化水性外相基本上不含水或不含可用水。在这方面，即使在某些实施方式中水基本上不存在于本发明的组合物中(或截留在组合物的交联基质内)，特别是其呈微珠形式时，本文中仍然采用术语“水相”来表示本发明组合物的外(连续)相。然而，本发明组合物的外相是水溶性的并且溶于水性介质。在一个实施方式中，小油滴在水相溶解或接触水性介质时释放。
与小油滴有关的术语“释放”是指可自由移动、流出、接合、溶解、(再)乳化等，但实际的移动、流出、接合、溶解、(再)乳化并非所需，即，可能不会出现并且实际上受到以下因素的约束：例如存在包衣和/或将某些约束性物质或阻滞物质掺入水溶性聚合物基质中。
发明人还意外地发现，在本文所述的广度发明范围内，即，在某些实施方式中，可选择油相的组分来获得与某些活性成分，特别是疏水性和/或亲脂性活性成分有关的某些优点。具体而言，已发现油组分(其中一种可为表面活性剂)的合理选择可使得某些亲脂性活性成分以这样的方式增溶，即，保持增溶状态直至抵达GI道的目标释放区域(例如结肠)。实际上，选择特定种类的油(例如具有表面活性剂性质)可在某些实施方式中产生其油相反而不含表面活性剂的组合物，并且在其他实施方式产生其中水相不含表面活性剂的组合物。然而在这组实施方式中，在水相中添加表面活性剂是优选的，特别是在希望获得根据本发明的微乳剂的情况下。
在形成本发明的操作中另一个惊人的进展是，对于某些实施方式而言，水性中包含表面活性剂(下文描述)使得活性成分的溶出度得以改善。具体而言，已发现的是，当本发明的组合物呈带有聚合物包衣的小珠的形式，水相中包含表面活性剂增强了通过聚合物包衣中的孔或其他开口的分散/流出(或聚合物包衣的其他局部移除、溶胀或削弱)。如果油相包含表面活性剂，则并入水相中的表面活性剂可不同于并入油相中的任何表面活性剂。
对于某些微珠实施方式而言，由形成本发明的操作产生的另一意外的有益效果是，对用于水相和油相的表面活性剂的适当组合的选择使得API在从水溶性基质和小珠上的(如果存在)聚合物包衣分散/流出时或之后立刻保持在溶解(或半溶解或预溶解)状态。对于某些活性成分，表面活性剂组合(下文描述)的具体选择确保活性成分在微珠释放位点处的当前或早期活性(或吸收)。
不同于使溶出方法、介质以及装置的复杂性和繁琐性增加的背景技术，本发明的申请人和发明人还意外地发现，USP/EP/JP等(药典)方法和介质可(与预期相反)就某些实施方式提供对体内功效的有价值的指导-例如给定比例的样品(组合物或剂型)溶解和/或释放活性成分所需的时间。此意外的发现在一个具体实施方式中适于水溶性差的药物，其中发明人/申请人已发现无需将表面活性剂添加到介质中来实现合理时间范围内的充分溶出/分散，然而应注意，介质中的低水平表面活性剂可有利于保持较长时间的溶出。
对于特定实施方式，本发明的申请人/发明人已发现，药典方法和介质的优点特别适用于包含结肠释放组分的新型组合物的开发。此外，本发明的申请人/发明人已发现对于某些实施方式，在药典溶出介质中使用表面活性剂同时辅助充分溶出以供测试并未反映出体内状况，特别是结肠中的状况。
根据某些实施方式，活性成分(API)在采用标准介质的USP/EP/JP等溶出装置中完全或基本上完全溶出可通过向根据本发明的此实施方式的组合物中添加一种或多种表面活性剂来实现，而无需向溶出介质中添加表面活性剂(可通过向溶出介质中添加极低量的表面活性剂来实现对溶出的保持)，即便是当掺入组合物中的表面活性剂的量远小于介质中所需的实现与不含表面活性剂的组合物(或制剂)具有可比程度的溶出的量时。事实上，本发明的一个方面(下文更详细地描述)是将表面活性剂掺入本发明的组合物中，特别是掺入本发明的微珠实施方式中。
具体而言，意外地发现对于某些实施方式，通过以下方式使得根据本发明的组合物导致活性成分(API)在采用标准介质的USP/EP/JP等溶出装置中完全或基本上完全溶出：向制剂或组合物(优选其水相)中添加一种或多种表面活性剂，而无需向溶出介质添加(或仅添加少量)表面活性剂(足以保持而非确立溶出)，所述一种或多种表面活性剂有利于API完全或基本上完全溶出/流出，使得掺入组合物中的表面活性剂的量远小于介质中所需的实现与不含表面活性剂的组合物(或制剂)具有可比程度的溶出的量。实质上，本发明在此实施方式中提供了一种组合物，其在标准溶出介质中溶解，而与介质的表面活性剂含量无关。
形成本发明的实验中出现的另一意外的特征是任选聚合物包衣的构成。例如，已发现不同类型的聚合物包衣的合理组合(下文更详细地描述)可产生与本发明组合物的体外溶解和体内功效有关的意外优点。具体而言，已发现对于这些实施方式，添加在结肠中出现的细菌酶存在下降解的聚合物(和/或促进包衣中形成孔的聚合物-“成孔剂”)与非pH依赖性聚合物会导致活性成分基本上在结肠或GI道的其他预定部位释放。在一个具体实施方式中，可通过细菌酶降解的上述聚合物为水溶性聚合物。至少在多个实施方式中，本发明改善或解决了现有技术中的一个或多个缺点。具体而言，本发明包括能解决现有技术中的多个问题的制剂或组合物。
在整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”及其变型是指“包括但不限于”，并且其并不旨在(以及不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。在整个说明书和权利要求书中，除非上下文中另有要求，否则单数涵盖复数。具体而言，如果使用不定冠词，则应将说明书理解为考虑到复数以及单数，除非上下文中另有要求。
本发明的特定方面、实施方式或实施方式中所述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应被理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施方式或实施，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征和/或如此公开的任何方法或工艺步骤可以任何方式组合，除了其中至少一些此类特征和/或步骤相互排斥的组合。本发明不限于任何上述实施方式的细节。本发明延伸至本说明书(包括任何所附的权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任一新型组合或任何新型组合，或者延伸至如此公开的任何方法或工艺的步骤的任一新型组合或任何新型组合。
读者应注意，与本申请相关的与本说明书同时或之前提交的并且与本说明书一起向公众查阅开放的所有论文和文献，以及所有这些论文和文献的内容均以引用的方式并入本文。
发明详述
如此前所述，本发明涉及一种包含小油滴分散在其中的水溶性聚合物基质的组合物，所述组合物包含活性成分。
现将参考本发明的组合物可包含的各种组分对本发明进行详细说明。可偶尔使用术语“赋形剂”来描述所有或一些组分而非活性成分，应注意，一些赋形剂可具有活性并且一些活性成分可具有赋形剂特性。
如果未另外指明，本发明组合物的成分、组分、赋形剂等适于一种或多种本文其他地方论述的预期用途，例如为美容上可接受的、环境上可接受的、药学上可接受的、可接受作为食品添加剂等。
表面活性剂
在说明书和权利要求书中，术语“表面活性剂”作为“表面活性试剂”的缩略词使用。出于本说明书和权利要求书的目的，假定存在四种主要类型的表面活性剂：阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性(两性离子)表面活性剂。非离子表面活性剂保留完整，其在水溶液中不具有电荷，并且不会离解成阳离子和阴离子。阴离子表面活性剂为水溶性的，其在置于水中时具有负电荷并且会离解成阳离子和阴离子。负电荷降低水的表面张力并且充当表面活性剂。阳离子表面活性剂在置于水中时具有具有正电荷，并且也会离解成阳离子和阴离子。在这种情况下，阳离子降低水的表面张力并且充当表面活性剂。两性(两性离子)表面活性剂在酸性溶液中带正电荷并且作为阳离子表面活性剂，或其在碱性溶液中带负电荷并且充当阴离子表面活性剂。
表面活性剂还可根据其亲水亲脂平衡值(HLB)进行分类，所述亲水亲脂平衡值为表面活性剂的亲水性或亲脂性程度的量度，其通过计算分子的不同区域的值来测定，如Griffin于1949年和1954年以及随后由Davies所描述(最初是针对非离子表面活性剂)。所述方法将公式应用于整个分子和亲水性与亲脂性部分的分子量，得到高达40的任意(半经验)比例，但通常范围介于0与20之间。HLB值为0对应于完全疏水性分子，值为20对应于完全由亲水性组分构成的分子。HLB值可用于预测分子的表面活性剂性质：
  HLB值   预期性质
  0至3   消泡剂
  4至6   W/O乳化剂
  7至9   润湿剂
  8至18   O/W乳化剂
  13至15   典型清洁剂
  10至18   增溶剂或水溶助长剂
尽管将HLB数分配给除非离子表面活性剂之外的表面活性剂(体系针对该表面活性剂而发明)，阴离子、阳离子、非离子和两性(两性离子)表面活性剂的HLB数可能重要性较低，并且通常表示相对或对比数而非数学计算的结果。这就是可具有高于“最大值”20的表面活性剂的原因。然而，HLB数可用于描述给定乳剂体系的所需应用的HLB需求，以达到良好功效。
水相中的表面活性剂
可并入本发明组合物的水相中的表面活性剂优选地易于扩散或为可扩散的表面活性剂，以利于制备和处理本发明的组合物。此类表面活性剂可为任何特定类型(离子、非离子、两性离子)，可占组合物干重的一部分，为0.1％至6％，例如，0.1％至5％、0.1％至4％或0.1％至3％，更优选地，该部分占至少1％，具体是在1.0％与4.5％或5％之间，理想的是在2％至4％范围内或刚超出此范围，例如2％至3％或大约2％或大约4％。
除非另有指示或要求，否则所有百分比和比率均按重量计。
用于添加到水相中的优选阴离子表面活性剂包括全氟辛酸盐(PFOA或PFO)、全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸铵和其他烷基硫酸盐，聚乙二醇单十二醚硫酸钠，也称为十二烷基醚硫酸钠(SLES)和烷基苯磺酸盐。水相中的优选阴离子表面活性剂为SDS。还可以想到阴离子表面活性剂的混合物。
在制备期间引入水相方面，表面活性剂的物理形式在促进制备根据本发明的组合物方面起着一定的作用。因此，虽然可采用液体表面活性剂，但优选利用在室温下呈固体形式(例如晶体、颗粒或粉末)的表面活性剂，特别是当水相包含明胶时。
用于水相的可能的非离子表面活性剂包括全氟化碳、聚乙二醇十二烷基醚(例如苄泽(Brij)，如苄泽35)、卖泽(Myrij)、吐温20或80(也称为聚山梨醇酯)、司盘80或85。苄泽、卖泽和吐温产品可从Croda(前身为ICI)商购获得。
通常，可使用表面活性剂的混合物以实现本发明组合物的最佳长期稳定性，其中短链表面活性剂通常有利于短期稳定性(加工助剂)而长链表面活性剂有利于长期稳定性(储藏期助剂)。在一些实施例中，短链表面活性剂具有最高达C10烷基(例如C6-C10烷基)作为表面活性剂的疏水性部分，而长链表面活性剂具有C10或更高级烷基(例如C10-C22烷基)作为表面活性剂的疏水性部分。预期C10烷基表面活性剂可有利于加工或有利于延长储藏期或这二种作用，取决于其他赋形剂和活性成分的种类。在本发明的具体实施方式中，更高级烷基可为C11-C22或C12-C22烷基，在一些实施方式中具有不大于C18的长度。
作为对水相中表面活性剂的替代(或补充)，本发明还设想使用表面活性剂类乳化剂(也称为结晶抑制剂)，例如HPMC(也称为羟丙甲纤维素)，尽管设想通常以较小的量对其进行使用以避免高粘度，但其可限制加工选择。
其他可并入水相中的非离子表面活性剂包括泊洛沙姆，它是非离子三嵌段共聚物，由聚氧丙烯(聚(环氧丙烷))的中心疏水链侧接两条聚氧乙烯(聚(环氧乙烷))的亲水链构成。泊洛沙姆可以商品名PluronicsTM购得。此类表面活性剂或类似的较大聚合物表面活性剂是水溶性的，因此在此处提供作为任选的水相组分。然而，其可用于降低油相的高HLB聚合物组分(参见独立章节)的量或作为其替代物，所述组分例如多乙氧基化蓖麻油(聚乙二醇醚)，示例如市售克列莫佛TM(CremophorTM)。也可包含两嵌段、四嵌段、多嵌段等共聚物(poloxomer)。
可以类似方式使用的另一种水溶性聚合物表面活性剂为基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子共聚物，其中游离羧基与酯基的比例为大约1∶1，且平均分子量为大约135,000。此类聚合物表面活性剂以商品名尤初L100(L100)得自德固赛(Degussa)。
并入水相的表面活性剂优选地在以上述范围内存在。在微珠实施方式中，希望避免表面活性剂过量以免“高尔夫球效应(golf ball effect)”，该高尔夫球效应使微珠在干燥时于其表面具有多个点大小的凹坑(显微镜下可见)。虽然未必是关注重点，此类凹坑可导致在希望将(例如)聚合物包衣施加到微珠上时使包衣出现差异性。尽管优选范围内的较高值通常会提高微珠的流出/溶出速率，但本发明的发明人/申请人已意外地发现在某些情况下，本发明组合物中并入较高量的表面活性剂可引起体外溶出曲线的违反直觉的下降，包括根据本发明的组合物的总溶出量的下降。根据形成本发明的操作，经确认表面活性剂的浓度为大约5％的组合物干重(例如，当将SDS选为表面活性剂时)，高于所述浓度时溶出曲线下降(或组合物的总溶出量下降)。在某些实施例中，因此优选的在水相中具有表面活性剂，例如SDS，其用量小于5％的总组合物干重(例如，组合物可呈小珠或微珠的形式，其中水相包含SDS或另一种用量小于5％的小珠/微珠干重的表面活性剂)。在本发明的实施例中，例如呈小珠或微珠形式的组合物在水相中包含表面活性剂，其用量不超过5％、不超过4.5％、不超过4％或不超过3％的小珠或微珠干重。在一类实施方式中，表面活性剂的量为至少0.1％的小珠或微珠干重。在另一类实施方式中，表面活性剂的量为至少1％的小珠或微珠干重。在另一类实施方式中，表面活性剂的量为至少2％的小珠或微珠干重。水相中较高量的表面活性剂(例如高于5％的总组合物重量)在实施某些制备方法时会限制进行制备的工艺参数。
值得注意的是，当所研究的组合物的完全溶出以其他方式不能实现时，将表面活性剂用于溶出度测试介质中。就上述本发明组合物的水相中并入表面活性剂的量而言，发明人/申请人已意外地发现并入组合物中的这些(少)量与并入溶出介质中的较大量相比具有较大的效果。
就微珠实施方式而言，本发明的发明人推断，微珠内或周围表面活性剂的局部浓度在其溶解或分散时与整体介质中的较高浓度相比更加有效。还据信尽管发明人/申请人不必受本文提出的此推断或其他推断的束缚，但小珠中的表面活性剂有助于API从聚合物包衣内流出(如果之后将包衣添加至微珠)并且可防止API从小珠中释放后结晶和/或沉淀。
因此本发明的申请人/发明人意外地发现，在某些实施例中，活性成分(API)在采用标准介质的USP/EP/JP等溶出装置中完全或基本上完全溶出可通过向本发明的组合物(例如剂型)中掺入一种或多种表面活性剂，而在溶出介质中不使用或仅使用微量的表面活性剂来实现，即便是当掺入制剂中的表面活性剂的量远小于介质中所需的实现与不含表面活性剂的制剂具有可比程度的溶出的量时。一种或多种表面活性剂可包含于水相(聚合物基质)或油相或两者中，并且特别是至少包含在水相中以及也可任选地包含于油相中。
这些观察结果与本发明微珠类别的实施方式特别相关，特别是将油溶性API(如环孢素)掺入油相中并且微珠在例如至少水相(聚合物基质)中包含表面活性剂的情况。当本发明的组合物在采用药典介质的标准900-1000mL溶出器皿中充分溶出时，示例性实施方式中表面活性剂的浓度将为大约0.001％，即，远低于通常添加到溶出介质中的量(大约0.5％-1％)。换言之，需要将极大量的表面活性剂并入本发明组合物的此实施方式中，以达到900-1000mL溶出器皿中通常使用的表面活性剂的充分稀释的当量浓度。
溶出介质中的高表面活性剂浓度可产生极好的体外数据，但其未必是对体内功效的预示(例如药物代谢分布)。相比之下，将(远低于总量的)表面活性剂掺入本发明微珠的一个实施方式中产生了意想不到的优异体内功效。发明人/申请人推断(不受推断束缚)，溶出介质的表面活性剂起着分散剂(将其他组分带入溶出介质中)的作用，而非其传统上作为溶出助剂的作用，正是并入本发明组合物的此实施方式的水相中的表面活性剂确保了溶出或能够溶出。在这种背景下，并入溶出介质中的少量表面活性剂从而使试验为分散试验而非溶出试验，并且实现了符合药典方法的溶出/分散保持性。
油相
任何药学上适合的油或食品用(或其他选择的应用)可接受的油可用于构成根据本发明的油相(油滴)。以本发明组合物的干重计，例如对于疫苗制剂，油相通常所占的比例为10％至85％，优选15％至50％，更优选20％至30％或35％至45％。术语“油”是指在环境温度或接近环境温度(例如介于10℃与40℃之间或介于15℃与35℃之间)下全部或部分为液体且其具有疏水性但溶于至少一种有机溶剂的任何物质。油包括植物油(例如印度楝树油)、石化油和挥发性精油。
可并入油相中的油包括多不饱和脂肪酸，例如ω-3油，如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α-亚油酸(ALA)、共轭亚油酸(CLA)。优选使用超纯EPA、DHA或ALA或CLA，例如纯度最高达或高于98％。ω油可源于例如任何合适的植物，如萨卡因其(sacha inchi)。油可以单独使用(例如EPA或DHA或ALA或CLA)或以任何组合使用。还可想到此类组分的组合，包括任何比率的二元、三元等组合，例如比率为1∶5的EPA与DHA的二元混合物，其可以商品名Epax 6000商购获得。
可并入油相中的油特别为天然甘油三酯基油，其包括橄榄油、芝麻油、椰子油、棕榈仁油。特别优选的油包括饱和椰子油和棕榈仁油衍生的辛酸和癸酸脂肪酸以及甘油，例如一系列可获得的且本发明的一种或多种组分可从其中选择的以商品名迈格罗TM(MiglyolTM)提供的那些，包括迈格罗TM 810，812：(辛酸/癸酸甘油三酯)；迈格罗TM 818：(辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯)；迈格罗TM 829：(辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯)；迈格罗TM 840：(丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。注意：迈格罗TM 810/812的区别仅在于C8/C10的比率，并且由于其C10的含量低，迈格罗TM 810的粘度和浊点较低。迈格罗TM系列可从萨索尔工业公司(Sasol Industries)商购获得。如上所述，可并入油相中的油在室温下不需要一定是液体或完全为液体。蜡型油也是可能的，特别是其具有表面活性剂活性时。在此实施方式中，合适的油包括12-羟基硬脂酸的聚二醇单酯和二酯(＝亲脂性部分)和约30％的游离聚乙二醇(＝亲水性部分)。一小部分12-羟基可用聚乙二醇醚化。此类蜡状油可例如以商品名索卢妥TM(SolutolTM)得自巴斯夫(BASF)。一个实施例为索卢HS 15(HS 15)。
可并入根据本发明的油相的替代或附加油为中链甘油三酯，例如嘉法狮(Gattefosse)生产的具体产品编号为WL 1349的LTML(LabrafacTM Lipophile)。
其他可能的(替代或附加)油包括亚油酰基聚乙二醇甘油酯(聚氧甘油酯)，例如拉普菲(Labrafil)(例如产品编号M2125CS，嘉法狮生产)和辛酰己酰基聚乙二醇甘油酯，如嘉法狮生产的拉普索(Labrasol)。
油相还可包括增溶剂(其还可称为两亲性油或表面活性剂)，并且实施例包括多乙氧基化蓖麻油(聚乙二醇醚)，其可通过使环氧乙烷与蓖麻油进行反应来制备。还可将商业制剂用作本发明组合物的增溶剂，例如含有微量组分(如蓖麻酸的聚乙二醇酯、聚乙二醇和甘油的聚乙二醇醚)的那些商业制剂。优选实施例为巴斯夫基团(BASF Corp.)生产的克列莫佛(Cremophor)，也称为克列莫佛EL。替代或附加增溶剂包括磷脂，例如磷脂酰胆碱。在包含磷脂增溶剂的本发明组合物的实施例中，磷脂增溶剂可掺入水相或油相或两者中。如果将至少一种磷脂增溶剂掺入每个相中，则两种相中的磷脂增溶剂相同或各不相同。
