KR20110042366A - 위장체류 약물 전달 시스템, 제작 방법 및 그것들의 사용 - Google Patents

위장체류 약물 전달 시스템, 제작 방법 및 그것들의 사용 Download PDF

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KR20110042366A
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큉웨이 찌앙
준리 젱
웬빈 양
콴지 리우
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팀 아카데미 오브 파마슈티컬 사이언스
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Abstract

위장체류 약물 전달 시스템이 제공된다. 상기 시스템은 중공의 소포 및 중공의 소포를 둘러싸는 약물 포함 층을 포함한다. 상기 중공의 소포의 최대 직경 방향은 바람직하게는 0.5-3.5㎝이다. 위장체류 약물 전달 시스템은 중공의 소포 및 약물을 포함하는 층 사이에 바람직하게는 분리 층 및/또는 방수층을 포함한다.

Description

위장체류 약물 전달 시스템, 제작 방법 및 그것들의 사용{GASTRIC RETENTION DRUG DELIVERY SYSTEM, PREPARATION METHOD AND USE THEREOF}
본 발명은 위장체류 약물 방출 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규의 위장체류 약물 전달체(carrier), 신규의 위장체류 약물 전달 시스템, 그것들의 제작 방법 및 사용에 관한 것이다.
위장체류 약물 전달 시스템의 중요한 형태인, 위장체류 제제(formulation)는 동역학적 균형으로 유지/제어되는 약물 전달 시스템에 따라 디자인되며 경구 투여(oral administration) 후에 위액(gastric juice)에 뜰 수 있으며 연속적으로 약물을 방출할 수 있는 특수 제제이다. 그것의 밀도가 위 내용물보다 낮기 때문에, 그러한 제제는 일반적으로 부동성을 유지하며 위(stomach)에서 5-6시간 동안 머무른다. 따라서, 약물이 흡수 부위에 도착할 수 있을 만큼 위에서의 약물의 방출 시간이 연장되며, 그것에 의해 약물 흡수가 향상되고, 생물학적 이용가능성(bioavailability)이 향상되며 약물의 활성 시간이 연장된다. 위장 부유성 제제의 또 다른 장점들은: (1) 약산성의 약물 및 위와 소장(small intestine) 상부에 흡수될 수 있는 약물의 흡수를 촉진; (2) 장관(intestine stract)에서 불안정한 약물이 위에서 완전히 흡수되도록 허용; (3) 약물이 위 혹은 십이지장(duodenum)에서 국소 치료 효과를 발휘하도록 허용; (4) 위에서의 체류를 통하여 소화관(digestive tract)에서 제제의 체류 시간의 연장을 포함하며, 따라서 위장관(gastrointestinal tract) 각각의 분절(segment)에서 흡수될 수 있는 약물들이 완전히 흡수되며, 그러므로 하루에 한 번 투여되는 제제를 제작하는데 도움을 준다.
위장 부동 제제(gatric floating formulation)는 Tossounian 및 Sheth에 의해 처음으로 설명되었으며 "생효율적(bioefficient) 산물"로 불렸다. 1980년대 초반에, Hofmann-La Roche Co. Ltd.가 처음으로 두 개의 부동 제제, 즉, Valrelease 및 Valium CR을 출시하였다. 현재, 겐타마이신(gentamicin) 위장 부동 지속형 방출 테블릿(gatric floating sustained release tablet, 상품명: SWIBEC, Jiangxi Pharmaceutical Co., Ltd., China) 등과 같은, 위장 부동 제제들이 또한 중국에서 판매된다.
일반적으로, 이상적인 위장체류 제제는 다음의 특성을 갖는 것으로 여겨진다: 1) 체온(body temperature)에서 위액으로 노출된 후에, 위장체류 제제의 표면은 겔 장벽(gel barrier)을 형성하기 위하여 수화되며(hydrated), 위장체류 제제는 팽창하나, 위장체류 제제의 원래 모양은 유지된다; 2) 제제의 조성물물은 제제가 위에서 체류하기에 용이하도록 하며 부동 상태, 즉 제제의 밀도가 1g/㎝3 이하를 유지한다; 3) 약물의 본질과 용량 및 부형제(excipient)의 선택은 위장 체류 제제를 위한 생체 내 및 시험관 내에서의 방출 특성에 대한 요구조건을 충족시켜야만 하며, 제제 내의 약물은 천천히 용해되고 확산될 수 있으며, 제제는 오랜 시간, 일반적으로 5-6시간 동안 위에서 머무르며 약물을 방출할 수 있다.
종래의 위장 부동 제제에 대하여, 부동 특성에 영향을 미치는 주 요인들은 다음과 같다:
1) 물질의 선택: 사용되는 친수성 매트릭스의 밀도는 1g/㎝3 이하여야만 하며, 친수성 매트릭스는 장시간 동안 위액에서 머무를 수 있다. 제제의 밀도를 감소시키며 부동력을 증가시키기 위하여 요구될 때 부유 촉진제 및 기포제(foaming agent)들이 첨가될 수 있다;
2) 제작 과정: 건조 분말에서의 포어(pore) 및 공간을 유지하기 위하여 일반적으로 완전 자동 분말 성형(fully-automatic powder shaping)이 사용된다; 및
3) 건조 제제의 밀도 및 부동 유지 능력
현재의 특히 및 비-특허 문헌에 있어서, 위에서의 체류 시간을 연장하기 위하여, 제제의 볼륨을 증가하거나 가스를 생산함으로써 전체 제제의 밀도를 감소하기 위하여 일반적으로 부동 제제에서 저밀도 밀랍 물질(waxy material) 및 높은 팽윤성(swellable) 물질들이 사용된다.
US 4,101,650(Zaidan Hojun Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai)은 제제를 개시하는데, 중탄산 나트륨(sodium Bicarbonate), 락토오스(lactose) 및 포비돈(povidone)을 포함하는 상기 입자들은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose) 층으로 코팅되었으며, 그리고 나서 그 위에 0.1-2㎜의 직경을 갖는 부동 미니 캡슐들을 형성하기 위하여, 활성 성분(active gradient)으로서 펩스타틴(pepstatin) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 현탁액(suspension)의 층으로 코팅되었다. 그러한 시스템의 단점은 미니 캡슐들의 크기가 위에서 장시간 체류하는 정상적인 제제에서 요구되는 것보다 훨씬 더 작다는 것이다(＞10㎜). 가스를 생산하기 위하여 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 층에서 캡슐들화된 중탄산 나트륨은 입자의 밀도를 현저하게 감소시킬 수 없었으며, 따라서 크기 및 밀도와 관련하여 부동 제제의 중요한 요구사항을 충족시키지 못하였다.
US 4,777,033(Teijin Limited)은 낮은 셀룰로오스의 알킬 에스테르, 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 혹은 그것의 약학적으로 수용가능한 염, 활성 약물 및 기포제의 유효량을 포함하는 경구의 지속형 방출 약학 제제를 개시한다. 그러나, 조성물물로 만들어진 테블릿은 시스템의 테블릿 코어가 분해 테스트에서 완전하게 유지될 수 없기 때문에, 여전히 위에서 언급한 단점들을 갖는다.
US 4,844,905(Eisai Co., Ltd.)는 약학적 유효 성분을 포함하는 코어, 탄산나트륨(sodium carbonate) 및 유기산을 포함하는 중간의 가스 생성 층, 및 소모성 폴리머(polymer) 필름으로 만들어진 입자를 포함하는 외부 층을 포함하는 제제를 개시한다. 그러나, 위장 운동성 때문에, 입자 표면상의 기포(bubble)가 장시간 동안 유지될 수 없으며, 따라서 입자의 부력이 계속적으로 감소하며, 너무 작은 입자의 볼륨과 함께, 제제는 계속적으로 부동할 수 없으며 충분한 부동 시간을 유지할 수 없으며, 이것에 의해 배출 없이 위에서의 잔류 시간을 보증할 수 없다.
일본특허 제 63014715(Sai Liya Drug Industry Co., Ltd.)는 지속형 방출 조성물물를 개시하는데, 조성물물는 (A) 잘 팽창하는 친수성 폴리머, 바람직하게는 셀룰로오스 에테르 혹은 폴리비닐 알콜, (B) 불용성의 교차 연결된 포비돈(crosslinked povidone), 및 (C) 위산의 노출 상에서 기포(foam)를 생성할 수 있는 조성물, 바람직하게는 탄산염(carbonate), 특히 탄산칼륨 혹은 침강성 탄산 칼슘(precipitated calcium carbonate)을 포함한다. 시스템은 일 부분은 즉시 방출되며 다른 부분은 제어 방법으로 방출되는 약물을 포함하지 않는데, 즉, 약물은 두 단계에서 방출되지 않는다. 그러므로, 투여 후에 곧 체내에 어떠한 약물도 존재하지 않을 때, 시스템의 약물 방출률은 두 가지 속도에서 방출하는 약물 전달 시스템의 그것보다 상대적으로 느리다. 또 다른 단점은 단지 잘 팽창하며 급속히 팽창하는 폴리머만이 위장 체류를 위한 요구사항을 따르나, 우리는 일반적으로 사용되는 몇몇의 셀룰로오스는 이러한 요구사항을 만족시키지 않는다는 것을 발견하였다.
미국특허 5,651,985(Bayer Aktiengesellschaft)는 포비돈 및 산에 분산된 약물, 및 가스 생성 첨가제를 포함하는, 약학적으로 활성의 조성물물를 개시한다. 시스템의 팽창률은 상대적으로 느리며, 다라서 30분 내에 필요로 하는 크기 및 밀도를 달성할 수 없으며, 그것에 의해 지속적인 부동을 달성할 수 없다. 게다가, 조성물물를 제작하기 위한 과정이 복잡하며 비용이 많이 든다.
국제특허 01/15198(Ranbaxy Lab Ltd.)은 약물, 가스 생성 조성물물, 팽윤제(swelling agent) 및 증점제(thickener), 및 선택적으로 겔 형성 폴리머를 포함하는, 위장 부동 약학적 조성물에 관한 것이다. 사용되는 가스 생성제(gas-generating agent)는 탄산염 혹은 중탄산염(bicarbonate)이다. 팽윤제는 교차 연결된 포비돈, 교차 연결된 카르복시메틸 셀룰로오스 및 카르복시메틸 스타치 나트륨(sodium carboxymethyl starch)이다. 증점제는 급속히 점도를 증가시킬 수 있는 탄수화물 검(carbohydrates gum)이다.
국제특허 01/10419(Ranbaxy Lab Ltd.)는 또한 약물, 당(sugar), 희석제(diluent) 및 가스 생성제를 포함하는 위장-체류 약학 조성물물에 관한 것이다. 국제특허 01/10405는 또한 약물, 불활성 오일(inert oil), 당, 희석제 및 가스 생성제를 포함하는 약학적 조성물물에 관한 것이다.
국제특허 00/23045(Sanofi-Synthelabo)는 조성물물은 활성의 약학 성분 및 그것의 방출을 변형하는 부형제를 포함하는, 두 개 혹은 세 개의 층을 갖는 약학적 조성물물 및 팽윤성의 폴리머 친수성 테블릿에서 이산화탄소를 생성할 수 있는 시스템을 개시한다. 일 실시 예에서, 활성 성분은 팽윤성 폴리머가 그것의 방출을 변형하기 위하여 부형제로서 사용되는 층을 포함하며, 두 번째 층은 팽윤성 폴리머 및 탄산염을 포함한다. 조성물물은 두 개 혹은 세 개의 층을 갖는 테블릿이다.
국제특허 01/10417(Galenix Development)은 하나의 유효 성분(active principle) 및 하나 혹은 그 이상의 부형제를 포함하는 적어도 하나의 첫 번째 단계, 및 비활성의 두 번째 단계를 포함하는 약학적 조성물물을 개시하며 설명한다. 상기 두 번째 단계는 적어도 하나의 가스 생성 시스템 및 적어도 하나의 친수성 폴리머 혹은 다공의(porous) 미네랄 화합물을 포함하는데, 상기 활성 단계는 적어도 80%의 활성 성분을 포함한다. 바람직한 방출을 획득할 뿐만 아니라 배치(batch) 중에서 방출 성능의 높은 재현성(reproducibility)을 보증할 수 있는 제제는 20% 이하의 방출률 제어제(release rate control agents)의 사용에 의해 한정된다. 다른 한편으로는, 방출률 제어제의 선택에 주의하여야만 하는데, 따라서 적은 양의 부형제가 사용된다 하더라도 방출 성능의 높은 재현성이 보증될 수 있다. 그러므로 부형제 자체는 빠르고 높게 팽창할 수 없다. 국제특허 01/10417에서 개시되는 부동을 달성하기 위하여 시스템에서 비활성 단계가 사용되는데, 즉, 밀도는 이산화탄소를 갖는 주위의 비활성 단계에 의해 낮아지나, 부동 안정성은 떨어진다.
