EA025595B1 - Фармацевтические композиции, содержащие 40-о-(2-гидрокси)этилрапамицин - Google Patents

Фармацевтические композиции, содержащие 40-о-(2-гидрокси)этилрапамицин Download PDF

Info

Publication number
EA025595B1
EA025595B1 EA201490743A EA201490743A EA025595B1 EA 025595 B1 EA025595 B1 EA 025595B1 EA 201490743 A EA201490743 A EA 201490743A EA 201490743 A EA201490743 A EA 201490743A EA 025595 B1 EA025595 B1 EA 025595B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
sustained release
pharmaceutical composition
coating
hydroxy
release
Prior art date
Application number
EA201490743A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490743A1 (ru
Inventor
Анке Дидерих
Курт Лихти
Петер Кюль
Винг Чеунг
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46968222&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025595(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201490743A1 publication Critical patent/EA201490743A1/ru
Publication of EA025595B1 publication Critical patent/EA025595B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2813—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2853—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2893—Tablet coating processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическому составу длительного высвобождения для перорального введения в форме множества частиц, содержащему а) 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, b) по меньшей мере одно покрытие длительного высвобождения, которое содержит нерастворимый в воде полимер, образующий покрытие, который представляет собой нерастворимый в воде простой эфир целлюлозы или ацетат целлюлозы, или полиметакрилаты, поливинилацетат или их комбинации, и с) защитный слой, который отделяет слой, содержащий 40-O-(2-гидрокси)этилрапамицин, от покрытия длительного высвобождения. Изобретение также относится к твердой дозированной форме, содержащей указанный состав, к применению указанного состава для лечения заболеваний, управляемых mTOR-сигнальным путем и к способу снижения соотношения C/Cэверолимуса у пациента, который включает введение указанного фармацевтического состава.

Description

Изобретение относится к твердым фармацевтическим составам, содержащим 40-0-(2гидрокси)этилрапамицин, к твердым дозированным формам, которые содержат указанные твердые фармацевтические составы, к способам приготовления указанных твердых фармацевтических составов и указанных твердых дозированных форм, к применениям указанных твердых фармацевтических составов и указанных твердых дозированных форм для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний или состояний, реагирующих на ингибирование тТОК сигнального пути, таких как, например, пролиферативные заболевания или иммуносупрессия.
Рапамицин представляет собой лактамный макролидный антибиотик, продуцируемый §1тер!отусе8 Ьудго8сор1си8.
Рапамицины представляют собой мощные иммунодепрессанты и обладают противоопухолевой и противогрибковой активностью. Однако его полезность в качестве фармацевтического средства ограничивается его очень низкой и переменной биодоступностью. Кроме того, рапамицин плохо растворим в водных средах, например воде, что делает его сложным для приготовления галеновых композиций.
40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин (эверолимус, Κ.ΛΌ001) представляет собой пероральное активное производное рапамицина, который описан, например, в примере 8 из \УО 94/09010. 40-0-(2гидрокси)этилрапамицин был впервые одобрен в качестве иммунодепрессанта в 2003 году и доступен для пациентов в настоящее время в >80 странах под названием Сетйсаи©/2от1ге88©, например, для предотвращения отторжения органов, или под названием АПпНог©/Уо1иЫа© для лечения опухолевых заболеваний.
40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин представляет собой макролид с низкой растворимостью в воде и низкой химической стабильностью. При пероральном введении людям твердый О-(2-гидрокси)этилрапамицин может не быть абсорбирован в достаточном количестве в кровоток. Смеси О-(2-гидрокси)этилрапамицина с обычными фармацевтическими вспомогательными веществами могут привести к нестабильности; недостатки таких композиций включают непредсказуемые скорости растворения или нерегулярную биодоступность. 40-О-(2-гидрокси)этилрапамициновые составы и способы для приготовления таких составов, например, раскрытые в \УО97/03654. относятся к пероральным фармацевтическим композициям для рапамицинов, таких как, например, 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин, который находится в форме твердой дисперсии. \УО03/028705 раскрывает пероральные фармацевтические композиции для рапамицинов, таких как, например, 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин, содержащие коллоидный диоксид кремния, чтобы способствовать дезинтеграции. \УО05/034916 описывает, среди прочего, фармацевтические композиции для комбинаций с фиксированными дозами, содержащими ММР/ММА и Ρ.ΑΌ001, которые находятся в форме множества частиц, и где частицы ММР/ММА предпочтительно покрыты кишечнорастворимым покрытием. Раскрытое кишечнорастворимое покрытие замедленного высвобождения содержит рН-зависимые полимеры, содержащие карбоксигруппы, такие как целлюлозы ацетат фталат; целлюлозы ацетат тримеллитат; сополимеры метакриловой кислоты, например, сополимеры, полученные из метакриловой кислоты, и их сложные эфиры, содержащие по меньшей мере 40% метакриловой кислоты; гидроксипропилметилцеллюлозы фталат и гидроксипропилметилцеллюлозы ацетат сукцинат. Такие рН-зависимые полимеры, как правило, не совместимы со стабильным К.АО001, если входят в состав вместе в одной состоящей из множества частиц субъединице или в монолитной дозированной единице.
40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин доступен в твердых лекарственных формах для перорального введения в виде от 0,1 до 10 мг таблеток с немедленным высвобождением. Тем не менее, до сих пор трудно приготовить 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в виде пероральных твердых дозированных форм, которые отвечают требованиям как по удовлетворительной стабильности лекарственного продукта, так и по достаточной биодоступности при пероральном введении одновременно. 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин является влаголабильным, несовместимым со многими обычно используемыми вспомогательными веществами, а также чувствительным к свету и оксидативному стрессу. Таким образом, определенные измерения необходимы для стабилизации лекарственного вещества в процессе обработки и в течение срока хранения лекарственного продукта. Кроме того, повышающие растворимость составляющие должны применяться для обеспечения последовательной, надежной лекарственного средства абсорбции с низкой изменчивостью, и деградация О-(2-гидрокси)этилрапамицина в желудочно-кишечном тракте должна быть минимизирована для оптимизации эффективности лекарственного средства и для снижения изменчивости абсорбции в и/или среди пациентов.
Настоящее изобретение в данный момент предоставляет улучшенные фармацевтические составы в форме пероральных твердых дозированных форм, содержащих 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин, которые удовлетворяют требованиям стабильности продукта и имеют предпочтительные фармакокинетические свойства по сравнению с текущими ЬК-таблетками, такие как сниженный средний пик концентраций в плазме, сниженная меж- и внутрипациентная изменчивость в степени абсорбции лекарственного средства и в пиковой концентрации в плазме, сниженное соотношение Стах/Стш и сниженное влияние пищи. Улучшенный твердый состав по настоящему изобретению позволяет лучше корректировать дозировку и снижать частоту побочных эффектов, таким образом обеспечивая более безопасные режимы ле- 1 025595 чения 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицином для пациентов.
Настоящее изобретение относится к стабильным составам длительного высвобождения 40-0-(2гидрокси)этилрапамицина, которые представляют собой системы из множества частиц и могут иметь функциональные слои и покрытия.
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет стабильные составы длительного высвобождения, содержащие 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в качестве активного ингредиента приготовленного в виде длительного высвобождения, из множества частиц. Термин состав длительного высвобождения из множества частиц, как используется в данном документе, относится к составу, который позволяет высвобождение 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицина в течение длительного периода времени, например, в течение по меньшей мере 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ч. Составы длительного высвобождения содержат матрицы и покрытия из вспомогательных веществ, например, как описано ниже в данном документе, которые составлены таким образом, чтобы сделать активный ингредиент доступным в течение продолжительного периода времени после приема.
Для целей настоящего изобретения термин длительное высвобождение может быть использован взаимозаменяемо с терминами замедленное высвобождение или продолжительное высвобождение. Термин длительное высвобождение относится к фармацевтическому составу, который не высвобождает активное лекарственное вещество сразу после перорального приема, но более продлен в соответствии с определением, содержащимся в фармакопее Ρΐι. Еиг. (7-е издание) статья для таблеток и капсул и И8Р общая глава <1151> для фармацевтических дозированных форм. Термин немедленное высвобождение, используемый в данном документе, относится к фармацевтическому составу, который высвобождает 85% активного лекарственного вещества в течение менее чем 60 мин в соответствии с определением Руководства для промышленности: Испытание на растворимость твердых пероральных лекарственных форм с немедленным высвобождением (ΡΌΆ СЭЕРК 1997). В частности, термин немедленное освобождение означает высвобождение эверолимуса из таблеток в течение времени, равного 30 мин, например, как измерено в анализе растворимости, описанном ниже в данном документе.
Фармацевтические составы в соответствии с настоящими изобретениями могут быть охарактеризованы с помощью профиля высвобождения ίη νίίτο с использованием анализа растворимости, как описано ниже в данном документе: сосуд растворения заполнен 900 мл фосфатного буфера с рН 6,8, содержащим натрия додецилсульфат 0,2% при 37°С, и растворение осуществляется с применением лопастного способа при 75 об/мин в соответствии с И8Р, согласно И8Р испытания статьи 711 и РЕЕиг. испытания статьи 2.9.3., соответственно.
Составы длительного высвобождения по настоящему изобретению, как правило, высвобождают 40О-(2-гидрокси)этилрапамицин в анализе высвобождения ίη νίίτο в соответствии со следующими характеристиками высвобождения:
0,5 ч: <45% или <40, предпочтительно <30%, ч: 20-80%, предпочтительно 30-60%, ч: >50% или >70%, предпочтительно >75%, ч: >60% или >65%, предпочтительно >85%, в частности >90%.
Составы длительного высвобождения по настоящему изобретению, как правило, высвобождают 50% 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицина не ранее, чем через 45, 60, 75, 90, 105 мин или 120 мин в указанном анализе высвобождения ίη νίίτο.
