KR101648490B1 - 위체류 약물 전달시스템을 이용한 서방성 경구용 제제 - Google Patents

위체류 약물 전달시스템을 이용한 서방성 경구용 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 위체류 약물전달 시스템을 이용한, 캡슐 형태의 서방성 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 제제는 약물이 위장관 내에서 장시간 체류할 수 있게 하고, 약물이 지속적으로 방출되도록 함으로써 약물의 생체 이용률을 향상시켜 약물의 약효를 극대화시킬 수 있다.

Description

위체류 약물 전달시스템을 이용한 서방성 경구용 제제{SUSTAINED RELEASE ORAL PREPARATION USING GASTRIC RETENTIVE DRUG DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 위체류 약물전달 시스템을 이용한, 캡슐 형태의 서방성 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
위체류형 약물 전달 시스템은 제제가 위장 내 체류하면서 약물을 지속적으로 방출하는 형태의 약물 전달 시스템으로서, 이러한 위체류 제제는 바람직하게 밀도가 1.0g/cm3 미만인 부유 약제 전달 시스템을 사용하거나, 또는 팽윤 및 확장 전달 시스템을 통해 유문의 괄약근을 통과하지 못하는 팽윤 제제의 형태로 개발되어 왔다(문헌[B.N. Singh et al., J. Controlled release, 2000, 63, p235-259]; 및 [J. Timmermans et al., J. Pharm. Sci., 1993, 82(8), p854]).
이러한 약제학적 제제들은 이미 많이 공개가 되어 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 US 6340475호 및 제 US 6488962호에서는 폴리에틸렌 옥사이드 및 잔탄검과 같은 고분자를 사용하여 위문을 통과하지 못하는 크기로 팽윤시키는 시스템을 이용하는 위체류 약학 조성물을 개시하고 있다. 하지만, 이러한 팽윤 시스템은 목적하는 크기의 팽윤을 성취한 후 약물의 서방출 조절이 실패하거나, 또는 약물의 서방출 조절에만 신경을 쓰다가 팽윤 후 형태가 급속히 붕괴될 수 있다는 문제점이 있다.
또한 국내특허공고 제1991-0004578호에서는 이산화탄소를 발생시키는 발포층을 포함하는 과립 형태의 위체류 조성물을 개시하고 있다. 하지만 위체류 시스템은 약물이 방출되는 동안 발생된 이산화탄소가 제형 내에 포집되어 유지될 수 있는 겔층을 필요로 하는데, 캡슐 제형에는 적용하기가 쉽지 않다.
한편, 비만은 현대 사회에서 가장 문제가 되고 있는 질병중 하나이며, 오를리스타트, 세틸리스타트 등의 리파아제 저해제가 비만의 치료제로서 개발되고 있다. 리파아제 저해제는 리파아제의 작용을 저해하여 음식물과 함께 섭취된 지방의 분해를 저해함으로써 지방의 흡수를 저해한다. 이러한 리파아제 저해제는 소화기관 내로 흡수되어 약효를 나타내는 것이 아니라, 소화기관 내에서 음식물의 이동 또는 소화액의 이동에 따라 같이 움직이면서 리파아제에 직접 작용하여 이를 바로 억제하고 배설된다.
이에, 본 발명자들은 상기 리파아제 저해제가 위체류 전달 시스템을 통해 위장 내에서 체류하면서 위장 내의 리파아제, 십이지장 및 소장의 리파아제에 지속적으로 작용한다면 약리적으로 우수한 제제가 될 것으로 판단하였으며, 이를 기존에는 적용하기 어려웠던 캡슐 제형에 적용시킴으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 위체류 약물전달 시스템을 이용한, 캡슐 형태의 서방성 경구용 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자를 포함하는 캡슐 형태로서, 위체류 약물 전달 시스템을 이용한 서방성 경구용 제제를 제공한다.