중국의 Jiangxi Pharmaceutical Co., Ltd.에서 겐타마이신 위장 부동 지속형 방출 테블릿(상품명: SWIBEC)이 제조되고 판매되는데, 1.1-1.21.0g/㎝3 사이의 전체 테블릿 코어의 밀도를 제어하기 위하여 테블릿 코어의 매트릭스로서 옥타데카놀(octadecanol), 아크릴수지(acrylic resin) 및 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose)가 사용된다. 이러한 제제의 중요한 단점은 전체 테블릿 코어의 밀도가 높고 압력이 테블릿 코어의 부동 능력에 큰 충격을 갖는다는 것이다. 시험관 내 방출 테스트는 15-30분 후에 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈의 팽창에 의해 유도된 볼륨의 증가에 의해 부동이 달성되며, 테블릿 코어의 팽창 능력이 한정되며, 위에서의 부동 효과는 안정적이지 않으며 위장 환경에 의해 크게 영향을 받는다는 것을 나타낸다.
비록 위에 존재하는 위장체류 약물 전달 시스템이 부동의 목적을 달성할 수 있으나, 그것들은 하나 혹은 그 이상의 다음의 단점들을 갖는다: 복잡한 구조, 다량의 부형제의 사용, 복잡한 과정, 고비용 및 낮은 안정성. 더욱이, 제제의 초기 밀도가 크며 제제를 팽창하기 위하여 약간의 시간이 필요한데, 따라서, 제제는 투약 후 시작 단계에서 즉시 부동할 수 없으며, 그것들의 부동 능력(일반적으로 부동 유지 능력으로 표현)은 테블릿 코어의 침식의 감소에 따라 감소될 것이다.
따라서, 위에서 충분한 부동 능력을 가지며 위에서 약물 방출 효과를 달성할 수 있는 신규의 위장체류 약물 전달 시스템을 위하여 종래 기술에서의 필요성이 여전히 존재한다.
놀랍게도, 본 발명은 약물 포함 층을 갖는 중공의 소포(hollow vesicle)를 코팅함으로서 약학 제제의 위장체류가 효과적으로 달성될 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 일 양상에서, 본 발명은 중공의 소포 및 선택적으로 중공의 소포의 표면상에 코팅되는 방수층(waterproof layer) 및/또는 분리층(isolating layer)을 포함하는 기포형(gas-vesicle type) 위장체류 약물 전달체를 제공한다. 본 발명에서 용어 "위장체류 약물 전달체"는 위장 체류를 실현하기 위하여 약물을 적재하고 그것을 위로 전달할 수 있는 모든 구조물 및 수단을 나타낸다. 본 발명의 일 실시 예에서, 위장체류 약물 전달체는 중공의 소포 및 선택적으로 중공의 소포의 표면상에 코팅되는 방수층 및/또는 분리층을 포함한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 중공의 소포 혹은 위에서 언급한 위장체류 약물 전달체 및 중공의 소포의 표면상에 코팅되는 약물 포함 층을 포함하는 신규의 기포형 위장체류 약물 전달 시스템을 제공한다. 본 발명의 위장체류 약물 전달체 혹은 방출 시스템은 단일 챔버(chamber) 형으로 표현될 수 있는데, 즉, 운반체 혹은 제제의 하나의 유닛(unit)은 단지 하나의 중공의 소포를 포함한다. 유사하게, 본 발명의 위장체류 약물 전달체는 다중 챔버 형으로 표현될 수 있는데, 즉, 제제의 하나의 유닛은 두 개 혹은 그 이상의 중공의 소포를 포함한다. 제제의 전체 밀도는 1.0g/㎝3 이하로 크게 감소되며, 그것에 의해 중공의 소포를 통하여 위액 상에 부동할 수 있다.
선택적으로, 중공의 소포가 위액에 의해 분해(degrade)되는 것을 예방하거나 혹은 제제의 밀도에 영향을 미치며 나아가 위에서의 부동 성능에 영향을 미치는 액체의 중공의 소포로의 누출을 예방하기 위하여, 기포형 위장체류 약물 전달 시스템의 중공의 소포 및 약물 포함 층 사이에 분리층 및/또는 방수층이 포함될 수 있다. 부가적으로 혹은 대안으로, 기포형 위장체류 약물 전달 시스템의 중공의 소포 내에 가스 생성제가 포함될 수 있다. 가스 생성제는 제제의 낮은 밀도 및 위액이 중공의 소포 내로 누출된 후 위에서의 부동 성능을 유지하기 위하여 가스를 생성할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 기포형 위장체류 약물 전달 시스템을 제작하기 위한 방법을 제공하는데, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다: (1) 본 발명에 따른 위장체류 약물 전달체를 획득하기 위하여 중공의 소포를 제작하거나 제공하는 단계, 및 선택적으로, 방수층 및/또는 분리층을 갖는 중공의 소포를 코팅하는 단계; 및 (2) 중공의 소포 혹은 위장체류 약물 전달체의 표면상에 약물 포함 층을 코팅하는 단계.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 기포형 위장체류 약물 전달 시스템 및 하나 혹은 그 이상의 제약적으로 수용가능한 부형제 및/또는 전달체를 포함하는 위장체류 제약 제제를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 약제의 준비에서 기포형 위장체류 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
본 발명은 또한 환자의 질명을 예방하고 치료하기 위한 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 환자에게 본 발명에 따른 위장체류 제약 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 위장체류 제약 제제는 경구 투여, 위장 관류(gastric perfusion) 등, 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 기포형 지속형/제어형 방출 위장 부동 제제는 다음의 하나 혹은 그 이상의 기술적 효과를 달성할 수 있다:
1. 전체 밀도는 낮은데, 0.6g/㎝3보다도 낮다;
2. 제제의 볼륨은 0.5×0.8㎝ 내지 0.7×2.0㎝의 지름 길이를 갖는 구형체(globoid)를 얻기 위하여 생체 내에서 적절하게 확장될 수 있다. 선행 기술의 마이크로캡슐들과 비교하여, 크기가 큰데, 따라서 위장 배출(gastric emptying)을 지연하기 위한 그것의 효과는 현저하게 나으며 위 체류 시간이 현저하게 길다;
3. 본 발명의 위장체류 제제는 시작 단계에서 즉시 부동할 수 있으며 부동 유지 능력이 지속되고 일정하게 유지되는데, 따라서 제제는 긴 시간 동안 부동 상태에서 유지된다;
4. 캡슐들을 사용하여 제작된 기포는 환자가 삼키기에 쉬운 형태를 가지며, 그것에 의해 환자의 순응도(compliance)가 증가한다;
5. 위장 부동 동역학 테스트의 결과는 위(stomach)에서 기포형 위장 부동 제제의 평균 체류 시간이 문헌에 기록된 일반 제제의 그것보다(1.5시간) 훨씬 긴, 5시간을 나타내는데, 그러므로, 이는 위장 부동 제제의 요구조건을 완전히 만족시킨다;
6. 본 발명의 위장 부동 제제는 기포에서 가스 생성제(gas-generating agent)를 포함할 수 있다. 제제가 위액과 접촉한 후에, 가스 생성제는 가스를 생성한다. 가스는 확장되며 용해되지 않는 약물의 방출을 증진시키는데 효과적일 수 있는, 일정한 외부로의 추력(thrust)을 생산하는데, 그것에 의해 약물이 낮은 생물학적 이용가능성을 야기하는 위에서의 잔류를 예방한다;
7. 본 발명의 위장 부동 제제는 지속/제어 방출 제제로 제작될 수 있다. 지속/제어 방출 제제로서, 본 발명의 위장 부동 제제는 위로부터 소장으로 배출된 후에 안정적인 약물 방출률을 유지한다. 결장(colon)에서 불충분하게 흡수되는 약물 때문에, 흡수 부위에서의 그것의 체류 시간은 매 24시간마다 투여되도록 연장되며, 따라서 환자의 순응도가 현저하게 향상된다; 및/또는
8. 위장 부동 제제는 지속/제어 방출 제제와 함께 즉각적인 방출 제제를 투여하는 효과에 도달하도록 하기 위하여 이중-방출 위장체류 약물 전달 시스템으로 제작될 수 있는데, 즉, 효과적인 플라스마 약물 농도가 투여 후 시작 단계에서 신속하게 도달될 수 있는데, 그 후에, 플라스마 약물 농도는 안정적으로 유지되며 혈액이 약물 농도를 장시간 동안 효과적으로 유지하도록 허용한다. 위로부터, 지속 방출 제제의 완만성(slow onset) 및 즉각적인 방출 제제의 짧은 기간의 단점이 예방될 수 있는데, 따라서, 약물의 안정성 및 효과성을 완전히 보장할 수 있도록 하기 위하여 혈액 약물 농도의 변동이 효과적으로 감소된다.
도 1은 기포형 미세기공성 삼투압 펌프 위장 부동 제어형 방출 제제의 개략도를 도시한다.
도 2는 기포형 위장 부동 지속형 방출 매트릭스 제제의 개략도를 도시한다.
도 3은 기포형 위장 부동 멤브레인-제어 지속형 방출 제제의 개략도를 도시한다.
도 4는 부동 유지 능력을 측정하기 위하여 사용되는 장치의 개략도를 도시한다.
도 5는 실시 예 1에 따른 말레인산 로시글리타존 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 6은 실시 예 2에 따른 말레인산 로시글리타존 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 7은 실시 예 3에 따른 황산 겐타마이신 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 8은 실시 예 4에 따른 황산 겐타마이신 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 9는 실시 예 5에 따른 황산 겐타마이신 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 10은 실시 예 6에 따른 황산 겐타마이신 위장체류 즉각적 방출/지속형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 11은 실시 예 7에 따른 황산 겐타마이신 위장체류 즉각적 방출/제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 12는 실시 예 8에 따른 황산 겐타마이신 위장체류 지속형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 13은 실시 예 9에 따른 온단세트론 하이드로클로라이드 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 14는 실시 예 10에 따른 온단세트론 하이드로클로라이드 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 15는 실시 예 11에 따른 온단세트론 하이드로클로라이드 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 16은 실시 예 12에 따른 온단세트론 하이드로클로라이드 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 17은 실시 예 13에 따른 염산 라니티딘 위장체류 즉각적 방출/제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 18은 실시 예 14에 따른 염산 라니티딘 위장체류 지속형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 19는 실시 예 15에 따른 염산 라니티딘 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 20은 실시 예 16에 따른 염산 라니티딘 위장체류 즉각적 방출/지속형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 21은 실시 예 17에 따른 염산 라니티딘 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 22는 실시 예 18에 따른 염산 라니티딘 위장체류 즉각적 방출/제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 23은 실시 예 19에 따른 염산 라니티딘 위장체류 제어형 방출 제제의 방출 곡선을 도시한다.
도 24는 비글견(n=6)에 투여한 후 실시 예 14에 따른 염산 라니티딘 위장 부동 지속형 방출 제제의 플라스마 농도 곡선을 도시한다.
도 25는 실시 예 20에 따른 위장 부동 동역학의 위의 X선 대조를 도시한다.
달리 설명되지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 퍼센트는 무게 퍼센트(weight percentage)를 나타낸다.
본 출원의 맥락에서, 용어 "중공의 소포"는 "기포(gas vesicle)"와 호환성 있게 사용되며 중공이며 내부에 공동(cavity)을 갖는 기포를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 "중공의 소포"는 어떠한 내용물도 없는 완전한 중공일 수 있을 뿐만 아니라 만약 내용물의 본질이 위장체류 전달 시스템의 밀도에 현저하게 영향을 미치지 않고 그것에 의해 위에서의 현탁에 영향에 미치지 않는다면, 가스 생성제와 같은, 약학적으로 수용가능한 특정 성분을 포함할 수도 있다.
본 발명에서 중공의 소포는 만약 약물이 적재될 때 위에서 부동할 수 있다면, 적절하게 약학적으로 수용가능한 어떠한 재료로도 만들어질 수 있다. 중공의 소포는 일반의 위 용해성 캡슐들 및 소장 용해성 캡슐들 등을 포함하는, 일반적인 기계로 만든 단단한 캡슐들과 같은, 캡슐들일 수 있다. 물질의 차이에 따라, 기계로 만든 단단한 캡슐들은 주원료로서 젤라틴으로 만든 캡슐들 및 주원료로서 식물 유래 셀룰로오스 및 자연적으로 발생하는 물 용해성 다당류(polysaccharides)와 같은, 다른 재료로 만든 캡슐들을 포함할 수 있다.