В одном предпочтительном варианте осуществления стабильные композиции длительного высвобождения содержат 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в быстро растворяющейся или распадающейся матрице-носителе в сочетании с покрытиями, где по меньшей мере одно из покрытий является покрытием длительного высвобождения. В другом предпочтительном варианте осуществления стабильные составы длительного высвобождения содержат 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в неразлагающейся матрице-носителе со свойствами длительного высвобождения, которые могут быть объединены опционально с дополнительными покрытиями. Матрица-носитель состоит из формирователей матрицы, как правило, образующих матрицу полимеров, и может содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие как наполнители, например, лактоза, маннит, мальтодекстрин, предварительно желатинизированный крахмал, фосфат кальция или микрокристаллическая целлюлоза; и разрыхлители, например, кукурузный крахмал, кроскамеллоза, натрия гликолят крахмала или кросповидон; антиоксиданты, например, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, аскорбилпальмитат, токоферол, витамин Е, полиэтиленгликоль сукцинат; и средства, улучшающие течение процесса, такие как смазывающие и скользящие вещества, например, коллоидный диоксид кремния, тальк, глицерилмоностеарат, магния стеарат, кальция стеарат или натрия стеарилфумарат. Термин формирователь матрицы обычно относится к фармацевтически инертному материалу, который обеспечивает физическую стабильность, такую как, например, механическую стабильность или стабильность связывания.
Полимеры, подходящие для формирования матрицы, используемые для быстрого растворения или разрушения матриц-носителей, известны в данной области техники, и включают, например, целлюлозу или крахмал, например, микрокристаллическую целлюлозу (МСС), например, Λνίοοί РН 101 (РМС ΒίоРо1утег), гуммиарабик, натрия альгинат, желатин, крахмал, прежелатинизированный крахмал, метил- 2 025595 целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, полиэтиленгликоль или поливинилпирролидон (РУР), каррагинан, например, Се1сатт СР 812 или их комбинации.
Подходящие вспомогательные вещества, формирующие матрицу, для нераспадающихся матрицносителей с длительным высвобождением, хорошо известные в данной области, включают, например, аравийскую камедь, альгинат натрия, желатин, карбоксиметилцеллюлозу натрия (или СМС натрия), метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы или полиакрилаты, например, сополимеры аммониометакрилата (Еибгадй Р8/РЬ), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилацетат, полиэтиленгликоль или поливинилпирролидон (РУР), например, каррагинан, такой как Се1сагт СР 812, глицерилмоностеарат, стеариловый спирт, стеариновую кислоту, глицерилбегенат, витамина Е полиэтиленгликольсукцинат или их комбинации.
В одном варианте осуществления покрытие длительного высвобождения представляет собой слой, образованный нерастворимыми в воде, неразлагающимися полимерами, контролирующий высвобождение по проникновению лекарственного средства через этот слой. Покрытие длительного высвобождения может также содержать порообразователи, пластификаторы и улучшающие течение процесса вещества, такие как смазывающие и противоприлипающие вещества.
Подходящие полимеры, формирующие покрытия длительного высвобождения, которые делают возможным диффузионное контролируемое высвобождение, известны в данной области техники и включают, например, этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы или полиакрилаты, например, аммониометакрилатный сополимер (Еибгадб Р8/РЕ), поливинилацетат или их комбинации. В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимер, формирующий покрытие длительного высвобождения, представляет собой этилцеллюлозу или ацетат целлюлозы или полиакрилаты, например, аммониометакрилата сополимер Типа А (Еибгадб Р§) или аммониометакрилата сополимер Типа В (Еибгадб РЬ) или их комбинации. Кроме того, покрытие длительного высвобождения включает пластификатор, такой как триацетин, триэтилцитрат, дибутилсебакат, диэтилсебакат, полиэтиленгликоль 3000, 4000 или 6000, ацетилтриэтилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, или диэтилфталат и/или противоприлипающие вещества, такие 8у1оЮ 244 ЕР, тальк, глицерилмоностеарат или диоксид титана. Количество пластификатора обычно составляет от 5 до 40%, предпочтительно от 10 до 25%, по отношению к количеству полимера с замедленным высвобождением.
Указанное покрытие длительного высвобождения представляет собой, в соответствии с одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения, систему образования пор, которая содержит нерастворимый в воде полимер, образующий покрытие, и порообразователь. Термин порообразователь относится к легко растворимому вспомогательному веществу, которое позволяет внедрить поры или увеличить проницаемость покрытия, и диффузионное контролируемое высвобождение активного ингредиента.
Подходящие порообразователи, известные в данной области техники, включают, например, гидроксипропилцеллюлозу (НРС, например, К1исе1™ ЕЕ, ЕХЕ, ЬЕ) или гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС, например, МеОюсе!1™ Е3/Е5, РЬатшасоа! 603™); полиэтиленгликоль (например, Масгодо1 1500, 3500, 4000, 6000), полоксамер 188 (Р1игошс Е68™) или повидон (РУР, например КоШбоп К25/К30); сахарид, например, моносахарид, такой как декстроза, манноза, фруктоза; дисахарид, например, сахарозу или глюкодифруктозу или их комбинации. Предпочтительными порообразователями являются гидроксипропилцеллюлоза (НРС, например, К1исе1™ ЕЕ, ЕХЕ, ЬЕ) или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС, например, Ме1йосе1™ Е3/Е5, РЬагшасоа! 603™), полиэтиленгликоль (Масгодо1 1500, 3500, 4000, 6000), полоксамер 188 (Р1игошс Е68™) или повидон (РУР, КоШбоп К25/К30) или их комбинации. Подходящие количества порообразователя, включенного в покрытие, равны соотношениям покрывающего полимера к порообразователю, например, от 100:20 до 100:50 или от 100:20 до 100:100, предпочтительные соотношения составляют от 100:35 до 100:45, в частности, соотношения от 100:35 до 100:50 относительно указанного количества полимера, образующего покрытие. Подходящие количества полимеров, образующих покрытие, включенных в покрытие, равны процентам от увеличения массы полимера, например, от 4 до 15%, от 5 до 15%, предпочтительно от 5 до 12%, более предпочтительно от 6 до 12% по массе от общей массы фармацевтического состава.
В соответствии с другим предпочтительным вариантом осуществления неразлагающаяся матрицаноситель длительного высвобождения содержит полимеры, формирующие матрицу, которые делают возможным диффузионное контролируемое высвобождение указанного активного ингредиента путем гидратации этого полимера. Матрица-носитель длительного высвобождения может содержать другие вспомогательные вещества, такие как связующие вещества и/или наполнители и улучшающие течение процесса вещества, такие как смазывающие и скользящие вещества и т.д.
Следующие полимеры, формирующие матрицу, являются обычно применяемыми для диффузионного контролируемого высвобождения: натрия альгинат, полиакриловые кислоты (или карбомеры), натрия карбоксиметилцеллюлоза (или натрия СМС), метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы или полиакрилаты, например, сополимеры аммониометакрилата (Еибгадб Р8/КЕ), гидроксипро- 3 025595 пилметилцеллюлоза (НРМС) различных классов вязкости (т.е. средних длин полимерной цепи) и их комбинации, например, классов МебюсеГ™ СК, гидроксипропилцеллюлоза, например, К1иее1™ НР/МР, полиоксиэтилен, например, Ро1уох™, или поливинилпирролидон (РУР), например, РУР К60, К90, каррагинан, такой как Уюсапп™ СР-209/СР-379, или их комбинации. Сочетание полимеров, формирующих матрицу, позволяет регулировать скорость растворения указанного активного ингредиента в соответствии с необходимостью.
В качестве альтернативы, неразлагающаяся матрица-носитель длительного высвобождения сформирована со вспомогательными веществами, которые делают возможным высвобождение указанного активного ингредиента путем контролируемого разложения. Матрицы с контролируемым разрушением могут содержать липофильные формирователи матрицы, а также дополнительные вспомогательные вещества, такие как наполнители, дезинтегранты и улучшающие течение процесса вещества, такие как смазывающие и скользящие вещества. Липофильные вспомогательные вещества, формирующие матрицу, относящиеся к этому типу матрицы, включают липофильные вспомогательные вещества, такие как глицерилмоностеарат, например, Сийиа СМ§; глицерилбегенат, например, Сошргйо1 888 АТО; стеариловый спирт, стеариновую кислоту, твердый жир, например, Ое1ис1ге™, или витамина Е полиэтиленгликоль сукцинат, например, 5>ре/ю1 ТРС8 или их комбинации.
Подходящие связующие вещества, наполнители или дополнительные вспомогательные вещества включают, например, маннит, предварительно желатинизированный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, фосфат кальция, тальк, диоксид титана, триэтилцитрат, аэросил, антиоксиданты, такие как, например, ВНТ; осушители и дезинтегрант, такой как, например, кросповидон или натрия гликолят крахмала, крахмал или кроскармеллоза.
В одном предпочтительном варианте осуществления стабильные составы длительного высвобождения содержат 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в быстро растворяющейся/разлагающейся матрице, например, в форме твердой дисперсии, как описано ниже в данном документе, в комбинации с функциональными слоями или покрытиями, где по меньшей мере один из функциональных слоя(ев) или покрытия(й) имеет контролирующее высвобождение поведение, которые делают возможным длительное высвобождение указанного активного ингредиента. В другом предпочтительном варианте осуществления составы длительного высвобождения содержат 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в матрице длительного высвобождения, которая необязательно может дополнительно содержать функциональные слои или покрытия, такие как защитные или с устойчивым высвобождением слои или покрытия. Указанные покрытия, например, покрытия длительного высвобождения, обычно имеют толщину покрытия в диапазоне от 10 до 100 мкм, предпочтительно от 10 до 50 мкм (оценивали с помощью конфокальной спектроскопии комбинационного рассеяния света).
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанные составы по настоящему изобретению находятся в форме системы доставки из множества частиц. Системы доставки лекарственного средства из множества частиц в соответствии с настоящим изобретением находятся, главным образом, в виде пероральных дозированных форм, состоящих из множественных малых отдельных дозовых единиц. В этих системах дозированная форма лекарственных веществ, такая как капсула, таблетки, саше или стик-пакеты, содержит множество субъединиц, обычно состоящих из от десятков до сотен или даже до тысяч сферических частиц диаметром 0,05-2,00 мм. Составы размера 1,5-3 мм, например, минитаблетки, представляют другую альтернативу настоящего изобретения. Дозированная форма разработана так, чтобы быстро разрушаться в желудке, высвобождая указанные множественные частицы. Множественные частицы распространяются в желудочно-кишечном тракте, и будут постепенно освобождать желудок, высвобождая лекарственное вещество контролируемым образом.