在本发明的一个实施例中，油相包含不止一种组分。例如，正如所述，油相可包含增溶剂。
在此优选的实施例中，进一步优选的是油的HLB的范围为0-10(优选1-5)，并且增溶剂的HLB的范围为10-20且任选11-20(优选11-15)。
特别优选的低HLB类别中的油包括中链甘油三酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯(聚氧甘油酯)、辛酰己酰基聚乙二醇甘油酯和辛酸/癸酸甘油三酯。就商业产品而言，特别优选的低HLB范围内的油为LTML(LabrafacTM Lipophile)(例如1349WL)、拉普菲(Labrafil)、拉普索(Labrasol)、卡普特355(Captex 355)和迈格罗810。
特别优选的高HLB类别中的增溶剂包括多乙氧基化蓖麻油(聚乙二醇醚)。优选的商业产品例如为克列莫佛。
虽然可考虑将高HLB增溶剂作为表面活性剂，但本发明还设想在油相中添加任何合适的(非离子或其他)表面活性剂以作为补充或替代。
例如对于某些活性成分，特别是疏水/亲脂剂如环孢菌素A，本发明的发明人/申请人意外地观察到，掺入到重量比为1-4∶1(例如1.2-3.0∶1的重量比，优选1.5-2.5∶1的重量比，并且最优选1.8-2.2∶1的重量比，高HLB∶低HLB)的高HLB的增溶剂的油相和低HLB的油中有利地在水相中的小油滴固定之前或之后使乳剂稳定。在此语境中，“稳定”具体是指该实施例改善了组合物的体外溶出和/或分散。
所谓“高”HLB通常是指高于10，优选为10至14，更优选介于12和13之间。所谓“低”HLB通常是指低于10，优选范围为1至4，更优选1至2。
油相还优选地包含针对活性成分的助溶剂(特别是就溶解性不良的活性成分如环孢菌素或塞来考昔而言)。合适助溶剂的实施例为2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，其可以商品名CarbitolTM、Carbitol溶纤剂、川斯格妥TM(TranscutolTM)、DioxitolTM、Poly-solv DETM和Dowanal DETM；或较纯的川斯格妥TMHP(TranscutolTM HP)(99.9)商购获得。优选川斯格妥(Transcutol)P或HP，其可从嘉法狮商购获得。另一中可能的助溶剂为聚乙二醇。此实施例中优选的PEG的分子量为190-210(例如PEG 200)或380-420(例如PEG 400)。合适的PEG可以商品名″Carbowax″商购获得，其由联合碳化物公司(Union CarbideCorporation)生产，但可存在许多可选的厂商或供应商。
根据本发明的特别优选的油相由油(低HLB)、增溶剂(高HLB)和助溶剂构成。例如，特别优选以下三种商业产品：川斯格妥P(Transcutol P)(作为助溶剂)、迈格罗810(作为油)和克列莫佛(作为增溶剂)。迈格罗具有低HLB，而克列莫佛具有高HLB。该特别优选的油相优选地用于制备包含环孢菌素的本发明组合物(且优选其组分)。另一种优选的油相包含蜡状油，例如12-羟基硬脂酸的聚二醇单酯和二酯和游离聚乙二醇，例如索卢妥(Solutol)，其中包括最多1％的油溶性或疏水性抗氧化剂，如肼苯哒嗪或BHT。此第二种特别优选的油相优选地用于制备包含他克莫司的本发明组合物(且优选其组分)。在特定实施例中，根据本发明的组合物(并且其包含上述优选的油相)不含其他油性和/或疏水性组分。在一个实施例中，组合物包含油溶性或疏水性抗氧化剂，例如肼苯哒嗪或BHT或鼠尾草酸或维生素E。
油相还可为油包水(w/o)乳剂，使得本发明的组合物变为水包油包水(w/o/w)乳剂。
油相可包括一种或多种活性成分(如本文其他地方，特别是名称为“活性成分”的章节等更详细地描述)，并且还可包括一种或多种与此前所述助溶剂或增溶剂相同或不同的挥发性或非挥发性溶剂。此类溶剂可例如在处理(例如活性成分开始溶出)后保留在本发明的组合物中，并且在最终组合物中无特定功能。或者，此类溶剂在存在时可起作用以使活性成分在油相内保持溶解状态(呈溶液)或有利于分散、流出等。在其他实施例中，溶剂可能已在处理期间部分或完全蒸发，并且因此以极微小的量(如果有的话)存在。在有关实施例中，溶剂(特别是使用同时为油溶性和水溶性的溶剂时)可部分或全部存在于根据本发明的组合物的水相中。此类溶剂的一个实施例为乙醇。另一个实施例为已提到过作为助溶剂的川斯格妥(Transcutol)。
因此应理解，本发明特别提供了包含其中为分散小油滴的水溶性聚合物基质材料的小珠或微珠，所述组合物包含活性成分和油，所述油包含高HLB化合物(如增溶剂)和低HLB化合物(如油)的组合，并且任选地包含助溶剂。
水相
根据本发明组合物的水相的主要组分(优选介于20％和70％之间，更优选介于30％和60％之间，更优选介于35％和55％之间，按组合物的干重计)为水溶性聚合物基质材料，但还可包括其他组分，如下文所述。发明人/申请人已意外地发现，水溶性聚合物基质材料添加太少对于某些活性成分可导致活性成分未掺入或渗出组合物，特别是当呈微珠形式时。对于某些实施例，例如疫苗组合物和包含索卢妥(solutol)或阻滞剂的组合物(参见下文)，优选水相占组合物干重的55-65％。
虽然本发明设想了水溶性聚合物基质材料的混合物，优选本发明的组合物包含实质上为单一材料或本文所述材料中的材料类型的基质材料和/或可在无需将附加聚合物组分添加到水相中的情况下固化的基质。然而，混合物可优选地实现某些性能特性。因此，可能需要将某些约束性物质或阻滞物质(阻滞剂)掺入水溶性聚合物基质中。在某些实施例中，此类掺入使得不需要使用包衣。在将约束剂或阻滞剂并入水溶性聚合物基质中的其他实施例中，可存在或需要包衣。例如，选择掺入不溶于酸环境(如胃)的阻滞剂来防止或阻滞在胃中的释放，并且可不需要包衣，即，组合物可不含包衣。或者，选择掺入可溶于酸介质的阻滞剂可阻滞胃远侧的肠内的释放。同样，可无需包衣，即，组合物可不含包衣。然而，掺入可溶于酸介质的阻滞剂的根据本发明的组合物可任选地例如用耐酸性聚合物包衣，以实现特定的优点。此类组合物由于耐酸性聚合物包衣的作用可免于(完全)胃部释放(或阻滞胃部释放)。在胃的远侧，在包衣损失后，酸溶性试剂阻滞释放，因为小肠和大肠的环境不再为酸性。不溶于酸环境的阻滞剂或约束剂包括溶解度依赖于pH(即在较高pH下可溶)的聚合物。此类聚合物在以下名称为“包衣”的章节中进行详述，并且此类聚合物可用作包衣或作为掺入水溶性聚合物基质中的阻滞剂。在以下名称为“包衣”的章节中提到的合适阻滞剂的实施例为HPMCP(羟基-丙基-甲基-纤维素-邻苯二甲酸酯，也称为羟丙基甲纤维素邻苯二甲酸酯)，其用于防止在胃环境中释放，因为其在高于pH5.5时可溶-参见有关可溶于非酸性(碱性)介质的聚合物的其他实施例的章节。HPMCP还可用作成孔剂。可溶于酸环境的阻滞剂或约束剂包括溶解度依赖于pH(即在较低pH下可溶)的聚合物。此类聚合物包括阳离子聚合物，例如基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸正丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。可根据本发明使用的阳离子共聚物的一个实施例为可从赢创工业(Evonik Industries)商购获得的尤初吉E PO(Eudragit E PO)。
在一个实施例中，水溶性聚合物基质材料可为选自以下的一种或多种：明胶、琼脂、聚乙二醇、淀粉、酪蛋白、壳聚糖、大豆蛋白、红花蛋白、海藻酸盐、结冷胶、角叉菜胶、黄原胶、邻苯二甲酸化明胶、琥珀酰明胶、邻苯二甲酸醋酸纤维、油树脂、聚乙酸乙烯酯、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合产物和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯以及上述任一种的任何衍生物。还可以想到一种或多种包含基质的水溶性聚合物的混合物。在特定实施例中，可预见上述任何物质的二元或三元组合。组合某些水溶性聚合物以形成基质的意外优点是其使得所用水溶性聚合物的总量减少。这可具有成本优势或可增大其他材料(例如，一种或多种活性成分)的负载。添加(加入)第二水溶性聚合物以形成基质可使本发明的组合物如小珠更具强度。
在一个优选的实施例中，聚合物基质材料为水胶体，即胶体体系，其中胶体颗粒分散在水中并且可根据可用水的量而呈不同的状态，如凝胶或溶胶(液体)。优选使用与不可逆性(单一状态)水胶体相对的可逆性水胶体(例如琼脂、明胶等)。可逆性水胶体可以凝胶和溶胶状态存在，并且通过添加或排除热量而改变状态。明胶为热可逆的再水合胶体并且是特别优选的。还可以想到明胶衍生物，例如，琥珀酰或邻苯二甲酸化明胶。可根据本发明使用的水胶体包括来源于天然源的那些：例如，角叉菜胶(从海藻中提取)、明胶(从牛、猪、鱼或植物来源提取)、琼脂(得自海藻)和果胶(从柑橘皮、苹果和其他水果提取)。不基于动物的水胶体对于某些应用是优选的，例如施用给素食者或出于宗教或健康原因而不愿食用动物产品的个体。关于角叉菜胶的用途，参考美国专利申请2006/0029660 A1(Fonkwe等人)，其全部内容以引用方式并入本文中。
本发明的一个实施例的组合物的固定水相优选凝胶，即基本上稀释的交联体系，其处于稳定状态时未表现出流动。固化水相的内部网状结构可源于物理或化学键，以及微晶或可在伸展流体(如水)内保持完整的连接。
在替代的优选实施例中，聚合物基质为非水胶体胶。实施例为藻酸的交联盐。例如，从褐藻壁中提取的海藻酸钠胶的水溶液在接触二价和三价阳离子时具有公认的胶凝性能。典型的二价阳离子为钙离子，通常呈氯化钙水溶液的形式。此实施例中优选的是交联或胶凝通过与此类多价阳离子，特别是钙离子反应而产生。
在替代的优选实施例中，聚合物基质为呈生物凝胶形式的壳聚糖，其可有或无添加剂，如美国专利4,659,700(强生(Johnson & Johnson))；Kumar MajetiN.V.Ravi，反应性和功能性聚合物(Reactive and Functional Polymers)，46，1，2000；和Paul等人，ST.P.Pharma Science，10，5，2000中所述，这三个文献的全部内容以引用的方式并入本文。还可以想到壳聚糖衍生物，例如硫醇化实体。
在其中明胶为本发明聚合物基质的实施例中，据此参考“勃鲁姆强度(bloom strength)”，其为对凝胶或明胶强度的量度，由O.T.Bloom于1925年提出。该试验测定探针(通常具有0.5英寸的直径)使凝胶表面挠曲4mm而不对其造成破坏所需的重量(以克计)。结果以勃鲁姆(Bloom)(等级)表示并且通常在介于30和300勃鲁姆之间的范围。为了对明胶进行勃鲁姆试验，将6.67％明胶溶液在试验之前于10℃下保持17-18小时。
根据本发明，在其中明胶为聚合物基质的实施例中，优选使用的勃鲁姆强度介于200和300之间，优选介于210和280之间的凝胶。
根据本发明，在其中明胶为水溶性聚合物基质材料的实施例中，明胶可通过多种方式获得。例如，其可通过胶原材料(如动物的表皮、白结缔组织或骨骼)的部分水解得到。A型明胶主要来源于经酸处理的猪皮，并且表现出介于pH7和pH9之间的等电点，而B型明胶来源于碱处理的骨骼和动物(牛)表皮并且表现出介于pH4.7和pH5.2之间的等电点。A型明胶在某种程度上是优选的。用于本发明的明胶还可来源于冷水性鱼类的表皮。A型和B型明胶的共混物可用于本发明中，以获得具有微珠制备所需的粘度和勃鲁姆强度特性的明胶。
商业明胶可得自西格玛化学公司(Sigma Chemical Company)(美国密苏里州圣路易斯(St.Louis，Mo.USA))或得自Nitta(http://www.nitta-gelatin.com)。
例如当要掺入本发明组合物的活性成分具有温度不稳定性或其活性可在暴露于较高温度时受到影响时，优选的是较低温度的明胶(或明胶衍生物或明胶与熔点降低剂的混合物)或其他能够在较低温度下固化的聚合物基质(例如上述藻酸钠)。
根据本发明，在其中明胶为聚合物的实施例中，起始明胶材料优选地在制备之前经改性以通过将增塑剂或软化剂添加到明胶中来制备“软明胶”，从而调节本发明组合物的硬度。添加增塑剂使得柔软性和柔韧性提高，这可有利于优化溶出和/或进一步加工，例如包衣。本发明的可用增塑剂包括甘油(1，2，3-丙三醇)、D-山梨糖醇(D-葡糖醇)、山梨糖醇BP(非结晶山梨糖醇溶液)或D-山梨糖醇和脱水山梨糖醇水溶液(例如Andidriborb 85/70)。还可以想到其他或类似的低分子量多元醇。也可使用聚乙二醇，但其为次优选的，并且实际上特别优选的本发明组合物不含或基本上不含PEG或其衍生物。甘油和D-山梨糖醇可得自美国密苏里州圣路易斯的西格玛化学公司或法国罗盖特公司(Roquette)。
如上所述，本发明的一些组分可起到不止一种作用。例如，当活性成分(参见下文)为布洛芬时，布洛芬由于其特定的物理化学性质还可充当增塑剂。布洛芬的选择具有与较高负载有关的优点，因为“常规”增塑剂(例如癸二酸二丁酯或DBS)的量可降低。或者，考虑针对上述表面活性剂的增塑剂特性对其进行选择，以实现特定优点。
软化剂(如果使用)的理想掺入比例为最高达30％，优选最高达20％且更优选最高达10％的本发明组合物的干重，甚至更优选介于3％和8％之间，并且最优选介于4％和6％。
如关于表面活性剂的章节更详细地描述，水相中优选地包括一种或多种表面活性剂。某些表面活性剂可充当增塑剂或软化剂或反之亦然。
尽管并非必须，但水相还可任选地含有崩解剂，特别希望崩解剂在水相中提高本发明组合物的崩解速率。
可并入的崩解剂的实施例为藻酸、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素和羟乙酸淀粉钠。
结晶抑制剂(例如大约1％的组合物干重)还可并入本发明的组合物中，优选并入水相中。一个实施例为羟丙基/甲基纤维素(HMC或HPMC，羟丙甲纤维素等)，其可起到其他作用，例如乳化剂(参见上文)。此外，水相可包括在溶解处理期间所用的一些或全部溶剂，或促进活性成分(例如油相中所含的活性成分)的溶解。一个实施例为乙醇(参见以上有关针对溶剂在油相中的用途的论述)。
本发明包括组合物，所述组合物包含具有水溶性聚合物基质材料的固相和分散于该固相中的油相。
形状、尺寸和几何形状
本发明的组合物可成形为无限数量的形状和尺寸。在以下描述组合物制备方法的章节中，给出了各种方法，包括将流体乳剂浇注或引入到其硬化或可使其硬化的模具中。因此，通过构建适当的模具(例如形状为圆盘、丸或片)可使组合物成形为任何形式。然而，不一定要使用模具。例如，组合物可呈薄片形式，该薄片例如通过将流体乳剂浇注到其可硬化或可使其硬化的平坦表面上而形成。
或者，组合物可呈如下所述制成的球体或类球体的形状。优选地，本发明的组合物的形式为大致球体形的无缝小珠，尤其是微珠。微珠表面不存在接缝在例如进一步加工(例如包衣)中是个优点，因为其允许更一致的包衣、流动性等。微珠中不存在接缝还提高了微珠溶出的一致性。
可对根据本发明的微珠的优选尺寸或直径范围进行选择，以避免微珠经口服施用时在胃中保留。较大剂型在胃中保留不同的时间并且仅随食物一起通过幽门括约肌，而较小的颗粒通过幽门与食物无关。因此，选择正确的尺寸范围(参见下文)使得可更准确地预测给药后的疗效。与单个一体化的大口服剂型(例如，传统的压缩丸剂)相比，释放到GI道中的多个微珠(如本发明所预期)允许较大肠腔内的分散，从而经由与较大的上皮区域接触而增强吸收；防止发炎(如发现具有NSAID)并且实现了较大的局部覆盖(例如，这对在GI道的某些部分如结肠中产生局部药效而言可能是需要的)。另一个优点是缩短在回盲连接部中的停留时间。
本发明的组合物优选地为一体化，这是指内部(即截面)是均匀的。这对于微珠实施例是特别优选的。
在呈微珠形式的本发明实施例中，微珠的直径范围通常为0.5mm至10mm，上限优选为5mm。特别适宜的上限为2mm，特别优选1.7mm。下限可为例如大约1mm，优选1.2mm，更优选1.3mm，最优选1.4mm。虽然可关于以上尺寸范围实施本发明，但优选具有在小珠尺寸(直径)方面大致均一的小珠群体。在这方面，给定的小珠群体可包括直径与所给定的图大致相等的小珠。可将在小珠尺寸(直径)方面不同的不止一个小珠群体合并在单一剂型内。因此，本发明包括其中小珠群体的大致均一直径为大约0.5mm、1.2mm、1.3mm、1.4mm、1.7mm、2mm或5mm的实施例。
本发明的组合物的另一可能形式为半球形小珠，两个半球形小珠可任选地在平面处接合以形成具有单个两个不同半块的微珠，所述半块各具有不同的组成，如果需要的话，例如各包含不同的活性成分或具有相同的活性成分但具有不同的(例如)赋形剂，以实现对两个半球体之间的渗透性、增溶作用或释放分布的区分。
其中本发明组合物呈微珠形式的实施例可进一步开发形成较大的微珠整体，例如通过对多个微珠进行压缩(使用药物制剂领域的技术人员所已知的油基或粉末基粘结剂和/或填料，并且选择包括附加量的API(与本发明组合物中的API相同)或不同的API，优选实施例为其中本发明的组合物呈包含速释型或控释型环孢菌素的小珠的形式，并且粘结剂或填料包括MMF、麦考酚酸吗乙酯、免疫抑制剂)，所述多个微珠以与具有相同形状的单一模制形式不同的状态和不同的速率崩解。较大的(例如压缩)整体本身可呈多种形状，包括丸形、片形、胶囊形等。该形式的微珠实施例所解决的问题是通常存在于填充粉末或小丸的硬胶囊中的“死空间”(位于固定的颗粒内容物上方)和/或“空隙空间”(在颗粒内容物成分之间)。在此类具有死空间/空隙空间的小丸或粉末填充的胶囊中，患者需要吞服比不含此类死空间的胶囊更大的胶囊。本发明此实施例的微珠易于压缩成胶囊，以采用可能需要的任何胶囊或外壳的内部形式，从而留下大大减小的(如基本上不存在)死空间/空隙空间。或者，死空间或空隙空间可用于促进将微珠悬浮于载体，例如油，其可具有惰性或可具有功能性质(例如渗透性增强或溶出增加)，或可包含与小珠中的任何活性成分相同或不同的活性成分。例如，硬明胶胶囊可填充与未包衣和/或包衣小珠结合的液体介质。该液体介质可为本文所述的一种或多种油相组分或其可为一种或多种表面活性剂，或一种或多种增溶剂。特别优选但非限制性的实施例为玉米油和称为司盘85、拉普拉法(Labrafac)、川斯格妥P(Trancutol P)和吐温80的商业产品。可用于此实施例中且包含活性成分的液体介质的实施例为市售环孢菌素预微乳剂NeoralTM。特别优选的是在Neoral中调配根据本发明的小珠并且用于填充硬胶囊。
本发明的组合物的另一可能形式为作为胶囊，其中组合物的核为固体(例如胃内滞留浮料，例如，碳酸氢盐(biocarbonate salt)或流体(气体或液体)。如果核为液体，则其可包含与以上所述相同或不同的活性成分和/或赋形剂。与上述半球形小珠类似，此类胶囊具有组成不同且密封以保持内部流体的两个半块。如果希望核为含水液体，可包括球体内表面上的非水性材料内层(如内膜层)，使得内层可防止含水核与胶囊的内表面进行接触。在中间层存在或不存在的情况下，核可为本发明的组合物的变型形式，使得微珠实施例中的本发明组合物包含由根据本发明的第一组合物制成的核，和由根据本发明的第二组合物制成的胶囊。
虽然本发明的微珠实施例本身为以上认定的问题提供了一些列解决方案，但其也可用作其他(例如)药物或保健食品形式的起点物，例如通过将微珠用作其上可施加附加材料层的独特种粒，正如(如药物科学)领域的技术人员所熟知。附加层的材料可包含与本文所述相同或不同的活性成分和/或相同或不同的赋形剂。此类变型形式允许相同或不同的活性成分微分释放，并且有利于添加多种固定剂量的组合产品，例如结合普遍所称的“多效丸剂(polypill)”论述，其是指在固定剂量组合组合中包含不止一种活性成分的丸剂，是一种与心血管药物具有特定关联的概念。
本发明的组合物在其外表面可具有附加材料包衣。此包衣可以多种方式施加，包括药物分层，如以下名称为“包衣”的章节更具体地描述。在一个此类实施例中，本发明的组合物包含小珠内的酸，例如并入水溶性聚合物基质内或通过药物分层作为包衣施加的微胶囊剂型和碳酸氢盐中的液体核。如果小珠具有例如控制向结肠中释放的聚合物包衣，则碳酸氢盐可任选地或附加地并入包覆聚合物中或不存在于包覆聚合物中。此组合物旨在于GI道中释放二氧化碳，(例如)以减轻疼痛或减少炎症。在有关实施例中，核或小珠包含酸以提高各种pKa(酸离解常数)的活性成分在小肠或结肠中的溶解度。或者，核或小珠包含碱以提高高各种pKa的活性成分在胃中的溶解度。