일 실시 예에서, 본 발명에 따른 위장체류 약물 전달체 혹은 방출 시스템은 단일 챔버 형태로서 표현될 수 있는데, 즉, 전달체 혹은 제제의 하나의 유닛은 단지 하나의 중공의 소포만을 포함한다. 또 다른 실시 예에서, 본 발명에 따른 위장체류 약물 전달체 혹은 방출 시스템은 또한 다중 챔버 형태로서 표현될 수 있는데, 즉, 전달체 혹은 제제의 하나의 유닛은 두 개 혹은 그 이상의 중공의 소포를 포함한다. 바람직하게는 본 발명에 따른 위장체류 약물 전달체 혹은 방출 시스템은 단일 챔버 형태로서 포함된다. 본 발명에 따른 위장체류 약물 전달체 혹은 방출 시스템의 중공의 소포의 형태에는 어떠한 한정도 없다. 형태는 구형(spherical), 타원체(ellipsoid), 직사각형(oblong) 혹은 둥글고 평활한 표면을 갖는 다른 형태 혹은 불규칙한 형태일 수 있는데, 바람직하게는, 구형, 타원체, 직사각형이다. 본 발명에 따른 위장체류 약물 전달체 혹은 방출 시스템은 모든 적절한 크기 및 볼륨일 수 있다. 바람직하게는, 위장체류 약물 전달 시스템의 중공의 소포의 최대 직경 크기는 0.5㎝ 내지 3.5㎝이며, 더 바람직하게는 0.7㎝ 내지 3.0㎝이며, 특히 바람직하게는 1.0㎝ 내지 2.5㎝이다. 불규칙한 형태에 있어서, 위의 최대 직경 크기는 특정 방향의 최대 돌출 크기를 나타낸다. 중공의 소포의 볼륨은 바람직하게는 0.1㎖-1.5㎖이며, 더 바람직하게는 0.2㎖-1.2㎖이며, 특히 바람직하게는 0.3㎖-0.9㎖이다.
본 발명에 있어서, 예를 들면 일반적인 위 용해성 캡슐들, 소장 용해성 캡슐들 및 불용성 캡슐들을 포함하는, 모든 적절한 단단한 젤라틴 캡슐들이 사용될 수 있다. No. 00# 내지 No. 5# 및 다른 특별 사항의 범위이다. 캡슐들의 특정 크기는 약물의 투여량, 부형제의 크기 및 특정 요구에 따라 선택될 수 있다. 이 분야에 있어서, 속이 빈 캡슐들의 크기는 일반적으로 큰 것부터 작은 크기로, 00# 확산형(prolonged), 00#, 0# 확산형, 0#, 1#, 2#, 3#, 4# 및 5#로 나누어진다. 속이 빈 캡슐들의 상응하는 크기는 일반적으로 다음과 같다: 00# 확산형 캡슐들에 있어서, 전체 폐쇄 길이는 25.3±0.3㎜이며, 외부 직경은 8.53㎜이다(캡슐들의 캡(cap)을 기초로 하여); 00# 캡슐들에 있어서, 전체 폐쇄 길이는 23.3±0.3㎜이며, 외부 직경은 8.53㎜이다(캡슐들의 캡을 기초로 하여); 0# 확산형 캡슐들에 있어서, 전체 폐쇄 길이는 23.1±0.3㎜이며, 외부 직경은 7.65㎜이다(캡슐들의 캡을 기초로 하여); 0# 캡슐들에 있어서, 전체 폐쇄 길이는 21.7±0.3㎜이며, 외부 직경은 7.64㎜이다(캡슐들의 캡을 기초로 하여); 1# 캡슐들에 있어서, 전체 폐쇄 길이는 19.4±0.3㎜이며, 외부 직경은 6.91㎜이다(캡슐들의 캡을 기초로 하여); 2# 캡슐들에 있어서, 전체 폐쇄 길이는 18.0±0.3㎜이며, 외부 직경은 6.35㎜이다(캡슐들의 캡을 기초로 하여); 3# 캡슐들에 있어서, 전체 폐쇄 길이는 15.9±0.3㎜이며, 외부 직경은 5.82㎜이다(캡슐들의 캡을 기초로 하여); 4# 캡슐들에 있어서, 전체 폐쇄 길이는 14.3±0.3㎜이며, 외부 직경은 5.32㎜이다(캡슐들의 캡을 기초로 하여); 5# 캡슐들에 있어서, 전체 폐쇄 길이는 11.0±0.3㎜이며, 외부 직경은 4.91㎜이다(캡슐들의 캡을 기초로 하여). 캡슐들 혹은 일반적인 기계로 만든 캡슐들의 형태는 예를 들면, 구형, 직사각형 혹은 타원체이며, 또한 다른 둥글고 평활한 형태 혹은 불규칙한 형태일 수 있다.
또 다른 실시 예에서, 기포는 폐쇄형의 중공의 소포일 수 있다. 기포는 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene), 폴리프로필렌(polypropylene), 폴록사머(poloxamer) 등과 같이, 주원료로서 더 소수성(hydrophobic)인 약학적으로 수용가능한 폴리머 재료로서 만들어질 수 있다. 폴리머 재료의 소수성이 높기 때문에, 상기 재료로 만들어진 기포의 형태 및 밀도가 전체 방출 과정 동안 변하지 않게 유지하는 것이 가능하다. 상기 기포는 폴리머 과정의 분야에서 알려진 기술, 예를 들면, 인젝션 몰딩(injection molding), 블로우 몰딩(blow molding), 압축 성형(compression molding), 압출 성형(extrusion molding), 캘린더링 몰딩(calendering molding), 플라스틱 흡입 몰딩(plastic sucking molding) 및 회전 성형(rotational molding) 기법과 따라 제작될 수 있다. 일반적으로 인젝션 몰딩을 예로 들면, 과정은 다음과 같다: 1) 낟알 모양의(grany) 재료를 인젝션 몰드 기계 내로 투입한다; 2) 고온에서 낟알 모양의 재료를 녹인다; 3) 유동성의 녹은 재료를 제작된 몰드 내로 흐르게 한다; 4) 몰드에서 재료를 안정적으로 냉각한다. 폴리에틸렌에 있어서, 그것의 몰딩 조건은 주로 카트리지(catridge) 온도, 몰드 온도 및 인젝션 압력을 포함하는데, 예를 들면, 카트리지 온도는 일반적으로 140 내지 250℃에서 제어되며, 몰드 온도는 일반적으로 10 내지 50℃에서 제어되며, 인젝션 압력은 일반적으로 50 내지 100MPa에서 제어된다. 관련 과정 및 방법은 예를 들면, "Principles of Polymer Materials Processing"(Wang Guiheng, Chemical Industry Press, Beijing, 1982), "Plastics Extrusion"(Liu Ruixia, Chemical Industry Press, Beijing, 2005) 및 다른 선행 기술에서 찾을 수 있다.
본 발명에 따른 위장체류 약물 전달체 혹은 방출 시스템을 위하여, 중공의 소포는 또한 선택적으로 폴리머 재료 및/또는 소수성 재료로 만들어진 방수층으로 코팅될 수 있는데, 따라서 소포 외부의 필름 형성 폴리머 재료 및/또는 소수성 재료(예를 들면, 약용 파라핀과 같은, 밀랍 물질)는 소포가 위에서 급속하게 녹으며 붕괴될 수 있기 때문에, 특히 일반적인 위 용해성 캡슐들에 대하여, 소포의 붕괴 혹은 형태의 변경을 예방하기 위하여, 전체 방출 기간 동안 소포를 위산으로부터 효과적으로 분리할 수 있다. 그러므로, 캡슐들의 외부 표면상의 방수층의 코팅은 캡슐들 보호의 목적을 효과적으로 달성할 수 있다. 방수층으로 코팅된 중공의 캡슐들은 더 나은 방수 성능을 가지며 주 조성물물로서 젤라틴 및 다른 친수성 재료를 사용하는 중공의 소포에 더 적합하다. 비록 소장 용해성 캡슐들의 형태가 표면상에 방수층의 코팅 없이 위에서 변하지 않고 유지될 수 있으나, 또한 분명히 표면상에 방수층으로 코팅되는 것이 적합하다.
본 발명에 있어서, 약학적으로 수용가능한 모든 폴리머 재료들, 예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 유드라짓(Eudragit) S, 유드라짓 L, 초산 프탈산 셀룰로오스(cellulose acetate phthalate, CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP), 오파드라이(Opadry) 등으로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 폴리머 재료들이 기포의 q장수층을 제작하는데 사용될 수 있다. 바람직하게는 방수층의 무게의 증가는 기포의 무게의 5% 내지 50%이며, 더욱 바람직하게는 10% 내지 30%이다. 본 발명의 중공의 캡슐들을 코팅하는 방수층을 형성하기 위하여 약학적으로 수용가능한 모든 소수성 재료들, 예를 들면, 세틸 알코올(cetyl alcol), 스테아린산(stearic acid), 카나우바 왁스(carnauba wax), 화이트 왁스(white wax), 경화 캐스터 오일(hydrogenated castor oil) 등이 또한 사용될 수 있다. 바람직하게는, 소수성 재료의 양은 기포의 무게의 5% 내지 50%이며, 더 바람직하게는 10% 내지 30%이다.
본 발명의 중공의 소포로서 일반적인 기계로 만든 캡슐들을 사용하는 경우에 있어서, 약물 포함 층에서 약물 및 부형제의 요구되는 무게 증가가 상대적으로 적을 때, 사용되는 캡슐들의 바디(body) 및 캡의 갭(gap)은 지속적이며 균일한 약물 포함 층을 형성하기 위한 코팅에 의해 덮여지지 않는데, 이때에, 지속적이며 평활한 분리층을 형성하기 위하여 약물 포함 층의 코팅 이전에 약학적으로 수용가능한 부형제를 사용하여 캡슐들을 먼저 코팅하고, 그리고 나서 약물 방출을 제어하기에 상대적으로 유리한, 무게 증가가 상대적으로 적은 경우에 약물 포함 층을 지속적인 코팅층을 형성하기 위하여 코팅되는 것이 유리할 수 있다. 분리층의 존재는 특히 사용되는 약물 혹은 부형제의 양이 캡슐들의 전체 외부 표면을 코팅하기에 충분하디 않는 경우에 있어서, 지속적이며 균일한 약물 포함 층을 획득하기 위하여 특히 유리할 수 있다. 방수층 및 분리층은 본 발명의 위장체류 약물 전달체 혹은 방출 시스템에서 단독으로 혹은 함께 존재할 수 있으며, 물론, 둘 모두 존재하지 않는 것도 가능할 수 있다는 것을 언급할 가치가 있다. 방수층 및 분리층이 모두 존재할 때, 분리층은 방수층의 외부 표면상에 코팅될 수 있거나, 혹은 만약 필요하다면, 분리층은 방수층의 확장 부일 수 있는데, 이는 방수층과 함께 캡슐들의 일부일 수 있다.
본 발명의 분리층은 칼슘 수소 인산염(calcium hydrogen phosphate), 전분(starch), 덱스트린(dextrin), 자당(sucrose), 락토오스(lactose), 만니톨(mannitol), 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 메틸 셀룰로오스, 염화나트륨(sodium chloride), 글루코오스(glucose), 탈크 분말(talc powder), 이산화티타늄(titanium dioxide), 폴리에틸렌 글리콜, 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 전호화 전분(pregelatinized starch) 등과 같이, 하나 혹은 그 이상의 약학적으로 수용가능한 부형제들을 포함하는, 다양한 부형제들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 분리층의 무게는 기포의 무게의 10% 내지 50%이며, 더 바람직하게는 20% 내지 40%이다.
본 발명의 일 실시 예에서, 미리 약학적으로 수용가능한 폴리머 재료들(소장 용해성 재료와 같이)을 사용하여 방수 캡슐들이 직접 제작될 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 분리된 방수층 및/또는 분리층은 기포의 표면상에 존재할 필요가 없다. 유용한 폴리머 재료들은 기포의 방수층을 위하여 예를 들면, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 초산 프탈산 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 오파드라이 혹은 그것들의 혼합으로부터 선택된, 위에서 설명된 그러한 재료들일 수 있다.