상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명에서는 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자가 과립, 분말 또는 과립화된 분말상태의 고형 또는 반고형 제제로 혼합되어 캡슐에 충진되는 것을 특징으로 하는, 상기 제제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 경구용 제제는 지속적으로 위장관 내에서 부유할 수 있어 흡수부위에 특이적으로 장시간 체류할 수 있게 하고, 약물이 지속적으로 방출되도록 조절함으로써 약물의 생체 이용율을 향상시킬 뿐 아니라, 약물의 약효를 극대화시 킬 수 있다.
본 발명에서는 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자를 포함하는 캡슐 형태로서, 위체류 약물 전달 시스템을 이용한 서방성 경구용 제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자가 과립, 분말 또는 과립화된 분말상태의 고형 또는 반고형 제제로 혼합되어 캡슐에 충진되는 것을 특징으로 하며, 이러한 캡슐 제제는 정제와 비교하여 제조가 용이하고, 압축 공정 등을 거치지 않기 때문에, 주성분의 손실을 최소화할 수 있다. 본 발명의 제제는 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자의 혼합물을 펠렛(pellet) 형태로 캡슐에 충진하는 것이 바람직하며, 이러한 펠렛 형태의 다중입자 시스템(multiparticulated system)은 위의 유문부에 걸리지 않고 통과할 수 있고, 체액이 유입됨에 따라 펠렛이 따로 떨어져 나가는 것을 방지함으로써 위내 체류를 지연시킬 수 있다.
본 발명에 따른 서방형 경구용 제제의 구성 성분들을 상세히 설명하면 다음과 같다.
(1) 약리 활성성분(Active Ingredient)
본 발명의 제제는 치료학적으로 유효한 양의 약리 활성성분을 포함한다. 본 발명에 따른 약리 활성성분은 약리학적으로 유효하거나, 또는 체내 화학적 또는 효 소적 방법에 의해 약리학적으로 유효한 약물을 포함하며, 구체적으로, 약물 자체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르와 같은 이의 전구체가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약리 활성성분은 약리 활성성분의 방출을 조절함으로써 약물의 지속시간이 향상되거나, 약물의 흡수 또는 약효가 향상될 수 있는 약물로서, 특히 위장관 내에서 흡수되지 않고 약리 작용을 하는 약물이나, 또는 흡수창이 좁아 약물의 흡수가 위장관 길이 전체에 거쳐 균일하게 나타나지 않는, 특히 위장관의 상부에서만 흡수되는 약물이 바람직하다.
본 발명의 제제에서 사용될 수 있는 약리 활성성분은 메트포르민(metformin), 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 아목시실린(amoxicillin), 아지트로마이신(azithromycin), 카르바마제핀(carbamazepine), 파라세타몰(paracetamol), 디클로페낙(diclofenac), 메토클로프라마이드(metoclopramide), 피오글리타존(pioglitazone), 알로피리놀(allopirinol), 발사르탄(valsartan), 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 텔미사르탄(telmisartan), 푸로세마이드(furosemide), 니페디핀(nifedipine), 베라파밀(verapamil), 파모티딘(famotidine), 이트라코나졸(itraconazole), 사이클로스포린(cyclosporin), 오플록사신(ofloxacin), 레보플록사신(levofloxacin), 발라사이클로비르(valacyclovir), 리바스티그민(rivastigmine), 레보도파(llevodopa), 벤세라자이드(benserazide), 로시글리타존(rosiglitazone), 알렌드론산(alendronic acid), 이반드론산(ibandronic acid), 아테놀올(atenolol), 프로프라놀올(propranolol), 메토프롤올(metoprolol), 캅토프릴(captopril), 암로디핀(amlodipine), 딜티아젬(diltiazem), 라니티딘(ranitidine), 플루코나질(fluconazile), 클로로페니라민(chloropheniramine), 리보플라빈(riboflavin), 이들의 활성 대사체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명의 바람직한 일 실시예에 따른 약리 활성성분은 리파아제 저해제가 바람직하다. 상기 리파아제 저해제는 리프스타틴(Lipstatin), 오를리스타트(Orlistat), 세틸리스타트(Cetilistat), 판클리신스(Panclicins), 헤스페리딘(Hesperidin), 에벨락톤즈(Ebelactones), 에스테라스틴(Esterastin) 또는 발리락톤(Valilactone) 등을 포함할 수 있으며, 오를리스타트 또는 세틸리스타트가 가장 바람직하다.