其他特性
在某些实施例中，本发明的组合物包含一种或多种成分、组分、赋形剂、构造特征、功能特征或上述现有技术的其他方面。
总结有限数量的本发明实施例，上文和本文其他地方描述的组合物可另外为以下的一种或多种：基本上不含水、呈凝胶状态、呈固态、未溶解的、非粉末状的、成型的、成形的以及不为溶液。
除非几何形状设计为包括水性隔室(例如w/o/w形式或具有液体核的胶囊形式)，希望本发明的组合物基本上或实质上干燥，例如包含小于5重量％，优选小于1重量％的游离水。微珠优选是均一的，但加工条件可变化(参见下文)以实现例如不均一性，例如，较硬的表皮和较软的核中所具有的朝向核的充分固定的小油滴与小珠表面相比较少。根据本发明的组合物的较大(例如非小珠状)形式或形状可经特别设计以体现此不均一性。
低游离水含量是本发明组合物的某些实施例的区别特征。可例如通过市售仪器(如使用TA Q系列仪器的TGA Q 500)，采用热重分析(TGA)来测定游离水含量。TGA测定与温度有关的重量变化。例如，TGA方法可包括例如以每分钟20℃进行的20至400℃的温度扫描℃，其中含水量得自约100摄氏度时的样品重量损失。
在一个实施例中，本发明的组合物的小油滴均匀分散在固化水相中(或在一些实施例中分散在水溶性聚合物基质材料中)，并且相邻小油滴之间基本上不存在接合。因此，乳剂优选地在固化期间保持。相邻小油滴在本发明组合物再水合时接合，优选仅为如此(如果存在的话)。
根据工艺参数，小滴尺寸可广泛围地变化，例如从10nm到10μm(直径)。然而，发明人/申请人已发现有利的是将小滴尺寸维持在100nm至1μm，例如300至700nm的范围内。因此术语“乳剂”包括微乳剂和纳米乳剂。
本发明的组合物通常在模制或成形形式如微珠内包含多个油滴或小油滴，所述微珠可通常包含数百或数千个与通常来源于微米级颗粒的粉末不同的小滴，所述微米级颗粒通常在喷雾干燥期间较小的小油滴接合之后与单个或少数油滴或小油滴结合。虽然不排除粉末实施例，但本发明的组合物(如果为颗粒)优选包含比粉末颗粒大的颗粒，使得组合物呈非粉末形式。
在其中本发明呈微珠形式的实施例中，多个微珠可存在于单一剂型中，例如包含于单个硬胶囊中，该硬胶囊在例如胃中释放微珠。或者，微珠可存在于小药囊或其他容器中，所述小药囊或其他容器允许微珠喷洒到食物上或饮料中，或经由给药管(如鼻胃管或十二指肠给药管)施用。或者，例如，如果将多个微珠压缩成单个片剂(如本文其他地方所述)，则微珠可作为片剂施用。或者，可将微珠填充(例如压缩)到专用瓶盖中或填充到专用瓶盖内的空间中或密封容器(或待密封容器)的其它部分中，使得在旋拧瓶盖时，微珠被释放到瓶中的流体中或其他内容物中或小瓶中，使得小珠在于这些内容物中搅拌或不搅拌的情况下均可分散(或溶解)。一个实施例为由意大利米兰的哈门那国际药业公司(Humana Pharma International)(HPI)S.p.A生产的SDC(SmartDelivery Cap)。还想到有关或类似的方法，以(例如)将微胶囊定时释放至反应器、给药环境如槽、培养箱等。
如此提供的微珠可呈单一类型(群体)或多种类型(群体)，所述群体之间在关于本文所述的一种或多种特征方面不同，例如不同的API或不同的赋形剂或不同的物理几何形状、经包衣、经多层包衣、未经包衣等。
在一个实施例中，本发明允许微珠具有速释(IR)特性(例如不带有包衣、仅带有肠溶性包衣或设计为防止释放和/或小珠仅在限定的时间内溶出)或在水相中不存在阻滞剂。在另一个实施例中，本发明允许微珠具有延迟或持续释放(SR)特性，例如带有包衣(或不止一种包衣)，如本文在其他地方，特别是在名称为“包衣”的章节中更详细地所述。本发明还提供了其中速释微珠与持续释放或控释(CR)微珠以可变的IR∶SR/CR比率组合的实施例。速释微珠可与持续释放或控释微珠组分以以下比率(w/w，以效力计)，例如10％速释(IR)+90％持续释放(SR)/控释(CR)微胶囊；20％IR+80％SR/CR；30％IR+70％SR/CR；40％IR+60％SR/CR以及50％IR+50％SR/CR。
活性成分
本发明提供一种用于递送活性成分的载体，所述活性成分可为各种类型，包括化妆品、食品、食品补充剂、营养制品、药物、水培物等。其还可包括用于对受污染的液体(例如被病原体如细菌污染的水)进行杀菌和纯化的活性成分。本发明的组合物还可用于吸收活性成分，以便例如将污染物从环境(包括空气或水)或从肠或其特定部分如结肠中移除。
此外，本发明的组合物可用于递送对肠腔中的酶(例如，脂肪酶、蛋白酶等)去活、抑制、隔离或下调的活性成分，所述酶可有利于减轻细菌感染的作用或促进其他活性成分的吸收(换句话讲，所述活性成分的吸收受到此类酶的影响)。
本发明的组合物还可用于通过添加脂肪吸收剂或脂肪隔离剂(sequestrant)(易于与肠腔中的脂肪以可逆方式结合或以其他方式结合的试剂)将脂肪从肠中移除。
单独地或结合前述功能之一，本发明的组合物还可包括能够与肠中的细菌相互作用的活性成分，例如通过将抗生素(包括羊毛硫抗生素或细菌素)递送到肠的特定部分以降低副作用，或就作为活性成分的肽而言，其通过上GI道时可历经降解而存活。
相同或不同组合物中所含的其他活性成分可隔离小肠下端、回肠或结肠中的抗生素。因此在一个实施例中，本发明的组合物在较近侧递送抗生素并且在较远侧将其重吸收，以减少结肠中剩余的和/或分泌的过度抗生素的量。在有关实施例中，本发明的组合物包含酶，以分解或中和或灭活抗生素(如β-内酰胺)和将其递送和/或释放至GI道，例如结肠中的目标位置。
活性成分还可并入本发明的组合物以增强营养物质例如在小肠中的吸收或，以提供营养或营养补充。在有关实施例中，本发明的组合物包含与天然植物或海洋提取物组合的功能性油。天然植物提取物的一个实施例为小檗碱，其为得自异喹啉生物碱群组的季铵盐。功能性油(该术语还包括“合成(designer)”油)的一个实施例为来源于其中长链和“不良”棕榈酸被移除而留下中链“优质”脂肪酸的热带油的中链甘油三酯(MCT)。然后可添加“优质”油(例如，富含ω-3的亚麻籽油)以得到各种功能性油。
本发明的组合物可通过任何适当的途径(包括通过口腔、肛门、直肠、阴道、尿道、静脉内、皮下、经皮、腹膜内等)施用给动物，例如鱼或哺乳动物或可添加到环境(如食品、饮料、水等)中以供动物吸收。本发明还涉及通过以下方式对刚才所述的一种或多种动物进行治疗的方法，即通过口腔、肛门、直肠、阴道、尿道、静脉内、皮下、经皮、腹膜内途径或通过将组合物添加到环境(如食品、饮料、水等)中以供动物吸收。
本发明的特别关注点为药物的递送。这特别适于其中组合物呈(例如)供口服施用的微珠形式的实施例。所述组合物可包含一种或多种活性成分(也称为活性药物成分或API)并且其优选结合油相中的亲脂性API(如果有的话)和水相中的亲水性API(如果有的话)。可将不止一种活性成分掺入单个微珠中和/或单一剂型(硬胶囊)内的不同微珠群体中，并且特定的二元固定剂量组合在单独的章节中进行论述(但此章节不应视为对可能的二元组合的全部范围的限制)。还可以想到三元、四元等组合。
关于其医药应用，本发明适于广泛的药物类型，例如根据生物药剂分类系统(BCS)进行分类，该系统包括4种分类：
第I类-高渗透性、高溶解度
第II类-高渗透性、低溶解度
第III类-低渗透性、高溶解度
第IV类-低渗透性、低溶解度
关于将API掺入到本发明的油相中，第II类和第IV类具有特定关联性。
出于本说明书和权利要求书的目的，对药品而言，当最高剂量强度的药品在1至7.5的pH范围内可溶于≤250ml水中则视其高度可溶(如果不符合这些标准则视为具有低溶解度)，并且当根据质量平衡或相比静脉内参考剂量测得人体中的吸收程度≥90％的施用剂量时视其可高度渗透(如果不符合这些标准则视为具有低渗透性)。
同样，出于本说明书和权利要求书的目的，当采用USP装置I或II在体积≤900ml的缓冲溶液中使≥85％的标示量的药品在30分钟内溶解时，则将药品视为快速溶解。通常缓冲液为pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)。
就溶解度测定而言，细节进一步在下文提供且涉及特定实施例。然而，一般而言，通过以下四种方法之一进行溶解度测定：
·目测药物消失
·试验药物在pH范围为1至7.5的水性介质中的pH-溶解度曲线
·摇瓶或滴定方法
·通过验证的稳定性指示试验进行分析
渗透性测定可通过评定人体内的吸收程度或其他体内渗透性方法来进行。方法包括：
·质量平衡药动学研究
·绝对生物利用度研究
·人体内肠灌流研究
·动物体内或原位灌流研究
·离体的体外人或动物肠组织的渗透实验
·整个上皮细胞单层上的体外渗透实验
渗透性测定方法并未标准化，因此结果可取决于实验条件。例如，一些API如环孢素A(CyA)可分类为第II类(高渗透性、低溶解度)或第IV类(低渗透性、低溶解度)。Chiu等人在Pharmaceutical Research第20卷(2003年5月)中将CyA指定为第II类，而Sharma等人在Farmaco.200560(11-12)：884-93中将其指定为第IV类。尽管就低溶解度达成了一致，但在渗透性方面存在明显的争论，据信这是因为在Chiu等人的研究中(例如似乎在讨论空肠渗透性时)，渗透性随着制剂和/或组织部位而变化。
对于医药应用，本发明的组合物可应用于多种活性成分，主要是用于掺入油相中的疏水性/亲脂性活性成分，应注意：亲水性活性成分也可并入水相中(如果油相为w/o乳剂，则并入内水相中)。
例如，本发明的组合物可用于不溶性活性成分(如尼非地平)、脂溶性活性成分(如吉非罗齐)和pH敏感活性成分(如卡托普利)。
微珠实施例中的本发明的组合物还适于施用对胃内的pH环境敏感的活性成分，例如奥美拉唑其他用于抗溃烂治疗的质子泵抑制剂。还特别设想了用于治疗或预防幽门螺旋杆菌感染的活性成分。
根据本发明的制剂还可用于提高活性成分(例如具有低口服生物利用度的特非那丁)的生物利用度。此外，根据本发明的组合物还可用于显著增加活性成分的吸收，所述活性成分在胃肠道中吸收不良或受到破坏，例如，卡托普利、环孢菌素、降钙素、肝素和类肝素。某些抗生素，包括一些羊毛硫抗生素(例如乳链球菌素)在胃肠道中受到酶(例如-胰凝乳蛋白酶和胃蛋白酶)作用或酸的破坏。本发明的一个实施例涉及预防或降低此类破坏和此类活性成分在胃或小肠远侧的目标部位的释放的组合物。因此，在不同的实施例中，本发明提供包含下列的组合物：卡托普利或环孢菌素或降钙素或肝素或低分子量肝素或五糖(pentasccharide)肝素衍生物或类肝素或乳链球菌素。核酸如siRNA也可以此方式调配，并且本发明包括其中组合物包含一种或多种核酸的实施例。
可使用本发明递送的合适类别的治疗剂包括但不限于水溶性差的药物，例如心血管剂、降脂剂、抗糖尿病剂如PPAR-γ活化剂、抗癫痫剂、抗感染剂(包括抗生素，例如羊毛硫抗生素和细菌素)、抗真菌剂、抗病毒剂、抗精神病剂、免疫抑制剂、蛋白酶抑制剂和环肽。在有关实施例中，本发明的组合物包含能够活化PPAR-γ如罗西格列酮或匹格列酮的活性成分。本发明还涉及一种通过将制剂施用给哺乳动物(例如需要其的人患者)来治疗炎性肠疾病的方法。
可使用本发明递送的合适类别的治疗剂包括但不限于肽、蛋白、疫苗和低聚核苷酸，包括其非共价或共价修饰的形式，包括-NO、-HS和-CO2衍生物。
还应理解，本发明可用于以单独或组合方式递送多种药物，以及营养补充物或各种药物佐剂。本文所用的术语“药物”包括但不限于肽或蛋白(及其模拟物以及共价、非共价或化学类似物)、抗原、疫苗、激素、止痛药、抗偏头痛剂、阻凝剂、旨在治疗中枢神经系统的疾病和病症的药物、麻醉拈抗剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂、用于治疗AIDS的药剂、隔离剂、抗心绞痛剂、化学治疗剂、镇静剂、抗肿瘤剂、前列腺素、抗利尿剂、支持基因或其他基于核酸的治疗剂的DNA或DNA/RNA分子和形成各种免疫治疗剂的实体，包括抗原和基于核酸的疫苗或免疫治疗剂、此类治疗剂的引物和佐剂以及合成和分泌治疗物或健康调节实体的有机体。本发明还可用于递送NSAID，并且在一个实施例中涉及NSAID的组合物，该组合物特别用于预防和/或治疗肠癌和/或息肉和/或阻断PGP以增强抗癌剂的作用。本发明还可用于递送胆汁盐或其他活性成分或一级胆酸，例如鹅脱氧胆酸(CDCA)，或能够与核类法尼醇X受体(FXR)结合且将其活化的衍生物，例如其盐。本发明还涉及包含此类活性成分的组合物，并且还涉及通过将此类制剂施用给哺乳动物(例如需要其的人患者)来治疗或预防下列疾病的方法：高胆固醇血症或腹泻或化疗诱导的腹泻或便秘型过敏性肠综合征(IBS-C)。
此外，并入本发明组合物的活性药剂可为溶解度经改进的形式，使得当在结肠或GI道的其他部位释放时，其易于或难以被吸收(取决于需要或不需要吸收的程度)。
如上所述，活性药剂可为小分子、大分子或生物药剂并且包括任何变体、衍生物或共轭物，其设计用于增强渗透性、增加亲脂性和/或增加亲水性等(或针对生物药剂如肽、蛋白、核酸或碳水化合物降低免疫原性和增加稳定性)。活性药剂可替代地为氨基酸，例如甘氨酸。甘氨酸特别值得关注是因为其能够保护人肠Caco-2和HCT-8细胞免于氧化剂的影响，并且其能够降低反应性氧物质的胞内浓度以及其能够保持胞内谷胱甘肽浓度。因此本发明包括包含甘氨酸的公开组合物。在有关实施例中，本发明提供一种组合物，其用于保护人肠细胞免于氧化剂的影响或降低此类细胞的反应性氧物质的胞内浓度或保持胞内谷胱甘肽浓度或预防/治疗炎性肠疾病或局部缺血-再灌注(IR)损伤。本发明还提供一个实施例，其包括保持胞内谷胱甘肽含量或治疗炎性肠疾病或保护哺乳动物的肠免于IR损伤引起的氧化损伤的方法，其中将本发明的组合物施用给需要其的哺乳动物。
药物活性物质可为免疫抑制剂，例如环孢菌素A或他克莫司或西罗莫司或其衍生物。药物活性物质可为羟化酶抑制剂，例如丙基羟化酶抑制剂或天门冬酰胺酰基羟化酶抑制剂。具体实施例为：DMOG、肼苯哒嗪、FG-4497和FG4095。药物活性物质可调节口服耐受性。例如，活性实体可为谷蛋白或谷蛋白衍生物。药物活性物质可为离子通道阻断剂，例如尼莫地平。药物活性物质可为阿片样物质。例如，药物活性物质可为吗啡或硫酸吗啡或可为阿片样物质诱导的便秘调节剂，例如，外周阿片样物质受体拮抗剂，例如甲基纳曲酮、纳曲酮或纳洛酮。活性成分可为抗体，例如多克隆抗体。因此，本发明可用于将一种或多种抗体递送到GI道，例如结肠，以使病毒或细菌例如肠毒素大肠杆菌(ETEC)失活。本发明涉及包含此类活性成分的组合物，并且还涉及通过将此类制剂施用给哺乳动物(例如需要其的人患者)来治疗GI道的病毒或细菌感染。本发明还可用于将一种或多种抗体(例如英夫利昔单抗或那他珠单抗或贝伐单抗)递送至GI道例如结肠，以获得治疗或预防有益效果，例如治疗炎性肠疾病或预防或治疗结肠直肠癌(CRC)。本发明还涉及包含此类活性成分的组合物，并且还涉及通过将此类制剂施用给哺乳动物(例如需要其的人患者)来预防或治疗炎性肠疾病或预防或治疗CRC的方法。本发明还可用于递送其他类型的活性成分，尤其是抗癌活性成分，例如酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼或目标受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，例如苹果酸舒尼替尼，或嘧啶类似物，例如氟尿嘧啶(5-FU或f5U)。本发明涉及涉及包含此类活性成分的组合物，并且还涉及通过将此类制剂施用给哺乳动物(例如需要其的人患者)来预防或治疗炎性肠疾病或CRC的方法。
如果活性成分用于疫苗接种，疫苗可例如预防或治疗胃肠感染，包括由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、肠毒素大肠杆菌(Escherichia coli)(ETEC)、志贺氏杆菌属(Shigella spp.)、艰难梭状芽孢杆菌(Clostridium difficile)、轮状病毒和杯状病毒引起的感染；或呼吸道感染，包括由肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、流感病毒和呼吸道合胞病毒引起的感染；以及性传播生殖器感染，包括由HIV、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)和单纯性疱疹病毒感染引起的感染。佐剂(一种或多种的混合物)可选择例如α-半乳糖酰基鞘氨醇(也称为αGalCer)、壳聚糖、霍乱毒素，例如rCTB(霍乱毒素的重组B亚单位)、大肠杆菌不耐热肠毒素，例如mLT、寡聚脱氧核苷酸，例如CpG、单磷脂(MPL)，例如MPLA、BCG、皂甙，包括来源于皂荚树(Quillaja saponaria)的那些，例如QS21和QuilA、聚I∶C(聚次黄嘌呤核甙∶聚胞嘧啶核苷酸或聚次黄嘌呤核甙∶聚胞嘧啶核苷酸钠盐)、各种油，例如胆固醇相关的或胆固醇衍生的油，例如，角鲨烯(IUPAC命名：(6E，10E，14E，18E)-2，6，10，15，19，23-六甲基二十四碳-2，6，10，14，18，22-己烯油。此类疫苗或免疫调节组合物还可任选地包含一种或多种乳化剂，例如二缩甘露醇一油酸。如果希望利用角鲨烯和二缩甘露醇一油酸两者作为组合物的组分，可在制备期间用市售油包水乳剂将两种组分引入本发明的组合物中，所述油包水乳剂包括角鲨烯和二缩甘露醇一油酸(Montanide ISA 720，法国Seppic有限公司)。
本发明的组合物还可或替代性包含一种或多种选自下一章节描述的组合中任一者的活性成分(设想此列表中的单一API为此类单一API的任意组合，使得例如，抗生素的下述组合易于酶促降解或酸降解，并且降解酶还旨在包括根据本发明的组合物，其包含未与降解酶组合的易于酶促降解或酸降解的抗生素，以及根据本发明的组合物，其包含未与易于酶促降解或酸降解的抗生素组合的降解酶)。
本发明还提供治疗动物例如鱼或哺乳动物(例如人)和/或上述一种或多种疾病的方法，该方法包括对动物施用本文所述的组合物。
还想到用于非哺乳动物(包括鱼或其他水生生物形式)的营养物质、药物或疫苗。
本发明的组合物可调配成胶囊、栓剂、阴道栓剂或可用于体外设备或其他健康相关的例如医疗设备或其他设备。
活性成分的组合
如上所述，可将不止一种活性成分掺入单一微珠和/或单一剂型，例如硬胶囊内的不同微珠群体中。本发明的组合物本身可用于固定剂量的特定药物的组合物。
在一个此类实施例中，本发明的制剂包含甲基黄嘌呤和皮质类固醇。甲基黄嘌呤可选自茶碱、己酮可可碱和A802715，并且皮质类固醇可选自地塞米松、泼尼松龙、泼尼松和布德松。
其他优选的固定剂量组合包括：-
o包含甲基黄嘌呤和抗癌剂(例如，顺式铂氨、紫杉醇、多玛霉素(daubomycin)或长春新碱)的组合；
o包含甲基黄嘌呤和维生素A类似物(例如，丙戊酸、丙戊酸盐或异维甲酸)的组合；
o包含甲基黄嘌呤和一氧化氮供体(例如硝普盐、02-酰基二醇二氮烯鎓(diazenium diolole)或NO-NSAID，例如NO-阿司匹林)的组合；
o包含甲基黄嘌呤和反应性氧物质清除剂(例如斯戴芬菲(stephenhenanthrine)或尤伐利素(uvariopsine))的组合；
o包含免疫刺激剂(例如肌苷)或其他佐剂以及抗癌剂(例如顺式铂氨、紫杉醇、多玛霉素或长春新碱)的组合；
o包含用于治疗HIV/AIDS的各种抗逆转录病毒剂(选自沙喹那韦(sequinivir)、司他夫定(stavudine)、利托那韦(ritonivir)、洛匹那韦(lipinavir)、安泼那韦(amprenevir))的组合；
o包含用于治疗HIV/AIDS的各种抗逆转录病毒剂以及免疫刺激剂的组合；
o治疗疟疾的组合，其包含基于青蒿素的活性物质，包括青蒿酯和磺胺多辛/达拉匹林或青蒿酯和氨酚喹；
o治疗肺结核的组合，其包含异烟肼、利福平和吡嗪酰胺；
o协助治疗HIV/AIDS、疟疾和TB的组合，由下列各项构成：HIV：沙喹那韦、司他夫定、利托那韦、洛匹那韦或安泼那韦；疟疾：磺胺多辛/达拉匹林/青蒿酯；和肺结核：异烟肼/利福平/吡嗪酰胺；
o包含各种心血管剂(选自下列的一种或多种：ACE抑制剂、抗利尿剂、他汀类药物、抗胆固醇剂、阻凝剂、β阻滞剂和抗氧化剂)的组合；