위에서 언급한 것과 같이, 본 발명의 위장체류 약물 전달체 혹은 전달 시스템에서 사용되는 기포는 완전하게 중공일 필요는 없다. 선택적으로, 본 발명의 위장체류 약물 전달체 혹은 전달 시스템에서 사용되는 기포는 하나 혹은 그 이상의 약학적으로 수용가능한 물질을 포함할 수 있다. 일 실시 예에서, 기포는 가스 생성제를 포함하는데, 예를 들면, 탄산염 및 약학적으로 수용가능한 유기산들이다. 탄산염은 탄산염 및 중탄산염을 포함하는데, 예를 들면, 탄산 나트륨(sodium carbonate), 중탄산 나트륨(sodium bicarbonate), 탄산 마그네슘(magnesium carbonate) 혹은 그것들의 혼합물 등이며, 바람직하게는 중탄산 나트륨이다. 바람직하게는, 가스 생성제는 중탄산 나트륨 및 구연산(citric acid)의 혼합물이다. 탄산염의 양은 기포 무게의 1% 내지 20%일 수 있다. 본 발명에 있어서, 적합한 유기산은 하나 혹은 그 이상의 약학적으로 수용가능한 유기산을 포함하는데, 예를 들면, 구연산, 말릭산(malic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 아스코빅산(ascorbic acid), 글루타민산(glutamic acid) 및 푸마르산(fumaric acid)이다. 사용되는 유기산의 양은 기포 무게의 1% 내지 20%일 수 있으며, 더 바람직하게는, 5% 내지 10%일 수 있다. 적은 양의 물이 기포 내로 들어간 후에, 가스 생성제는 탄산염 및 유기산 사이의 발포성 반응(effervescent reaction)에 의해 이산화탄소를 생산한다. 가스는 가스가 부동 성능의 변경을 야기하는 위장 운동 때문에 넘쳐 흐르지 않도록 하기 위하여 기포 내에서 캡슐들화되며, 따라서 기포의 형태 변경에 의해 야기되는 부동 성능의 영향을 예방한다. 게다가, 기포에서의 가스의 팽창에 의해 생산되는 외부의 추력은 일정하며 불용성 약물의 방출을 효과적으로 증진시키며 제작에서의 약물 잔류물(residue)이 낮은 생물학적 이용가능성을 초래하는 것을 예방한다.
본 발명의 일 실시 예에서, 모든 적합한 약물이 약물 포함 층으로서 사용되는 본 발명의 중공의 기포 혹은 위장체류 약물 전달체 상에 코팅될 수 있다. 약물 포함 층은 종래의 방출 층을 포함하는 모든 적합한 형태일 수 있다. 또한 이는 지속형 방출 층(sustained-release layer) 혹은 제어형 방출 층(controlled-release layer)일 수 있다. 지속형 방출 제제는 요구사항에 따라 처방된 매체에서 약물을 천천히 그리고 비-지속적으로 방출하는 제제를 의미한다. 일반 제제와 비교하여, 지속형 방출 제제는 복용 빈도를 반 혹은 어느 정도 감소할 수 있으며 환자의 순응도를 현저하게 증가시킬 수 있다. 제어형 방출 제제는 요구사항에 따라 처방된 매체에서 약물을 천천히 그리고 지속적으로 혹은 거의 지속적으로 방출하는 제제를 의미한다. 일반 제제와 비교하여, 제어형 방출 제제는 복용 빈도를 반 혹은 어느 정도 감소할 수 있으며 더욱 안정된 플라스마 약물 농도를 제공하며 따라서 환자의 순응도를 현저하게 증가시킬 수 있다(Chinese Pharmacopoeia 2005 edition, Appendix XIX D, the guidlines for sustained-release formulations, controlled-release formulations and delayed-release formulations). 여기서 사용되는 "지속형 방출"은 약물이 장기간 효과를 달성하기 위하여 투여 후 장기간 동안 지속적으로 방출되는 것을 의미하는데, 상기 약물 방출 과정은 주로 1차(first-order) 방출 {ln (1-Mt/M∞) = -kt} 혹은 유사(pseudo) 1차 방출(Mt/M∞ = kt½) 과정이다. 여기서 사용되는 "제어형 방출"은 약물이 미리 결정된 시간 내에서 0차 혹은 거의 0차 속도에서(Mt/M∞ = kt) 방출되는 것을 의미한다. 본 발명의 약물 포함 층은 선택적으로 약학적으로 수용가능한 부형제 혹은 전달체를 포함할 수 있다. 통상의 지식을 가진 자들에게 종래 기술에 따라 이러한 부형제 혹은 전달체를 선택할 수 있다는 것이 이해되어야만 한다. 본 발명의 또 다른 실시 예에서, 기포는 또한 특정 양의 가스 생성제를 포함할 수 있는데, 따라서, 비록 물이 기포 내로 들어가더라도, 가스 생성제에 의해 생산된 가스가 불변의 혹은 실제로 불변의 부력을 보증하기 위하여 기포의 형태를 여전히 유지할 수 있다. 바람직하게는, 가스 생성제는 탄산염 혹은 중탄산염, 및 약학적으로 수용가능한 유기산을 포함한다.
본 발명의 기포형 위장체류 약물 전달 시스템의 특정 개략도들이 도 1, 2 및 3에 도시된다. 본 발명은 이러한 구조에 한정되지 않는다는 것에 유의하여야 한다.
본 발명의 일 실시 예에서, 약물은 지속형 방출 재료와 혼합될 수 있으며 약물 지속형 방출 층을 형성하기 위하여 중공의 소포 혹은 위장체류 약물 전달체 상에 코팅될 수 있는데, 따라서, 바람직한 지속형 방출 효과가 달성될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시 예에서, 약물 포함 층이 전달체 혹은 중공의 소포 상에 코팅된 후에, 지속형 방출 제제가 약물 포함 층 상에 코팅되며, 바람직한 지속형 방출 효과가 달성될 수 있다.
지속형 방출 층은 다음의 두 가지 방법으로 획득될 수 있다: 1) 본 발명의 중공의 소포 혹은 위장체류 약물 전달체를 약물 및 선택적인 부형제로 코팅하며, 그리고 나서 지속형 방출 층을 형성하기 위하여 지속형 방출 재료와 코팅하며, 그것에 의해 기포형 위장 부동 제제가 형성된다; 2) 약물을 지속형 방출 재료 및 선택적인 부형제와 혼합하며, 직접 약물 포함 지속형 방출 층을 형성하기 위하여 가스 캡슐들 혹은 본 발명의 위장체류 약물 전달체 상에 코팅하며, 그것에 의해 기포형 위장 부동 지속형 매트릭스 제제가 형성된다. 위의 두 구조는 도 2 및 3에서 알 수 있다. 지속형 방출 층은 지속형 방출 물질, 접착제(adhesives), 윤활제(lubricants), 침투 향상제(penetration enhancers), 솔벤트(solvents) 혹은 그것들의 혼합물과 같이, 다양한 부형제들을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시 예에서, 적절한 지속형 방출 물질은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드(polyethylene oxide), 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 아크릴 수지, 스테아린산, 카나우바 왁스, 경화 캐스터 오일과 같이, 하나 혹은 그 이상의 약물 지속형 방출 물질로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 지속형 방출 물질의 양은 지속형 방출 증의 10 내지 70 wt/wt%이며, 더 바람직하게는, 20 내지 50 wt/wt%이다. 적합한 접착제는 포비돈, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 약학적 접착제일 수 있으며, 그것들의 양은 지속형 방출 층의 5 내지 30 wt/wt%이다. 적합한 윤활제는 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 탈크 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아린산, 푸마르산 스테아릴 나트륨(sodium stearyl fumarate), 아연 스테아레이트(zinc stearate), 알루미늄 스테아레이트 및 경화 캐스터 오일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 약학적 윤활제일 수 있으며, 그것들의 양은 지속형 방출 층의 무게의 1% 내지 20%이며, 더 바람직하게는 2 내지 15%이다. 유용한 침투 향상제는 자당, 소르비톨(sorbitol), 만니톨, 글루코오스, 락토오스, 과당(fructose)과 같은 낮은 분자량의 당; 염화나트륨, 염화칼륨, 황산 마그네슘(magnesium sulfate), 황산 칼륨, 황산나트륨과 같은 무기 염, 혹은 그것들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 그것들의 양은 지속형 방출 층의 무게의 5% 내지 50%이며, 바람직하게는 10 내지 30%이다. 폴리에틸렌 글리콜, 트윈-80(Tween-80), 폴리옥시에틸렌 경화 캐스터 오일, 라우릴 황산 나트륨(sodium lauryl sulfate), 베타-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin), 히드록시 프로필 베타-사이클로덱스트린 등과 같은 하나 혹은 그 이상의 약학적 공용매(cosolvent)를 포함하는, 모든 적합한 공용매들이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 공용매의 양은 약물 무게의 10% 내지 500%이며, 바람직하게는 100% 내지 200%이다. 부가적으로 혹은 선택적으로, 가스 생성제가 지속형 방출 층에 더해질 수 있다. 가스 생성제는, 예를 들면, 탄산염 혹은 중탄산염, 바람직하게는 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산마그네슘 혹은 그것들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 사용되는 가스 생성제의 양은 지속형 방출 층의 무게의 1% 내지 20%이다. 경구 투여 후에, 가스 생성제는 위산과의 접촉 후에 지속형 방출 매트릭스에서 가스를 생산하며 이는 또한 전체 약물 전달 시스템의 밀도를 감소시킨다.
본 발명에 있어서, 약물은 또한 제어된 형태에서 방출하도록 디자인될 수 있다. 일 실시 예에서, 약물 및 선택적 부형제는 본 발명의 중공의 소포 혹은 위장체류 약물 전달체에서 코팅될 것이며, 그리고 나서 함께 약물 포함 층을 형성하는, 제어형 방출 층을 형성하기 위하여 제어형 방출 코팅으로 코팅될 것인데, 따라서, 이상적인 0차 방출이 달성될 수 있으며, 새로운 형태의 제어형 방출 위장 부동 제제가 형성된다. 또 다른 실시 예에서, 제어형 방출 코팅은 약학적으로 수용가능한 폴리머와의 필름 코팅에 의해 만들어진다. 코팅은 적절한 양의 포어 형성제(pore-forming agent)를 포함한다. 약물 방출률을 제어하기 위하여 코팅이 물과 접촉할 때 마이크로-포어들이 형성되는데, 따라서 위장체류 제어형 방출 약물 전달 시스템이 획득된다.
본 발명에 있어서, 약물 포함 층 및 제어형 방출 코팅 필름을 포함하는, 제어형 방출 층을 제작하기 위하여 적절한 모든 부형제들이 사용될 수 있다. 일 실시 예에서, 제어형 방출 층의 약물 포함 층은 접착제, 윤활제, 침투 향상제 및 공용매로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 부형제에 의해 제작될 수 있다. 접착제는 포비돈, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 약학적 접착제들일 수 있으며, 그것들의 양은 약물 포함 층의 무게의 1% 내지 50%이며, 바람직하게는 5% 내지 30%이다. 사용되는 윤활제는 예를 들면 스테아린산마그네슘, 탈크 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아린산, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 아연 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 경화 캐스터 오일로 부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 윤활제일 수 있다. 그것들의 양은 약물 포함 층의 무게의 1% 내지 30%이며, 바람직하게는 3 내지 20%이다. 침투 향상제는 자당, 소르비톨, 만니톨, 글루코오스, 락토오스 및 과당과 같은 하나 혹은 그 이상의 낮은 분자량의 당; 염화나트륨, 염화칼륨, 황산 마그네슘, 황산 칼륨 및 황산나트륨으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 무기 염으로부터 선택될 수 있다. 그것들의 양은 약물 포함 층의 무게의 10% 내지 80%이며, 바람직하게는 20 내지 60%이다. 용해촉진제(solutizer)는 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜, 트윈-80, 폴리옥시에틸렌 경화 캐스터 오일, 도데실 황산 나트륨(sodium dodecyl sulfate), 베타-사이클로덱스트린, 히드록시 프로필 베타-사이클로덱스트린으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 약학적 용해촉진제일 수 있다. 그것들의 양은 약물 무게의 10% 내지 500%이며, 바람직하게는 100% 내지 200%이다. 제어형 방출 코팅은 폴리머 물질과 같이 가소제(plasticizer), 포어 형성제 혹은 그것들의 혼합물로부터 선택될 수 있는데, 제어형 방출 코팅의 무게 증가는 전체 제조 무게의 1% 내지 40%이며, 사용되는 상기 폴리머 물질은 셀룰로오스 아세테이트, 아크릴 수지, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 아세테이트, 폴리비닐 알콜 등으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 폴리머 물질일 수 있으며, 그것들의 양은 제어형 방출 코팅의 무게의 20% 내지 90%이며, 바람직하게는 50% 내지 80%이다. 가소제는 글리세린(glycerin), 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 구연산 트리에틸(triethyl citrate) 및 프탈레이트 에스테르(phthalate esters)로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 가소제일 수 있으며, 그것들의 양은 제어형 방출 코팅의 무게의 5% 내지 40%이며, 바람직하게는 10% 내지 30%이다. 포어 형성제는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 자당, 만니톨, 락토오스, 염화나트륨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 ㅅ세셀룰로오스, 히드록시 메틸 셀룰로오스, 포비돈 등으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 가용성 물질일 수 있으며 그것들의 양은 제어형 방출 코팅의 무게의 55 내지 405이며, 바람직하게는 10% 내지 30%이다. 기포형 위장체류 제어형 방출 제제의 예는 미세기공의(microporous) 기포형 위장 부동 삼투 펌프 제어형 방출 제제인데, 그 구조가 도 1에 도시된다.