본 발명의 제제는 상기 약리 활성성분을 0.1 mg 내지 1,000 mg의 양으로 함유할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 상기 약리 활성성분은 제제 총 중량을 기준으로 20 내지 80중량%, 바람직하게는 20 내지 60중량%, 더욱 바람직하게는 35 내지 50중량%의 범위로 함유할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
(2) 기체발생물질
본 발명에서 기체발생물질은 투여시 위액과 접촉하여 가스를 발생시킬 수 있는 물질로서, 이산화탄소 발생제 및 산성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 기체발생물질에 의해 발생된 가스는 본 발명에 따른 제제를 부유시켜 위장 내 체류시간을 연장시킬 수 있다.
상기 이산화탄소 발생제는 위액과 직접적으로 접촉하여 이산화탄소를 발생시키는 역할을 하며, 탄산염이 바람직하다. 상기 탄산염은 탄산나트륨과 같은 알칼리금속 탄산염; 탄산칼슘과 같은 알칼리토금속 탄산염; 탄산수소나트륨과 같은 알칼리금속 중탄산염; 탄산수소칼슘과 같은 알칼리토금속 중탄산염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 탄산수소나트륨일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 산성 화합물은 탄산염과 반응하여 기체를 발생시키는데 이는 음식물의 복용시 위내 pH가 증가할 경우 영향을 받지 않게 한다. 상기 산성 화합물은 하나 이상의 유기산, 유기산염 또는 이들의 혼합물일 수 있고, 바람직하게는 모노카복실산, 폴리카복실산 및 이들의 부분염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 타르타르산, 숙신산, 시트르산 또는 모노소디움 시트레이트와 같은 이들의 부분염일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 기체발생물질은 제제 총 중량을 기준으로 5 내지 30중량%, 바람직하게는 10 내지 20중량%의 범위로 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 상기 기체발생물질로 사용되는 이산화탄소 발생제 및 산성 화합물은 이산화탄소 발생제 1당량에 대하여 산성 화합물을 0.5 내지 3당량, 바람직하게는 0.5 내지 2당량, 가장 바람직하게는 1당량의 비율로 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
(3) 부유 고분자(swellable polymer)
본 발명에서 부유 고분자는 제제 복용 초기 부유할 수 있도록 저점도 중합체가 바람직하다. 또한, 상기 부유 고분자는 생체내 체액과 반응하여 겔화됨으로써 발생되는 기체의 외부 방출을 막아 지속적으로 부유시키고, 팽윤함으로써 제제가 장시간 위장관에 체류할 수 있도록 한다. 또한, 약리 활성물질의 방출을 지연시킴으로써 약리 활성성분이 흡수부위 또는 작용부위에 특이적으로 장시간 체류가 가능하도록 하여 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따른 부유 고분자는 수불용성 물질, 수용성 물질 또는 이의 혼합물일 수 있다. 상기 부유 고분자는 바람직하게는 에틸셀룰로오스; 폴리비닐아세테이트; 셀룰로오스아세테이트; (메타)아크릴산류; 하이드록시메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 하이드록시프로필셀룰로오스와 같은 하이드록시알킬셀룰로오스; 프로필렌 글리콜; 폴리에틸렌글리콜; 카복시메틸셀룰로오스 나트륨; 폴리에틸렌 옥사이드; 잔탄검; 로커스트콩검; 구아검; 소듐 알지네이트; 알긴산 프로필렌글리콜; 히알루론산; 폴리비닐피롤리돈 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 잔탄검, 로커스트콩검, 알긴산 프로필렌글리콜 및 이의 혼합물일 수 있고, 가장 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드 또는 이들의 조합일 수 있다. 또한 본 발명에 따른 일 실시예로서 상기 고분자는 고점도 고분자와 저점도 고분자를 혼합 하여 사용할 수 있다.