o包含免疫调节剂(包括疫苗、抗原和免疫治疗剂)与免疫刺激剂和/或佐剂的组合；
o包含下列的组合：质子泵抑制剂(PPI)[其可选自奥美拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑、艾美拉唑、泮托拉唑]、抗幽门螺旋杆菌抗生素[其可选自甲硝唑、四环素、克拉霉素、阿莫西林]、H-阻滞剂[其可选自西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁]和胃膜保护剂[例如，次水杨酸铋]、PPI和H-阻滞剂通过胃后释放，抗生素在胃中释放且胃膜保护剂在胃中释放；
o包含易受流出泵活性影响或经由细胞色素P450亚型(包括3A)代谢的药剂与此类药剂抑制剂的组合；
o包含易于酶促降解的抗生素和降解酶的组合，抗生素在胃和小肠中具有控释模式且酶在小肠和结肠的远侧释放；
o包含麻醉药、精神抑制药或其他潜在成瘾剂与解毒剂或刺激剂的组合，前部分药物种类在胃和小肠中释放，解毒剂、无毒的或非全身吸收的药剂在结肠中释放，刺激剂在注射时可具有刺激性，但在口服是无无毒性；
o治疗阿尔茨海默病(阿尔茨海默病)的组合，其包含胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拈抗剂，例如美金刚；
o治疗阿尔茨海默病的组合，其包含胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏)和以下物类的一种或多种：维生素、他汀类药物、雌激素、促智剂(nootrophic agent)、银杏、抗炎剂、抗抑郁药、精神抑制药、血管扩张剂、情绪稳定剂和钙通道阻断剂，包括尼莫地平；
o降胆固醇组合，其由HMG-CoA抑制剂和肠胆固醇吸收抑制剂构成；
o治疗胰岛素的组合，其包含胰岛素和胰岛素增敏剂；
o治疗胰岛素的组合，其包含胰岛素和口服抗高血糖剂；
o治疗胰岛素的组合，其包含胰岛素和磺酰脲类药剂或二甲双胍；
o治疗胰岛素的组合，其包含胰岛素和口服PTP-1B抑制剂；
o治疗胰岛素的组合，其包含口服模拟药剂与食欲抑制剂或脂肪吸收抑制剂，例如奥利斯特(orlistat)；
o包含抗癌剂和效力增强剂的组合，包括异黄酮类、多酚和抗癌剂衍生物；
o包含效力增强剂的组合，例如异黄酮类和心脏病治疗剂、骨质疏松治疗剂、自身免疫疾病治疗剂或炎性肠疾病治疗剂；
o包含阿片样物质(例如，吗啡或硫酸吗啡)以及阿片样物质诱导的便秘调节剂(例如，外周阿片样物质受体拮抗剂，例如，甲基纳曲酮、纳曲酮或纳洛酮)的组合；
o三元组合，其包含阿片样物质和外周阿片样物质受体(如上所例示)以及离子通道阻断剂，例如钙通道阻断剂(如尼莫地平)。
oPUFA(多不饱和的脂肪酸)与其他天然提取物，包括抗氧化剂和/或药物活性物质
o利尿剂和具有微分释放分布的醛甾酮抑制剂
o抗炎剂与甾体化合物
o免疫抑制剂与乙酰水杨酸(ASA)
o甲基黄嘌呤与皮质类固醇；例如用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)和/或哮喘或炎性肠疾病(IBD)
oCOX-2抑制剂与维生素D。
本发明还提供使用本文所述的组合物治疗上述一种或多种疾病的方法。
其他活性赋形剂
本章节的标题仅出于方便考虑且并未暗示严格的分类。例如，此标题“其他活性赋形剂”内描述的类别、物质或活性成分还可视为落在本专利申请中的另一章节或或类别的范围内。一个非限制性实施例是称为磷脂的物质群组，其根据本发明可为赋形剂、渗透促进剂或活性成分(例如，用于例如治疗炎性肠疾病磷脂酰胆碱)。
然而，一般而言，本发明预期除了添加主要活性成分还还掺入下列物质或物质类别中的一种或多种的组合物。例如，组合物可包含保护剂，例如蛋白水解酶抑制剂或防止酸降解的保护剂或两者(例如碱，如氢氧化钠)；粘附剂实体，例如粘膜粘附剂或生物粘附剂；使活性药用化合物的溶解度最大化的赋形剂；使活性药用化合物的在小肠中的溶解度最大化的赋形剂；诱导肠粘膜或全身免疫应答的抗原和/或佐剂。
就渗透性增强而言，典型的赋形剂包括但不限于癸酸钠、十二酸钠、棕榈酸钠、SNAC、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、胆汁盐、磷脂、烷基多葡糖苷、羟化酶抑制剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸)和/或一氧化氮供体，包括与各种活性药物成分共价连接的一氧化氮供体。前述表单特别值得关注的是增强回肠中的渗透性。
为增强在结肠中的渗透性，典型的赋形剂包括但不限于癸酸钠、十二酸钠、棕榈酸钠、SNAC、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、胆汁盐、磷脂、烷基多葡糖苷、羟化酶抑制剂、抗氧化剂和/或一氧化氮供体，包括与各种活性药物成分共价连接的一氧化氮供体。
组合物还进一步包含提高回肠和结肠中活性药剂的治疗潜力的赋形剂，包括但不限于吸收限制剂、精油、例如ω-3油、天然植物提取物，例如，印楝油、离子交换树脂、细菌可降解的偶联接头如偶氮键、多糖如直链淀粉、瓜尔胶、果胶、壳聚糖、菊糖、环糊精、硫酸软骨素、右旋糖酐、瓜尔胶和刺槐豆胶、核因子κB抑制剂，酸如富马酸、柠檬酸等、以及它们的修饰形式。
组合物还可包含赋形剂或其他活性药物或其他成分以提高小肠吸收后的系统性生物利用度，这些成分包括：流出泵抑制剂、包括但不限于PgP泵抑制剂和代谢抑制剂，包括但不限于细胞色素P450 3A抑制剂。
组合物还可包含可降低与小肠吸收相关的全身副作用的赋形剂，包括但不限于抗氧化剂，例如类姜黄色素、类黄酮或更具体包括姜黄素、β-胡萝卜素、α-生育酚、抗坏血酸盐或拉扎洛依(lazaroid)。
组合物可进一步或分别包含抗氧化剂(例如，抗坏血酸或BHT-丁羟基甲苯)掩味或光敏组分或光保护组分。抗氧化剂可掺入水相(例如亲水性抗氧化剂)中或油相(例如疏水性抗氧化剂，如维生素E)中，掺入量为例如最多1重量％，优选介于0.01重量％和0.50重量％之间，更优选介于0.10重量％和0.20重量％之间。
组合物可进一步或分别包含粘附剂以确保(如果需要)例如对于微珠实施例而言，微珠在胃环境中保留或保留较长的时间。根据本发明的微珠还可包含促进或能够降低浮动或密度的材料，例如作为将微珠定位在所需GI部位的方式。本发明还可在微珠实施例中具有在胃或其他GI部位中溶胀和/或聚集的方式。
环孢菌素
本发明的组合物适用于具有一系列上述行业应用的多种活性成分。在其医药应用中，发明特别适于用于口服递送上述低溶解度药物。以下章节描述通过延伸实施例描述本发明可如何应用于药物环孢菌素(其国际非专利名称也称为环孢素)。
环孢菌素形成一类通常具有免疫抑制和抗炎活性的多肽。最常称的环孢菌素为环孢菌素-A。环孢菌素的其他形式包括环孢菌素-B、-C、-D和-G以及它们的衍生物。应当理解，本文中术语“环孢菌素”是指若干环孢菌素、其衍生物或前药中的任一者，或上述任何的混合物。
可呈软明胶胶囊或口服混悬液形式的环孢菌素A经证实可用于预防肾、肝和心脏移植物的器官排斥，用于治疗严重的活性类风湿性关节炎(RA)和严重的顽固性斑块状银屑病。其他潜在的适应症包括贝切特病(Bechet′s disease)、贫血、肾病综合征和移植物抗宿主病(GVHD)，包括胃肠移植物抗宿主病(GI-GVHD)、重症肌无力、牛皮癣等。而且，许多或其他疾病也可受益于环孢菌素A的治疗(Landford等人(1998)Ann Intern Med；128：1021-1028)，其整体以引用方式并入本文中。
本发明还提供使用本文所述的组合物治疗上述一种或多种疾病的方法。
此外，本发明的组合物能够成功地通过结肠递送活性成分。这在将环孢菌素在本发明的组合物中调配为微珠的情况中特别值得关注，特别是当小珠带有本文其他地方所述类型的聚合物包衣时。该包衣防止或限制环孢菌素在上胃肠道(GIT)中的吸收，但允许瞬间和/或持续释放到近侧结肠中，所述近侧结肠对于某些疾病而言是结肠靶向递送环孢菌素的最佳部位。此类结肠靶向在治疗结肠疾病，例如，克隆氏病、溃疡性结肠炎和GVHD(包括GI-GVHD)方面特别重要。特别优选使本发明的组合物适于释放药物，尤其是环孢菌素，以便以单一剂型在小肠中(针对系统性生物利用度)和结肠中(针对局部效应)吸收。
本发明的微珠中环孢菌素的填充优选为使得足量的微珠可填充到硬胶囊(0号或1号)，以实现每个零号胶囊中含25mg的CyA。
用于制备本发明组合物的方法
读者应注意，参考涉及实施例的本章节至关重要。
用于制备本发明组合物的基本方法是将选择为水溶性聚合物基质材料(例如明胶、树胶、海藻酸盐等，如本文其他地方更一般地描述，并且在任何情况下任选地与上述组分混合)的聚合物(或聚合物的混合物)的流体形式(优选溶液)与油相混合，以形成均一流体乳剂。考虑到所需最终组合物(如本文其他地方所述)，油相和水相可以1∶6-10，优选大约1∶7或1∶8的比例混合。通常，仅需使用本领域的技术人员熟悉的磁力系统或机械系统(例如顶置式搅拌器)轻轻搅拌组分，以实现乳化。优选连续搅拌。可利用任何适当的实验室搅拌装置或工业级搅拌器来达到该目的，例如，磁力搅拌器(Stuart生产)或顶置式搅拌器(KNF或Fisher生产)。优选以将内容物(如水)的蒸发降至最小的方式设置设备。在本发明方法的一个实施例中，优选利用封闭系统进行搅拌，以实现此目的。
在其中聚合物基质实质上包含明胶且添加山梨糖醇的实施例中，聚合物基质的水相这样制备：通过将适量的山梨糖醇(和表面活性剂，如果需要的话)加入水中，加热至大约60-75℃直至呈溶液，然后添加明胶，尽管添加次序和时间选择并非关键。典型的“明胶溶液”包含15-25％(优选17-18％)的明胶；75％-85％(优选77-82％)的水外加1-5％(优选1.5％至3％)的山梨糖醇。
然而，形成乳剂的温度的选择取决于各种因素，包括活性药物成分的温度不稳定性和并入明胶中的增塑剂的量、明胶的类型以及其他因素。然而一般而言，将明胶溶液(尤其就标准或规定明胶)保持在60℃-70℃，以使其保持液态。
然而，例如当要掺入本发明组合物的活性成分具有温度不稳定性时，可通过使用较低熔点的明胶(或明胶衍生物或明胶与熔点降低剂的混合物)或其他聚合物基质材料如藻酸钠使加工温度降至所需目标温度，例如37℃。或者，可通过使用适当设备或机械装置在较高温度下加工温度不稳定性活性成分，所述设备或机械装置限制温度不稳定性活性成分与较高温度介质接触的时间。例如，如果明胶小滴是通过机器挤出并立即冷却(例如在冷却浴中冷却)而形成，则可使用另外的适当引入管件将温敏活性成分引入流体明胶溶液(并且混合物可立即均一)，之后不久便从成珠喷嘴喷出或使用其他方法，从而限制将活性成分与较高温度的明胶的接触时间，以降低活性成分的任何热依赖性降解的程度。此方法可采用任何适当的装置，例如匀化器(如螺旋匀化器以及挤出型装置，如WO 2008/132707(希格默伊德药业(Sigmoid Pharma))中所述，其整体以引用方式并入本文中。
将表面活性剂(如果并入)适宜地添加到水相中，同时添加其他组分，可在例如聚合物基质材料和增塑剂(如果在例如加工期开始时并入)。在制备期间引入水相的表面活性剂的物理形式在促进制备根据本发明的组合物方面可起一定的作用。因此，虽然可采用液体表面活性剂，但优选利用在室温下呈固体形式(例如晶体或粉末)的表面活性剂，特别是当水相包含明胶时。以所需适当用量添加表面活性剂，以实现所需和上述比例。一般而言，这导致水相中表面活性剂的存在量介于0.8％和1％(按重量计)之间。
通常，无需加热油相，并且在室温下添加活性成分和(在此情况下)其他油相组分，同时搅拌直至澄清。这些其他组分可包括除助溶剂和/或增溶剂(如果选择)之外的挥发性(或非挥发性)溶剂。添加适量的油相活性成分(如果有的话)以实现本文其他地方和实施例中所述的目标比例。就环孢菌素而言，例如在油相中掺入过多CyA(35-40％)可导致与明胶溶液一起混合时沉淀，并且如果(例如)目的是10％的干重CyA目标物时，则25％-27％为合理的目标物。搅拌可持续数分钟到数小时，甚至过夜，这取决于活性成分(例如，环孢菌素的溶解需要数小时)。如果希望使用或包括油如蜡油，当略微升温(例如升温至40-50℃)的油相适宜时，所述蜡油在室温下并非液体或并非完全是液体(例如索卢妥或克列莫佛RH40)。
通过将油相加入受热水相中同时进行搅拌(如上所述)来形成乳剂。然后，所得乳剂具有上述固化微珠的组合物但仍然含水。
然后将乳剂倒入或引入模具或其他容器中，或倾倒在薄片上或薄片之间，或逐滴递送(或挤出)到另一流体中，使得含有水相的聚合物基质在固化时呈所需模具、容器、薄片或小滴/小珠的形式。优选进行模具成形，例如立即形成珠状。
或者，对于模制，可采用专业机械装置(例如)以形成上述半球形小珠(参见上述名称为“形状、尺寸和几何形状”的章节)，其中本发明呈半球形小珠的形式。可使用专业装置、通过接合两个这样的半球体制成单个小珠(即单个小珠具有两个不同的半块)，在所述专业装置中，两种不同乳剂流过其中且通常具有圆形横截面的两个管接合在一起，之后不久挤出点或喷嘴(其可振动)进入具有平壁的单个双腔管中，所述平壁分离两种乳剂流且防止两种乳剂进行接触直到挤出点。因此使一直到挤出点的接合双腔管的横截面看起来呈两个半圆。在操作中，两种半球形乳剂流在挤出时合并形成单个、大致球形的小珠，使得标准小滴被射出/挤出以固化。
固化可以多种方式(取决于基质的聚合物)发生，例如，通过改变模具、容器、薄片、小滴/小珠等周围的温度或通过施加固化流体或使溶液硬化，使得模制形状胶凝或固化。在某些实施例中，改变温度和施加固化流体或硬化溶液可一起或同时采用。
在本发明的组合物呈微珠形式的优选实施例中，可通过(例如)将流体乳剂逐滴滴加到引起固化的流体中来形成微珠。当待成珠状的乳剂粘度达到某个点时，液滴形成变得更加困难，则优选专业装置。
在可通过升高或降低温度实现固化的情况下，可调节固化流体的温度以实现所需速率的固化。例如，当明胶用作聚合物基质时，固化流体的温度低于乳剂的温度，从而引起聚合物基质的固化。在这种情况下，将固化流体称为冷却流体。
在可通过化学方式(例如通过在接触固化流体的组分时诱导交联)实现固化的情况下，可调节此类组分在固化流体中的浓度和/或其温度(或其他特性或含量)以实现所需速率和固化程度。例如，如果将海藻酸盐选作聚合物基质，则固化流体的一种组分可为能够诱导海藻酸盐交联和随后固化的含钙实体(例如，氯化钙)。或者，相同或类似的含钙实体可在成珠之前并入(例如分散)到流体乳剂的水相中，并且(例如)通过对乳剂逐滴落入或引入其中的固化流体施加较高或较低的来引发诱导交联。为了所得微珠特性，可通过控制钙离子利用度(浓度)和其他物理条件(要注意的是温度)来改变此类静电交联。固化流体可为气体(例如，空气)或液体或两者。例如，当将明胶用作聚合物基质时，固化流体可最初为气态(例如通过冷空气的小滴)，然后为液态(例如进入液体的小滴)。可施加相反的次序，同时也可单独使用气态或液态冷却流体。或者，流体可喷洒冷却，其中将乳剂喷洒到冷却气体中以引起固化。
就明胶或其他设计用于形成固定基质的水溶性聚合物而言，优选的是固化流体为非水性液体(例如，中链甘油三酯、矿物油或优选具有低HLB的类似物，以确保最低程度的润湿)，其可适宜放置在浴器(冷却浴)中以接收乳剂在固化形成小珠时的小滴。使用非水性液体使得在选择进行冷却的温度时具有较大的灵活度。
当采用液体冷却浴时，其通常保持在小于20℃，优选保持在5-15℃的范围内，更优选保持在8-12℃(当将标准明胶用作聚合物基质时)。如果将甘油三酯选作冷却浴中的冷却流体，则优选实施例为得自沙索(Sasol)的迈格罗810。
如果将明胶选作聚合物基质，则对适当温度范围进行考虑以确保明胶以适当的速率固化，从而避免在活性成分为蛋白质的情况下(例如)蛋白质三级结构的破坏。
如果将海藻酸盐选作聚合物基质，则制备微珠的典型方法涉及将其中如上所述分散有小油滴的3％海藻酸钠溶液滴加到4℃的含有0.1M氯化钙的交联浴中，以生成海藻酸钙(此方法可称作“扩散凝结(diffusion setting)”，因为据信钙可扩散到微珠中引起交联或凝结(setting))。使用注射器泵或Inotech机器，可通过本文其他地方所述可振动的无菌针或其他喷嘴(例如，如果使用泵则以5mL/h)产生或挤出小滴。可通过4.5mm管件向整个针向下施加介于15和20L/分钟之间的气流，以减小小滴尺寸(如果需要)。然后可将新形成的微珠在氯化钙浴中搅拌最多一小时。如果将角叉菜胶用作聚合物基质，则可使用盐和降低温度(例如通过滴入冷却油中)来实现固化。
使用海藻酸盐时的替代方法是内部胶凝，其中钙离子在其活化之前分散在水相中，以便引起水胶体颗粒的胶凝。例如，这可通过添加会引起海藻酸盐交联的离子的非活性形式实现，然后通过离子充分分散结束后的例如pH的变化来活化所述离子的非活性形式(参见Glicksman，1983a；Hoefler，2004，二者均以引用的方式并入本文)。在需要快速凝胶和/或扩散方法可导致API因其扩散到交联浴中而损失的情况下，此方法特别有用。
在成形、模制或成珠后，可洗涤所得形状或形式，然后在适当时干燥。就在固化流体中固化的微珠而言，上述制备方法的任选最后步骤因此包括从固化流体中移除固化微珠。可例如通过在网袋中进行收集来实现，通过所述网袋排出固化流体(例如MCT)且保留小珠，并且立刻进行，例如小珠一形成或在其形成的5、10、15、20、25或30分钟内。然后通过离心机(或适于移除过量流体的其他设备或机器)移除过量的固化流体，然后干燥小珠以移除水或游离水和/或移除(用于溶解或促进溶解先前步骤中的活性成分的)任何其他溶剂(如乙醇或异丙醇)的一些或全部，接着进行任选的洗涤(例如使用乙酸乙酯)和随后的“干燥”步骤以移除过量溶剂(例如乙酸乙酯)。异丙醇为优选在加工中随后移除以减少油相或水相中的残留的溶剂的实施例。干燥可通过本领域中已知的任何合适的方法实现，例如使用圆筒烘干机(例如可为Spherex系列设备(如果使用)的一部分的Freund圆筒烘干机)，温空气介于15℃和25℃之间，优选大约20℃，从而通过空气蒸发或带走水分。将明胶用作聚合物基质(例如用作水性固定相的主成分)在大多数情况下需要干燥步骤，并且对于微珠，这优选地通过如上所述在空气中进行干燥来实现。将所得组合物(本发明的组合物)基本上干燥，如上文更详细地描述。
就其中乳剂小滴可在上述成珠方法的第一步骤中形成的方式而言，上述方法的变型是可能的，包括将小滴引入多种固化流体中。
通常，微珠可这样产生：可通过在流体o/w乳剂与适当固化流体(例如，气体或流体)之间施加表面张力以形成最终小珠的球形或大致球形形状。
或者，可通过经由孔口或喷嘴射出或挤出流体o/w乳剂来制备微珠，所述孔口或喷嘴具有一定的直径且任选地经受选定的振动频率和/或重力流。可使用的机器的实施例为Freund Spherex、ITAS/Lambo、Globex或Inotech工艺设备。按照可希望制备根据本发明的微珠对Spherex机器(Freund生产)的操作描述于美国专利5,882,680(Freund)，其全部内容以引用方式并入本文中。优选地选择大约10-15RPM的振动频率，但最终选择(以及独立选择的振幅)取决于待成珠状的乳剂的粘度。如果选择聚合物基质在较低温度下固化，则可适于将到孔口/喷嘴的管线保持在一定的温度，以保持溶液的流动性。
Spherex机器(和其他机器)可适于利用双同心腔喷嘴来确保两种流体(形成核的内腔中的流体和形成胶囊的外腔中的流体)的同时挤出。根据所述方法之一使形成胶囊的流体固化。可希望或不希望形成核的流体易于固化而得到本发明组合物的特定实施例。
适应此方式的上述机械装置可用于制备呈胶囊形式的本发明组合物，其中组合物的核填充有流体(气体或液体)，如以上名称为“形状、尺寸和几何形状”的章节所述(注意：与胶囊材料类似，核可以为组合物，即使任选为不同的组合物(根据本发明)，即，易于通过上述方法之一而固化)。如果希望球体的内表面上并入中间内层(例如非水性材料的内膜层)，则可采用三腔喷嘴和适当管件，其中所述中间层在室温下适宜为固体。因此，在连续层的柔软度/硬度方面，组合物可例如描述为固体∶固体(就两层而言)或固体∶固体∶固体(就3层而言)或液体/半液体∶固体∶固体(就3层而言)。
前述段落描述了未包衣小珠的形成。优选本发明的优选实施例具有包衣小珠(其在本文的其他地方更详细地描述)。此类包衣可为单层包衣或多层包衣且可以多种方式施加(参见独立章节)。