지속형 방출 혹은 제어형 방출 코팅을 적용함으로써, 방출률이 효과적으로 제어되는데, 반면에 제제의 무게 및 볼륨은 현저하게 증가하지 않으며, 따라서, 포장(packing) 및 전달에 더유리하며 환자가 삼키기에 더 쉽다. 게다가, 제제 자체는 지속형/제어형 방출 제제이며 위로부터 소장으로 배출된 후에 일정한 방출률을 유지할 수 있다. 결장(colon)에서 불충분하게 흡수된 약물들을 위하여, 흡수 부위에서의 잔류 시간이 효과적으로 연장될 수 있으며, 그것에 의해 매 24시간, 36시간 혹은 더 긴 48시간마다 한번 투여할 수 있다. 그러므로, 환자의 순응도는 크게 증가한다.
만약 필요하다면, 본 발명의 위장체류 약물 전달 시스템은 또한 즉각적 방출 층을 포함할 수 있다. 즉각적 방출 층을 갖는 지속형/제어형 방출 층을 코팅함으로써 듀얼 레이트(dual-rate) 방출이 달성될 수 있는데, 즉, 투여의 초기 단계에서 적절한 초기 약물 농도가 제공되며, 그리고 나서 일정한 방출률이 유지되며, 그것에 의해 안정적인 플라스마 농도를 유지한다. 즉각적 방출 층은 약물 및 선택적 부형제를 포함하며 즉각적 방출 층을 형성하기 위하여 지속형 방출 층 혹은 제어형 방출 층 상에 코팅되며, 따라서, 듀얼 레이트 위장체류 지속형/제어형 방출 약물 시스템이 제작된다. 부형제는 선택적으로 접착제, 윤활제 혹은 그것들의 혼합물을 포함할 수 있다. 접착제는
포비돈, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 하나 혹은 그 이상의 약학적 접착제들일 수 있다. 그것들의 양은 즉각적 방출 코팅 층(immediate-release coating layer)의 무게의 5% 내지 30%이다. 윤활제는 스테아린산 마그네슘, 탈크 분말, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아린산, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 아연 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트 및 경화 캐스터 오일로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 약학적 윤활제일 수 있다. 그것들의 양은 즉각적 방출 코팅 층의 무게의 1% 내지 30%이다.
본 발명의 위장체류 약물 전달 시스템에 적합한 약물들은 위장체류 제제로 제작되기에 적합한 모든 약물을 포함하는데, 예를 들면, 1) 위에서 역할을 하는 제산(anti-acid) 약물들; 2) 약 유기산 약물과 같이, 주로 위에서 흡수되는 약물들; 3) 위에서의 용해도가 소장에서보다 더 큰 약물들; 4) 위산이 덜 분비되는 위암을 갖는 환자를 위하여 사용되는 발포제(effervescent agent)로서 무수 구연산 및 중탄산 나트륨으로 코팅된 위장 부동 제제와 같이, 진료에서 특정 요구사항을 갖는 약물들; 및 5) 하루에 한번 투여하기 위하여 위장 부동 제제로 제작될 수 있는, 하부 위장관에서 불충분하게 흡수되거나 혹은 흡수되지 않으며 짧은 반감기를 갖는 약물들이다.
예를 들면, 본 발명의 위장체류 약물 전달 시스템에 유용한 약물들은 예들 들면 다음의 약물 혹은 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다: 숙취(hangover) 약물, 치매(dementia)를 치료하도록 사용되는 약물들, 마취제(anesthetics), 말단 비대증(acromegaly)을 치료하도록 사용되는 약물들, 진통제(analgesics), 천식(asthma)을 치료하도록 사용되는 약물들, 항암 약물들, 항응고제(anticoagulants), 항혈전 약물(antithrombotic drugs), 항간질(antiepileptic) 약물, 당뇨병(diabetes) 약물, 진토제(antiemetic drugs), 녹내장(glaucoma)을 치료하도록 사용되는 약물들, 항히스타민(anti-histamine) 약물들, 항감염증(anti-infective) 약물들, 파킨슨병을 치료하도록 사용되는 약물들, 항혈소판(antiplatelet) 약물들, 항류마티스 약물들, 경직 예방(anti-spasm) 및 콜린성 약물(cholinergic drugs), 진해제(antitussives), 탈탄산효소 저해제(carbonic anhydrase inhibitors), 심혈관(cardiovascular) 약물들, 콜린에스테라아제(cholinesterase) 저해제, 중추 신경계 장애(central nervous system disorders)를 치료하도록 사용되는 약물들, 중추 신경계 자극제(central nervous system stimulants), 피임제(contraceptives), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis)을 치료하도록 사용되는 약물들, 도파민 전달체 작용제(dopamine receptor agonists), 자궁 내막염(endometritis)을 치료하도록 사용되는 약물들, 발기 부전(erectile dysfunction)을 치료하도록 사용되는 약물들, 불임(infertility)을 치료하도록 사용되는 약물들, 위장 관계 (gastrointestinal) 약물들, 면역조절제(immuno-modulatory agents), 면역억제제(immuno-suppressive agents), 기억을 향상시키도록 사용되는 약물들, 편두통(migraine) 제제, 근육 이완(muscle relaxation) 약물들, 뉴클레오시드 유사체(nucleoside analogues), 골다공증(osteoporosis)을 치료하도록 사용되는 약물들, 부교감신경 자극약물(parasympathomimetics)을 치료하도록 사용되는 약물들, 프로스타글란딘(prostaglandins), 향정신성(psychotropic) 약물, 진정제(sedatives), 수면제(hypnotics) 및 진정제(tranquillizers), 피부 질환(skin diseases)을 치료하도록 사용되는 약물들, 스테로이드 및 호르몬.
본 발명의 몇몇 실시 예에서, 약물들은 로시글리타존(rosiglitazone), 겐타마이신(gentamicin), 온단세트론(ondansetron), 라니티딘(ranitidine) 및 그것들의 혼합물로부터 선택된다. 통상의 지식을 가진 자들은 모약물(parent drug) 형태를 제외하고, 이러한 약물들이 또한 약학적으로 수용가능한 염(salt) 혹은 에스테르(ester) 혹은 그것들의 전구 약물(prodrug)들을 포함한다는 것을 이해하여야만 한다. 선택할 수 있는 다른 약물들은 예를 들면, 바클로펜(baclofen), 아토르바스타틴 칼슘(atorvastatin calcium), 파로페넴 소듐(faropenem sodium) 혹은 그것들의 혼합물, 및 약학적으로 수용가능한 염 혹은 에스테르 혹은 그것들의 전구 약물들이다.
하나 혹은 그 이상의 질환을 치료하는데 유용한 하나 혹은 그 이상의 약물들은 본 발명의 위장체류 약물 전달 시스템에서 함께 사용될 수 있다는 것을 알아야만 한다. 예를 들면, 위궤양(gastric ulcer)의 치료에서, 클라리스로마이신(clarithromycin)은 만약 필요하다면 아목시실린(amoxicillin) 및 오메프라졸(omeprazole)과 함께 사용될 수 있다. 암의 치료에서, 화학요법(chemotherapy) 약물은 온단세트론과 같은 항구토제(antiemetics)와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 위장체류 약물 전달 시스템은 모든 적절한 방법에 의해 제작될 수 있다. 일 실시 예에서, 방법은 (1) 중공의 기포를 제작하거나 혹은 제공하는 단계, 및 선택적으로 위장체류 약물 전달체를 획득하기 위하여 방수층 및/또는 분리층을 갖는 중공의 기포를 코팅하는 단계; 및 (2) 위에서 언급한 중공의 기포 혹은 위장체류 약물 전달체의 표면상에 약물 포함 층을 코팅하는 단계를 포함한다.
본 발명에서, 중공의 기포는 종래의 필름 코팅 방법(Cole, G., Hogan, H., Aulton, M., Pharmaceutical Coating Technology. Chinese Medicine Science and Technology Press, 2003, Beijing, Junmin Zheng에 의해 번역)과 같이, 종래 기술에서 알려진 몇몇 방법들을 포함하여, 다양한 방법에 의해 제작될 수 있다. 일 실시 예에서, 가스 캡슐들은 고온 용융 밀봉(hot-melt sealing)과 함께 두 단계 코팅에 의해 제작되는데, 이는 가스 캡슐들의 견고함이 디자인 요구사항을 만족시키며 물의 침입을 효과적으로 예방하도록 허용하는데, 따라서 가스 캡슐들의 형태는 변하지 않고 유지된다. 예를 들면, 제작 단계는 밀폐되지 않은 캡슐들의 껍질 폴리머 재료 및 소수성 재료의 혼합 코팅 용액으로 코팅되는 단계를 포함할 수 있다. 코팅 과정은 무게가 코팅의 기대하는 전체 무게 증가의 약 20% 내지 70%(바람직하게는 30%)가 증가할 때 중지한다. 캡슐들은 완전히 건조된 후에 밀폐되는데(closed), 그리고 나서 코팅의 나머지 30% 내지 80%가 코팅된다. 완전히 코팅된 후에, 캡슐들을 45℃에서 12 내지 24시간 동안 놓는다. 고온 용융 밀봉 후에, 완전한 가스 캡슐들이 획득된다. 테스트 후에, 37℃에서 6시간 동안 0.1N 염산 용액에서의 회전 후에 가스 캡슐들은 완전하고 약화되지 않게 유지된 것으로 나타났다. 그러한 방수층의 전체 무게 증가는 캡슐들의 무게에 의해 10% 내지 80%, 바람직하게는 20% 내지 60%이었다. 본 발명의 또 다른 실시 예에서, 폴리머(polymer) 재료로부터 미리 제작된 방수 기포가 직접 사용되었다.
약물 포함 층은 모든 적절한 방법에 의해 가스 캡슐들 혹은 약물 전달체 상에 코팅될 수 있다. 그러한 방법들은 종래의 기술에 알려져 있다. 예를 들면, 약물 포함 층은 일반적인 코팅 기술 혹은 원심구형조립 기술(centrifugal granulation technique)을 사용하여 제작될 수 있는데, 즉, 가스 캡슐들이 약물 및 선택적 부형제로 코팅되며 그리고 나서 지속형 방출 층을 형성하기 위하여 지속형 방출 물질로 코팅되거나, 혹은 가스 캡슐들이 지속형 방출 층을 형성하기 위하여 약물 및 지속형 방출 물질을 포함하는 부형제의 혼합물로 코팅되며, 그것에 의해 위장체류 지속형 방출 약물 전달 시스템을 획득되거나; 혹은 가스 캡슐들이 약물 및 선택적 부형제로 코팅되며, 그리고 나서 제어형 방출 층을 형성하기 위하여 제어형 방출 코팅 필름으로 코팅된다. 제어형 방출 코팅 필름은 약학적으로 수용가능한 폴리머를 사용하여 필름 코팅에 의해 제작되며, 물과의 접촉에 있어서 약물의 방출을 위한 마이크로포어를 형성하는 포어 형성제는 약물 방출률을 제어하기 위하여 필름 내에 포함되는데, 그것에 의해 위장체류 지속형 방출 약물 전달 시스템을 획득한다.