상기 부유 고분자는 제제 총 중량을 기준으로 5 내지 60중량%, 바람직하게는 5 내지 55중량%, 더욱 바람직하게는 25 내지 55중량%, 가장 바람직하게는 20 내지 55중량%의 범위로 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
(4) 방출제어용 코팅 기제
본 발명의 제제는 캡슐 외부에 방출제어용 코팅 기제를 추가적으로 포함하는 코팅 제제로 제조될 수 있다. 상기 방출제어 코팅은 캡슐 내로 물이 들어오는 속도를 조절하여 캡슐이 완전히 붕해되기 이전 캡슐내로 체액이 들어오는 속도를 조절하여, 복용시 입안에서 겔화되어 서로 뭉치거나 입안에 들러붙는 등의 불편함을 방지할 수 있고, 캡슐이 완전히 붕해되기 이전 고분자가 완전히 겔화, 팽윤되어 약물 비드를 겔 내에 포함시킴으로써 약물이 초기 급속히 방출됨을 억제시킬 수 있으며, 위장관 내에서 제제가 과도하게 팽윤하여 발생할 수 있는 부작용을 억제할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따른 방출제어용 코팅 기제는 수불용성 중합체 및 수용성 중합체의 조합이 바람직하며, 수불용성 중합체에 수용성 중합체를 혼합함으로써 캡슐이 붕해되지 않아 약물이 용출되지 않는 것을 방지할 수 있다.
상기 수불용성 중합체는 바람직하게는 폴리아크릴아마이드, 메틸아크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 수용성 중합체는 바람직하게는 하이드록시프 로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 방출제어용 코팅 기제는 제제 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10중량%의 범위로 포함될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 본 발명의 코팅 제제는 코팅을 용이하게 하기 위하여 약제학적으로 허용가능한 가소제 및 첨가제를 추가로 첨가할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자가 과립, 분말 또는 과립화된 분말상태의 고형 또는 반고형 제제로 혼합되어 캡슐에 충진되는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 서방성 경구용 제제의 제조 방법을 제공할 수 있다.
구체적으로 본 발명의 제조 방법은, 상기 기체발생물질이 이산화탄소 발생제와 산성 화합물을 포함하며, (1) 약리 활성성분을 이산화탄소 발생제와 혼합하여 과립화하는 단계; 및 (2) 상기 단계 (1)에서 제조된 과립을 산성 화합물 및 부유 고분자와 혼합하고, 생성된 분말 혼합물을 캡슐에 충진하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제제는 약리 활성성분의 안정성을 고려하여 약리 활성성분을 1) 산성 화합물과 별도로 과립화하거나, 또는 2) 탄산수소염과 별도로 과립화함으로써 물리적으로 분리시켜 캡슐 내에 충진 시킬 수 있다. 이는 약리 활성성분과의 반응에 의해 가스가 발생되거나, 약리 활성성분과 산성 화합물이 반응하는 것을 방지하기 위한 것이다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 따르면, 오를리스타트와 시트르산의 안정성이 좋지 않다는 점을 극복하기 위해 이를 분리 과립화하여 캡슐 내에 충진시킴으로써 분리시킨다.
또한, 본 발명의 제제는 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자를 과립, 분말 또는 과립화된 분말상태의 고형 또는 반고형 제제로 혼합하여 캡슐에 충진할 수 있으며, 체내에서 빠르게 겔화될 수 있으며, 팽윤 후 한 덩어리로 존재하지 않아 장폐색과 같은 부작용을 방지할 수 있는 가장 바람직한 형태는 과립이다.
본 발명에 따른 상기 제제의 제조방법은, 상기 단계 (2)에서 충진된 캡슐 외부에 방출 제어용 코팅 기제를 이용하여 코팅하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있으며, 상기 방출 제어용 코팅 기제는 상기에 기재한 바와 동일하다. 약물을 코팅액에 포함시킴으로써 즉시형 방출을 유도할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 11: 오를리스타트를 포함하는 서방형 제제의 제조
<1-1> 내지 <11-1> 오를리스타트를 포함하는 과립의 제조
약리 활성성분으로서 오를리스타트(입수처: 한미정밀) 120 mg와 중탄산나트륨 30 mg을 혼합한 후, 물 또는 결합액을 가하여 연합물을 만들고, 이를 압출기(TDG-80, 달톤)를 사용하여 압출 성형한 후 30℃에서 건조시켰다. 건조물을 30메쉬(mesh) 체를 사용하여 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기에서 제조된 과립을 하기 표 1에 기재된 용량의 시트르산 및 부유 고분자와 혼합하여 과립 혼합물을 제조하였다.