关于上述使用两个同心孔口(中央和外部)的方法(通过任选振动的喷嘴射出乳剂)，外部流体可(在微珠外部)形成聚合物材料的包衣(聚合物包衣)，其可包含活性成分或可赋予微珠控释特性，并且内层(核)可为根据本发明的组合物。优选使用由Freund生产的Spherex机器(参见授予Freund的美国专利5,882,680，该专利的全部内容以引用方式并入本文中)。
使用Spherex机器达到极高的单分散性。例如，在通常100g中，97g微珠批料的直径介于1.4和2mm之间或介于1和2mm之间。可通过本领域中已知的用于移除/筛选不同粒度颗粒的方法实现所需粒度范围。例如，可通过使批料首先通过例如2mm网且随后通过1.4mm网来移除/筛选出较大/较小的小珠。
如果希望对微珠包衣，则1.4至2mm的直径范围为良好的粒度(如果较小，包衣机的喷雾器可能会绕过微珠；如果过硬，则小珠可能难以液化，液化对于实现一致包衣而言是必需的)。
虽然加工条件可进行变化(例如，通过改变流体乳剂、固化流体的温度和组分在这些流体中的浓度，以及允许发生某些工序(包括干燥)的时间)，但微珠优选内部(即在截面上)均一，即一体化。尽管当前并非优选，但此类变化可应用于微珠制备的情况中，以实现不均一性，例如，较硬的表皮和较软的核中所具有的朝向核的充分固定的小油滴与小珠表面相比较少。根据本发明的组合物的较大(例如非小珠状)形式或形状可经特别设计以体现此不均一性。然而，当前优选的是根据本发明且在微珠实施例内的内部均一的组合物，这可通过使用均一介质(分散良好的乳剂)进行成珠/成滴而受益。待成珠状的乳剂中的此类均一性可有助于避免影响对称性的干燥条件。
包衣
本发明的组合物可用于如本文其他地方所述的应用。当用于口服递送活性成分时，活性成分可有利地即时释放(速释模式)或在一定的延迟和/或经一定的延长期后释放(延迟释放分布和/或延长释放分布)。为了进行即时释放，微珠可包覆或未包覆肠溶衣以保护免于胃酸影响，从而在小肠中即时释放。
或者，如果需要控释(即，延迟、延长或部位靶向释放等)，或如果需要非介质依赖性释放，可根据本发明对微珠施加包衣。施加适当的包衣可(例如，如果需要结肠释放)使得大约小于10％的活性成分在4小时时溶出(在溶出介质中)，然后在随后的24小时内以接近最大溶出度(接近100％)瞬时释放(突然释放)。可存在许多替代的靶向模式，该实施例仅用于进行说明。
因此，根据本发明的一个实施例，组合物呈微球的形式，所述微球的至少些带有包衣(即，经包衣)以便控制活性成分从微珠中的释放。在一个实施例中，包衣为薄膜，而在另一个实施例中，其为膜。包衣、薄膜或膜包含一种或多种优选具有聚合物性质的物质(例如，甲基丙烯酸酯等；多糖等，如下文更详细地描述)或不止一种此类物质组合，其任选地包含其他赋形剂或活性成分，例如增塑剂(描述于例如以上关于活性成分的章节)。优选的增塑剂(如果使用)包括亲水性增塑剂如柠檬酸三乙酯(TEC)，其在将尤初吉(Eudragit)族聚合物用作包衣(如下文所述)时是特别优选的。涉及具有乙基纤维素包衣的另一优选增塑剂(下文更详细地描述)为DBS。替代或附加任选包括的赋形剂为助流剂。助流剂是添加到粉末或其他介质中中以提高其流动性的物质。典型的助流剂为滑石粉，其在将尤初吉(Eudragit)族聚合物用作包衣时是优选的。
就聚合物的组合而言，可选择组合以实现药物释放和/或包衣致孔和/或微珠在包衣内暴露中所需的延迟(或其他变化)，从而使药物流出和/或固定基质溶出。在一个实施例中，将两种类型的聚合物合并到同一聚合物材料中，或作为施加至微珠的不同包衣来提供。
先前已说明本发明的组合物可包含不止一个微珠群体。在包衣实施例内，群体之间的差异可能在于包衣，即，两个(或更多个)微珠群体可能在许多方面不同，其中一处不同为包衣。
包衣可按下述方式施加且可根据厚度和密度而变化。包衣的量由本发明的干燥组合物(例如微珠)中所添加(获得)的附加重量限定。重量增量优选地在小珠干重的0.1％至50％，优选1％至15％的范围内，更优选在3％至10％的范围内或在5-12％的范围内或在8-12％的范围内。
聚合物包衣材料可包含甲基丙烯酸共聚物、聚甲基丙烯酸铵酯共聚物或其混合物。甲基丙烯酸共聚物，例如尤初吉TM S(EUDRAGITTM S)和尤初吉TM L(EUDRAGITTM L)(赢创)特别适合。这些聚合物为耐胃酸(gastroresistant)和肠溶的聚合物。其聚合物薄膜在纯水和稀酸中不溶。根据其羧酸含量，其在较高的pH下溶解。尤初吉TM S和尤初吉TM L可用作聚合物包衣的单一组分或者以任意比率联用。通过使用这些聚合物的组合，聚合物材料可在多种pH水平(例如尤初吉TM L和尤初吉TM S分别溶解的pH之间的水平)下表现出溶解度。
下文中使用的商标“尤初吉(EUDRAGIT)”是指甲基丙烯酸共聚物，特别是由赢创以尤初吉TM(EUDRAGITTM)出售的那些。
所述包衣可包含的聚合物材料包含主要比例的(例如，大于聚合物包衣总含量的50％)至少一种药学上可接受的水溶性聚合物，和任选次要比例的(例如小于聚合物总含量的50％)至少一种药学上可接受的水不溶性聚合物。或者，膜包衣可包含的聚合物材料包含包衣主要比例的(例如，大于聚合物总含量的50％)至少一种药学上可接受的水不溶性聚合物，和任选次要比例的(例如小于聚合物总含量的50％)至少一种药学上可接受的水溶性聚合物。
聚甲基丙烯酸铵酯共聚物例如尤初吉TM RS(EUDRAGITTM RS)和尤初吉TM RL(EUDRAGITTM RL)(赢创)适用于本发明。这些聚合物在纯水、稀酸、缓冲液、或整个生理学pH范围的消化液中不溶解。聚合物在水和消化液中溶胀而不依赖pH。在溶胀状态中，其随后可透过水和溶解的活性剂。聚合物的渗透性取决于聚合物中丙烯酸乙酯(EA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(TAMCl)基团的比例。例如，EA∶MMA∶TAMCl比例为1∶2∶0.2的聚合物(尤初吉TM RL)与比例为1∶2∶0.1的聚合物(尤初吉TM RS)相比更具渗透性。尤初吉TM RL的聚合物为高渗透性的不溶性聚合物。尤初吉TM RS的聚合物为低渗透性的不溶性薄膜。该族中特别优选的扩散控制的非pH依赖性聚合物为RS 30D，其为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的甲基丙烯酸酯与季铵基团的共聚物，所述季铵基团以盐的形式存在以使得聚合物可渗透。RS 30D可以水分散体获得。
甲基丙烯酸氨基酯共聚物可以任意所需比率进行组合，可通过调节该比率来调节药物释放的速率。例如，可使用尤初吉TM RS：尤初吉TM RL为90∶10的比率。或者，尤初吉TM RS：尤初吉TM RL的比率可为约100∶0至约80∶20，或约100∶0至约90∶10，或其间的任何比率。在此类制剂中，渗透性较低的聚合物尤初吉TM RS通常占聚合物材料的大多数，溶解度较高的RL溶解时产生间隙，溶质可通过间隙与微珠进行接触，从而使预溶解的药物活性以受控方式逸出。
在聚合物材料内甲基丙烯酸氨基酯共聚物可与甲基丙烯酸共聚物组合，以实现以实现药物释放和/或包衣致孔和/或微珠在包衣内暴露中所需的延迟，从而使药物流出和/或固定或水溶性聚合物基质溶出。可使用范围为约99∶1至约20∶80的聚甲基丙烯酸铵酯共聚物(例如尤初吉TM RS)与甲基丙烯酸共聚物的比率。还可将两种类型的聚合物合并到同一聚合物材料中，或作为施加至微珠的不同包衣来提供。
尤初吉TM FS 30D(EudragitTM FS 30D)是由甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯构成的阴离子水基丙烯酸聚合物分散体且pH敏感的。此聚合物包含较少的羧基，因而在较高的pH(＞6.5)下溶解。此类体系的优势在于易于采用常规粉末层压(powder layering)和流化床包衣技术，在合理的加工时间内大规模制备。另一个实施例为尤初L 30D-55(L 30D-55)，其为以甲基丙烯酸为官能团的阴离子聚合物的水分散体。其可以30％的水分散体获得。
除了上述尤初吉TM聚合物之外，许多其他共聚物也可用于控制药物释放。这些聚合物包括甲基丙烯酸酯共聚物，例如尤初吉TM NE(EUDRAGITTM NE)和尤初吉TM NM(EUDRAGITTM NM)系列。关于尤初吉TM聚合物的进一步信息参见″Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems(聚甲基丙烯酸酯包衣体系的化学性质与应用性质)″，Aqueous Polymeric Coatingsfor Pharmaceutical Dosage Forms(药物剂型的水性聚合物包衣)，James McGinity编，arcel Dekker Inc.，New York，第109-114页，其整体以引用方式并入本文中。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)的若干衍生物也表现出pH依赖性溶解度并且可在本发明中用于包衣。这些衍生物包括在肠道上部快速溶解的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)和醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，HPMCAS中可电离羧基的存在导致聚合物在高pH下溶解(LF级＞5.5，HF级＞6.8)。这些聚合物可从信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical Co.Ltd)商购获得。与本文所述用于包衣的其他聚合物一样，HPMC和衍生物可与其他聚合物例如尤初吉RL-30D(EUDRAGIT RL-30D)组合。
根据本发明，特别优选使用聚合物包衣物质，该物质在其溶出分布和/或其释放掺入本发明微珠的活性成分的能力方面不依赖于pH。已经给出来实施例(例如尤初吉RS和RL)。非pH依赖性聚合物包衣物质的另一实施例为乙基纤维素，特别是亚微米至微米粒度范围(例如粒度为约0.1至10微米)的乙基纤维素的分散体，其在乳化剂如油酸铵的辅助下均匀悬浮于水中。乙基纤维素分散体可任选地且优选地包含增塑剂，例如，癸二酸二丁酯(DBS)或中链甘油三酯。此类乙基纤维素分散体可例如根据美国专利No.4,502,888进行制备，该专利以引用方式并入本文中。适用于本发明且可商购获得的一种此类乙基纤维素分散体由美国宾夕法尼亚州西点卡乐康(Colorcon of West Point)以商标苏丽 市售。在此市售产品中，乙基纤维素颗粒例如与油酸和增塑剂混合，然后任选地挤出和熔融。然后任选地在高剪切混合器中在例如一定压力下，使熔融增塑的乙基纤维素在例如氨水中直接乳化。油酸铵可原位形成(例如)以稳定或形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散体。然后可添加额外的纯化水以达到最终固体含量。还可参见美国专利No.4,123,403，其以引用方式并入本文中。
下文使用的商标“苏丽 ”是指乙基纤维素包衣材料，例如，亚微米至微米粒度范围(例如粒度为约0.1至10微米)的乙基纤维素的分散体，其在乳化剂如油酸铵的辅助下均匀悬浮于水中。具体而言，本文使用的商标“苏丽”是指由卡乐康(Colorcon)以商标苏丽市售的产品。
苏丽分散体成膜聚合物、增塑剂和稳定剂的组合的实施例，其可用作包衣以根据pH相对不敏感的可再现概况调节活性成分释放速率。主要的药物释放方式是通过苏丽分散体膜的扩散且受薄膜厚度的直接控制。特别优选使用苏丽并且可增加或降低作为包衣的苏丽的施加量，以调节包衣微珠的溶出。除非另外指明，否则使用的术语“苏丽丝”可适用于苏丽丝E-7-19020、E-7-19030、E-7-19040或E-7-19050。E-7-19020包含与油酸和癸二酸二丁酯共混，然后挤出并熔化的乙基纤维素。然后在高剪切混合器中在一定压力下，使熔融增塑的乙基纤维素在氨水中直接乳化。油酸铵原位形成以稳定或形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散体。然后添加额外的纯化水以达到最终固体含量。E-7-19030另外包含分散到材料中的胶态无水二氧化硅。E-7-19040与E-7-19020类似，不同的是其包含癸二酸二丁酯的中链甘油三酯。E-7-19050通过乙基纤维素与油酸在熔化和挤出前进行共混而获得。然后在高剪切混合器中在一定压力下，使熔融增塑的乙基纤维素在氨水中直接乳化。油酸铵原位形成以稳定或形成增塑的乙基纤维素颗粒的分散体。然而，优选的是E-7-19040。
本发明还设想使用苏丽丝(Surelease)与其他包衣组分如海藻酸钠(例如可以商品名纽特丽TM(NutratericTM)获得的海藻酸钠)的组合。
除上述尤初吉TM和苏丽聚合物，还可使用其他肠溶性或pH依赖性聚合物。此类聚合物可包括邻苯二甲酸酯基、丁酸酯基、琥珀酸酯基和/或苯六甲酸酯基(mellitate group)。此类聚合物包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、纤维素邻苯二甲酸氢酯(cellulose hydrogen phthalate)、醋酸-1，2，4-苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸酯淀粉、醋酸邻苯二甲酸酯直链淀粉、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯和聚丁酸乙烯邻苯二甲酸酯。此外，如果相容，可共混聚合物的任意组合以提供额外的控释或靶向释放分布。
包衣可进一步包含至少一种可溶性赋形剂以提高聚合物材料的渗透性。适当地，至少一种可溶性赋形剂选自可溶性聚合物、表面活性剂、碱金属盐、有机酸、糖和糖醇。此类可溶性赋形剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、氯化钠、表面活性剂如月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯、有机酸如乙酸、己二酸、柠檬酸、富马酸、戊二酸、苹果酸、琥珀酸和酒石酸、糖如右旋糖、果糖、葡萄糖、乳糖和蔗糖、糖醇如乳糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、山梨糖醇和和木糖醇、黄原胶、糊精和麦芽糖糊精。在一些实施例中，可将聚乙烯吡咯烷酮、甘露糖醇和/或聚乙二醇用作可溶性赋形剂。以聚合物的总干重计，至少一种可溶性赋形剂的用量为约1％至约10重量％。
释放速率的调节，例如产生释放延迟或延长，可通过许多方式实现。机制可依赖于或不依赖肠内局部pH，且还可依赖于局部酶活性以实现所需效果。调节释放的制剂的例子是本领域已知的，例如参见美国专利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；和5,733,566，这些专利均以引用方式整体并入本文。
如上所述，苏丽丝由于其非pH依赖性溶出特性而为特别优选的聚合物包衣。然而，发明人/申请人已发现难以选择适量(重量增量)的苏丽丝来实现最佳溶出。已经发现的是过多苏丽丝导致不完全(或过慢)溶出，而过少则导致过快溶出。
发明人/申请人现已意外地发现在具体实施例中，通过将通常被细菌酶(和任选地或替代地被胰酶或其他有关的酶)降解的第二聚合物(例如多糖，尤其是杂多糖)添加到苏丽丝TM中意外地解决了上述问题，并且为调节添加到本发明微珠中的聚合物量以实现最佳溶出分布提供了灵活性。
因此，本发明提供了一种用于组合物(是或不是本发明的组合物)的新型包衣，该包衣旨在将组合物的活性有效成分释放到结肠中，所述活性有效成分为乙基纤维素(优选以乳化剂如油酸铵和/或增塑剂如癸二酸二丁酯或中链甘油三酯调配)和多糖的组合，所述多糖易于被通常存在于结肠中的细菌酶降解。此类多糖包括硫酸软骨素、果胶、葡聚糖、瓜尔胶和淀粉酶、壳聚糖等以及前述任意物质的衍生物。关于获得结肠定位释放分布，壳聚糖是特别优选的。本发明还包括的组合物包含乙基纤维素(优选以乳化剂如油酸铵和/或增塑剂如癸二酸二丁酯或中链甘油三酯调配)和多糖的组合，所述多糖易于被通常存在于结肠中的细菌酶降解；所述组合物可包含液体载体，例如水。
使用多糖本身用于包衣的尝试成功率有限。许多非淀粉多糖具有缺乏良好成膜性质的缺点。另外，其往往会在GI道中溶胀并且变得多孔，从而导致药物较早的释放。抵抗胰α-淀粉酶降解但能够被结肠细菌酶降解的无定形直链淀粉甚至具有在水性介质中溶胀的缺点，但这可通过将不溶性聚合物如乙基纤维素和丙烯酸酯掺入直链淀粉膜中来控制。然而直链淀粉并非水溶性且尽管并不排除水溶性多糖，本发明的发明人已发现，当用作根据本发明的实施例中的包衣时，使用易于被细菌酶降解的水溶性多糖(WSP)会带来特别有利的结果。发明的此实施例中特别优选的多糖为果胶。可使用各种果胶，包括可获得的不同等级(即甲基化程度(DM)，即用甲醇酯化的羰基的百分比)的果胶，例如，DM超过50％的果胶，称为高甲氧基(HM)果胶或低甲氧基(LM)果胶，或包含HM果胶与LM果胶组合的果胶。还可在此实施例中使用具有各种乙酰化程度(DAc)的果胶。综合起来，将DM和DAc或置换度称为酯化度(DE)。可根据本发明各种DE的果胶。作为对果胶替代，可将海藻酸钠用作根据本发明实施例的多糖。然而，其他实施例可适宜地包含包括直链淀粉和/或含有直链淀粉的淀粉。可使用各种等级的淀粉(含有不同的直链淀粉百分比)，例如直链淀粉百分比为56％的Hylon V(国民淀粉食品创新公司(National Starch Food Innovation))或直链淀粉百分比为70％的Hylon VII。剩余的百分比为支链淀粉。特别优选多糖果胶、直链淀粉和海藻酸钠来实现结肠递送，即用于递送旨在将活性成分在结肠中释放的组合物。
已经发现的是果胶可充当包衣中孔的成孔剂，该包衣通过乙基纤维素(优选苏丽丝)提供。所谓“孔”是指从微珠的核到表面(更确切为薄弱区域或不存在包衣的区域)的轴状空穴，这些空穴在本发明的包衣上或包衣内随机出现。
此前已结合苏丽丝对成孔剂进行了描述(参见例如US 2005/0220878)，但涉及“胃不溶性”物质，例如海藻酸盐。
根据本发明的具体实施例，如果水溶性多糖(WSP)为果胶，则苏丽丝TM与果胶的比例的理想范围是90∶10至99∶1，优选95∶5至99∶1，更优选98∶2至99∶1。
在此特别优选的组合(苏丽丝TM+WSP，例如果胶)中，苏丽丝TM与WSP之间的重量增量和比例可变化以改进包衣和带有此类包衣时的本发明的组合物的状况。因此，令发明人/申请人意外的是，通过选择范围为0至30％(优选5％至10％)的重量增量和范围为95∶5至99.5∶0.5，优选97∶3至99∶1(包括端点)的苏丽丝与果胶的比例，使得包衣聚合物的此优选组合的优点进一步明确。使用苏丽丝的特别有利的重量增量为范围在5-12％或8-12％内的重量增量。
虽然上述重点在于使活性成分从根据本发明的微珠中延长和/或持续释放，但也考虑未包衣或仅包肠溶衣的微珠，提供早期小肠API释放中，足够的肠包衣仅在于防止微珠在胃中溶出。
优选地在微珠由合适的聚合物包衣(如上文/下文更详细地描述)包覆前对其进行干燥。在某些实施例中，还优选的是在施加第二包衣之前施加第一包衣。一般而言，第一包衣和第二包衣可具有相同或不同的材料，并且选自本文所述包衣材料类别中的任一种。在特定实施例中，第一包衣任选地保护核(小珠)免于与第二包衣相互作用和/或防止小珠内容物浸入第二包衣中。例如，第一包衣可由羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇的混合物制成，第二(外)包衣由上述苏丽丝-果胶混合物制成。如果希望第一包衣采用羟丙甲纤维素、二氧化钛和聚乙二醇的混合物，则可获得对应于此类混合物的商业产品，包括欧巴代白(Opadry White)(由卡乐康(Colorcon)市售的产品)。更一般而言，各种产品可以商品名欧巴代(Opadry)和欧巴代II(Opadry II)商购。其他非限制性实施例包括欧巴代YS-1-7706-G白、欧巴代黄03B92357、欧巴代蓝03B90842。这些组合物可以干燥膜包衣组合物获得，该干燥膜包衣组合物可在使用之前即稀释于水中。欧巴代和欧巴代II制剂包含纤维质成膜聚合物(例如HPMC和/或HPC)，并且可包含聚葡萄糖、麦芽糖糊精、增塑剂(例如甘油三乙酸酯、聚乙二醇)、聚山梨醇酯80、着色剂(例如二氧化钛、一种或多种染料或色淀)和/或其他合适成膜聚合物(例如丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物)。合适欧巴代或欧巴代II制剂可包含增塑剂和以下一种或多种：麦芽糖糊精和聚葡萄糖(包括但不限于a)甘油三乙酸酯和聚葡萄糖或麦芽糖糊精或乳糖，或b)聚乙二醇和聚葡萄糖或麦芽糖糊精)。特别优选的商业产品为欧巴代白(基于HPMC/HPC)和欧巴代II白(基于PVA/PEG)。用于初始保护性包衣的替代(非欧巴代)产品包括可以商品名KolIicoat IR商购获得的聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物和可以商品名尤初吉E(Eudragit E)商购获得的甲基丙烯酸甲酯铵基共聚物。另一个优选实施例为低分子量HPMC。任选的内包衣以类似于外(或唯一)包衣(或包衣层)的方式施加。