만약 이중-방출 위장체류 약물 방출 전달 시스템의 제작이 필요하면, 일반적인 코딩 기술 혹은 원심구형조립 기술을 사용하여 즉각적 방출 층이 제작될 수 있으며, 그리고 나서 약물 및 접착제, 윤활제와 같은 부형제들이 즉각적 방출 약물 포함 층을 형성하기 위하여 지속형 방출 층 혹은 제어형 방출 층의 표면상에 코팅된다. 특정 작업이 공개적으로 알려진 기술의 존재하는 코팅 기법의 요구사항에 따라 통상의 지식을 가진 자들에 의해 실행될 수 있다. 사용되는 부형제의 형태 및 양은 위의 설명에 따라 선택될 수 있다.
위의 단계 (1)에서, 적은 복용 사양(dosage specification)의 약물을 위하여, 약물 포함 층에 포함되는 약물의 양 및 부형제에 요구되는 무게 증가는 일반적으로 상대적으로 적다. 캡슐들 바디 및 캡슐들 캡 사이의 갭은 지속적이며 균일한 약물 포함 층을 형성하기 위한 코팅에 의해 완전하게 덮여질 수 없으며, 이때에, 지속적이며 평활한 분리층을 형성하기 위하여, 약물 포함 층으로의 코팅 이전에 약학적으로 수용가능한 부형제를 사용하여 캡슐들을 먼저 코팅하고, 그리고 나서 약물 포함 층으로 코팅한다. 무게 증가가 적은 경우에 있어서, 이는 지속적인 약물 포함 층이 형성될 수 있으며 이는 약물의 방출을 제어하기에 매우 유리하다는 것을 의미한다. 분리층은 방수층의 확장일 수 있으며 만약 필요하다면 방수층과 함께 가스 캡슐들의 일부를 형성할 수 있다. 분리층의 무게는 가스 캡슐들의 10% 내지 40%, 바람직하게는 15% 내지 35%로 증가된다.
약물 포함 층에 포함되는 약물의 양 및 부형제에 요구되는 무게 증가가 일반적으로 상대적으로 클 때, 소장 용해성 캡슐 쉘이 방수층의 코팅 없이, 그러나 약물 층에 직접 코팅된 중공의 캡슐들로서 직접 사용될 수 있다. 약물 층의 무게가 특정 값으로 증가할 때, 지속적이며 평활한 약물 포함 층이 획득될 수 있다. 그리고 나서 위장체류 지속형 방출/제어형 방출 약물 전달 시스템을 얻기 위하여 지속형 방출 층 혹은 제어형 방출 코팅 필름의 코팅이 실행될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 위장체류 약물 전달 시스템 및 약학적으로 수용가능한 전달체 및/또는 부형제를 포함하는, 위장체류 약학적 제제에 관한 것이다. 전달체 혹은 부형제는 예를 들면 접착제, 충전제(filler), 침투 향상제, 윤활제, 가소제, 포어 형성제, 필름 형성제(폴리머 물질 및 소수성 물질), 가스 생성제(탄산염 및 유기산) 등을 포함한다.
본 발명은 또한 환자의 질환의 치료를 위하여 약제의 제작에 있어서 위장체류 약물 전달 시스템의 사용을 제공한다. 환자는 모든 척추동물, 특히 소, 양, 개, 고양이 등과 같은 포유동물, 특히 인간일 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 위장체류 약학적 제제를 그것들을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 질환을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 위장체류 약학적 제제는 예를 들면 경구 투여, 위 이송 관(stomach feeding tube), 관류(perfusion) 등을 포함하는, 모든 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 유효량은 일반 지식을 기초로 하여 의사에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
종래 기술의 위장체류 부동 제제와 비교하여, 본 발명은 하나 혹은 그 이상의 다음의 장점을 갖는다: (1) 위장 배출의 가능성을 감소하기 위하여 전체 제제의 밀도를 감소한다; (2) 급속한 부동 개시; (3) 상대적으로 폐쇄된 기포 및 가스 손실의 타당성의 부재에 기인하는, 지속적이며 일정한 부동 유지 능력. 위장 부동 동역학의 결과는 본 발명의 기포형 위장 부동 제제의 평균 위장 체류 시간이 5시간이었음을 나타내는데, 이는 문헌에 기록된 일반적인 제제의 평균 위장 체류 시간(1.5시간)보다 훨씬 길며, 따라서, 그것은 위동 부동 제제의 요구사항을 완전히 만족시킨다; 및 (4) 본 발명에 따른 기포형 위장체류 약물 전달 시스템 및 제제는 간단하다. 가스 캡슐들은 현존하는 상업적으로 널리 이용가능한 속이 빈 캡슐들 및 이 분야에서 잘 정립된 코팅 기술을 사용하여 제작될 수 있으며, 가격이 낮으며 산업적으로 생산하기에 쉽다.
이제, 통상의 지식을 가진 자들이 본 발명을 쉽게 이해하고 실행할 수 있도록 하기 위하여 다음의 실시 예 및 도면의 참조와 함께 본 발명을 더 상세히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 이러한 실시 예에 설명되는 특정 상황 및 상세한 설명에 한정하지 않는다는 것을 이해하여야만 한다. 이러한 설명을 통하여, 출원 특허 및 공개 특허를 포함하는 일부 혹은 모든 공개적으로 이용가능한 참조들은 여기에 참조로서 통합된다. 또한 본 발명의 정신 및 범위에 벗어나지 않는 어떠한 변경, 변형 및 대체도 본 발명의 범위 내에 존재한다는 것을 통상의 지식을 가진 자들에 의해 이해되어야만 한다.
다음의 실시 예들은 단지 본 발명의 기술적 해결의 가능성을 서렴하기 위하여 사용된다. 실제로, 본 발명에 따라, 위장 부동 제제로 제조되는 모든 적합한 약물들이 아래에 설명되는 방법을 참조하여 기포형 위장 부동 제제로 사용될 수 있다. 본 발명의 실시 예에서 사용되는 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들 및 소정 용해성 캡슐들은 Suzhou Capsugel Co., Ltd.에서 제공되었다.
실시 예
실시 예 1: 로시글리타존(rosiglitazone)의 위장체류 제제
로시글리타존은 2세대 티아졸리딘디온(thiazolidinedione) 혈당 강하제(hypoglycemic agent)이다. 문헌에 기록된 로시글리타존의 위장 부동 테블릿은 위장 부동 테블릿을 위한 종래의 제작 기법에 의해 다음과 같이 제작된다: 높은 점도를 갖는 친수성 겔 재료, 즉, 적절한 양의 기포제에 더해지는, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(hydroxypropyl methylcellulose, HPMC)가 선택되며, 그리고 나서 결과로서 생기는 혼합물이 직접적인 분말 압축에 의해 테블릿으로 압축된다. 결과로서 생기는 위장 부동 테블릿은 다중 선량에서 투여되는 일반적인 테블릿과 동일한 생물학적 이용가능성을 갖는다고 주장되었다[Hao Feng, Zhimin Wang, Dawei Chen, Studies on floating sustained release tablets of rosiglitazone maleate, Journal of China Pharmaceutical University, 2002, 33 (3): 196-199]. 그러나 동위원소 신티그래피(isotope scintigraphy)에 의해 입증된 위장 부동 지속 방출 테블릿의 부동 능력의 테스트 결과는 초기 밀도가 크기 때문에, 위장 부동 테블릿이 투여 후 시작 단계에서 즉시 부동할 수 없으며 테블릿이 확장하기에는 시간이 걸릴 것이며, 그것들의 부동 능력은 침식된 테블릿 코어의 볼륨의 감소에 따라 감소될 것이며, 따라서 테블릿은 위로부터 배출된다는 것을 나타낸다. 본 연구는 인공 위액에서의 로시글리타존의 용해도가 인공 장액(intestinal fluid)에서의 그것보다 약 백만 배 이상임을 나타내며, 이는 일단 일반적인 지속형 방출 테블릿 혹은 위장 부동 테블릿이 위로부터 소장의 중성 혹은 알칼리성 환경으로 배출되면, 약물의 용해 및 흡수는 현저하게 감소될 것이며, 테블릿의 생물학적 이용가능성은 일반적인 제제와 같은 동일 레벨에서 달성될 수 없다는 것을 암시한다. 본 발명의 기포형 부동 제제는 제제의 밀도가 상대적으로 적으며(일반적으로 〉0.6g/㎝3), 그것에 의해 투여의 이른 단계에서 부동할 수 있다는 것을 보증할 수 있다. 따라서, 제제의 전체 볼륨은 상대적으로 안정적으로 남아 있으며, 따라서 안정적이며 지속적인 부동 능력이 달성된다.
기포(gas vesicle): 1# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00001
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00002
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00003
제작 방법:
1# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드(tablet bed)의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(무수 에탄올에 스테아린산(stearic acid), 유드라짓 L100, 구연산 트리에틸(triethyl citrate) 및 탈크 분말(talc powder)을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 무게 증가가 15%에 도달할 때까지 계속 코팅하였다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 캡슐들을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 말레인산 로시글리타존(Rosiglitazone maleate), 유드라짓 RL100, 에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 90% 에탄올 용액에 용해시켰다. 제작된 캡슐들을 코팅 팬 위에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 로시글리타존의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 8㎎의 로시글리타존을 포함하였다. 제어형 방출 필름의 코팅 용액을 제작하기 위하여 유드라짓 RS100, 에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 구연산 트리에틸을 90% 에탄올 용액에 용해시켰다. 제어형 방출 코팅은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 24% 내지 26%이었다.
부동-유지 능력의 결정:
위장체류 제제를 도 4에 도시된 것과 같이 부동 유지 능력 검출기의 스프링의 위에 고정하였으며 계량 컵에 놓았다. 0.1N 염화수소산(hydrochloric acid)을 첨가하였다. 계량 컵에서의 제제의 현탁 위치를 12시간 동안 매시간마다 기록하였다. 실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 안정적으로 유지되었으며 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 5에 도시되었다. 방출 곡선은 제어형 방출가 0차(zero order) 방출을 나타내었으며 지속적인 방출이 히구치 방정식(Highchi equation)을 따른다는 것을 도시하였다.
시험관 내 방출 테스트는 또한 부동 제제가 전체 방출 기간 동안 부동을 유지하였으며 형태가 그대로 유지되었다는 것을 나타내었다.
실시 예 2
기포(gas vesicle): 1# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00004
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00005
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00006
제작 방법:
0# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(무수 에탄올에 유드라짓 L, 스테아린산, 에틸셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달할 때까지 다시 코팅을 실행하였다. 소장 용해성 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 말레인산 로시글리타존(rosiglitazone maleate), 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 포비돈 k30을 30% 에탄올 용액에 용해시켰다. 제작된 캡슐들을 코팅 팬 위에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 로시글리타존의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 8㎎의 로시글리타존을 포함하였다. 제작된 제어형 방출층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 24% 내지 26%이었다. 말레인산 로시글리타존의 기포형 위장 부동 제어형 방출 제제를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 안정적으로 유지되었으며 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 6에 도시되었다. 방출 곡선은 제어형 방출이 0차 순 방출을 나타내었으며 지속적인 방출이 히구치 방정식을 따른다는 것을 도시하였다.
시험관 내 방출 테스트는 또한 부동 제제가 전체 방출 기간 동안 부동을 유지하였으며 형태가 그대로 유지되었다는 것을 나타내었다.
실시 예 3
기포(gas vesicle): 1# 소장 용해성 캡슐들(1000 캡슐)
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00007
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00008
제작 방법:
약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 황산 겐타마이신, 유드라짓 RL100, 에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜 을 90% 에탄올 용액에 용해시켰다. 1# 소장 용해성 캡슐 쉘을 코팅 팬 위에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 겐타마이신의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 40㎎의 겐타마이신을 포함하였다. 제작된 제어형 방출 층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 15% 내지 18%이었다. 황산 겐타마이신의 기포형 위장 부동 제어형 방출 제제를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 안정적으로 유지되었으며 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 7에 도시되었다.
실시 예 4
기포(gas vesicle): 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
가스 생성제는 7.5g의 구연산 및 5g의 중탄산 나트륨을 포함한다.
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물
Figure pct00009
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00010
지속형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00011
제작 방법:
중탄산 나트륨 및 구연산의 처방량을 1# 캡슐 쉘에 캡슐화하였으며 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(무수 에탄올에 유드라짓 RS, 구연산 트리에틸, 스테아린산 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달할 때까지 코팅이 다시 실행되었다. 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 황산 겐타마이신, 락토오스, 포비돈 k30 및 탈크 분말을 에탄올 용액에 현탁하였다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 겐타마이신의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 40㎎의 겐타마이신을 포함하였다. 지속형 방출 층을 위한 코팅 용액은 지속형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 15% 내지 18%이었다. 황산 겐타마이신의 기포형 위장 부동 제어형 방출 제제를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 8에 도시되었다. 결과는 본 발명의 위장체류 약물 전달 시스템이 방출 매체에서 즉시 부유하였으며, 가스 생성제는 캡슐 내로 들어간 물과 접촉할 때 기포를 생산하였으며, 이는 제제가 팽창을 계속하도록 허용하였으며, 밀도는 더 감소하였음을 나타내었다. 제제의 형태는 방출 과정 동안 완전하게 남아 있었으며 부동-유지 능력은 멤브레인-제어 기술의 사용에 의해 점차로 증가하였다.