실시예 1-1 2-1 3-1 4-1 5-1 6-1 7-1 8-1 9-1 10-1 11-1
오를리스타트 120 mg 120 mg 120 mg 120 mg 120 mg 120 mg 120 mg 120 mg 120mg 120mg 120mg
중탄산나트륨 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30 mg 30mg 30mg 30mg
시트르산 23 mg 23 mg 23 mg 23 mg 23 mg 23 mg 23 mg 23 mg 23mg 23mg 23mg
에틸셀룰로오스 100 mg
폴리비닐
아세테이트		 100 mg
하이드록시프로필
메틸셀룰로오스		 100 mg 15mg 30mg 45mg
폴리에틸렌
옥사이드		 100 mg
카복실메틸셀룰로오스 나트륨 100 mg
잔탄검 100 mg
로커스트콩검 100 mg
알긴산
프로필렌글리콜		 100 mg
<1-2> 내지 <11-2> 오를리스타트를 포함하는 위체류 서방형 캡슐의 제조
상기 실시예 <1-1> 내지 <11-1>에서 제조한 과립 혼합물을 캡슐에 충진하여 오를리스타트 위체류 서방형 캡슐을 제조하였다.
실시예 12 내지 15: 오를리스타트를 포함하는 서방형 제제의 제조
<12-1> 내지 <15-1> 오를리스타트를 포함하는 과립의 제조
약리 활성성분으로서 오를리스타트(입수처:한미정밀) 120 mg, 중탄산나트륨 30 mg 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 하기 표 2에 기재된 용량으로 혼합한 후, 물 또는 결합액을 가하여 연합물을 만들고, 이를 압출기(TDG-80, 달톤)를 사용하여 압출 성형한 후 30℃에서 건조시켰다. 건조물을 30메쉬 체를 사용하여 정립하여 과립물을 제조하였다. 상기에서 제조된 과립을 하기 표 2에 기재된 용량의 시트르산 및 폴리에틸렌 옥사이드와 혼합하여 과립 혼합물을 제조하였다.
실시예 12 13 14 15
오를리스타트 120 mg 120 mg 120 mg 120mg
중탄산나트륨 30 mg 30 mg 30 mg 30mg
시트르산 23 mg 23 mg 23 mg 23mg
하이드록시프로필
메틸셀룰로오스		 30mg 30mg 30mg 45mg
폴리에틸렌
옥사이드		 40mg 60mg 80mg 80mg
<12-2> 내지 <15-2> 오를리스타트를 포함하는 위체류 서방형 캡슐의 제조
상기 실시예 <12-1> 내지 <15-1>에서 제조한 과립 혼합물을 캡슐에 충진하여 오를리스타트 위체류 서방형 캡슐을 제조하였다.
실시예 16 내지 18: 코팅된 오를리스타트 서방형 제제의 제조
상기 실시예 <3-1>에서 제조된 과립물 273 mg을 캡슐에 충진하고, 하기 표 3의 비율의 성분을 이용하여 방출제어 코팅을 3~4%(w/w) 코팅하여 코팅 제제를 제조하였다.
실시예 16 17 18
콜리코트(Kollicoat) SR 5.0%
유드라짓(Eudragit) 5.0%
에틸 셀룰로오스(EC) 5.0%
폴리비닐알코올(PVA) 0.5% 0.5% 0.5%
프로필렌 글리콜 0.5% 0.5% 0.5%
탈크(Talc) 3.0% 3.0% 3.0%
저치환 하이드록시프로필렌 셀룰로오스(HPC-L) 1.0% 1.0% 1.0%
80% EtOH 90.0% 90.0% 90.0%
실시예 19: 프레가발린을 포함하는 서방형 제제의 제조
오를리스타트 대신 프레가발린 150 mg(입수처: 한미정밀)을 사용하고, 고점도 부유성 폴리머, 기체발생제를 혼합한 후 컴팩팅 공정을 거친 분말을 충진하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 프레가발린 서방형 제제를 제조하였다.