包衣过程可通过任何合适的装置进行，例如通过使用将聚合物包衣的溶液(如以上具体描述)施加至微珠的包衣机。用于包衣的聚合物可由厂商以现成的溶液提供以便直接使用或可在使用前按照厂商的说明进行制备。
适当的包衣机为本领域的技术人员所知，包括例如带孔包衣锅或流化床系统，例如GLATT、Vector(例如CF 360EX)、ACCELACOTA、Diosna、O’Hara和/或HICOATER工艺设备。最优选的是用于“底喷”构造中的MFL/01流化床包衣机(Freund)。
  工艺参数   数值
  流化气流(m3/h)   20-60(优选30-60)
  进口空气温度(℃)   20-65
  出口空气温度(℃)   38-42
  产品温度(℃)   38-42
  雾化气压(巴)   最高达1.4，例如0.8-1.2
  喷雾速率(g/分钟)   2-10和3-25RPM
典型的包衣条件如下：
无论是作为聚合物包衣的一部分或独立于包衣，可采用药物科学领域中的常规方法(例如使用刚才所述的包衣机)、通过附加药物层对本发明的微珠进行包衣，以产生具有一个或多个层的组合物，每层含有一种或多种活性药物或其他成分/赋形剂(如本文其他地方所述)。药物层合是指将来自溶液、混悬液或干燥粉末的药物实体的至少一个层或连续的层沉积到核(例如本文所述的微珠)上。药物层合包括溶液/混悬液层合、粉末层合和粉末药物层合。在溶液/混悬液层合中，药物颗粒溶解或悬浮在粘结液体中。在粉末层合中，由于低液体饱和度(与粘结液体中活性剂的溶解度无关)，因此不会发生完全溶出。在粉末药物层合中，粘结剂溶液首先喷洒到此前制备的惰性种粒(如本文所述的微珠)上，然后添加粉末。常规的包衣锅可根据上述用于聚合物包衣，但包衣锅的改进形式是优选的，包括流化床和离心旋转式制粒机。合适制粒机的实施例包括Rotor制粒机(Glatt)、Rotor处理器(Aeromatic)、Spir-a-Flow(Freund)和CF制粒机(Freund)。将微珠用作根据本发明的药物层合的种粒优于将传统的独特种粒用作通过药物层合法制备小丸中的初始底物。一个原因是本发明微珠的最佳尺寸。另一个原因是蔗糖(传统独特种粒的主要组分)具有公知的缺点，包括糖尿病和潜在生龋性的有害影响。根据现有技术，尽管发明人/申请人意识到不能将MCC成功用于制备如本发明实施例中所用的离心制粒法中的初始核/小珠，但也将微晶纤维素(MCC)作为药物层合的底物进行了测试。因此在一个实施例中，本发明提供一种制备药物包衣的小丸的方法，所述药物包衣的小丸将本文所述的微珠用作其上用药物包衣的种粒或用作独特种粒(即代替独特种粒)。在有关实施例中，本发明的组合物包含由一个或多个药物层包衣的微珠。另一个实施例为通过使用一种或多种上述药物层合方法(包括基于喷雾干燥的方法)来提高水溶性差的活性成分的溶解度的方法。上文详述的聚合物包衣可能或可能未施加至药物层合的微珠。然而，如果需要，可将其在此类药物层合后施加。在施加药物层时，待层合到微珠上的药物可任选地首先与适当的赋形剂(例如本文其他地方所述的粘结剂)混合。上下文中特别优选的粘结剂为聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)(也拼写为polyvinylpyrrolidone，并且也称为PVP或聚维酮)。可使用各种K值的PVP。PVP的K值取决于其平均分子量、聚合度和固有粘度。特别优选的是采用使用PVP K-32。该实施例中最多5％干重的本发明的组合物可由此类粘结剂构成。优选大约1％或更少。可用于药物层合中的其他合适的粘结剂包括明胶，羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和水解的淀粉(例如麦芽糖糊精)。包含药物层合的组合物还可任选地由聚合物包衣包覆或包括聚合物层，以控制释放(如上文更一般地描述)，包括使此聚合物包衣中包含相同或不同活性成分的选择。
因此，本发明包括层合小珠或微珠，所述层合小珠或微珠包含：
包含其中为分散小油滴的水溶性聚合物基质材料或由其组成的核，所述核包含活性成分；和
围绕所述核且包含活性成分的层，所述活性成分与所述核中包含的活性成分相同或不同。
层合小珠或微珠可具有多个层，例如2、3、4或5个包含活性成分的层，其中每层的活性成分独立地选自另一层的活性成分。在一个实施例中，每层包含与另一层相同的活性成分；在另一个实施例中，没有两个层包含相同的活性成分。本段中的术语“活性成分”包括单一活性实体和活性实体的组合。层合小珠或微珠可包含一个或多个聚合物层以控制释放，如上文更一般地描述。此类聚合物层可包含活性成分并从而构成药物层以及控释层。或者，聚合物层可不含活性成分。无论聚合物层是否包含活性成分，其均可设置在核与聚合物层外部的药物层之间，或在两个药物层之间，或可形成外层。
因此，本发明包括层合小珠或微珠，所述层合小珠或微珠包含：
包含其中为分散小油滴的水溶性聚合物基质材料或由其组成的核，所述核包含活性成分；
围绕所述核且包含活性成分的活性成分层，所述活性成分与所述核中包含的活性成分相同或不同；和
不含活性成分的聚合物层。
聚合物层可设置在核与活性成分层之间。聚合物层可设置在活性成分层的外部。层合小珠或微珠可包含多个活性成分层，并且附加或替代地，其可包含多个聚合物层。在一些实施例中，存在至少一个包含控释聚合物的活性成分层。在一些实施例中，最外层包含控释聚合物，其可包含活性成分或在另一个实施方式中不含活性成分。
本发明的任选包衣的微珠可在其按照上述方式制备之后直接进行调配。在一个替代实施例中，希望对微珠和/或最终固体剂型产品赋予不同的性质。一种根据本发明实现这一点的方式是通过制粒(例如)以改善微珠与如上所述的其他组分的粉末混合物相对于粘结剂的流动。可通过添加液体(例如粘结剂或溶剂溶液)且进行如现有技术所述的制粒步骤来获得完整或破碎微珠的颗粒。较大量的制粒液体产生较窄的粒度范围以及较粗糙和较硬的颗粒，即，细粒状颗粒的比例降低。选择用于获得给定粒度所需的最佳量以使批间差异降至最低。根据此实施例，湿法制粒可用于改善流动性、压缩性、生物利用度、均一性、静电性质和本发明的组合物作为固体剂型提供时的稳定性。通过制粒液体的量和进料速率确定颗粒的粒度。湿法制粒可用于改善流动性、压缩性、生物利用度和低剂量共混物的均一性、粉末的静电性质和剂型的稳定性。根据此实施例的湿法制粒法可采用低或高剪切混合器，在其中将低粘度液体(优选水)添加到此前与剩余的包括微珠的制剂干燥混合的包含粘结剂的粉末共混物。可利用的替代制粒方法包括高剪切、挤出和常规的湿法制粒。
实施例
如引言中所述，希望具有这样的固体组合物，其提供流体活性成分的方式使得所述流体活性成分可被容易和直接地制造和成形，同时保持所述流体的有益效果。以下各个实施例示出(在本发明的一个或多个实施例中)满足此目的的包含流体的固体组合物。
为了进行成功的口服施用(例如在活性药物领域)，活性成分必须呈溶液形式以供局部作用或全身吸收，其必须通常在释放之前稳定并且其必须可渗透，其必须理想地表现出制备的容易度和成本，包括可规模性、可重复性以及储存期限以及例如在结肠中可递送和/或可释放。如以上引言所述，“在释放之前稳定”包括保护免于胃酸、蛋白水解酶降解等。以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可在单一口服剂型中同时解决此类问题。
上述制剂问题对于水不溶性或水溶性差的活性体而言通常较为突出。以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可提供一种解决此类难溶性分子或活性剂或成分的一些或全部问题的剂型。
正如所论述，可能希望活性成分呈溶液形式(即为溶解状态)且保持该溶解状态直至释放，从而避免对体内溶出(“预溶解”活性成分)的需求，且保持增溶状态并防止释放直至抵达目标释放区域(例如结肠)。以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可例如基于体外溶出来解决此问题。
使活性成分呈溶液形式的一般要求中的进一步具体要求为使调配的活性成分保持呈溶解状态，并且当该活性成分从其载体或基质分散/流出时便立即释放。以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可满足此需求。
以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)还可获得一种剂型，通过该剂型使得基本上所有的活性成分在根据标准USP/EP/JP等方法的药典介质(不向介质中添加表面活性剂)中于体外增溶和分散(无需保持溶出)。
关于在希望用旨在调节药物释放特性的聚合物对此类剂型包衣而不使包衣妨碍活性成分在肠胃道(GIT)中完全、充分或可预测的释放且使得释放无过度差异性时，如何将活性成分调配成溶解状态的问题，以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可(例如基于体外实验)获得口服剂型，该口服剂型实现了活性成分在GIT中完全、大量或充分的释放和/或在临床环境或其体外替代环境中使得具患者之间和患者体内存在适当的差异性。
对于疏水性活性成分，特别希望提高水溶性或水混溶性以及提高稳定性并降低挥发性，并且控制活性成分的利用度、特别是生物利用度。同时希望避免或降低制备和质量控制的复杂性。以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可以简单的方式获得口服药物制剂，其满足这些目标中的一个或多个，尤其是提高水溶性/水混溶性；提高稳定性；降低挥发性；控制生物利用度。
如引言中所述，于单一施用形式内具有不同隔室的药物递送系统中，可能难以实现单一剂型中所含多种药物的控制(例如同时)释放。以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可获得解决这些挑战的口服递送制剂。
如前所述，可能期望但难以调配具有表面活性剂的液态、乳化或预增溶的活性成分。以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可获得允许在其中掺入表面活性剂(或足量的表面活性剂)的口服递送制剂。
正如所述，肽类药物如环孢菌素、降钙素、烟酸或乳链球菌素难以进行口服使用或进行调配以供口服施用，由于肽的独特物理化学特性，包括分子大小、不良溶解度、短血浆半衰期、对膜转运的特化机制的需求以及易受酶分解的影响(肠、前全身性和全身性)。以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可提供针对这些问题的溶液。例如，本发明在一个实施例中提供了一种组合物，其包含易于酶解、酸解或水解的肽类药物，其中所述组合物防止或减少此类分解的发生。这对于要在肽类药物周围形成保护环境的本发明的组合物或化学物质如碱(base/alkali，例如NaOH)或酸(例如柠檬酸)而言可能是固有的物理化学，例如屏障手段。
此外，以下各个实施例表明(在本发明的一个或多个实施例中)可解决调配环孢素A以递送至结肠和/或其中环孢菌素的吸收受限的GIT区段所面临的挑战和问题。
以下各个实施例还表明(在本发明的一个或多个实施例中)可提供(如基于体外实验)一种组合物，其包含在结肠中释放且在GI道更近侧的释放受到抑制的活性成分；以避免或减小由单纯基于pH和时间的系统所造成的释放分布的差异性；避免或减小健康或患病肠道之间的差异性；且具有的粒度防止或降低通过幽门时的延迟和/或缩短在回盲连接部中的停留时间。
以下各个实施例还表明(在本发明的一个或多个实施例中)可获得可相对容易制备的口服剂型。
实施例
在以下实施例1至13(包括端点)中，按照一般所述制备微珠。除非另外指明，用于描述组合物的单位以重量0/00(每千)给出。
对所得微珠进行的一个重要试验为含量测定。此试验涉及活性成分并确立在微珠制备后已成功掺入该微珠中的活性成分的比例。批料的代表性样品用于进行此分析。通常称取给定量的样品并在合适稀释剂中萃取。使用本领域的技术人员已知(例如涉及确立药典)的标准技术和方法。例如，就CyA而言，所用稀释剂是比率为64％/32％/3.5％/0.5％的乙腈/纯化水/甲醇/正磷酸。萃取这样进行：将样品在环境温度下超声处理2小时，然后过滤并稀释到预定浓度(等于量化样品的参考标准的浓度)。样品一经制备，就通过HPLC对其进行分析，以此使样品通过填充有二氧化硅的钢柱，然后在预定波长经由UV吸收进行检测。这生成表现出峰和峰面积的色谱图。然后用峰面积计算样品中所含活性成分的百分比。
虽然可接受实际较低的掺入水平，但理想的是在含量测定中实现100％的掺入(注意：偶尔的测量误差可导致数值略高于100％)。因此，就未能掺入充分的活性成分(其质量低于能够掺入较高比例的活性成分)的制剂方面而言，含量测定(有时称为CA)也是制剂“质量”的一种度量。本发明的发明人/申请人已将此度量连同其他度量一起使用来限定本发明组合物的参数，例如组合物可包含的组分类型和用量。
以下对实施例进行的另一试验为溶出试验，该溶出试验得到本发明组合物的溶出分布。通常使用U.S.P.II型装置(桨式)在37摄氏度和50rpm下于pH为6.8的缓冲液中进行此试验。记录各个时间点，例如从起点(0小时)到最多4小时，然后到最多6小时，然后到最多8小时等的时间段中的溶出比例。一般而言(但这取决于具体的目标)，实验持续时间越长，则溶出的活性成分越多，其中每个连续的比例为对该时间点处溶出的累积评价。如果实现100％的溶出，则是有用的，但实现其的时间也至关重要并且其取决于制剂的治疗目标。溶出随时间推移而减弱(或突然降低)意味着沉淀。与体内性能的预测相比，充分溶出对于质量控制而言更为重要。
实施例1
按照上述制备环孢菌素A(CyA)小珠(关于另外的实验细节，还请参考实施例48)。所得CyA小珠制剂具有下列组成(毫克/克，折干计算)：
25％(w/w)的CyA；溶解于由4份油(Labrafac Lipophile l349 WL)、5份克列莫佛EL和10份川斯格妥制成的油相中。然后将所得油相以1/8重量比添加到明胶溶液中。干燥后，小珠稳固且无粘性。含量测定得到接近95％的CyA掺入。水中的溶出分布为：
  0.5h   62,16
  1h   61,49
  3h   61,05
  4h   46,65
  6h   34,26
实施例2
按前述对下列组成进行制备：
明胶溶液未添加D-山梨糖醇，因为川斯格妥和克列莫佛EL也可充当增塑剂。在油相中，川斯格妥和克列莫佛EL之间的重量比从2∶1(实施例1)增加至3∶1，可获得包含40％CyA的油相。当油相与明胶溶液混合时观察到一些CyA沉淀。含量测定为91％。释放分布为：
  0.5h   12,03
  1h   21,52
  3h   29,71
  4h   31,22
  6h   32,83
实施例3
此实施例的小珠这样制备：将CyA溶解到EtOH(乙醇)中，然后添加克列莫佛EL和MCT油，并最终使EtOH蒸发过夜。所得CyA溶液非常粘稠，因此其在与明胶溶液混合后仍然保留。实施例3具有下列组成：
含量测定为48％，具有下列释放分布：
  0   0
  1h   48,31
  2h   50,26
  3h   50,59
  6h   51,13
实施例4
在此实施例中，CyA溶解于EtOH中，然后添加吐温80和拉普菲M 1944CS(Labrafil M 1944 CS)的混合物；使EtOH蒸发过夜。组成如下：
 CyA   145.30
 明胶   539.39
 D-山梨糖醇   74.11
 SDS   23.04
 拉普菲M 1944 CS   126.70
 吐温80   91.46
含量测定为75％，并且溶出分布为：
  0   0
  0.5h   15,79
  1h   22,13
  2h   23,58
  3h   23,52
实施例5
在此实施例中，CyA再次溶解于EtOH(蒸发过夜)，而油相的其他组分为拉普菲M 1944 CS和Epax 6000 TG(ω-3油)。制备期间未遇到问题。
CyA掺入为92.5％，并且释放分布为：
  0   0
  0.5h   90,17
  1h   104,55
  2h   103,48
  3h   108,24
CyA负载为8％w/w。
实施例6
与实施例1相比，通过使油相与明胶溶液之间的重量比从1∶8降至1∶7以增加CyA负载。
此实施例6包含91％的理论CyA，并且显示出下列释放分布：
  0   0
  0.5h   79,60
  1h   88,04
  2h   90,22
  3h   89,76
  6h   86,28
实施例7
类似于实施例5，制备下列组成。含量测定结果为87％：
实施例8
类似于实施例7，制备下列组成。含量测定结果为75％：
实施例9
类似于实施例8，制备下列组成。含量测定结果为79％：
实施例10
类似于实施例9，制备下列组成。可增加CyA的浓度和向小珠中的掺入。制备期间的问题包括溶液粘度和长尾的小珠形状。含量测定结果为97％：
溶出
实施例11
此实施例的小珠类似于实施例6的小珠。通过过从制剂中排除D-山梨糖醇使得CyA含量增至11％。含量测定数据为98％，并且溶出分布为：
溶出
  0   0
  0.5h   77,32
  1h   77,21
  2h   79,91
  3h   83,07
  4h   81,05
实施例12
类似于实施例11，此实施例包含大约12.5％的CyA、较低含量的明胶和较高含量的SDS。含量测定为99.5％，并且溶出分布：
溶出
  0   0,00
  0.5h   39,80
  1h   46,96
  2h   56,89
  3h   56,75
  4h   56,08
Spherex CyA实施例
采用配备直径为3mm单腔喷嘴的上述Spherex机器制备以下实施例(实施例14至17)。除非另外指明，通过从经受频率为15-40Hz的振动的单个孔口(喷嘴)中喷射流体o/w乳剂来制备微珠。乳剂的温度在60℃至80℃的范围内，并跌落至保持在约10℃的中链甘油三酯油的冷却浴中。与这些实施例有关的另外的实验细节，还可参见实施例49。
实施例14
此实施例的含量测定为98％，且具有下列组成和溶出分布：
溶出
观察到难以获得良好的小珠(球体球形和粒度均匀度)。
实施例15
此实施例类似于实施例14，但添加D-山梨糖醇。本实施例的小珠与实施例14的小珠相比具有改善的形态和溶出分布，并且实现了100％的含量测定：
溶出
实施例16
此实施例类似于实施例15，但具有不同的油相，从而导致MCT油和克列莫佛EL之间具有不同的重量比。含量测定为95％且组成和溶出分布如下：
溶出
实施例17
此实施例类似于实施例15，不同之处仅在于SDS含量增加。在这种情况下，超过90％的小珠在1.4-2.0mm的范围内。组成和释放分布如下：
  环孢菌素A   107.91
  迈格罗810   46.06
  克列莫佛EL   92.40
  SDS   40.21
  明胶   492.38
  川斯格妥HP   164.36
  D-山梨糖醇   56.69
溶出
  0   0,00
  0.5h   64,80