В одном варианте осуществления указанные фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, в виде системы доставки из множества частиц, включают О-(2гидрокси)этилрапамицин в качестве активного ингредиента, например, растворенный или диспергированный в ядре частицы (например, шарика, пеллеты, гранулы или минитаблетки) или в слое, окружающем инертное ядро частицы. Активный ингредиент может быть, например, быть встроен в матрицу длительного высвобождения, предпочтительно содержащую гидрофильные или липофильные формирующие матрицу вспомогательные вещества, или встроен в быстро разлагающуюся и/или растворяющуюся матрицу в сочетании с функциональным слоем(ями) и верхним покрытием(ями), где по меньшей мере один из функционального слоя(ев) или верхнего покрытия(й) включает полимер, образующий покрытие, который делает возможным диффузионное контролируемое длительное высвобождение указанного активного ингредиента. Необязательно, защитный слой для улучшения стабильности указанного активного ингредиента отделяет матрицу, содержащую указанное активное вещество, от функциональных слоев или верхних покрытий, чтобы обеспечить стабильность лекарственного продукта.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет составы стабильные длительного высвобождения, например, в форме системы доставки из множества частиц, содержащей 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в качестве активного ингредиента и наружный покрывающий слой, содержащий нерастворимый полимер и растворимый компонент в качестве порообразова- 4 025595 теля, и необязательно дополнительные функциональные слои. Для цели настоящего изобретения указанный термин наружный слой представляет собой слой, расположенный на наружной стороне частицы, и который может быть покрыт дополнительным(ми) слоем(ями) или может представлять собой верхнее покрытие. Указанные термины наружный слой, покрывающий слой или верхнее покрытие могут быть применены как взаимозаменяемые в зависимости от контекста, в котором применяют указанные термины.
В предпочтительном варианте осуществления указанные фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин в качестве единственного терапевтически активного ингредиента.
В одном предпочтительном варианте осуществления указанные частицы содержат один или несколько верхних покрытий, которые делают возможным длительное контролируемое высвобождение указанного активного ингредиента. Верхние покрытия обычно являются окончательными слоями с характером контролируемого высвобождения, которые вмещают в себя каждую часть из множества частиц раздельно.
В особенно предпочтительном варианте осуществления указанные фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат наружный слой или верхнее покрытие, которое контролирует высвобождение путем диффузии указанного лекарственного средства через этот покрывающий слой, который является проницаемым, необязательно путем образования пор в нерастворимом полимерном слое, или, альтернативно, исключительно за счет гидратации нерастворимого полимера, или, что контролирует выпуск сочетанием порообразователя и гидратации нерастворимого полимера. Полимер нерастворим независимо от рН и необязательно содержит водорастворимый порообразователь. Скорость высвобождения зависит от степени порообразования после растворения порообразователя.
Нерастворимый покрывающий полимер может представлять собой простые эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы или полиакрилаты, например, сополимеры аммониометакрилата (Еийтадй К8/КЬ). Подходящие порообразователи включают водорастворимые простые эфиры целлюлозы, например, гидроксипропилцеллюлозу (НРС, например, К1иее1™ ЕР, ЕХР, ЬР) или гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС, например, МеФосе1™ Е3/Е5, РЬаттасоа! 603™), полиэтиленгликоль (Масгодо1 1500, 3500, 4000, 6000), полоксамер 188 (Р1итошс Р68™) или повидон (РУР, КоШйои К25/К30). Например, растворимые в воде порообразователи могут быть смешаны с нерастворимым полимером в соотношении от 2:1 до 1:10, например, 1:1 до 1:5, 1:3 или 1:5. Предпочтительным соотношением порообразователя в нерастворимому полимеру в соответствии с настоящим изобретением является НРС, например, К1исе1™ ЕР, ЕХР, ЬР или НМРС 3сП, например, МеШосе1™ Е3, в соотношении 1:1 до 1:4, например, приблизительно 1:1; 1:1,2; 1:1,5 или 1:2. Предпочтительные нерастворимые полимеры в соответствии с настоящим изобретением представляют собой этилцеллюлозу (ЕС, Лс|иа1оп ЕС N10™) в сочетании с порообразователем. Без применения порообразователя предпочтительно сочетание указанных нерастворимых полимеров сополимера аммониометакрилата типа А (Еийтадй К§) и сополимера аммониометакрилата типа В (Еийтадй КЬ) в соотношении от 1:2 до 9:1, предпочтительно от 1:1 до 4:1 применяются в соответствии с настоящим изобретением.
Замедленного высвобождения верхнее покрытие(я) предпочтительно достигает высвобождения большей части указанного активного вещества в тонком кишечнике и позволяет защитить активное вещество от жидкостей желудка и минимизировать воздействие активного вещества на полость рта, пищевода и желудка.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат лекарственное вещество, содержащее матрицу, например, быстро разлагающийся и/или растворяющийся матричный слой или в длительного высвобождения матричном слое, например, на стартовом ядре, таком как шарики, пеллеты или гранулы, которые могут состоять из одного или более компонентов, и в которых активный ингредиент диспергирован или растворен. Например, аморфный или кристаллический 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин может быть диспергирован или растворен в указанной матрице в соотношении от 1:100 до 100:1 в указанной матрице. В особенно предпочтительном варианте осуществления 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин относится к формирователю матрицы от 1:50 до 5:1 или от 1:50 до 1:1 по массе, или более предпочтительно от 1:5 до 2:3, а еще более предпочтительно от 1:10 до 1:5 по массе (формирователя матрицы).
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, указанное лекарственное вещество, содержащее матрицу, наслаивают на поверхность стартовых ядер. Слой создают путем распыления дисперсии или раствора указанных матричных компонентов и лекарственного вещества на частицы в виде унифицированного обычного размера и формы в процессе с псевдосжиженным слоем. Кроме того, порошковые смеси матричных компонентов можно наслаивать с помощью аппарата с вращающимся диском. Стартовые ядра имеют средний размер частиц от 0,1 до 2,5 мм. Они могут представлять собой монокристаллы, например сахарозу, или гранулированные агломераты, изготовленные путем гранулирования в псевдосжиженном слое, ротогрануляции, экструзии и сферонизации или прессованием. Это включает также минитаблетки, которые могут быть применены в качестве стартовых ядер. Предпочти- 5 025595 тельно, чтобы указанные стартовые ядра имели сферическую форму и состояли из инертного материала, такого как сахароза и крахмал (8идаг 8рксгс5. 8ид1е15™, Кои-ратей), маннит (например, МСей™), лактоза (например, лактоза, высушенная распылением) или микрокристаллическая целлюлоза (например, Се11е15™).
В другом варианте осуществления изобретения указанное лекарственное вещество, содержащее матрицу, включено в указанные ядра частиц. Указанные формирующие матрицу вспомогательные вещества, наполнители и другие ингредиенты для улучшения хода процесса смешивают с указанным лекарственным веществом. Полученные порошковые смеси могут быть приготовлены в виде частиц путем применения влажной экструзии или экструзии расплава и последующей сферонизацией; или прессованием смеси в минитаблетки. Сформированные матрицы могут быть либо быстро разлагающимися/растворяющимися матрицами, либо неразлагающимися матрицами со свойствами длительного высвобождения, созданными из гидрофильных или липофильных формирующих матрицу вспомогательных веществ.
В одном варианте осуществления множественные частицы, состоящие из гидрофильной, неразлагающейся матрицы, которая содержит указанное лекарственное вещество или его твердую дисперсию, получают путем смешивания указанного активного ингредиента, наполнителя, например, лактозы, вместе с гидрофильными, образующими гидрогель полимерами с различными вязкостями, скользящим и смазывающим веществами. Указанный гидрофильный, образующий гидрогель полимер представляет собой предпочтительно, например, гидроксипропилметилцеллюлозу с низкой степенью вязкости: меньше чем 20 мПА для 2% по массе водного раствора, например, Ме1коее1 Е5, в сочетании с гидроксипропилметилцеллюлозой сорта с высокой вязкостью: более чем 100 мПа с для 2% по массе водного раствора, например, Ме11юее1 К100. Указанную порошковую смесь затем прессуют на таблетировочной машине, чтобы получить минитаблетки.
Альтернативно, порошковая смесь может быть смочена органическим растворителем, например, этанолом, и затем экструдирована и сферонизирована для получения множественных частиц.
В другом варианте осуществления множественные частицы, состоящие из липофильной, неразлагающейся матрицы, содержащей указанное лекарственное вещество или его твердую дисперсию, получают путем смешивания указанного активного ингредиента, липофильных плавких формирующих матрицу вспомогательных веществ и наполнителей. Смесь обрабатывают путем плавления и смешивания в экструдере. Полученные экструдированные пряди нарезают на частицы и необязательно сферонизируют. Указанные липофильные вспомогательные вещества, которые применяли, представляют собой, например, витамина Е полиэтиленгликоля сукцинат (УН Е ТРС8, например, КоШркот ТРС8 Ркатта от ВА8Р) одиночно или в сочетании с глицерина моностеаратом (СМ8, например КоШтах СМ8 от ВА8Р) в соотношениях от 9:1 до 1:9.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, как было обнаружено, снижают соотношение пиковой концентрации (Стах) к концентрации через 24 ч после введения дозы (С241) после однократного введения дозы 24 здоровым субъектам, по сравнению с существующими на сегодняшний день 40-О-(2-гидрокси)этил-рапамицина таблетками, доступными для пациентов (Р1иа1 Матке! 1таде или РМ1 таблетки). Типичная Стах для указанных составов согласно настоящему изобретению составляет <10 нг/мл. Сниженное соотношение Стах/С241, путем фармакокинетического моделирования, спрогнозировано снизить Стах до минимальной концентрации (Ст1П) соотношение (Стах/Ст1П) в концентрационно-временном профиле в течение 24-часового интервала дозирования после ежедневного введения настоящего изобретения. Преимущество сниженного соотношения Стах/Стш настоящего изобретения заключается в том, что при соответствующей дозе, основанной на биодоступности настоящего изобретения относительно указанного РМ1 состава, настоящее изобретение делает возможным концентрацию эверолимуса поддерживать выше нижней границы терапевтического диапазона эверолимуса (для достаточной эффективности) и в то же время дистанцироваться от верхней границы терапевтического диапазона эверолимуса (концентрационная область токсичности). Таким образом, настоящее изобретение способно улучшить профиль безопасности эверолимуса, не влияя на его эффективность. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, таким образом, позволяют, например, более хорошую эксплуатацию терапевтического окна 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицина. Типичное Стах/С241 (таким образом, типичное Стах/Ст1П) соотношение у пациентов, которым вводили фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, составляет <5 или <4, например, 3,5±1 или 3±0,5.
В соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин содержится в слое, отдельном от функционального слоя или верхнего покрытия, контролирующего свойства длительного высвобождения указанного состава. Такой слой может быть сделан из любого вещества, которое подходит для диспергирования или растворения О-(2-гидрокси)этилрапамицина. В предпочтительном варианте осуществления слой, содержащий О-(2-гидрокси)этилрапамицин, сделан из гидрофильной матрицы-носителя. Матрица-носитель встраивает указанный активный ингредиент и защищает его тем самым от разрушения. Подходящие формирователи матрицы пред- 6 025595 ставляют собой гидрофильные полимеры, например, НРМС типа 2910 или типа 2280, НРС, НЕС, МЕС, МНЕС, повидон, который может быть растворен или быстро диспергирован в воде. В одном предпочтительном варианте указанный матричный слой находится в форме твердой дисперсии, например, как описано в №097/03654 или №003/028705.
В предпочтительном варианте осуществления указанная быстро растворяющаяся/разлагающаяся матрица-носитель для 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицина находится в виде твердой дисперсии. Твердая дисперсия, например, содержит носитель, например, водорастворимый полимер, например, один или смесь из следующих полимеров, которые могут быть применены:
гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), например гипромеллоза типа 2910, которая доступна как МеШосе1™ Е от Эо\у Сйетюак или Рйагтасоа!™ от 8Ыи Е1ки. Хорошие результаты могут быть получены при применении НРМС с низкой кажущейся вязкостью, например, ниже 100 сП, как измерено при 20°С для 2% по массе водного раствора; например, ниже 50 сП, предпочтительно ниже 20 сП; например, НРМС с 3 сП;
поливинилпирролидон (повидон, РУР), например, РУР К25, К30 или РУР К12. РУР находится в продаже, например, как КоШбоп® от компании ΒΆ8Ρ или как Р1акбоие® от компании 18Р. РУР, имеющий среднюю молекулярную массу от приблизительно 8000 до приблизительно 50000 дальтон, является предпочтительным, например, РУР К30;
гидроксипропилцеллюлоза (НРС), например, К1исе1 ЕР/ЬР/бР или ее производное. Примеры производных НРС включают те, которые имеют низкую динамическую вязкость в водной среде, например воде, например, ниже приблизительно 400 сП, измеренную в 5% водном растворе при 25°С. Предпочтительные производные НРС имеют среднюю молекулярную массу ниже приблизительно 200000 Да, например между 80000 и 140000 Да. Примеры НРС, которые находятся в продаже, включают К1исе1® ЬР, К1исе1® ЕР и К1исе1® 1Р от компании Негси1ек Ациа1оп; и №кко® НРС-Ь от №рроп 8оба Иб;
полиэтиленгликоль (РЕО). Примеры включают РЕО, имеющие среднюю молекулярную массу от 1000 до 9000 дальтон, например, между приблизительно 1800 и 7000, например РЕО 2 000, РЕО 4 000 или РЕО 6000 (НапбЬоок о£ Рйагтасеийса1 Ехс1р1еп1к, р. 355-361);
насыщенный полигликолизированный глицерид, доступный, например, как Ое1ис1ге®, например, Ое1исие® 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 или 35/10 от компании Оабейкке; или циклодекстрин, например β-циклодекстрин или а-циклодекстрин.
Примеры подходящих β-циклодекстринов включают метил-в-циклодекстрин; диметил-βциклодекстрин; гидроксипропил-в-циклодекстрин; гликозил-в-циклодекстрин; мальтозил-в-циклодекстрин; сульфо-в-циклодекстрин; сульфоалкилэфиры β-циклодекстрина, например, сульфо-С1-4-алкилэфиры.
Примеры α-циклодекстринов включают глюкозил-а-циклодекстрин и мальтозил-а-циклодекстрин.
В одном предпочтительном варианте осуществления 0-(2-гидрокси)этилрапамицин-содержащий слой содержит антиоксидант в соотношении от 1:1000 до 1:1 относительно указанного количества лекарственного вещества. Антиоксидант может также присутствовать в других функциональных слоях, например, в концентрации от 0,1 до 10%, предпочтительно от 0,1 до 1%. Подходящие антиоксиданты включают, например, бутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, аскорбилпальмитат, токоферол, витамина Е полиэтиленгликоля сукцинат. В предпочтительном варианте осуществления указанный антиоксидант представляет собой бутилгидрокситолуол.
В одном предпочтительном варианте осуществления защитный слой отделяет слой, содержащий указанное активное вещество, от других функциональных слоев, таких как, например, верхнее покрытие, в целях повышения стабильности лекарственного продукта. Лекарственное вещество стабилизируют путем исключения любого прямого контакта с верхним покрытием. Защитный слой также действует как диффузионный барьер, предохраняющий любые компоненты в верхнем покрытии, например, полимерные субпродукты или пластификаторы, которые могут мигрировать через указанные слои, от непосредственного контакта с указанным активным. Помимо полимеров, которые применяют также в качестве формирователей матрицы (например, формирователей матрицы, описанных выше), высокое содержание неорганических пигментов или противоприлипающих средств, таких как тальк и/или диоксид титана, например, от 10 до 100%, предпочтительно от 20 до 50%, по отношению к приложенному количеству полимера, способствует барьерной функции. Толщину защитного слоя можно регулировать, чтобы получить оптимизированную стабильность лекарственного продукта.
В другом предпочтительном варианте осуществления активный ингредиент 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицин непосредственно встроен в матрицу-носитель длительного высвобождения, как описано в данном документе.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению обеспечивают хорошую стабильность активного вещества, такого как, например, 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицин.
В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения, настоящее изобретение содержит сильно гигроскопические наполнители, которые способны связывать влагу, заключенную в состав, работающие в качестве внутреннего осушителя. Могут быть применены адсорбенты, такие как,
- 7 025595 например, кросповидон, кроскармеллоза натрия, натрия гликолят крахмала или крахмал.
В предпочтительном варианте осуществления предоставляются способы для стабилизации 40-0-(2гидрокси)этилрапамицина с применением кросповидона. Кросповидон известен и широко применяем в качестве разрыхлителя для таблеток. Неожиданно было обнаружено, в соответствии с настоящим изобретением, что кросповидон защищает 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицин от влагоиндуцированной деградации. Таким образом, настоящее изобретение предоставляет способ для уменьшения или предотвращения влагоиндуцированной деградации 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицина с применением от 2 до 25% кросповидона. Кросповидон является частью порошковых смесей, применяемых для влажной экструзии и экструзии расплава; частью порошковой смеси для прессования минитаблеток; частью порошковой смеси для таблетирования указанных множественных частиц, который непосредственно добавляют к указанным множественным частицам в процессе заполнения саше или капсул. В связанном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет применение кросповидона в качестве внутреннего осушителя для фармацевтических составов, содержащих 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицин.
В одном аспекте настоящее изобретение предоставляет 0-(2-гидрокси)этилрапамицин-содержащие частицы (от 0,1 до 0,5 мм), шарики, пеллеты (от 0,2 до 2 мм) или минитаблетки (от 1,5 до 3 мм) с низким содержанием влаги: менее 5% в общей сложности или еще более предпочтительно менее 3%, или менее 2,5% в общей сложности.
В другом аспекте настоящее изобретение содержит сильно гигроскопические наполнители, которые способны связывать влагу, заключенную в состав, работающие в качестве внутреннего осушителя. Могут быть применены адсорбенты, такие как, например, кросповидон, кроскармеллоза натрия, натрия гликолят крахмала или крахмал.
Распространенным побочным эффектом 0-(2-гидрокси)этил-рапамициновых составов является мукозит, который может привести к дополнительным страданиям пациентов, плохой податливости пациента и субоптимальной эффективности. Основная причина мукозита не известна и может быть, например, вызвана местным раздражением слизистых оболочек, а также системными эффектами. Указанный состав по настоящему изобретению может уменьшить или устранить мукозит как побочный эффект от введения 0-(2-гидрокси)этилрапамицина.
Фармацевтические композиции, например, система доставки из множества частиц, в соответствии с настоящим изобретением могут быть приготовлены в виде лекарственного продукта, такого как, например, капсулы (например, НРМС или Най Сс1аОпс капсулы), или помещены в саше или стик-пакеты, или приготовлены в виде таблеток, которые высвобождают частицы при разложении.
Для дальнейшего усовершенствования стабильности лекарственного продукта, первичная упаковка, такая как саше, стикпакеты, блистеры или бутыли, может включать в себя водопоглощающий ингредиент, например, силикагель, который уменьшает или стабилизирует содержание влаги в указанном лекарственном продукте во время срока хранения и/или в течение применения.
Состав по настоящему изобретению может состоять из и/или высвобождать множественные пеллеты, гранулы или минитаблетки.
Там, где фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в виде дозированной единицы, например, в виде таблетки, капсулы, гранулы, каждая дозированная единица должна содержать между 0,1 мг и 40 мг указанного лекарственного вещества, более предпочтительно между 1 и 20 мг; например, 0,1; 0,25; 0,5; 0,75; 1,0; 2,0; 2,5; 3,0; 5,0; 10 и 20 мг. Другие подходящие дозированные единицы включают, например, 25 мг или 30 мг или 35 мг или 40 мг или 50 мг. Такие дозированные единицы подходят для введения от 1 до 5 раз в день в зависимости от конкретной цели лечения, от фазы лечения и т.п. В одном варианте осуществления указанную дозированную единицу вводят один раз в день. Точное количество указанных композиций для введения зависит от нескольких факторов, например, от желаемой продолжительности лечения и скорости высвобождения 0-(2-гидрокси)этилрапамицина.