실시 예 5
기포(gas vesicle): 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00012
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00013
지속형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00014
제작 방법:
0# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 황산 겐타마이신, 락토오스, 탈크 분말 및 포비돈 k30을 에탄올 용액에 부유시켰다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 겐타마이신의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 40㎎의 겐타마이신을 포함하였다. 지속형 방출 층을 위한 코팅 용액은 지속형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 황산 겐타마이신의 기포형 위장 부동 지속형 방출 제제를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 9에 도시되었다.
실시 예 6
기포: 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00015
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00016
지속형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00017
속방층(immediate release layer)을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00018
제작 방법:
0# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 황산 겐타마이신, 락토오스 및 포비돈 k30을 70% 에탄올 용액에 용해하였다. 위에서 제작한 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 겐타마이신의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 40㎎의 겐타마이신을 포함하였다. 제작된 지속형 방출 층을 위한 코팅 용액은 지속형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았으며, 황산 겐타마이신의 기포형 위 이중 방출(dual-release) 제제를 주기 위하여 제작된 속방 코팅 용액이 지속형 방출 필름의 외부 표면상에 코팅되었다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 10에 도시되었다.
실시 예 7
기포: 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00019
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00020
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00021
속방층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00022
제작 방법:
0# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 황산 겐타마이신, 유드라짓 RL100, 에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 90% 에탄올 용액에 용해하였다. 위에서 제작한 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 겐타마이신의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 40㎎의 겐타마이신을 포함하였다. 제작된 지속형 방출 층을 위한 코팅 용액은 지속형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 코팅을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 15% 내지 18%이었다. 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓은 후에, 황산 겐타마이신의 기포형 위 이중 방출 제제를 주기 위하여 제작된 속방 코팅 용액이 지속형 방출 필름의 외부 표면상에 코팅되었다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다. 부동-유지 능력의 결정에 있어서, 대조군으로서 황산 겐타마이신의 위 지속형 방출 테블릿이 1시간 후에 부동하였다. 지속형 방출 물질이 용해되었으며 지속형 방출 테블릿의 부피가 감소하였기 때문에 4시간에서 황산 겐타마이신의 위 지속형 방출 테블릿을 다시 처리하였다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 동시에, 황산 겐타마이신의 위 지속형 방출 테블릿을 위한 방출 테스트가 수행되었다. 누적 방출 곡선이 도 11에 도시되었다.
실시 예 8
기포: 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00023
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00024
제작 방법:
0# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 건조 방법을 위한 코팅 분말을 형성하기 위하여 황산 겐타마이신, 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene) 및 스테아린산을 100-메쉬(mesh) 시브(sieve)로 스크린하였으며 잘 혼합하였다. 위에서 제작된 방수 기포를 코팅 팬에 놓았다. 지속형 방출 약물 포함 층은 황산 겐타마이신의 기포형 위장 부동 지속형 방출 제제를 주기 위하여 원심구형조립 기술을 사용하여 방수 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 겐타마이신의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 40㎎의 겐타마이신을 포함하였다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 12에 도시되었다.
실시 예 9
기포: 1# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00025
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00026
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00027
제작 방법:
1# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달할 때까지 다시 코팅이 실행되었다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 온단세트론 하이드로클로라이드(Ondansetron hydrochloride), 락토오스, 포비돈 k30 및 탈크 분말을 30% 에탄올 용액에 용해/분산하였다. 위에서 제작한 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 온단세트론의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 8㎎의 온단세트론을 포함하였다. 제어형 방출층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 6%이었다. 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓은 후에, 온단세트론 하이드로클로라이드의 기포형 위장 부동 제어 방출 제제가 획득되었다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 13에 도시되었다. 온단세트론 위장체류 제제는 위장관에서의 체류 시간을 효과적으로 확장할 수 있으며 생물학적 이용 가능성을 향상시킬 수 있다고 볼 수 있다.
실시 예 10
기포: 1# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00028
분리층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00029
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00030
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00031
제작 방법:
1# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(무수 에탄올에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 코팅의 무게 증가가 20%에 도달할 때까지 다시 코팅이 실행되었다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 분리층의 코팅 현탁을 주기 위하여 포비돈 k30을 포함한 무수 에탄올 용액에 락토오스를 분산하였다. 위에서 제작된 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 온단세트론의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 8㎎의 온단세트론을 포함하였다. 제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 유드라짓 RS100, 에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 구연산 트리에틸을 90% 에탄올 용액에 용해하였다. 제어형 방출 필름은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 15%-17%이었다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 1, 2, 4, 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 14에 도시되었다. 온단세트론 위장체류 제제는 위장관에서의 체류 시간을 효과적으로 확장할 수 있으며 생물학적 이용 가능성을 향상시킬 수 있다고 볼 수 있다.
실시 예 11
기포: 1# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00032
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00033
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00034

제작 방법:
1# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(무수 에탄올에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달할 때까지 다시 코팅이 실행되었다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 온단세트론 하이드로클로라이드, 유드라짓 RS100, 에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 90% 에탄올 용액에 용해하였다. 위에서 제작된 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 온단세트론의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 8㎎의 온단세트론을 포함하였다. 제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 유드라짓 RS100, 에틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 구연산 트리에틸을 90% 에탄올 용액에 용해하였다. 제어형 방출 필름은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 20%-22%이었다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 1, 2, 4, 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 15에 도시되었다. 온단세트론 위장체류 제제는 위장관에서의 체류 시간을 효과적으로 확장할 수 있으며 생물학적 이용 가능성을 향상시킬 수 있다고 볼 수 있다.
실시 예 12
기포: 3# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00035
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00036
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00037
제작 방법:
3# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달할 때까지 다시 코팅이 실행되었다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 온단세트론 하이드로클로라이드, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜 및 포비돈 k30을 30% 에탄올 용액에 용해하였다. 위에서 제작된 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 온단세트론의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 8㎎의 온단세트론을 포함하였다. 제어형 방출층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅된다. 코팅의 무게 증가는 10%이었다. 온단세트론 하이드로클로라이드의 기포형 위장 부동 제어 방출 제제를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 17에 도시되었다.
실시 예 13
기포: 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00038
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00039
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00040
속방층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00041
제작 방법:
3# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐들이 잠겨졌다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달할 때까지 다시 코팅이 실행되었다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 염산 라니티딘(ranitidine hydrochloride), 락토오스, 탈크 분말 및 k30을 30% 에탄올 용액에 용해하였다. 위에서 제작된 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 라니티딘의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 50㎎의 라니티딘을 포함하였다. 제어형 방출층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 12%이었다. 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았으며 속방층이 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 라니티딘의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐들은 25㎎의 라니티딘을 포함하였다. 염산 라니티딘의 기포형 위장 부동 즉각적/제어 방출 제제를 획득하였다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 16에 도시되었다. 위장체류 이중 방출 제제로 라니티딘을 제작함으로써, 흡수 부위에서의 약물의 체류 시간이 효과적으로 확장될 수 있고 안정적이며 지속적인 플라스마 농도를 유지하도록 약물 방출률이 효과적으로 제어될 수 있는데, 따라서, 투여의 빈도가 감소되며 환자의 순응도가 향상된다.
실시 예 14
기포: 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐들(1000 캡슐)
가스 생성제는 7.5g의 구연산 및 5g의 중탄산 나트륨을 포함하였다.
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00042
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00043
지속 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00044
제작 방법:
중탄산 나트륨 및 구연산의 처방량을 0# 캡슐 쉘 내에 캡슐화하였으며, 이를 잠구었으며 코팅 팬에 놓았다. 방수층을 위한 코팅 용액(무수 에탄올에 유드라짓 RS, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 염산 라니티딘 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate)을 포비돈 k30을 포함하는 30% 에탄올 용액에 현탁하였다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 라니티딘의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐은 75㎎의 라니티딘을 포함하였다. 지속 방출층을 위한 코팅 용액은 지속 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 15%이었다. 염산 라니티딘의 기포형 위장 부동 제어 방출 제제를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 18에 도시되었다. 위장체류 이중 방출 제제로 염산 라니티딘을 제작함으로써, 흡수 부위에서의 약물의 체류 시간이 효과적으로 확장될 수 있고 안정적이며 지속적인 플라스마 농도를 유지하도록 약물 방출률이 효과적으로 제어될 수 있는데, 따라서, 투여의 빈도가 감소되며 환자의 순응도가 향상된다.
생체 내 방출 테스트:
단일 선량(single dose)이 비글견(Beagle dog)에 투여된다.
방법: 10-12㎏ 무게의 수컷 비극견 12마리를 무작위로(randomly) 두 개의 그룹(n=6)으로 나누었다. 아침에 표준 식사와 함께 비글견에게 균일하게 투여한 후에, 일반적인 염산 라니티딘 테블릿 및 위에서 제작한 염산 라니티딘의 위장 부동 지속 방출 캡슐을 각각 삼키도록 하였다. 투약 후 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 및 16시간에서, 플라스마 약물 농도를 결정하기 위하여 혈액을 선택하고 처리하였다. 플라스마 약물 농도-시간 곡선이 도 22에 도시되는데, 이는 본 발명의 위장 부동 제제의 플라스마 약물 농도가 일반적인 제제와 비교하여 보다 안정적이었음을 나타내었다.
실시 예 15
기포: 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00045
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00046
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00047
제작 방법:
0# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 염산 라니티딘, 락토오스, 탈크 분말 및 포비돈 k30을 70% 에탄올 용액에 용해/분산하였다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 라니티딘의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐은 75㎎의 라니티딘을 포함하였다. 제어형 방출층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 최종 산물을 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37.5±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 19에 도시되었다.
실시 예 16
기포: 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00048
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00049
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00050
속방층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00051
제작 방법:
0# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(무수 에탄올에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 염산 라니티딘, 스테아린산 마그네슘, 락토오스 및 포비돈 k30을 70% 에탄올 용액에 용해/분산하였다. 위에서 제작된 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 라니티딘의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 제어형 방출층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 최종 산물을 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다. 지속 방출 필름을 위한 코팅 용액은 염산 라니티딘의 기포형 위장 부동 이중-방출 제제를 주기 위한 동일한 방법을 사용하여 지속 방출 필름의 외부 표면상에 코팅되었다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4, 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 20에 도시되었다.
실시 예 17
기포: 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐(1000 캡슐)
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00052
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00053
제작 방법:
약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 염산 라니티딘, 유드라짓 RS100, 에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 90% 에탄올 용액에 용해하였다. 0# 소장 용해 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 라니티딘의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐은 40㎎의 라니티딘을 포함하였다. 제작된 제어형 방출 층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 15% 내지 18%이었다. 염산 라니티딘의 기포형 위장 부동 제어형 방출 제제를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 1, 2, 4, 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 21에 도시되었다.
실시 예 18
기포: 0# 일반적인 단단한 젤라틴 캡슐(1000 캡슐)
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00054
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00055
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00056
속방층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00057
제작 방법:
0# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐이 잠겨졌다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달할 때까지 다시 코팅이 실행되었다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 염산 라니티딘, 유드라짓 RS100, 에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜을 90% 에탄올 용액에 용해하였다. 위에서 제작된 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 라니티딘의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐은 50㎎의 라니티딘을 포함하였다. 제어형 방출층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 22-24%이었다. 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다. 속방층을 위한 코팅 용액은 염산 라니티딘의 기포형 위장 부동 이중-방출 제제를 주기 위한 동일한 방법을 사용하여 제어 방출 필름의 외부 표면상에 코팅되었다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 0.5, 1, 2, 4, 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 22에 도시되었다.