  1h   71,48
  3h   73,79
  4h   78,04
他克莫司实施例
按照实施例1至13的方式制备实施例18至23中例示的小珠。
实施例18a
在此实施例中，油相由拉普菲M 1944CS(Labrafil M 1944CS)(40％w/w)、吐温80(30％w/w)和川斯格妥P(Transcutol P)(30％w/w)制成。油相重量比1∶8，这产生优质小珠(用重量比为1∶6的相同油相和明胶溶液制备的小珠粘稠)。药物掺入为93.5％，并且组成和释放分布如下：
*抗坏血酸用作抗氧化剂。
溶出(两种介质)
实施例18b
在此实施例中，未使用川斯格妥，并且API溶解于EtOH中，然后添加拉普菲M 1944 CS和吐温80，最后使EtOH蒸发过夜。添加明胶溶液且保持1∶8的重量比。含量测定为81.55％，同时组成和溶出分布如下：
三种介质中的溶出：
实施例19
在此实施例中，决定在明胶溶液中将川斯格妥HP用作增溶剂且将SDS用作表面活性剂。含量测定为98％，同时组成和溶出分布为：
  时间(小时)   水   0.15％SDS   0.3％SDS
  1   67,68   未取样   91,09
  2   67,71   67,35   90,98
  3   66,10   69,63   90,71
  6   63,50   63,86   90,15
实施例20
在此实施例中，引入HPMC E 100(100是以1％HPMC溶液的mPa/s计的粘度)作为结晶抑制剂。由于HPMC不能充分溶于明胶溶液中，因此需要更有力的搅动。含量测定为102％，并且组成和溶出分布如下：
溶出分布：
  DIH20   0.15％SDS   0.3％SDS
  0h   0   0   0
  1h   66,06   84,03   98,35
  3h   68,55   84,70   98,54
  6h   68,55   82,60   94,85
  12h   56,68   81,16   94,49
  18h   56,65   83,25   98,19
  24h   55,67   84,09   97,86
实施例21
此实施例与实施例20的制剂非常类似，不同的是明胶溶液/油相比率降至6.5∶1。CA为96.5％，组成和溶出分布如下：
 他克莫司   16.76
 明胶   469.90
 川斯格妥HP   120.02
 拉普菲M 1944 CS   160.05
 吐温80   119.51
 SDS   22.23
 HPMC   27.63
 D-山梨糖醇   63.89
溶出分布：
  DIH20   0.15％SDS   0.3％SDS
  0h   0   0   0
  1h   50,20   73,23   96,32
  3h   44,24   72,17   96,59
  6h   53,54   71,52   97,23
  12h   55,10   79,45   98,39
  18h   55,70   80,16   98,80
  24h   56,45   79,90   96,28
实施例22
在此实施例中，SDS含量增加至4％(折干计算)并且溶出在包含增加量的HPMC的介质中进行。C.A.＝110％。
 他克莫司   14.81
 明胶   497.67
 川斯格妥HP   105.72
 拉普菲M 1944 CS   141.18
 吐温80   105.64
 SDS   40.00
 HPMC   27.39
 D-山梨糖醇   67.59
实施例23
在此实施例中，如同实施例22，SDS含量增加至4％(折干计算)并且溶出在包含增加量的HPMC的介质中进行。C.A.＝107％。
 他克莫司   15.27
 明胶   510.82
 川斯格妥HP   108.97
 拉普菲M 1944 CS   145.51
 吐温80   108.89
 SDS   41.75
 D-山梨糖醇   68.78
包衣CyA小珠
下列实施例示出其中微珠带有包衣(经包衣)的本发明的实施例。在所有该组实施例中，按照厂商说明、采用用于“底喷”构造中的MFL/01流化床包衣机(Freund)进行包衣。典型的包衣条件如以上工艺参数表中所述。如果使用苏丽丝(Surelease)，则其是指苏丽丝E-7-19040(Surelease E-7-19040)。
实施例24
实施例1的微珠由5.82％的苏丽丝包衣，并且溶出在3种介质(水、0.15％SDS水溶液、0.30％SDS水溶液)中进行，并得出下列结果：
  H2O   0.15％SDS   0.3％SDS
  0.5h   0,00   2,50   1,62
  1h   0,00   1,60   1,38
  3h   0,00   1,81   29,15
  4h   0,00   1,84   44,12
  6h   1,27   2,46   65,49
  12h   9,73   4,18   88,59
  18h   16,82   6,11   98,11
  24h   22,69   7,77   101,35
实施例25
对实施例1的微珠进行包衣以获得10％的w/g，但正如预期，释放分布变慢(未示出数据)。
实施例26
用2.43％苏丽丝对实施例6的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
  H2O   0.15％SDS   0.3％SDS
  0h   0,00   0,00   0,00
  1h   7,77   25,73   45,03
  3h   34,85   58,39   85,75
  4h   43,61   67,23   89,75
  6h   55,24   78,30   90,02
  12h   67,09   89,55   91,76
  18h   20,92   90,40   92,47
  24h   11,22   91,80   93,32
在水中，12与24小时之间CyA释放降低是由于API随时间推移出现沉淀。为了估计药物溶出的实际量，分析溶出后的包衣外壳(空壳(ghost))中的药物含量且发现为11.5％，即接近90％的CyA在24小时后释放到水中。
实施例27
对实施例26的包衣小珠进一步包衣，以在整个包衣上获得4.89％的苏丽丝重量增量，从而得到下列溶出分布：
实施例28
用3.5％重量增量的苏丽丝对实施例11的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
实施例29
用5.45％重量增量的苏丽丝对实施例11的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
实施例30
用2.44％重量增加的苏丽丝对实施例14的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
实施例31
用4.5％重量增量的苏丽丝对实施例16的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
  H2O   0.15％SDS   0.3％SDS
  0   0,00   0,00   0,00
  1   2,64   3,78   4,92
  3   8,93   13,48   36,21
  4   13,17   17,43   45,15
  6   21,51   23,32   58,87
  12   33,60   34,75   83,07
  18   15,59   40,72   90,16
  24   7,08   44,32   93,21
  空壳   38,60％   48,01％
实施例32
用6.55％重量增量的苏丽丝对实施例16的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
  37.5毫克   H2O   0.15％SDS   0.3％SDS
  0   0,00   0,00   0,00
  1   1,02   1,36   2,83
  3   3,43   9,11   30,13
  4   5,94   13,01   37,39
  6   10,91   19,24   48,18
  12   12,14   33,00   70,88
  18   8,72   41,77   81,42
  24   7,50   47,11   84,88
  空壳   48,41   43,62
实施例33
用3.6％重量增量的苏丽丝对实施例17的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
  H2O   0.15％SDS
  0h   0.00   0.00
  1h   36.50   67.11
  3h   65.64   92.00
  4h   70.23   93.70
  6h   62.61   94.64
  12h   28.65   95.04
  16h   11.94   94.56
  18h   9.66   94.50
  20h   7.50   94.76
  24h   6.86   95.08
  空壳   12,86％
实施例34
用5.4％重量增量的苏丽丝对实施例17的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
(5.4％苏丽丝)
实施例35
用8.7％重量增量的苏丽丝对实施例17的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
(8.7％苏丽丝)
  37.5毫克   H2O   0.15％SDS
  0h   0.00   0.00
  1h   1.86   4.28
  3h   6.01   24.54
  4h   9.82   29.86
  6h   14.23   40.15
  12h   10.84   48.73
  16h   7.69   49.98
  18h   6.27   49.74
  20h   5.19   49.64
  24h   5.22   49.70
  空壳   48,27   42,80
实施例36
采用4.6％重量增量的纽特丽(Nutrateric)对实施例17的小珠进行包衣，纽特丽为苏丽丝和海藻酸钠的组合物，所用苏丽丝/海藻酸盐的比率为85/15。这得到下列溶出分布：(4.6％纽特丽85/15)
实施例37
采用11.3％重量增量的纽特丽对实施例17的小珠进行包衣，纽特丽为苏丽丝和海藻酸钠的组合物，所用苏丽丝/海藻酸盐的比率为85/15。这得到下列溶出分布：
(11.3％纽特丽85/15)
实施例38
采用6.2％重量增量的纽特丽对实施例17的小珠进行包衣，纽特丽为苏丽丝和海藻酸钠的组合物，所用苏丽丝/海藻酸盐的比率为95/5。这得到下列溶出分布：
(6.2％纽特丽95/5)
实施例39
采用11.2％重量增量的纽特丽(苏丽丝和海藻酸钠)对实施例17的小珠进行包衣，所用苏丽丝/海藻酸盐的比率为95/5。这得到下列溶出分布：
(11.2％纽特丽95/5)
实施例40
采用FS 30D(基于丙烯酸甲酯的尤初吉聚合物)对实施例17的微珠进行包衣以获得22％的重量增量，从而得到下列溶出分布：
(22％FS 30D)
  0   0,00   0,00   0,00
  1   10,46   10,92   11,44
  2   33,87   32,39   32,89
  3   46,34   55,81   54,16
  4  52,86   66,98  66,07
  6  55,35   73,72  78,28
  12  46,71   80,17  85,35
  16  42,48   81,31  86,72
  18  41,62   81,64  87,19
  20  40,86   81,79  87,68
  24  39,89   81,76  89,04
  空壳  14,37％   5,91％  1,18％
*前2个小时在PBS(pH＝7.4)中进行，然后将样品转移到水、0.15％SDS和0.3％SDS中。
实施例41
采用RS 30D(基于丙烯酸甲酯的尤初吉聚合物)对实施例17的微珠进行包衣以获得5％的重量增量，从而得到下列溶出分布：
(5％RS 30D)
  H2O   0.15％SDS
  0h   0   0
  1h   0,91   2,23
  3h   13,1   7,66
  4h   22,53   10,97
  6h   34,21   16,47
  12h   35,04   28,32
  16h   17,13   35,37
  18h   15,26   38,06
  20h   12,31   40,17
  24h   13,42   43,52
  空壳   31,42   63,14
实施例42
采用比率为98/2的苏丽丝和果胶的组合对实施例17的微珠进行包衣以获得16.57％的总重量增量，从而在三种介质(具有果胶酶的去离子水、磷酸盐缓冲盐水以及具有SDS和果胶酶的Hanks缓冲液溶液)中得到下列溶出分布：
(16.57％苏丽丝/果胶98/2)
通过添加果胶酶进行溶出
实施例43
采用比率为98/2的苏丽丝和果胶的组合对实施例17的微珠进行包衣以获得22.5％的总重量增量，从而在介质中得到下列溶出分布，所述介质在整个溶出实验过程中变化(中柱为以小时计的时间)，起始物为盐酸并转变为初始具有SDS的磷酸盐-醋酸盐(PA)缓冲液：
(22.5％苏丽丝/果胶98：2)
实施例44
采用比率为99/1的苏丽丝和果胶的组合(就与苏丽丝的固体重量比而言，果胶含量在实施例43中由2％降至1％)对实施例17的微珠进行包衣，以获得10％的总重量增量，从而得到下列溶出分布：
(10％苏丽丝/果胶99：1)
实施例45
此实施例类似于实施例44，不同的是重量增量增加至15％。这得到下列溶出分布：
(15％苏丽丝/果胶99：1)
低量的空壳样品表明24小时后的实际溶出高于所记录的55％，因此0.1％SDS从第3个小时保持到第24小时，以实现下列分布：
因此，在此实施例中，根据所得到的空壳结果，89％的API在24小时后释放。
实施例46
用4.9％重量增量的苏丽丝对实施例18的微珠进行包衣，并得到下列溶出分布：
实施例47(a)和(b)
用两种不同增量(2.47％(实施例47a)和4.89％(实施例47b))的苏丽丝对实施例19的小珠进行包衣；溶出分布如下所示：
溶出(实施例47a)
  时间(小时)   水   0.15％SDS   0.3％SDS
  1   19,25   29,00   55,64
  3   56,66   51,95   95,38
  4   65,42   64,82   98,16
  6   69,99   77,03   104,18
  8   71,34   80,08   103,12
  12   67,02   76,28   101,38
  16   66,18   78,42   101,50
  20   63,16   80,31   106,47
  24   63,77   82,99   99,46
溶出(实施例47b)
实施例48
在下列实施例中，油相和水相以范围为1∶6-10，优选大约1∶7或1∶8的比例混合，同时采用磁力搅拌器(Stuart生产)持续轻轻地搅拌组分。这样制备水相(明胶与山梨糖醇)：将适量的山梨糖醇(和作为表面活性剂的SDS)添加到水中，加热至大约60-75℃直至成溶液形式，然后添加明胶。“明胶溶液”包含15-25％(优选17-18％)的明胶；75％-85％(优选77-82％)的水外加1-5％(优选1.5％至3％)的山梨糖醇。将明胶溶液保持在60℃-70℃以使其保持液态。在稍加变型的方法中，将SDS加入水相，同时在加工期间添加其他组分，即明胶和山梨糖醇。SDS(表面活性剂)的存在量介于0.8％和1％(按重量计)之间。在室温下制备油相，同时搅拌直至澄清。添加适量的CyA(参见下表)以实现目标比例。持续搅拌过夜。通过将油相加入受热水相中同时进行搅拌(如上所述)来形成乳剂。然后，所得乳剂具有固化微珠的组合物但仍然含水。一旦形成乳剂，就立刻开始成珠步骤，通过将流体乳剂滴入温度范围保持在8-12℃的对小滴进行固化的MCT(冷却流体)中。然后通过网袋收集小珠，通过所述网袋排出油且保留小珠，离心除去过量的油然后干燥，用乙酸乙酯进行洗涤，然后再次干燥。采用Freund圆筒烘干机进行干燥，温空气介于15℃和25℃之间。产生具有下列组成的未包衣微珠：
实施例49
最开始按照实施例48的方式制备此实施例的小珠，然后通过应用于Freund Spherex机器的直径为3mm的振动单腔喷嘴喷射流体o/w乳剂。按照厂商的说明对Freund生产的Spherex机器进行操作。将到孔口/喷嘴的管线保持在65-85℃以保持溶液的流动性。使用Spherex机器实现高单分散性-在100g批料中，97g微球的之间介于1.4至2mm之间。可通过使批料首先通过例如2mm网且随后通过1.4mm网来移除较大和较小的小珠。所得小珠具有下列组成：
所用*MCT品牌包括：迈格罗810(Mygliol 810)、LL 1349WL(LabrafacLipophile 1349 WL)、卡普特355(Captex 355)等
**ω-3油具有比率为约1.5的EPA(二十碳五烯酸)/DHA(二十二碳六烯酸)
实施例50
此实施例中的未包衣小珠根据实施例48制备，不同的是活性成分是他克莫司而非CyA，并且其他组分如下表中所示。
疫苗实施例
下列三个实施例描述根据本发明的制剂，所述制剂根据实施例48中所述方法制备，但采用下表中所述的成分(例如用卵清蛋白代替CyA作为主要活性成分)和量。
实施例51
水相由明胶、D-山梨糖醇、卵清蛋白、αGalCer、HPMCP和NaOH构成。其他组分Montanide ISA 720、拉普菲M 1944 CS、吐温80和司盘85构成油相。
HPMCP(羟基-丙基-甲基-纤维素-邻苯二甲酸酯或羟丙基甲纤维素邻苯二甲酸酯)用于防治在胃环境中的释放，因为其为可在高于pH5.5时溶解的聚合物。
油相与水相之间的比率为1∶7。
实施例52
rCTB为重组霍乱毒素B亚单位(其替换实施例51的卵清蛋白)。
水相和油相的组成与实施例1相同，不同之处仅在于添加一部分吐温80到水相中。
实施例53
在此实施例中，水相中既不使用HPMCP也不使用NaOH。然后将小珠用5.5％的L 30-D 55包衣(可在高于pH5.5时溶解的赢创聚合物)。同样在此实施例中(根据实施例52)吐温80部分溶于水相中。
2个相之间采用的比率增加至1∶9。
其他他克莫司制剂。
实施例54
下列三个实施例描述根据本发明的制剂，所述制剂根据实施例48中所述方法制备，但采用下表中所述量的成分且用他克莫司代替CyA。然而，将油相(索卢妥(Solutol))温热至40-50℃，然后添加并溶解其中的他克莫司和BHT。
索卢妥HS 15为：聚乙二醇660 12-羟基硬脂酸酯(其中12-羟基硬脂酸的聚乙二醇酯构成索卢妥的最高达70％)、疏水性组分(其中聚乙二醇构成索卢妥的最高达30％)和亲水性组分。BHT为丁羟基甲苯(疏水性抗氧化剂)。
3种情况的平均溶出如下：
溶出方法：
装置USP II型(浆式)
介质Na3PO4 pH6.8
RPM75
温度37℃
实施例55
此实施例根据实施例55所述方法制备，但采用下表所示的材料比例。
通过在明胶相中添加SDS，通过将油相和明胶相混合而得到的乳剂为透明的(微乳剂-)，随后制备的小珠同样如此(固化微乳剂)。
实施例56
该制剂根据实施例48中所述方法制备，但采用下表中所述量的成分且用他克莫司代替CyA。
尤初吉EPO(Eudragit EPO)为可溶于酸性介质中的聚合物。将其在制备期间作为醋酸盐缓冲液中的溶液(大约pH3.5)添加到水相(明胶和山梨糖醇)中。
溶出方法：
装置USP II型(浆式)
介质0.2M Na3PO4 pH6.8
RPM75
温度37℃
乳链球菌素制剂。
实施例57