Составы по настоящему изобретению имеют дополнительные преимущественные свойства по сравнению с применяемыми в настоящее время составами. Например, составы по настоящему изобретению:
позволяют гибкие корректировки дозы;
позволяют соответствовать специализированному профилю высвобождения лекарственного средства, например, путем объединения гранул, шариков, пеллет или минитаблеток с различными профилями высвобождения (например, начальный импульс и замедленное высвобождение);
позволяют предотвратить контакт лекарственного средства со слизистой оболочкой рта; позволяют пеллетам, гранулам или минитаблеткам с покрытием длительного высвобождения защищать указанное лекарственное средство в желудке от разрушения, что ведет к повышению биодоступности;
позволяют профили длительного высвобождения;
защищают слизистую оболочку желудка от раздражения при непосредственном контакте с лекарственным средством;
уменьшают Стах и снижают соотношение Стах/Ст1П;
снижают меж- и/или внутрипациентную изменчивость в Стах и ЛИС;
- 8 025595 снижают зависимую от пищи меж- и/или внутрипациентную изменчивость в Стах и ЛИС.
Было установлено в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения, что фармацевтические композиции по настоящему изобретению позволяют введение более высокой дозы О(2-гидрокси)этилрапамициновых составов по сравнению с составами немедленного высвобождения О-(2гидрокси этилрапамицина, доступными на рынке, но в то же время имеющих улучшенный профиль безопасности. Соответственно, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет фармацевтический состав длительного высвобождения или твердую дозированную форму для применения в качестве лекарственного средства. В другом варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет способ для лечения тТОК-восприимчивых заболеваний, например, как описано ниже в данном документе, где О-(2-гидрокси)этилрапамицин вводят в виде 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 или 50 мг дозы, например, один раз в день. В предпочтительном варианте осуществления О-(2-гидрокси)этилрапамицин вводят от 1 до 40 мг, например от 20 до 40 мг (например, 20, 25, 30, 35 или 40 мг) один раз в день; или от 2 до 80 мг, например от 20 до 80 мг (например, 20, 30, 40, 50, 60, 70 или 80 мг) каждый второй день; или от 5 до 150 мг, например от 40 до 150 мг (например, 40, 50, 60, 80, 100, 120 или 150 мг) один раз в неделю. тТОК-восприимчивые заболевания включают, в частности, твердые опухолевые заболевания, например, почечно-клеточную карциному, Т8С. рак желудка, рак молочной железы, лимфому, печеночноклеточный рак.
Указанные лекарственные фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, составы из множества частиц, могут быть приготовлены или путем экструзии и сферонизации смеси указанных формирующих матрицу вспомогательных веществ вместе с лекарственным веществом с помощью тепла или смачивающих жидкостей, или путем прессования минитаблеток с содержащими лекарственное средство смесями, или путем наслаивания содержащего лекарственное средство матричного слоя на ядра в процессе с псевдосжиженным слоем или ротогрануляции. Указанный слой, содержащий активное вещество, может быть приготовлен распылением распыленной дисперсии с органическими растворителями, в которых гидрофильные компоненты и указанное активное вещество диспергируют или растворяют, предпочтительно растворяют, на материал ядра, в то время как одновременно эти растворители непрерывно удаляют с помощью нагретого сухого воздуха. С помощью этого процесса матричный слой, окружающий указанные ядра, формируют, более предпочтительно указанный сформированный слой является твердой дисперсией указанного активного в полимерах, таких как, например, НРМС, НРС, НЕС.
Фармацевтический состав по настоящим изобретениям может, например, быть приготовлен следующим образом: органическая подающая смесь для распыления, в которой указанный гидрофильный полимер диспергирован в коллоидной форме и 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин диспергирован или растворен, которые осаждаются вместе как единый, гладкий слой твердой дисперсии после удаления растворителя таким образом, что они, например, могут быть покрыты покрытиями с модифицированным высвобождением.
Полученный препарат, содержащий множество частиц, может быть покрыт дополнительными функциональными слоями и верхними покрытиями. Распылительную дисперсию, содержащую покрывающие полимеры, смазывающие вещества, противоприлипающие агенты, порообразователи и пластификаторы, которые растворяют, диспергируют и суспендируют в органических растворителях и их смесях, распыляют на множественные частицы, содержащие указанное лекарственное вещество. В ходе обработки указанные множественные частицы поддерживают непрерывно в контролируемом движении или флюидизации, в то время как сухой, нагретый технологический газ подается в толщу продукта для выпаривания растворителей с поверхности множественных частиц, где пленочный слой сформировали при определенной температуре. Толщину пленочного слоя можно контролировать количеством распыленной покрывающей дисперсии. Окончательная сушка применяется для минимизации остаточного содержания растворителя в покрытых слоями и покрытиями множественных частицах.
Множественные частицы могут быть помещены в твердые капсулы, саше, стик-пакеты или спрессованы в таблетки после смешивания их с соответствующими средствами для таблетирования.
Также предоставлены способы лечения восприимчивых к тТОК-сигнальному пути заболеваний, таких как, например, описано ниже, путем применения фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, системой доставки из множества частиц.
Пероральные фармацевтические композиции по данному изобретению применимы для лечения или профилактики заболеваний или состояний, реагирующих на ингибирование сигнального пути тТОК, например, следующие состояния:
a) Лечение и профилактика органного или тканевого алло-или ксенотрансплантационного отторжения, например, для лечения реципиентов, например, сердца, легкого, комбинации сердце-легкое, печени, почек, поджелудочной железы, кожи или роговицы. Они также показаны для профилактики реакции трансплантат против хозяина, например, после трансплантации костного мозга.
b) Лечение и профилактика аутоиммунных заболеваний и воспалительных состояний, в частности, воспалительных состояний с этиологией, включающей аутоиммунный компонент, такой как артрит (например, ревматоидный артрит, хронический прогрессирующий артрит и деформирующий артрит) и рев- 9 025595 матические заболевания. Конкретные аутоиммунные заболевания, для которых могут быть использованы соединения по изобретению, включают аутоиммунные гематологические расстройства (включая, например, гемолитическую анемию, апластическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию и идиопатическую тромбоцитопению), системную красную волчанку, полихондрит, склеродому, гранулематоз Вегенера, дерматомиозит, хронический активный гепатит, тяжелую миастению, псориаз, синдром СтивенаДжонсона, идиопатическую спру, аутоиммунные воспалительные заболевания кишечника (включая, например, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), эндокринную офтальмопатию, болезнь Грейвса, саркоидоз, рассеянный склероз, первичный билиарный цирроз, юношеский диабет (сахарный диабет типа I), увеит (передний и задний), сухой кератоконъюнктивит и весенний кератоконъюнктивит, интерстициальный фиброз легких, псориатический артрит, гломерулонефрит (с и без нефротического синдрома, например, включая идиопатический нефротический синдром или нефропатию с минимальным изменением) и ювенильный дерматомиозит.
с) Лечение и профилактика астмы.
б) Лечение со множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). МЛУ является особенно проблематичной у онкологических больных и больных СПИД, которые не будут отвечать на традиционную химиотерапию, потому что лекарственное средство выкачивается из клетки Р-гликопротеином. Композиции, следовательно, применимы для усиления эффективности других химиотерапевтических средств при лечении и контроле нескольких устойчивых к лекарственным средствам заболеваний, таких как рак с множественной лекарственной устойчивостью или СПИД с множественной лекарственной устойчивостью.
е) Лечение пролиферативных расстройств, например, опухолей, гиперпролиферативного заболевания кожи и тому подобного, например, твердых опухолей: например, почечной карциномы; нейроэндокринных опухолей, например, ГЭП нейроэндокринных опухолей; феохромоцитомы, менингиомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака молочной железы, N08 лимфомы, рака щитовидной железы N08, рака эндометрия, гепатоцеллюлярной карциномы, рака предстательной железы, метастатической меланомы, глиомы, мультиформной глиобластомы, немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), мастоцитоза, метастатического рака легких, гепатоцеллюлярной карциномы, стромальных опухолей желудочнокишечного тракта (0Ι8Τ), гепатоцеллюлярной карциномы, астроцитомы, туберозного склероза, например 8Е0А, АМЬ; лимфангиолейомиоматоза, рака щитовидной железы N08, рака желчных протоков, колоректального рака, аденоидно-кистозной карциномы, холангиокарциномы, саркомы N08, мезотелиомы, злокачественного печеночного новообразования, колоректального рака, метастатической меланомы, рака шейки матки, метастатического рака молочной железы, рака мочевого пузыря, неходжкинской лимфомы, лимфомы Ходжкина, саркомы Капоши, плоскоклеточной карциномы, уротелиального рака, новообразований органов пищеварения, рака желудка, рака поджелудочной железы; или жидких опухолей: например, Абуаисе Нета1о1одю Майдиаиаев, например, лейкемии, например, острого миелоидного лейкоза, острого миелоидного лейкоза, множественной миеломы.
ί) Лечение аномально высокого костного метаболизма или резорбции, например, остеопороза; остеопороза, связанного, например, с лечением ингибитором ароматазы; ревматоидного артрита, остеопении, несовершенного остеогенеза, гипертиреоза, нервной анорексии, трансплантации органов, разрыхления суставного протеза, периартикулярную эрозию кости при ревматоидном артрите, остеоартрит, гиперкальциемию, рака кости и костных метастазов, вызванных первичной опухолью, множественной миеломы.
ί) Лечение грибковых инфекций.
д) Лечение и профилактика воспаления, особенно при потенцировании действия стероидов. й) Лечение и профилактика инфекции, особенно инфекции патогенов, имеющих Μίρ или Μίρподобные факторы.
ί) Лечение сверхвысокими дозами РК-506 и другими связывающими макрофилин иммунодепрессантами.
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, описанное выше; они не являются, однако, предназначенными для ограничения объема указанного изобретения каким-либо образом. Положительные результаты указанных составов по настоящему изобретению также могут быть определены другими тестовыми моделями, известными специалисту в данной области техники.
Примеры, которые приведены ниже, являются некоторыми примерами фармацевтических составов, содержащих 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицин, которые при введении приводят к снижению средних пиковых концентраций в плазме, снижают меж- и внутрипациентную изменчивость в степени всасывания препарата и в пиковой концентрации в плазме, снижают соотношение Стах/Ст1П и демонстрируют снижение влияния пищи. Указанные составы являются более надежными, более стабильными и безопасными. Кроме того, указанная композиция по указанному составу или способ приготовления состава позволяют сделать так, чтобы желаемый профиль высвобождения был более точно достигнут.
- 10 025595
Примеры
Пример 1. Пеллеты с защитным наслоением в дозировке 5 мг эверолимуса.
