JPS5988420A - シ−ムレスカプセル化ニフエジピン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルシウム拮抗作用により血管を拡張させる
ニフェジピン製剤に関する。

ニアニジビン、４−（２’−二トロフェニル）−２，６
−シメチルー３．５−ジカルボメトキシー１．４−ジヒ
ドロピリジンはきわめて強力なカルシウム拮抗薬であり
、その優れた冠血管拡張作用により狭心症発作時として
広く使用されている。また、他の末梢血管平滑筋にも作
用し、血圧降下作用を有し、抗高血圧剤としても使用さ
れている。ニフェジピンは水に難溶性の薬物であり、そ
のため結晶性粉末をそのまま経口投与しても消化管から
の吸収が悪い。

したがって、−吸収を改善するために、ニアニジビンを
ポリエチレングリコール等に溶解しゼラチンカプセルに
充填した軟カプセル剤が市販されている。しかし、従来
の軟カプセル剤は、狭心症発作時の緊急時に噛み砕くこ
とによってニフェジピンが口腔粘膜から吸収されるとい
う利点を有して（八るものの、１回の最少投与量が限定
されており、そのため分割投与ができず、各患者の症状
に適した投与針に調節できないという欠点があった。廿
た、カブ七ル形状が大きいだめに、咽頭部に異和感があ
り、狭心症患者や高血圧症、０者の多い老人には服用し
Ｋくぃなどの不便さがあった。

これまで、吸収性を損なう事なく分割投与可餅な服用し
やすいニフェジピン製剤について様々の手段が提案され
てきた。例えば、ニフェジピンをポリビニルピロリドン
等の高分子化合物中に単分子分散させた固溶体型細粒剤
、あるいは、ニフェジピンと特定の可溶化基材がら粉末
コーティング造粒し、更に賦形剤を添加し打錠によって
得られる鋺剤などがあるが　これらはいづれも口腔内で
容易には噛むことができず、狭、史症発作時の緊急時に
は適用しにくいという欠点がある。

本発明者等は、吸収性を損なう事なく、シかも分割投与
がＴ−Ｔ能でかつ服用し易いニフェジピン製剤について
鋭意研究の結果、不発明に到達した。

即ち、本発明は、内容物としてニフェジピンと油類を内
包するシームレスカプセル化ニフェジピン製剤である。

本発明において、油類とけ、油脂、脂質、ろう、精油、
鉱油又はこれらの混合物で、ニフェジピンを溶解し、農
水性や吸水性のないものを意味する。本発明においては
、グリセリン脂肪酸エステルを主成分とする油脂が特に
好ましい。

かかる油脂としては、ゴマ油、トウモロコシ油。

大豆油、ナタネ油、オリーブ油、ヤシ油、落花生油、硬
化油等の植物油と、魚油、牛脂、豚脂。

羊脂等の動物油があるが、常温で液状の植物油が好まし
い。油脂は主としてグリセリンのトリ脂肪酸エステル（
トリグリセライド）であるが、本発明においては、水酸
基の１又は２個に低分子のアシル基が導入されたグリセ
リン脂肪酸エステルも好ましく使用できる。

本発明のシームレスカプセルとは、前記油類にニフェジ
ピンをｏ、ｉ〜１０：ｙ升％　濃度に溶解して得られた
溶液等の充填液を、ゼラチン又は他の水溶性高分子を主
体とした林、腎材料で、直径が０．５〜５　ｔｒｕｎ　
、　重−４７：が０．１〜１００ｍｇでほぼ球形に１１
　Ｍ包含した軟カプセルである。シームレスカプセルの
被ｌｌ９１′（カプセル総重井°に対する杉ｊＩＱ！利
のΦ、（：１％）ｌ−１：５〜５０チが適当である。

かかるシームレスカプセルにおいて、ニフェジピンの溶
解剤であるポリエチレングリコールヤグリセリン等を充
填・液に用いれ目、これらが農水性や吸水性を有するが
故に、被膜材料からの急激な脱水作用あるいは被膜材料
との親和作用により、安定で均一な形状をしたシームレ
スカプセルを得る小ができない。ニアニジビンを本発明
のごとき油力′（に溶解しシームレスカプセル化する事
によってはじめて、吸収性を損なう事なく、安定寿球状
のシームレスカプセル化ニフェジピン製剤を得ることが
できるのである。