비교예 1 내지 3
하기 표 4에 기재된 용량으로 혼합한 후, 물 또는 결합액을 가하여 연합물을 만들고 이를 압출기(TDG-80, 달톤)를 사용하여 압출 성형한 후 30℃에서 건조시켰다. 건조물을 30메쉬 체를 사용하여 정립하여 과립물을 제조한 후, 과립물을 충진하여 캡슐 제제를 제조하였다.
비교예 1 비교예 2 비교예 3
오를리스타트 120 mg 120mg 120 mg
중탄산나트륨 - - 30 mg
시트르산 - - -
하이드록시프로필
메틸셀룰로오스		 - 100mg 100 mg
시험예 1: 부유 유도시간 평가
본 발명의 위체류약물전달 시스템을 이용한 경구용 서방조성물의 부유에 걸리는 시간을 확인하기 위하여 부유 유도시간 평가 실험을 실시하였다.
캡슐 자체가 갖는 부유 성질이 제제의 부유성에 영향을 미치는 것을 배제하기 위하여, 상기 비교예 2 및 비교예 3의 제제에 PVA 0.1%, 콜리코트 SR 3% 및 80% 에탄올(EtOH)을 포함하는 코팅액으로 20%(w/w) 코팅을 수행하였다. 일반적인 용출기(DT-80)에 3% 라우릴 설페이트 나트륨(sodium lauryl sulfate; SLS)을 포함하는 용액 900 ml(pH 1.2)를 넣은 후, 비교예 2 내지 3의 20% (w/w) 코팅된 제제가 용출액에 가라앉았다가 용출구 위로 떠오르는데 걸리는 시간을 측정하여 부유 유도 시간으로 하였다. 실험에 의해 측정된 시간을 하기 표 5에 기재하였다.
비교예 2 비교예 3
부유에 걸리는 시간 (초) - 5~7
상기 표 5에 의한 결과에서도 볼 수 있듯이, 중탄산나트륨을 함유하지 않은 비교예 2의 경우 부유하지 않은 반면, 중탄산나트륨을 함유한 비교예 3의 경우 부유하였음을 확인할 수 있다.
시험예 2: 부유시간 평가 실험
본 발명의 위체류 약물전달 시스템을 이용한 서방성 경구용 제제의 부유시간을 확인하기 위하여 상기 실시예 <1-1> 내지 <8-1> 및 비교예 1에서 제조한 과립체를 이용하여 하기와 같이 부유시간 평가 실험을 실시하였다.
<부유 시간 평가>
일반적인 용출기(DT-80)의 패들법으로 3% SLS를 포함하는 용액 900ml(pH 1.2)를 75rpm으로 회전시킨 후, 실시예 <1-1> 내지 <8-1>, 및 비교예 1에서 제조된 과립체을 넣어 용출구 위에 제제가 붕해되지 않고 부유하는 시간을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 6에 기재하였다.
실시예 부유 시간 실시예 부유 시간
1-1 3 시간 5-1 5 시간
2-1 5 시간 6-1 14 시간
3-1 12 시간 7-1 11 시간
4-1 14 시간 8-1 8 시간
상기 표 6에 나타난 결과에서 볼 수 있듯이, 비교예 1의 경우 부유하지 않는 반면, 본 발명에 따른 제제의 부유시간이 현저히 상승됨을 확인할 수 있다.
시험예 3: 용출률 평가 실험
본 발명의 위체류 약물전달 시스템을 이용한 서방성 경구용 제제의 부유 고분자의 종류 및 함량 비율에 따른 용출률을 확인하기 위하여 하기와 같이 용출률 평가 실험을 실시하였다.