Следующий пример лекарственного средства с наслоением и пеллет с защитным наслоением предоставляет немедленное высвобождение в форме множественных частиц, которые могут быть дополнительно покрыты, чтобы получить продукт со свойствами длительного высвобождения. Лекарственную нагрузку доводят до процентов, которые позволяют поместить 5 мг в капсулы размера 0. В соответствии с двумя разными композициями, описанными в табл. 1, различные толщины защитного слоя могут быть выполнены для оптимизации защитного эффекта. Методика для приготовления множественных частиц с содержащим лекарственное вещество матричным слоем следующая: Формирующий матрицу полимер НРМС (тип 2910, 3 сП) диспергировали в этаноле в соотношении 4:1 по отношению к лекарственному веществу с конечной концентрацией 6% в растворителях. Антиоксидант бутилгидрокситолуол добавляют к указанной дисперсии в количестве, равном 2% относительно лекарственного вещества. Маленькую фракцию воды, равную 6% от общего количества растворителей, применяют для диспергирования 7,5% талька и 3,0% титана диоксида на основе твердых веществ в указанном слое с помощью гомогенизатора. Указанную водную суспензию добавляют к дисперсии. Во время непрерывного перемешивания указанная дисперсия достигает равновесия, пока набухшие полимерные частицы не будут распадаться. Наконец, указанное лекарственное вещество добавляют и диспергируют в покрывающей дисперсии до начала наслоения на сахарные сферы от 355 до 425 мкм, предварительно нагретые и помещенные в аппарат с псевдосжиженным кипящим слоем. Количество примененных сахарных сфер приводит к концентрации лекарственного средства 1,5% во множественных частицах с наслоением активного ингредиента после распыления. Это распыление происходит при контролируемой температуре в толще продукта в диапазоне от 35°С до 45°С, применяя процесс тангенциального распыления. После окончания процесса распыления, когда увеличение массы на 9,2% достигнуто, полученные множественные частицы сушат в псевдосжиженном кипящем слое при температуре до 65°С.
Последующая методика наслоения следует для нанесения защитного, улучшающего стабильность слоя: Связывающий полимер НРМС (тип 2910, 3 сП) диспергируют в этаноле с конечной концентрацией 4% в растворителях. Маленькую фракцию воды, равную 6% от общего количества растворителей, применяют для диспергирования 25% талька и 5% титана диоксида на основе твердых веществ в указанном слое с помощью гомогенизатора. Указанную водную суспензию добавляют к дисперсии. Во время непрерывного перемешивания указанная дисперсия достигает равновесия, пока набухшие полимерные частицы не будут распадаться. Множественные частицы с наслоением активного ингредиента предварительно нагревают и помещают в аппарат с псевдосжиженным кипящим слоем. Распыление производят при контролируемой температуре в толще продукта в диапазоне от 35 до 45°С, применяя процесс распыления снизу до достижения увеличения массы от 10 до 15%. После окончания процесса распыления полученные множественные частицы сушат в псевдосжиженном кипящем слое при температуре до 65°С.
Таблица 1. Пеллеты с защитным наслоением, 5 мг эверолимус
С 15% увеличением массы защитного слоя С 10% увеличением массы защитного слоя
Производственная стадия Ингредиенты мг/ед. мг/ед.
Наслоение активного ингредиента Сахарные сферы 355-425 мкм 76, 64 305,29 82, 6 277,52
Эверолимус 1,30 5, 00 1,50 5, 00
Бутилгидрокситолуол 0,03 0,10 0,03 0,10
Гипромеллоза 2910 3 сП 5,22 20, 00 6, 0 20, 00
Титана диоксид 0,22 0,84 0, 3 0,84
Тальк 0,55 2, 10 0, 6 2, 10
Покрытие защитным слоем Гипромеллоза 2910 3 сП 10, 03 38, 46 7, 0 23, 51
Тальк 2,51 9, 62 1,7 5, 88
Титана диоксид 0,50 1,92 0, 3 1, 18
Всего: 100,00 383,33 100,00 336, 12
Пример 2. Пеллеты с защитным наслоением в дозировке 20 мг эверолимуса.
В этом примере предоставлен другой вариант пеллет, произведенных путем наслоения и нанесения покрытия. Пеллеты немедленного высвобождения имеют большую лекарственную нагрузку, чем в примере 1, что позволяет изготовление более высоких дозировок. С этим вариантом 10 или 20 мг могут быть помещены в твердую капсулу размера 1. Указанный материал может быть использован для различных типов покрытий с длительным высвобождением. Множественные частицы с наслоенной матрицей, содержащей указанный активный ингредиент, и впоследствии покрытые защитным слоем, производят, как описано в примере 1. В отличие от примера 1, формирующий матрицу полимер НРМС (тип 2910, 3 сП) диспергируют в этаноле в соотношении 3:2 относительно указанного лекарственного вещества, с конечной концентрацией 5% в растворителях. Концентрация активного ингредиента в пеллетах с наслоенным активным ингредиентом возрастает от 1,5% в примере 1 до 10%.
- 11 025595
Таблица 2. Пеллеты с защитным наслоением, 20 мг эверолимус
Производственная стадия Ингредиенты 2. мг/ед.
Наслоение активного ингредиента Сахарные сферы 355-425 мкм бб, 22 145,67
Эверолимус 9, 09 20, 00
Бутилгидрокситолуол 0, 18 0,40
Гипромеллоза 2910 3 сП 13,57 29, 85
Тальк 1, 85 4,07
Покрытие защитным слоем Гипромеллоза 2910 3 сП 6, 99 15, 38
Тальк 1, 75 3,85
Титана диоксид 0, 35 0,77
Всего: 100, 00 220,00
Пример 3. Пеллеты с замедленным высвобождением 5 мг, покрытые Еибгадй К8/КЕ.
Этот пример предоставляет возможность, как длительного высвобождения профиль может быть достигнут посредством верхнего покрытия пеллет с немедленным высвобождением, таких как пеллеты из табл. 3. Сочетание нерастворимых полимеров Еибгадй К§ и Еибгадй КЬ может быть должным образом отрегулировано, чтобы привести к продукту с желаемыми свойствами высвобождения. В этом случае высвобождение было завершено в течение 2 ч (см. фиг. 2).
Покрытие наносят на множественные частицы с защитным слоем для получения продукта со свойствами замедленного высвобождения.
Полимеры с замедленным высвобождением Еибгадй КЬ100 и Еибгадй К8100 в соотношении 3:7 растворяют в ацетоне, получая конечную концентрацию 14% в растворителях. В то время как раствор непрерывно перемешивают, 5% противоприлипающего средства глицерилмоностеарата и 10% пластификатора триэтилцитрата добавляют и растворяют в количестве по отношению к количеству сополимера аммониометакрилацида (Еибгадй К§/КЬ). Малую фракцию воды, равную 5% от общего количества растворителей, используют для диспергирования 30% талька с помощью гомогенизатора. Эту водную суспензию добавляют к раствору указанного полимера.
Множественные частицы с защитным наслоением предварительно нагревают и помещают в аппарат с псевдосжиженным кипящим слоем до начала распыления указанной дисперсии. Распыление производят при контролируемой температуре в толще продукта в диапазоне от 35 до 45°С, применяя процесс распыления снизу до достижения увеличения массы полимера до 14%. После окончания процесса распыления полученные множественные частицы сушат в псевдосжиженном кипящем слое при температуре 40°С в течение 15 мин. Наконец, покрытые множественные частицы помещали вручную в НРМС твердые капсулы размера 0. Помещенную в капсулу массу доводили до количества, равного 5 мг эверолимуса.
Таблица 3
Производственная стадия Ингредиенты 0 мг/ед.
Наслоение активного ингредиента Сахарные сферы 355-425 мкм 93,3 305,29
Эверолимус 1,4 5, 00
Бутилгидрокситолуол 0, 03 0, 10
Гипромеллоза 2910 3 сП 5, 5 20, 00
Титана диокид 0, 2 0, 84
Тальк 0, 6 2, 10
Покрытие защитным слоем Гипромеллоза 2910 3 сП 7,0 25, 64
Тальк 1,7 б, 41
Титана диоксид 0, 3 1,28
Всего: 100, 0 Збб, 67
- 12 025595
Таблица 4. Множественные частицы с покрытием длительного высвобождения. Эверолимус 5 мг, Еибгадй К§/КЬ 7:3, 16,9% увеличение массы полимера
Производственная стадия Ингредиенты мг/ед.
Нанесение верхнего покрытия Пеллеты 5 мг с защитным наслоением, таблица 1 80, 2 Збб,67
ЕцбгадзЛ КЗ 100 9, 5 43, 00
ЕибгадИ. КЬ 100 4, 1 19, 00
Тальк 4, 1 18, 9
Глицерилмоностеарат 0,7 3,15
Тризтилцитрат 1/4 б, 30
Всего: 100,00 440,80
Способ растворения ίη νίίΓΟ.
Указанные множественные частицы поместили в твердые капсулы размера 0, а затем поместили в сосуд для растворения, заполненный 900 мл фосфатного буфера рН 6,8, содержащий додецилсульфат натрия 0,2% при 37°С. Растворение проводили, применяя способ перемешивания лопастной мешалкой при 75 об/мин в соответствии с И8Р статьей 711 и Рй.Еиг. статьей 2.9.3., соответственно.
Результаты растворения ίη νίίτο.
Профиль высвобождения показан на фиг. 2.
Минуты % высвобождения Таблица 4
60 43,2
120 101,3
180 103, 5
Пример 4. Пеллеты с замедленным высвобождением 5 мг, покрытые Еибгадй РЙ/Р8.
Покрытие с очень быстрым высвобождением наносили на пеллеты с защитным наслоением с нагрузкой лекарственного средства 2,6%, используя только Еибгадй КП100 в качестве полимера. Покрывающую жидкость для распыления готовили с применением смеси растворителей из смеси изопропанол/ацетон 60:40. Концентрация полимера в растворителе была установлена 10% (мас./мас.). Увеличение массы полимера составило 7,4%.
Таблица 5. Пеллеты с защитным наслоением с 2,6% нагрузкой лекарственного средства. Эверолимус 5 мг
Производственная стадия Ингредиенты мг/ед.