本発明のシームレスカプセル化ニフェジピン製剤は、例
えば、第１図に示した如き装置を用いて製゛造される。

まず、ニフェジピンを溶解シた油類（充填液）とグリセ
リン又はソルビ）　−ルを可塑剤として含むゼラチン（
被膜材料）の水溶液を、それぞれタンク１．と２に仕込
み、これらけ恒温に保たれる。タンク１と２は２Ｍノ水
溶液は外側のノズルから、また充填液は内側のノズルか
ら同時に一定速度で流出し、２層からなる流出物は、冷
却縁４中に放出される。ノズルの下方には型状の脈動装
置５が伺設されており、環の内側のスリットから冷却縁
が間欠的に押し出され、この衝撃によって環の中央を通
る２層の液流が切断され、液滴となる。脈動装置としで
は、機械的にリングをｆｉｒｌノかし冷却縁の脈動を発
生させるものでもよい。そして、液滴は冷却媒中を落下
しながら、その表面張力のために、内部が充填液で外部
がゼラチンの水溶液からなる２匙の構造の球体となり、
さらに下方に落下しながら冷却され、ゼラチンの水溶液
はゲル化する。かくして成型されたシームレスカプセル
を循環する冷却縁とともに取り出し口６から流出させ、
傾斜篩７によってこれを冷却縁と分１１ｔ）Ｌ、ついで
カプセルを適当な方法で乾燥して製品とする。なお、８
け脈掴ノをつくり出すだめの断続２に、９は冷却コルイ
、３０はポンプ。

Ｊｌは圧搾タンク、１２は圧力バルブイ：あられしてい
る。本発明のシームレスカプセル化＝フエジピン製剤を
製造するための装すＳは、上記の装置に限られるもので
ないことは云う１でもない。

このようにして得られるシームレスカプセル化ニフェジ
ピン製剤の利点に１１、吸収性を損なう事なく、シかも
噛み砕きが容易又は口腔内で被膜材料が容易に溶解しう
る点にあり、しかも小さな球形なので分３．Ｉ］投与が
でき服用しやすいという利点もあり、医療上（１５めて
イコ用性の高い製剤で・ちる。更に別のＭ昇な利点は、
シームレスカプセル化によりカプセル が故にカプセル被膜の厚みを薄くする事ができ、また、
二重ノズル式の合理的な生理方式のため被膜材料のロス
を少なくする事ができ、したがって製造原価の安い製剤
を提供しうる点である。

本発明においては、ニフェジピンの光感受性をしＩ止し
、その取扱い上の安全性な高めるために、５１ζ当なぜ
九作：、佐：えば、タール系色素黄色５月−や二酸化チ
タンをゼラチン等の被膜拐料中に添加混合してもよい。

寸だ、得られたシームレスカプセルの被膜に、腸溶性の
コーティングを行なって徐放性の製剤とするととも可能
である。脂溶性コーティング剤としては、一般の腸溶性
物質があり゛られる。

例工ば、ハイドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシエ
チルセルロースアセテート。

カルボキシエチルヒドロキシグロビルセルローヌアセデ
ート，カルボキシメチルセルローズ。

カルボキシブチルエチルセルローズ、カルボキシプロピ
ルメチルセルローズ等のカルボキシアルキルセルローズ
誘導体，あるいは（メタ）アクリル酸と（メタ）アクリ
ル酸エステルとからなる、遊離カルボキシル基を有する
多塩基性ビニル重合体があげられる。

腸溶性コーティングを行なったものと行なわないものを
適当な割合、例えば６〜８部：４〜２部で混合すると、
ニフェジピンの持Ｕ性の製剤とすることもできる。

以下、実施例を誉げ本発明を具体的髄泄明する。

実施例１ ニフェジピン粉末５ｇを５Ｑｌｔ　ａｌｌｌｌアセチル
ノグリセライド（商品名マイバセツト９−４０Ｔ　、　
イーストマンケミカル社ＩＪ　）　４　９　５　ｆＰに
溶角イし、カプセルに充ｊ眞する充填液を訓蛇した。捷
だ、僚粘度ゼラチン２００グとソルビトール６６１ｉｌ
を精製水３８０？に分散し、８０℃で１時間撹拌しなが
らゼラチン及びソルビトールを精製水に溶解した。引き
続き加温しながら自然脱泡し、カプセルの被膜を形成す
るミゼラブーン水溶液を言１、１整した。そして、第１
薗の二重ノズル式のンームレスカプセル刺＠機を用いて
、粒径２．５ｓｎ。

ｉｉｑ．ｓ■の球状のシーｌレスカプセル剤を得た。こ
のシームレスカプセル剤は６．２７ｑの充填液を含み、
ニフェジピン含量け１重管係であっり（０。０６２ｉｎ
ｑのニフェジピンを含む）。

このシームレスカプセル斉１は、口腔内で約１０秒以内
にカプセル被曝が破れ内容物が流出した。

実施例２ ニフェジピン粉末２．５２をトリカプリル酸グリセライ
ド（ヤシ油の主成分）（商品名ミグジオール８１２，ミ
ツバ貿易８！り４９７．５１ｉ′に溶解し、シームレス
カプセルに充填する充填液を調整した。ついで、実施例
１と同じ方法でゼラチン水溶液を調整し、実施例１と同
じ方法でカブセル化シフ、粒径２　−　５　ｎｎ’Ｗ　
＋　重量９．７■のシームレスカプセル剤を得た。この
シームレスカプセル剤は６、３７ｑの充填液を含み、ニ
フェジピン含量は０、５重量％であった。