실시 예 19
기포: 중공 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene) 캡슐 (1000 캡슐의, 0# 캡슐의 볼륨과 동일)
약물 포함 층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00058
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00059
제작 방법:
약물 포함 층을 위한 코팅 용액을 제작하기 위하여 염산 라니티딘, PVP k30 및 탈크 분말을 90% 에탄올 용액에 용해하였다. 제작된 중공 폴리옥시에틸렌 캡슐을 코팅 팬 위에 놓았다. 위에서 제작된 기포를 코팅 팬에 놓았다. 약물 포함 층은 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 기포의 외부 표면상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 라니티딘의 무게를 기초로 하여 계산되었다. 각각의 캡슐은 75㎎의 라니티딘을 포함하였다. 제어형 방출층을 위한 코팅 용액은 제어형 방출 필름을 형성하기 위한 동일한 방법을 사용하여 약물을 포함하는 기포상에 코팅되었다. 코팅의 무게 증가는 22-24%이었다. 염산 라니티딘의 기포형 위장 부동 이중-방출 제제를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
시험관 내 방출 테스트:
중국 약전 2005년도 판, 1부(부록 C)에서의 방출 성능을 결정하기 위하여 첫 번째 방법에 따라 방출 테스트가 실행되었다. 900㎖의 0.1mol/L 염화수소산이 용해 매체로서 사용되었다. 온도는 37±0.5℃이었으며 회전 속도는 100r/min.이었다. 본 방법에 따라 과정이 수행되었으며 회전이 시작되었을 때 타이밍이 시작되었다. 샘플을 꺼내어 각각 1, 2, 4, 및 6시간에서 측정하였다. 누적 방출 곡선이 도 23에 도시되었다.
실시 예 20 위장 부동의 생체 내 동역학에 관한 연구
목적: 기포형 위장 부동 제제의 동역학 특징을 연구
캡슐:
Figure pct00060
방수층을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00061
제어형 방출 필름을 위한 코팅 용액의 조성물:
Figure pct00062
제작 방법:
각각의 0# 캡슐을 두 개의 바륨 바와 함께 캡슐화하였으며 잠그지 않았다. 바륨 바를 갖는 0# 캡슐 쉘을 코팅 팬에 놓았다. 테블릿 베드의 온도는 45℃였다. 방수층을 위한 코팅 용액(80% 에탄올 용액에 스테아린산, 에틸 셀룰로오스, 구연산 트리에틸 및 탈크 분말을 용해/분산하여 제작)을 코팅 팬 내로 뿌렸다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달한 후에, 캡슐이 잠겨졌다. 코팅의 무게 증가가 15%에 도달할 때까지 다시 코팅이 실행되었다. 방수 기포를 주기 위하여 결과 산물을 45℃에서 12시간 동안 놓았다. 위에서 제작한 방수 기포를 코팅 팬 위에 놓았다. 제어형 방출층을 형성하기 위하여, 제어형 방출 필름이 종래의 필름 코팅 방법을 사용하여 방수 기포의 외부 표면상에 코팅된다. 코팅의 무게 증가는 22-24%이었다. 결과 산물을 45℃에서 24시간 동안 놓았다.
부동-유지 능력의 결정:
실시 예 1의 방법에 따라 부동-유지 능력이 결정되었다. 결과는 본 실시 예에서 제작된 위장 부동 제제가 12시간 내에 감소하지 않았음을 나타내었다.
위장 부동 동역학은 모델 약물로서 위에서 제작한 위장 부동 캡슐을 사용하여 실행되었다.
방법:
12시간 동안 4명의 환자에게 금식하였다. 아침(8시) 투여 전에 테스트를 위하여 균일하게 모든 환자들에게 식사를 제공하였다. 식사 후에, 위에서 제작한 두 개의 바륨 바를 갖는 두 개의 위장 부동 제제를 씹지 않고 삼켰다. 정오(12시)에, 테스트를 위한 식사가 다시 한번 균일하게 제공되었다.
테스트 동안에, 환자들은 자유롭게 물을 마실 수 있었다.
캡슐을 삼킨 후 1, 2, 3, 4, 6 및 8시간에서 모든 환자에게 X선(X-ray) 탐지를 얻었다.
결과: 4명의 환자에게 투여 후 8시간에서 캡슐은 여전히 위에서 부동하였다(도 25).
결과는 다음을 나타내었다:
(1) 위 실시 예의 위장 부동 제제의 위에서의 체류 시간은 일반 테블릿의 그것보다 훨씬 길었다(일반 제제의 체류 시간은 30-120분이다[Wie shuli, Zhang qiang, biopharmaceutics and pharmacokinetics, 3rd edition, Beijing: Peking University Medical Press, 1999]);
(2) 위 실시 예의 위장 부동 제제의 위에서의 체류 시간은 문헌에 기록된 위장 배출 시간(gastric emptying time)보다(위의 참조로부터 볼 때, 30-120분) 훨씬 길었으며, 따라서 진정한 위장 체류가 달성되었다; 및/또는
(3) 위 실시 예의 위장 부동 제제의 위에서의 체류 시간은 문헌에 기록된 위장체류 제제의 그것보다(위의 참조로부터 볼 때, 3-5시간) 훨씬 길었으며, 따라서 진정한 위장 체류가 달성되었다.

Claims (18)

  1. 중공의 소포 및 상기 중공의 소포를 코팅하는 약물 포함 층을 포함하는 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 중공의 소포의 최대 직경 크기는 0.5㎝ 내지 3.5㎝, 바람직하게는 0.7㎝ 내지 3.0㎝, 더 바람직하게는 1.0㎝ 내지 2.5㎝인 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  3. 제 1항 혹은 2항에 있어서, 상기 중공의 소포를 코팅하는 방수층이 존재하며, 바람직하게는, 상기 방수층은 폴리머로 된 필름 형성 물질 혹은 소수성 물질에 의해 형성되며, 더 바람직하게는, 상기 방수층은 약용 파라핀, 세틸 알코올, 스테아린산, 카나우바 왁스, 화이트 왁스, 경화 캐스터 오일과 같은 밀랍 물질; 혹은 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 초산 프탈산 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 오파드라이 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상에 의해 형성되는 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중공의 소포 상에 코팅되며 상기 약물 포함 층으로부터 상기 중공의 소포를 분리하는, 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하는 분리층이 존재하며, 상기 분리층은 바람직하게는 칼슘 수소 인산염, 전분, 덱스트린, 자당, 락토오스, 만니톨, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 염화나트륨, 글루코오스, 탈크 분말, 이산화 티타늄, 폴리에틸렌 글리콜, 미결정 셀룰로오스, 전호화 전분으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 약학적으로 수용가능한 부형제들에 의해 형성되며; 및 바람직하게는, 상기 분리층의 무게는 중공의 소포의 무게의 10% 내지 50%, 더 바람직하게는 20% 내지 40%를 차지하는 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중공의 소포는 위 용해성 캡슐, 소장 용해성 및 불용성 캡슐을 포함하는 일반적인 단단한 캡슐의 속이 빈 캡슐인 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  6. 제 1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중공의 소포는 가스 생성제, 바람직하게는 탄산염 및/또는 중탄산염 및 약학적으로 수용가능한 유기산을 포함하며, 가스 생성제의 양은 중공의 소포의 무게의 1% 내지 20%를 차지하는 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  7. 제 1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 포함 층은 약물 및 선택적으로 약학적으로 수용가능한 부형제를 포함하며, 바람직하게는, 상기 약물 포함 층은 지속형 혹은 제어형 방출 층이며, 및 선택적으로, 약물 포함 층을 코팅하는 즉각적 약물 방출 층이 존재하는 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 제어형 방출 층은 하나의 부형제 및 하나의 제어형 방출 코팅을 포함하며, 바람직하게는 상기 제어형 방출 코팅은 폴리머로 된 물질, 가소제 및 포어 형성제 혹은 그것들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  9. 제 7항에 있어서, 상기 지속형 방출 층은 지속형 방출 물질, 결합제, 윤활제, 침투 향상제, 공용매 혹은 그것들의 혼합물로부터 선택되는 하나의 부형제를 포함하며, 선택적으로 가스 생성제, 바람직하게는, 예를 들면, 탄산 나트륨, 중탄산 나트륨, 탄산 마그네슘 혹은 그것들의 혼합물과 같이 탄산염 및 중탄산염으로부터 하나 혹은 그 이상 선택되는 가스 생성제인 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  10. 제 9항에 있어서, 사용되는 상기 가스 생성제의 양은 캡슐의 무게의 15 내지 20%를 차지하는 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  11. 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물들은 약학적으로 수용가능한 염 혹은 에스테르 혹은 그것들의 전구 약물뿐만 아니라, 숙취 약물, 치매를 치료하도록 사용되는 약물들, 마취제, 말단 비대증을 치료하도록 사용되는 약물들, 진통제, 천식을 치료하도록 사용되는 약물들, 항암 약물들, 항응고제, 항혈전 약물들, 항간질 약물들, 당뇨병 약물들, 진토제, 녹내장을 치료하도록 사용되는 약물들, 항히스타민 약물들, 항감염증 약물들, 파킨슨병을 치료하도록 사용되는 약물들, 항혈소판 약물들, 항류마티스 약물들, 경직 예방 및 콜린성 약물들, 진해제, 탈탄산효소 저해제, 심혈관 약물들, 콜린에스테라아제 저해제, 중추 신경계 장애를 치료하도록 사용되는 약물들, 중추 신경계 자극제, 피임제, 낭포성 섬유증을 치료하도록 사용되는 약물들, 도파민 전달체 작용제, 자궁 내막염을 치료하도록 사용되는 약물들, 발기 부전을 치료하도록 사용되는 약물들, 불임을 치료하도록 사용되는 약물들, 위장 관계 약물들, 면역조절제, 면역억제제, 기억을 향상시키도록 사용되는 약물들, 편두통 제제, 근육 이완 약물들, 뉴클레오시드 유사체, 골다공증을 치료하도록 사용되는 약물들, 부교감신경 자극약물을 치료하도록 사용되는 약물들, 프로스타글란딘, 향정신성 약물들, 진정제, 수면제 및 진정제(tranquillizers), 피부 질환을 치료하도록 사용되는 약물들, 스테로이드 및 호르몬으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 약물들을 포함하며; 바람직하게는, 상기 약물들은 로시글리타존, 겐타마이신, 온단세트론, 라니티딘, 및 약학적으로 수용가능한 염 혹은 에스테르 혹은 그것들의 전구 약물 혹은 그것들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 위장체류 약물 방출 시스템.
  12. 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 위장체류 약물 방출 시스템을 포함하는, 위장체류 제제 및 선택적으로 약학적으로 수용가능한 부형제 및/또는 전달체.
  13. (1) 중공의 소포를 제작하거나 혹은 제공하는 단계; 및
    (2) 중공의 소포의 표면상에 약물 포함 층으로 코팅하는 단계를 포함하는,
    제 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 위장체류 약물 방출 시스템을 제작하기 위한 방법.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 약물 포함 층은 지속형 혹은 제어형 방출 층이며, 및 선택적으로, 즉각적 방출 층이 지속형 혹은 제어형 방출 층에 코팅되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  15. 제제를 제작하기 위하여 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 위장체류 약물 방출 시스템의 사용.
  16. 선택적으로, 만취(drunkenness), 노인성(senile) 치매, 통증, 말단 비대증, 천식, 암, 심혈관 질환, 간질(epilepsy), 당뇨, 구토(vomiting), 녹내장, 알레르기성 질환, 미생물 감염, 파킨슨 질환, 류머티즘, 경련(convulsion), 감기, 자궁 내막염, 발기 부전, 불임, 면역 결핍과 자가면역 질환, 골다공증, 정신병, 전립샘 비대증(prostatic hypertrophy)과 전립선염, 불면증(insomnia) 및 피부 질환, 특히, 당뇨, 미생물 감염, 암 혹은 위궤양으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 질환을 예방하거나 혹은 치료하기 위한, 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 위장체류 약물 방출 시스템 혹은 제 12항에 따른 위장체류 제제의 사용.
  17. 제 1항 내지 11항 중 어느 한 항에 따른 위장체류 약물 방출 시스템 혹은 제 12항에 따른 위장체류 제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 및 상태를 예방하거나 혹은 치료하기 위한 방법.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 질환 혹은 상태는 만취, 노인성 치매, 통증, 말단 비대증, 천식, 암, 심혈관 질환, 간질, 당뇨, 구토, 녹내장, 알레르기성 질환, 미생물 감염, 파킨슨 질환, 류머티즘, 경련, 감기, 자궁 내막염, 발기 부전, 불임, 면역 결핍과 자가면역 질환, 골다공증, 정신병, 전립샘 비대증과 전립선염, 불면증 및 피부 질환, 특히, 당뇨, 미생물 감염, 암 혹은 위궤양으로부터 선택되는 하나 혹은 그 이상의 질환 혹은 상태인 것을 특징으로 하는, 방법.
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