Наслоение активного ингредиента Сахарные сферы 355425 мкм 64, б 138,62
Эверолимус 2, 3 5, 00
Бутилгидрокситолуол 0, 05 0, 10
Гипромеллоза 2910 3 сП 9, 3 20, 00
Титана диоксид 0, 4 0,84
Тальк 1, о 2, 10
Покрытие защитным слоем Гипромеллоза 2910 3 сП 9, 0 19, 23
Тальк 2,2 4,81
Титана диоксид 0, 4 0,96
Всего: 100,00 191,67
Таблица 6. Множественные частицы с покрытием длительного высвобождения Эверолимус 5 мг, Еибгадй К§/КЬ 1:1, 7,4% увеличение массы полимера._
Производственная стадия Ингредиенты 0 мг/ед.
Нанесение верхнего покрытия Пеллеты с защитным наслоением 5 мг, таблица 5 89, 3 191,67
Еиб.гад1б КЬ 100 3, 3 7, 19
ЕибгадЮ КЗ 100 3, 3 7,19
Тальк 3, 3 7, 19
Тризтилцитрат 0, 7 1,44
Всего: 100,00 214,68
- 13 025595
Пример 5. Пеллеты с замедленным высвобождением для 5 мг с применением порообразователя
НРС.
Профиль направленного высвобождения может быть достигнут путем нанесения верхнего покрытия на пеллеты с защитным наслоением, которые содержат определенную долю порообразователя. В этом примере водорастворимый полимер гидроксипропилцеллюлозу применили для образования пор в нерастворимом этилцеллюлозном покрытии. Пеллеты с наслоением из матрицы, содержащей активный ингредиент, а затем на которые был наслоен защитный слой, получают, как описано в примере 1.
Покрытие наносят на множественные частицы с защитным наслоением для получения продукта со свойствами замедленного высвобождения. 10%-ый смазывающий коллоидный диоксид и 10%-ый пластификатор триэтилцитрат на основе количества полимера диспергируют в этаноле. Затем полимер замедленного высвобождения этилцеллюлоза N-10 (ЕС) растворяют с конечной концентрацией от 6 до 7,5% в растворителях. В то время как указанную дисперсию постоянно перемешивают, НРС (К1исе1 ЕР) добавляют и растворяют в количестве, равном от 45 до 50% от указанного количества этилцеллюлозы.
Множественные частицы с защитным наслоением предварительно нагревают и помещают в аппарат с псевдосжиженным кипящим слоем до начала распыления указанной дисперсии. Распыление проводят при контролируемой температуре в толще продукта в диапазоне от 35 до 45°С, применяя процесс распыления снизу до достижения увеличения массы полимера от 7,5 до 11%. После окончания процесса распыления полученные множественные частицы сушат в псевдосжиженном кипящем слое при температуре 55°С. Наконец, покрытыми множественными частицами на автоматической машине для наполнения капсул, оснащенной заполняющим устройством дозирующей камеры, заполняли твердые капсулы НРМС размера 0. Помещенную в капсулу массу доводили до количества, равного 5 мг эверолимуса.
Таблица 7. Множественные частицы с покрытием длительного высвобождения (соотношение ЕС к порообразователю НРС: 100:38, 10% увеличение массы этилцеллюлозы). Эверолимус 5 мг.
Производственная стадия Ингредиенты 0 мг/ед.
Нанесение верхнего покрытия Пеллеты с защитным наслоением 5 мг, таблица 1 86, 36 383,33
Этилцеллюлоза N-10 8, 63 38, 33
Гидроксипропилцеллюлоза 300-600 сП 3,28 14, 57
Аэросил 200 0, 86 3,83
Триэтилцитрат 0, 86 3,83
Всего: 100,00 443,90
Таблица 8. Множественные частицы с покрытием длительного высвобождения (45% порообразователя НРС, 7,5% увеличение массы этилцеллюлозы). Эверолимус 5 мг.
Производственная стадия Ингредиенты мг/ед.
Нанесение верхнего покрытия Пеллеты с защитным наслоением 5 мг, таблица 1 89, 0 383,33
Этилцеллюлоза N-10 6, 7 28,75
Гидроксипропилцеллюлоза 300-600 сП 3, 0 12, 94
Аэросил 200 0, 7 2,88
Триэтилцитрат 0, 7 2,88
Всего: 100,00 430,77
Таблица 9. Множественные частицы с покрытием длительного высвобождения (соотношение ЕС к порообразователю НРС: 100:50, 10,8% увеличение массы этилцеллюлозы). Эверолимус 5 мг
Производственная стадия Ингредиенты мг/ед.
Нанесение верхнего покрытия Пеллеты с защитным наслоением 5 мг, таблица 1 84,2 336,12
Этилцеллюлоза N-10 9, 2 36, 67
Гидроксипропилцеллюлоза 300-600 сП 4, 6 18, 33
Аэросил 200 0, 9 3, 67
Триэтилцитрат 0, 9 3, 67
Всего: 100,00 398,46
- 14 025595
Способ растворения ίη νίΐτο.
Указанные множественные частицы поместили в твердые капсулы размера 0, а затем поместили в сосуд для растворения, заполненный 900 мл фосфатного буфера рН 6,8, содержащий додецилсульфат натрия 0,2% при 37°С. Растворение проводили, применяя способ перемешивания лопастной мешалкой при 75 об/мин в соответствии с И8Р статьей 711 и Рй.Еит. статьей 2.9.3., соответственно.
Результаты растворения ίη νίΐτο.
Профиль высвобождения показан на фиг. 1.
Минуты % высвобождения Таблица 7 δ высвобождения Таблица 8 % высвобождения Таблица 9
30 9, 85 20, 7 -
60 24, 9 53, 0 53, 8
120 54,4 85, 32 83, 3
180 69, 6 94, 3 93, 5
240 78, 8 97, 7 97, 9
300 84, 7 99, 0 99, 1
Пример 6. Пеллеты с замедленным высвобождением для 5 мг с применением порообразователя
НРС.
В отличие от примера 5 другие растворимые полимеры также являются подходящими для образования пор в нерастворимых покрытиях, для того чтобы сделать возможным высвобождение указанного лекарственного средства из указанных пеллет. Гипромеллоза (НРМС) может быть использована вместо НРС, что может быть выражено в измененном профиле высвобождения. В этом случае почти 90% препарата может быть высвобождено в течение 2 ч.
Пеллеты с наслоением из матрицы, содержащей активный ингредиент, а затем на которые был наслоен защитный слой, получают, как описано в примере.
Покрытие наносят на множественные частицы с защитным наслоением для получения продукта со свойствами замедленного высвобождения.
10%-ый смазывающий коллоидный диоксид и 10%-ый пластификатор триэтилцитрат на основе количества полимера диспергируют в этаноле. Затем полимер замедленного высвобождения этилцеллюлоза N-10 растворяют с конечной концентрацией от 6 до 7,5% в растворителях. В то время как указанную дисперсию постоянно перемешивают, НРС (К1исе1 ЕР) добавляют и растворяют в количестве, равном от 45 до 50% от указанного количества этилцеллюлозы.
Множественные частицы с защитным наслоением предварительно нагревают и помещают в аппарат с псевдосжиженным кипящим слоем до начала распыления указанной дисперсии. Распыление проводят при контролируемой температуре в толще продукта в диапазоне от 35 до 45°С, применяя процесс распыления снизу до достижения увеличения массы полимера от 7,5 до 11%. После окончания процесса распыления полученные множественные частицы сушат в псевдосжиженном кипящем слое при температуре 55°С. Наконец, покрытыми множественными частицами на автоматической машине для наполнения капсул, оснащенной заполняющим устройством дозирующей камеры, заполняли твердые капсулы НРМС размера 0. Помещенную в капсулу массу доводили до количества, равного 5 мг эверолимуса.
Таблица 10. Пеллеты с покрытием замедленного и отложенного высвобождения (соотношение ЕС к порообразователю НРМС: 100:50, 5% увеличение массы этилцеллюлозы). Эверолимус 5 мг.
Производственная стадия Ингредиенты 0 мг/ед.
Нанесение Пеллеты с защитным 91, 7 191,67
верхнего наслоением 5 мг,
покрытия таблица 4
Этилцеллюлоза N-10 4, 6 9, 58
НРМС 2910 3 сП 2, 3 4, 79
Аэросил 200 0, 7 1, 44
Триэтилцитрат 0, 7 1, 44
Всего: 100,00 208,92
Способ растворения ίη νίΐτο.
Указанные множественные частицы поместили в твердые капсулы размера 0, а затем поместили в сосуд для растворения, заполненный 900 мл фосфатного буфера рН 6,8, содержащий додецилсульфат натрия 0,2% при 37°С. Растворение проводили, применяя способ перемешивания лопастной мешалкой при 75 об/мин в соответствии с И8Р статьей 711 и Рй.Еит. статьей 2.9.3., соответственно.
Результаты растворения ίη νίΐτο.
Применяли способ растворения ίη νίΐτο, как описано в примере 5.
- 15 025595
Профиль высвобождения показан на фиг. 3.
Минуты % высвобождения Таблица 10
30 23, 0
60 60, 7
120 89, 4
180 96, 7
Пример 7. Минитаблетки с замедленным высвобождением, покрытые ЕибгадЕ КЬ/К§.
Этот пример описывает возможность применения минитаблеток вместо пеллет в качестве субстрата для покрытия длительного высвобождения. Сочетание проницаемого, нерастворимого полимера ЕибгадЕ К§ с ЕибгадЕ КЬ было использовано для достижения запаздывающего высвобождения. Твердую дисперсию изготовили с помощью способа испарения растворителя. Твердая дисперсия состоит из эверолимуса и НРМС 2910 3 сП при соотношении частей 1:9 и, кроме того, лактозы и ВНТ. Количество ВНТ составляет 2% относительно количества эверолимус. Эверолимус растворяли в смеси растворителей этанола и ацетона в соотношении 1:1, а затем впоследствии ВНТ, НРМС и лактозу добавили в сосуд и суспендировали. Дисперсию высушивали в вакууме с температурой стенки сушилки 50°С.
Таблица 11. Твердая дисперсия эверолимуса 9,09%
Производственная стадия Ингредиенты мг/ед.
Твердая дисперсия Эверолимус 9, 09 5, 00
ВНТ 0, 18 0, 10
Лактоза безводная 8, 91 4, 90
НРМС 2910 3 сП 81, 82 45, 01
Всего: 100,00 55, 01
Для изготовления минитаблеток эверолимус в виде твердой дисперсии 9,09%, безводную лактозу, микрокристаллическую целлюлозу и стеарат магния смешивали в миксере ТигЬи1а в течение 5 мин. Смесь прессовали на одно-пуансонной таблетировочной машине с применением прессовального инструмента для минитаблеток с 19-ю пуансонами по 2 мм в диаметре. Сила сжатия приблизительно 18 кН была применена для получения минитаблеток с достаточной твердостью таблеток более чем 10 Н (диапазон: 14-25 Н), что позволяет осуществить процесс нанесения покрытия.