このシームレスカプセル剤は、口腔内で約１０秒以内に
カプセル被膜が破れ内容物が流出した。

比較例】 ニフェジピン粉末１８グを、ポリエチレングリコール４
００の２６０ｆ及び濃グリセリン２６２の混合物に溶解
し、シームレスカプセルに充填する充填液を調整した。

ついで、実施例１と同じ方法でゼラチン水溶液を調整し
、実施例１と同じ方法で二重ノズル式カプセル馴造機に
かけたが、球状のシームレスカプセル剤を安定に得る事
はできなかった。

実施例３ 実施例１で得られた、ニフェジピン含有アセチル化モノ
グリセライド液を内包するシームレスカプセル剤に、コ
ーティングパンを用いて腸溶性コーティングを行なった
。腸溶性コーチインク：ｅ、組成は、オイトラギ７　ト
Ｌ−１００−５５（０−ムファーマ社ＶＸ＞＝＝ｔ、量
部、アセチル化モノグ入 りセンイド（商品名マイバセット９−４０Ｔ、　イード
マンケミカル社ｇ４）ｏ、ｓ重量部、軽質無水ケイ酸０
．０５部、イソプロピルアルコール４７．５部及び塩化
メチレン４７．５部である。

−との腸溶性コーティングを行なったシームレスカプセ
ル剤（粒径２．６ｍｍ、重舟１０．７　ｑ）を、日本薬
局方記載の崩壊試験を実施した＃７呆、腸溶付製剤とし
てつ咋合するものであった。

実施例４ 実施例１及び２で得られたシームレスカプセル剤と市販
軟カプセル剤（曲品名モデラートカプセル）とのバイオ
アベイラビリティを比較するため、健康成人にそれぞれ
ニフェジピン量で１０ｍ１ｉ＋を投与して血中濃度を測
定した。また、実ｔｊｌＵ　例１のシームレスカプセル
剤６　ｍｙ　にフエジビ／金）と、実施例３で得られた
腸溶性コーティングを施したシームレスカプセル剤１４
　ｍｙにニフェジピン量）とを配合したものを投与して
、血中濃朋を測定した。結果は第１表に示した通シであ
った。

なお、血中濃度の測定は、痕渭１　ｍｌに、内部標準と
して栴造式 ニジピン１１００ｎを添加し、塩酸酸性下、亜硝酸ナト
リウムで酸化し、て格造式 ジン体にし、次いで、これにベンゼンを加え振どう抽出
後、減圧饋縮し、ガスクロマトグラフマススペクトルに
よるマスフシグメント法にて行なった。

Ｊ　１表から明らかな如く、実施例１及び２で得られた
シームレスカプセル剤は、市販カプセル剤と最高血中濃
度及び最高地中濃度到達時間もほぼ同じであった。

また、腸溶性コーティングをほどこした製剤を含む配合
剤では、持続性が認められた。

第　　１　　表

【図面の簡単な説明】

鋲１図は、本発明のシームレスカプセルを製造するため
の製砂の概略図である。ｌは充填液のタンク、２は被膜
材料の水溶液のタンク、３は２重ノズル、４は冷却媒、
５は脈動装置、６は取り出し口、７は傾斜篩を示す。 特許出願人　帝王製薬株式会社 篤１　図 昭和５７年１２月１３日 特許庁長官殿 １、事件の表示 特願昭　５７　−　１９７７４５２　号２、発明の名称 シームレスカプセル化ニアニジビン製剤３、補正をする
者 事件との関係　　特許出願、人 東京都中央区日本橋本町２−９ 帝三製薬株式会社 代表者　堀　内　宗一部 ４、代　理　人 東京都千代田区内幸町２丁目１４１号 （飯野　ビル） ５、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６、補正の内容 （１）　　明細書の第９頁の下から第３行目に「第１国
」とあるを、「第１図」と訂正する。 （２）同第１３頁のｐｇ　６行目（下から第１１行目）
の構造式を以下の如くに訂正する。 「 」 （３）　　同第１３頁の第６〜７行目（下から第１１〜
１０行目）に「ピリミジンコとあるを、「ピリジンＪと
訂正する 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　内容物としてニフェジピンと油類を内包するシー
   ムレスカプセル化ニフェジピン製剤。 ２、　油類が常温で液状のグリセリン脂肪酸エステルで
   ある、特許請求の範囲第１項記載のシームレスカプセル
   化ニフェジピン製剤。 ３、　シームレスカプセルが腸溶性物質でコーティング
   されている特許請求の範囲第１項記載のシームレスカプ
   セル化ニフェジピン製剤。 ４　内容物としてニフェジピンと油類を内包するシーム
   レスカプセルと、該シームレスカプセルに腸溶性物質を
   コーティングして得られた徐放性のシームレスカプセル
   とを含有する、持続性のシームレスカプセル化ニフェジ
   ピン製剤。