<용출률 평가>
일반적인 용출기(DT-80)의 패들법으로 3% SLS를 포함하는 용액 900 ml(pH 1.2)를 75rpm으로 회전시킨 후, 실시예 10 내지 15 및 비교예 1의 제제를 이용하여 용출률을 평가하여 비교예 1, 실시예 10 및 11의 제제의 용출률을 도 2에 나타내었고, 실시예 12 내지 15에 따른 제제의 용출률을 도 3에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 부유 고분자로 사용할 경우 약물의 서방화 효과가 나타남을 확인할 수 있다. 또한, 도 3에 나타난 바와 같이, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 폴리에틸렌옥사이드의 혼합 사용시에도 약물의 서방화 효과를 나타냄을 확인할 수 있다.
시험예 4: 코팅에 다른 용출률 평가 실험
본 발명에 따른 코팅제제에 의한 용출률 변화를 확인하기 위하여 상기 시험예 3과 동일한 방법으로, 실시예 16 내지 18의 제제의 용출률을 측정하여 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 의한 제제는 코팅에 의하여 약간의 서방화 효과가 추가적으로 나타나며, 도 3의 비코팅제제에 비하여 편차가 적음을 알 수 있었다. 또한 폴리에틸렌옥사이드(PEO) 비율에 의한 차이가 감소하는 것으로 미루어, 코팅막 내로 투과되는 물의 양이 조절됨에 따라 내부의 충진물들이 충분하게 부유될 수 있는 여건이 조성됨을 확인할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 약리 활성물질, 기체발생물질 및 부유 고분자를 포함하는 서방형 조성물의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 비교예 1, 실시예 10 및 11에 따른 제제의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)의 함량에 따른 용출률을 나타낸 것이고,
도 3은 본 발명에 따른 실시예 12 내지 15에 따른 제제의 HPMC 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO)의 조합 함량에 따른 용출률을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 16 내지 18의 코팅 제제의 용출률을 나타낸 것이다.

Claims (22)

  1. 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자를 포함하는 캡슐 형태로서,
    상기 약리 활성성분이 오를리스타트(Orlistat) 또는 프레가발린(pregabalin)이고,
    상기 기체발생물질이 탄산수소나트륨 및 시트르산이며,
    상기 부유 고분자가 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥사이드, 카복실메틸셀룰로오스 나트륨, 잔탄검, 로커스트콩검, 알긴산 프로필렌글리콜 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 위체류 약물 전달 시스템을 이용한 서방성 경구용 제제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자의 혼합물이 펠렛(pellet) 또는 분말 형태로 캡슐에 충진되는 것을 특징으로 하는 제제.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자가 과립, 분말 또는 과립화된 분말상태의 고형 또는 반고형 제제로 혼합되어 캡슐에 충진되는 것을 특징으로 하는 제제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 약리 활성성분을 0.1 mg 내지 1,000 mg의 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 기체발생물질을 제제 총 중량을 기준으로 5 내지 30중량%의 범위로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 제제가 캡슐 외부에 방출제어 코팅 기제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 방출제어 코팅 기제가 수불용성 중합체 및 수용성 중합체의 조합인 것을 특징으로 하는 제제.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 수불용성 중합체가 폴리아크릴아마이드, 메틸아크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 수용성 중합체가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 중합체 및 이의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제.
  19. 제 15 항에 있어서,
    상기 방출제어 코팅 기제를 제제 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10중량%의 범위로 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  20. 약리 활성성분, 기체발생물질 및 부유 고분자가 과립, 분말 또는 과립화된 분말상태의 고형 또는 반고형 제제로 혼합되어 캡슐에 충진되는 것을 특징으로 하는 제 1 항의 서방성 경구용 제제의 제조방법.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 기체발생물질이 탄산수소나트륨과 시트르산이며,
    (1) 상기 약리 활성성분을 탄산수소나트륨과 혼합하여 과립화하는 단계; 및
    (2) 상기 단계 (1)에서 제조된 과립을 시트르산 및 상기 부유 고분자와 혼합하고, 생성된 분말 혼합물을 캡슐에 충진하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 단계 (2)에서 충진된 캡슐 외부에 방출 제어용 코팅 기제를 이용하여 코팅하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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