制备方法如实施例54，不同的是活性成分的变化和用SDS代替BHT。用量如下表中所示：
实施例58
本实施例与实施例57相同，不同的是用苏丽丝/果胶混合物(98∶2重量比)对小珠进行包衣，如实施例17中所述。重量增量为11.8％。
实施例59
此实施例类似于实施例15，不同之处仅在于SDS含量增加。在这种情况下，超过90％的小珠在1.4-2.0mm的范围内。组成和释放分布如下：
  乳链球菌素   40.01
  迈格罗810   55.69
  克列莫佛EL   109.01
  SDS   40.41
  明胶   498.62
  川斯格妥HP   200.15
  D-山梨糖醇   56.10
实施例60
本实施例与实施例59相同，不同的是用苏丽丝/果胶混合物(98∶2重量比)对小珠进行包衣，如实施例17中所述。重量增量为7％。
两种水溶性聚合物形成基质。
实施例61
  组成   毫克/克
  环孢菌素A   179
  川斯格妥P   272
  克列莫佛EL   152
  迈格罗810   76.5
 琼脂  178
 明胶  142
该制剂按照与实施例1至13的相同的方式制备。将琼脂首先溶解于水中，加热至约90摄氏度。一旦溶液变得澄清，就将温度降至大约70摄氏度并且添加明胶。同时，通过将所有组分(CyA、川斯格妥(Transcutol)、克列莫佛(cremophor)和迈格罗(mygliol))混合在一起来制备油相。将两个相以1∶10(油相∶水相)的比率混合。此实施例的明胶/琼脂混合物产生的小珠的强度高于单独用琼脂产生的小珠的强度。同样，混合物允许胶凝聚合物的总量从约500毫克/克降低至320毫克/克(＝178+142)。还允许较高的环孢菌素A的掺入(从约100毫克/克至179毫克/克)。
用流体填充间隙/死空间
实施例62
未包衣小珠制剂(A)：
  组成   毫克/克
  环孢菌素A   109
  川斯格妥P   165
  克列莫佛EL   93
  迈格罗810   46
  山梨糖醇   56
  SDS   40
  明胶   490
上述小珠(制剂A-未包衣)通过用于实施例14-17的方法进行制备。然后采用Diosna机器，以实施例14-17中所述的方式，用4.6％(B)、7.4％(C)和15.0％(D)重量增量的比率为98∶2的苏丽丝和果胶对这些小珠进行包衣。然后根据下表，使用与上述未包衣和包衣小珠的每一者混合的液体介质填充硬明胶胶囊。
溶出实验
包含鲑降钙素(sCT)的制剂
实施例63
按照此前所述方法，将sCT添加到明胶溶液中并将其在60℃下混合过夜。
实施例64
按照实施例54的方法，将sCT于水中的溶液添加到乳剂中并将其在60℃下混合约5分钟。
  组分   毫克   毫克/克   ％
  鲑降钙素   9.40   4.08   0.41
  川斯格妥HP   533.96   231.79   23.18
  克列莫佛EL   229.32   99.55   9.95
  迈格罗810   172.22   74.76   7.48
  SDS   65.70   28.52   2.85
  D-山梨糖醇   125.60   54.52   5.45
  明胶   1167.40   506.77   50.68
  总量   2303.60   1000.00   100.00
实施例65
按照实施例54的方法，将sCT于水中的溶液添加到乳剂中并将其在60℃下混合约5分钟。此实施例类似于实施例65，不同的是使用柠檬酸。
实施例66
按照实施例54的方法，将sCT添加到油相中并将其在60℃下混合约5分钟。
  组分   毫克   毫克/克   ％
  sCT   13.00   4.17   0.42
  川斯格妥HP   632.60   202.88   20.29
  克列莫佛EL   320.90   102.92   10.29
  迈格罗810   221.50   71.04   7.10
  SDS   86.25   27.66   2.77
  D-山梨糖醇   130.25   41.77   4.18
  柠檬酸   156.70   50.26   5.03
  明胶   1556.83   499.30   49.93
  总量   3118.03   1000.00   100.00
实施例67
该制剂按照此前制备sCT制剂的方式进行制备。
实施例68
该制剂按照此前制备sCT制剂的方式进行制备。
实施例69
该制剂按照此前制备sCT制剂的方式进行制备。
实施例70
该制剂按照此前制备sCT制剂的方式进行制备。
实施例70
该制剂按照此前制备sCT制剂的方式进行制备。
实施例71
制备包含2.5％干重的他克莫司的他克莫司小珠，然后采用Vector CF 360EX制粒机、按照以上说明的正文所述的方法通过药物层合以布洛芬进行包衣。材料的用量足以获得下表中给出的最终重量。首先将布洛芬与PVP(粘结剂)以适当的比率混合，然后进行层合(持续时间：小于1小时)。然后按照先前实施例所述的方式，用乙基纤维素(EC 10)和增塑剂、癸二酸二丁酯(DBS)的混合物将布洛芬层合的他克莫司小珠以适当的比率包衣大约2小时。
  干燥小珠   g   ％
  他克莫司小珠   800   62.39
  布洛芬   200   15.60
  PVP K-32   9.4   0.73
  DBS   24.8   1.93
  EC 10   248   19.34
  总量   1282.2   100.00
包衣小珠通过标准USP溶出方法测试并且具有下列释放分布：
实施例72
本实施例与实施例71相同，不同的是按照先前实施例所述的方式，用10％、15％和20％总量重量增量的尤初吉RL-30D(Eudragit RL-30D)、滑石粉(作为助流剂)和DBS的混合物(分别为实施例72a、72b和72c)对布洛芬层合的他克莫司小珠进行包衣。
实施例72b(20％RL-30D)
实施例72a和72c类似(成分之间具有相同的重量比)，除了RL-30D的量不同之外。
包衣小珠的释放分布通过标准USP溶出方法测试。布洛芬和他克莫司的测试在单独的小珠样品上进行。布洛芬仅在酸介质中进行测试(24h)。他克莫司首先在酸中测试2小时，然后在ph6.8的缓冲液中测试22小时(总计24小时)。在75RPM和37℃的温度下使用USP II型(浆式)装置。介质为0.1N HCL，不同的是对于他克莫司，在酸介质中经2小时后添加0.2M Na3PO4(pH6.8)。
实施例72a的释放分布(10％RL-30D)
实施例72b的释放分布(15％RL-30D)
实施例72c的释放分布(20％RL-30D)
实施例73
本实施例与实施例72相同，不同的是首先按照先前实施例所述的方式用布洛芬对他克莫司小珠进行层合，并随后使用茶碱通过喷雾干燥进行包衣。然后按照实施例72但使用尤初吉L-30D(Eudragit L-30D)对所得布洛芬-和-茶碱-层合的他克莫司小珠进行包衣，以得到肠溶衣。首先将L-30D与滑石粉(作为助流剂)、TEC(柠檬酸三乙酯)和HPMC E5(Methocel)混合。
  干燥小珠   克   ％
  他克莫司小珠   920   47.21
  布洛芬   230   11.80
  茶碱   100   5.13
  PVP K-32   11.7   0.60
  TEC   29   1.49
  RL-30D   288   14.78
  HPMC E5   20   1.03
  滑石粉   350   17.96
  总量   1948.7   100.00
如针对实施例72，测定实施例73的释放分布，涉及他克莫司和布洛芬。
  他克莫司   布洛芬
  1   2.73
  2   0.55   5.58
  3   6.72
  4   0   7.66
  5   8.6
  6   0   9.48
  8   11.26
  12   0   14.95
  24   0   27.39

Claims (57)

1.一种组合物，其包含其中为分散的小油滴的水溶性聚合物基质材料，所述组合物包含活性成分，所述组合物通过包括以下步骤的方法获得：
i)将油相与水相混合以形成乳剂，其中
a.所述油相包含至少一种油、至少一种增溶剂和活性成分；并且
b.所述水相包含水溶性聚合物基质材料和阴离子表面活性剂，所述阴离子表面活性剂占组合物干重的比例为0.1％至5％，其中所述水溶性聚合物基质材料包括明胶或其衍生物；所述水溶性聚合物基质材料占组合物干重的比例为20％至70％；然后
ii)使所述乳剂固化。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述组合物是干燥的水包油乳剂。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述阴离子表面活性剂占组合物干重的比例为1.0％与5％之间。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述阴离子表面活性剂占组合物干重的比例为2％至4％范围内。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物基质材料占组合物干重的比例为30％至60％。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物基质材料占组合物干重的比例为35％至55％。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物基质材料是明胶，任选地包含增塑剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述增塑剂包含甘油、D-山梨糖醇、山梨糖醇BP，或者D-山梨糖醇和脱水山梨糖醇的水溶液。
9.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述阴离子表面活性剂选自：全氟辛酸盐(PFOA)、全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、十二烷基硫酸钠(SDS)、月桂基硫酸铵、其他烷基硫酸盐、聚乙二醇单十二醚硫酸钠、烷基苯磺酸盐或它们的混合物。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，所述阴离子表面活性剂是SDS，其用量为总组合物干重的1.0％-5％。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述阴离子表面活性剂是SDS，其用量为总组合物干重的1.0％-4.5％。
12.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂包含非离子表面活性剂。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述增溶剂是非离子表面活性剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述油的HLB的范围为0-10，并且所述增溶剂的HLB范围是10-20。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中所述油选自中链甘油三酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、辛酰己酰基聚乙二醇甘油酯和辛酸/癸酸甘油三酯。
16.根据权利要求14所述的组合物，其中所述增溶剂选自多乙氧基化蓖麻油。
17.根据权利要求14、15或16中任一项的组合物，其中所述油相还包含助溶剂，其选自2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇和聚乙二醇。
18.根据权利要求14、15或16中任一项的组合物，其中所述油与增溶剂的比为1∶1-4的重量比。
19.根据权利要求18的组合物，其中所述油与增溶剂的比为1∶1.2-3.0的重量比。
20.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分包含在所述小油滴的至少一些中。
21.如权利要求20所述的组合物，其特征在于，所述活性成分包含在包含油包水乳剂的液滴的油滴中。
22.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分可溶于所述油滴。
23.如权利要求22所述的组合物，其特征在于，所述油滴包含中链甘油三酯。
24.如权利要求22或23所述的组合物，其特征在于，所述活性成分选自根据生物药剂分类系统为第II类-高渗透性、低溶解度药物或第IV类-低渗透性、低溶解度药物的药物。
25.如权利要求1至23中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分选自：
(a)不溶性活性成分、脂溶性活性成分和pH敏感活性成分；
(b)用于治疗或预防幽门螺旋杆菌感染的活性成分；
(c)具有低生物利用度的活性成分；
(d)心血管剂、降脂剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗感染剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗精神病剂、免疫抑制剂、蛋白酶抑制剂和环肽；
(e)激素、止痛药、阻凝剂、旨在治疗中枢神经系统的疾病和病症的药物、麻醉拮抗剂、免疫抑制剂、免疫刺激剂、用于治疗AIDS的药剂、隔离剂、抗心绞痛剂、化学治疗剂、镇静剂、抗肿瘤剂、前列腺素、抗利尿剂和NSAID；
(f)支持基因或其他基于核酸的治疗剂的DNA或DNA/RNA分子和形成各种免疫治疗剂的实体，包括抗原和基于核酸的疫苗或免疫治疗剂。
26.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述活性成分为对胃内的pH环境敏感的活性成分。
27.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述活性成分为在胃肠道中吸收不良或受到破坏的活性成分。
28.如权利要求25所述的组合物，其特征在于，所述活性成分为抗偏头痛剂。
29.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分选自肽、蛋白、疫苗和低聚核苷酸。
30.如权利要求1至23中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分选自分解或中和或灭活抗生素的酶。
31.如权利要求30所述的组合物，其特征在于，所述酶分解或中和或灭活β-内酰胺抗生素。
32.如权利要求1至23中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分选自以下的一种或更多种：环孢素、他克莫司、西罗莫司、羟化酶抑制剂、阿片样物质、阿片样物质诱导的便秘调节剂和抗体。
33.如权利要求1至23中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分是核酸。
34.如权利要求33所述的组合物，其特征在于，所述活性成分是siRNA。
35.如权利要求1至23中任一项所述的组合物，其特征在于，所述活性成分为环孢素。
36.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述一种或多种活性成分掺入所述水相中。
37.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物是微珠，所述微珠的直径为0.5mm至5mm。
38.如权利要求1所述的组合物，其包含其中为分散的小油滴的水溶性聚合物基质材料，所述小油滴包含2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、多乙氧基化蓖麻油和辛酸/癸酸甘油三酯；所述组合物包含：
i.环孢菌素A，其量为80-120mg/g；
ii.99.9％纯度的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇，其量为150-190mg/g；
iii.多乙氧基化蓖麻油，其量为80-120mg/g；
iv.辛酸/癸酸甘油三酯，其量为20-60mg/g；
v.十二烷基硫酸钠，其量为15-50mg/g；
vi.D-山梨糖醇，其量为30-80mg/g；和
vii.明胶，其量为450-550mg/g；并且其中所述水包油乳剂的油相包含环孢菌素A、99.9％纯度的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、多乙氧基化蓖麻油和辛酸/癸酸甘油三酯；以及所述水包油乳剂的水相包含十二烷基硫酸钠、D-山梨糖醇和明胶；并且其中所述干燥的水包油乳剂组合物通过包括下列的过程获得：将所述油相与所述水相混合以形成乳剂，和使所述乳剂固化。
39.根据权利要求38所述的组合物，其中所述99.9％纯度的2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇为川斯格妥HP。
40.根据权利要求38所述的组合物，其中所述多乙氧基化蓖麻油为克列莫佛EL。
41.根据权利要求38所述的组合物，其中所述辛酸/癸酸甘油三酯为迈格罗810。
42.根据前述权利要求中任一项的组合物，其为微珠的形式，其中所述微珠具有额外的材料层，所述层包含相同或不同的活性成分和/或相同或不同的赋形剂。
43.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其为微珠的形式，其特征在于，所述微珠具有聚合物包衣。
44.如权利要求43所述的组合物，其特征在于，所述包衣包含乙基纤维素。
45.如权利要求43所述的组合物，其特征在于，所述包衣包含乙基纤维素和易于被通常出现在结肠中的细菌酶降解的多糖的组合。
46.如权利要求43-45中任一项所述的组合物，其特征在于，所述包衣是位于第一包衣之外的第二包衣，其中所述第一包衣保护所述珠免于与第二包衣相互作用和/或防止珠内容物浸入第二包衣中。
47.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物还包含选自以下的赋形剂：癸酸钠、十二酸钠、棕榈酸钠、SNAC、壳聚糖及其衍生物、脂肪酸、脂肪酸酯、聚醚、胆汁盐、磷脂、烷基多葡糖苷、羟化酶抑制剂、抗氧化剂和/或一氧化氮供体。
48.如权利要求47所述的组合物，其特征在于，所述抗氧化剂包含抗坏血酸。
49.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物用于治疗或预防GI道中的疾病。
50.如前述权利要求中任一项所述的组合物，所述组合物通过口服给予用于活性成分的结肠递送。
51.如权利要求50所述的组合物，其特征在于，所述活性成分是环孢素。
52.如前述权利要求中任一项所述的组合物，其为多个微珠的形式，其包含在硬胶囊、小药囊或片剂中。
53.如权利要求43-46中任一项所述的组合物，所述组合物用于环孢素的结肠递送，用于治疗或预防克隆氏病、溃疡性结肠炎或GVHD。
54.一种制备包含活性成分的组合物的方法，所述方法包括：
i)将油相与水相混合以形成乳剂，其中
a.所述油相包含至少一种油和至少一种增溶剂；并且
b.所述水相包含水溶性聚合物基质材料和阴离子表面活性剂，所述阴离子表面活性剂占组合物干重的比例为0.1％至5％，其中所述水溶性聚合物基质材料包括明胶或其衍生物；然后
ii)通过使所述乳剂的液滴接触固化介质使乳剂固化。
55.如权利要求54所述的组合物，其特征在于，所述阴离子表面活性剂占组合物干重的比例为1.0％与5％之间。
56.如权利要求54所述的组合物，其特征在于，所述阴离子表面活性剂占组合物干重的比例为2％至4％范围内。
57.如权利要求54的方法，其中所述阴离子表面活性剂是SDS，所述水溶性聚合物基质材料是明胶。
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