Таблица 12. Минитаблетки 5 мг эверолимуса
Производственная стадия Ингредиенты мг/ед.
Твердая дисперсия Твердая дисперсия эверолимуса 9,09%, таблица 11 27, 5 55, 01
Таблетирование Лактоза безводная 41, 5 82,99
Целлюлоза микрокристаллическая 30, 0 60, 00
Магния стеарат 1, 0 5, 00
Всего: 100,00 200,00
На минитаблетки нанесли покрытие при помощи аппарата лабораторного масштаба с псевдосжиженным кипящим слоем. Приготовили раствор ЕибгадК КЬ100 и ЕибгадЕ К8100 в смеси растворителей из изопропанола/ацетона/воды в соотношении 55,8:37,2:7,0. Добавили пластификатор триэтилцитрат и противоприлипающее средство тальк. Минитаблетки поместили в аппарат с псевдосжиженным кипящим слоем при поступающем воздухе, нагретом до 27-28°С, и наносили покрытие посредством распыления снизу при давлении распыления 0,8 бар.
Таблица 13. Минитаблетки с покрытием замедленного высвобождения, 5 мг эверолимус.
Производственная стадия Ингредиенты мг/ед.
Нанесение верхнего покрытия Минитаблетки 5 мг эверолимуса, таблица 12 89, 3 191,67
Еис1гад1Ь КЬ 100 4,5 9, 59
ЕидгадИ: К5 100 2,2 4, 79
Тальк 3, 3 7, 19
Триэтилцитрат 0, 7 1, 44
Всего: 100,00 214,67
- 16 025595
Пример 8. Минитаблетки с замедленным высвобождением, покрытые этилцеллюлозой и порообразователем НРС:
В этом примере покрытие с порообразователями распылили на минитаблетки. Минитаблетки изготавливали, как описано в примере 7. Аппарат лабораторного масштаба с псевдосжиженным кипящим слоем применяли для нанесения покрытия посредством распыления снизу. В абсолютном этаноле пластификатор триэтилцитрат и противоприлипающее средство коллоидный диоксид кремния диспергировали перед тем, как растворили покрывающий полимер этилцеллюлоза N10 и порообразователь НРС ЕР. Минитаблетки поместили в аппарат с псевдосжиженным кипящим слоем при поступающем воздухе, нагретом до 43-45°С, и наносили покрытие посредством распыления при давлении распыления 0,8 бар. Таблица 14. Минитаблетки с покрытием замедленного высвобождения, (соотношение ЕС к порообразователю НРС 1:1, 7,5% увеличение массы этилцеллюлозы). Эверолимус 5 мг
Производственная стадия Ингредиенты мг/ед.
Нанесение покрытия Минитаблетки 5 мг эверолимуса, таблица 12 82, 64 200,00
Этилцеллюлоза N10 6, 20 15, 00
НРС ЕР 6,20 15, 00
Триэтилцитрат 1,24 3, 00
Аэросил 200 3, 72 9, 00
Всего: 100,00 242,00
Результаты растворения ίη νίίτο.
Применяли способ растворения ίη νίίτο, как описано в примере 5. Профиль высвобождения показан на фиг. 3.
Минуты % высвобождения Таблица 14
30 25, 8
60 63, 2
120 88, 4
180 97, 0
Пример 9. 20-мг капсулы, заполненные пеллетами с покрытием замедленного высвобождения, с применением покрывающего полимера этилцеллюлоза и порообразователя НРС.
В этом примере пеллеты с более высокой лекарственной нагрузкой применяли для заполнения твердых капсул размера 1 с дозировкой 10 или 20 мг. Продукт может быть улучшен в отношении его химической стабильности при применении НРМС капсул и добавлении супердезинтегранта кросповидон с высокой мощностью связывания влаги. Пеллеты с наслоением из матрицы, содержащей активный ингредиент, а затем на которые был наслоен защитный слой, получают, как описано в примере 2. Покрытие наносят на множественные частицы с защитным наслоением в соответствии с процессом, описанным в примере 5. Концентрация полимеров (ЕС и НРС) в распыляемой жидкости установили на уровне 10%. Количество пластификатора НРС и противоприлипающего средства аэросил применяли в количестве 10% относительно полимеров ЕС и НРС.
Пеллетами наполнили НРМС капсулы размера 1, и затем наполнили кросповидоном при том же процессе на втором заполняющем аппарате, отдельно от капсул.
Таблица 15. Пеллеты с покрытием замедленного высвобождения в капсулах (соотношение ЕС к порообразователю НРС: 100:42, 7,5% увеличение массы этилцеллюлозы). Эверолимус 20 мг
Производственная стадия Ингредиенты % мг/ед.
Нанесение верхнего покрытия Пеллеты 20 мг с защитным покрытием, таблица 2 88, 7 220,00
Этилцеллюлоза N-10 6, 7 16, 50
Гидроксипропилцеллюлоза 300-600 сП 0, 9 6, 93
Аэросил 200 0, 9 2,34
Триэтилцитрат 2, 8 2,34
Наполнение капсул Кросповидон Н.а. 50, 00
Оболочка капсулы ОиаЫсарз V (НРМС) размера 1 Н.а. 70, 00
Всего: 100,00 368,12
- 17 025595
Пример 10. Этот пример показывает, что целесообразно применять пеллеты с покрытием замедленного высвобождения, как описано в приведенных выше примерах, для процесса таблетирования, чтобы получить таблетки в качестве альтернативной лекарственной формы. Пеллеты с покрытием замедленного высвобождения, как в примере 9, для наполнения твердых капсул были в качестве альтернативы смешаны с наполнителем микрокристаллическая целлюлоза, скользящим веществом коллоидный диоксид кремния и смазывающим веществом магния стеарат в блендере с вращающейся корзиной, чтобы получить смесь для таблетирования. Концентрацию пеллет в смеси поддерживали на уровне 40%, чтобы получить механически стабильные таблетки с полностью встроенными покрытыми пеллетами. На однопуансонной машине круглые двояковыпуклые таблетки диаметром 9 мм прессуют с помощью силы сжатия 4 кН, получают таблетки твердостью 38 Н. Таблетки распадаются быстро, и на высвобождение лекарственного средства из таблетированных пеллет лишь незначительно повлияло прессование, как можно ви-
Результаты растворения ΐπ уйго.
Применяли способ растворения ΐπ νίΐΐΌ, как описано в примере 5. Профиль высвобождения показан на фиг. 6.
Минуты Пеллеты % высвобождения Таблица 15 10 мг таблетки % высвобождения Таблица 16
30 14, 8 17,9
60 42, 9 47,4
120 94, 9 98,4
180 102, 9 102, 5
Пример 11. Профили длительного высвобождения могут быть также достигнуты путем образования контролирующей диффузию матричной системы вместо нанесения покрытия. В этом примере представлена матрица длительного высвобождения, в которой два сорта гипромеллозы (НРМС) с различной вязкостью объединили для получения набухающей, высоковязкой матричной системы с определенным профилем высвобождения. Все количества вспомогательных веществ взвешивали, просеивали и помещали в контейнер блендера, например, миксере с вращающейся корзиной, и смешивали в течение подходящего времени. Магния стеарат добавили не раньше 5 мин от подходящего времени смешивания осталось для обеспечения хорошего смазывания во время таблетирования. Смесь прессовали на однопуансонной таблетировочной машине с применением прессовального инструмента для минитаблеток с 19-ью пуансонами по 2 мм в диаметре. Сила сжатия приблизительно 12 кН была применена для получения минитаблеток с достаточной твердостью таблеток более чем 15 Н.
Таблица 17. Матричные минитаблетки с покрытием длительного высвобождения 5 мг эверолимус
Производственная стадия Ингредиенты £ мг/ед.
Смешивание и таблетирование Твердая дисперсия эверолимуса 9,09% 22,92 55, 01
МеЛюсе1 К100 ЪУР СК 37,50 90, 00
РЬагтасоаб 603 12,50 30, 00
Лактоза безводная 24,58 58, 99
Кроеповидон ХЫ0 1, 00 2,40
Коллоидный диоксид кремния 0, 50 1,20
Магния стеарат 1, 00 2,40
Всего: 100,00 240,00
- 18 025595
Таблица 18. Фармакокинетические параметры от исследования человека сравнивают 3 различных состава в разовой дозе 10 мг в сытом и голодном состоянии:
НВ: обычные, немедленного высвобождения, быстро распадающиеся таблетки;
ЗВ 3 ч: замедленного высвобождения пеллеты в НРМС капсуле размера 0; 5 мг эверолимуса в капсуле, приблизительно 90% эверолимуса высвобождается за 3 ч, пример 5/табл. 8;
ЗВ 6 ч: замедленного высвобождения пеллеты в НРМС капсуле размера 0; 5 мг эверолимуса в капсуле, приблизительно 90% эверолимуса высвобождается за 3 ч, пример 5/таб. 7.
НВ ЗВЗч сыт ЗВ Зч гол ЗВ бч сыт ЗВ 6ч гол
11/2 среднее 36,7 38,5 37,4 37,9 46,29
6,20 7,81 11,40 13,7 21,7
СТ% 16,9 20,3 30,5 36,1 46,2
ί-ах среднее 1,81 4,58 4,29 4,61 4,83
0,66 1,08 1,14 1,73 1,46
СТ% 36,3 23,6 26,5 37,5 30,2
диапазон (1-3) (3-6) (2,5-6) (2,5-8) (2,5-6)
Г '-тах среднее 30,16 3,61 4,29 1,91 1,76
8ϋ 9,58 0,946 1,14 0,488 0,452
СУ% 31,7 26,2 26,5 25,5 25,7
Сг4Ч среднее 2,79 1,31 1,80 0,68 0,82
5Э 0,670 0,371 0,416 0,150 0,220
СУ% 24,0 28,3 23,2 22,1 26,8
10,8 2,74 2,38 2,а 2,14
Новый состав/ΡΜΙ % 46,9 64,4 24,4 29,4
Аис,„г среднее 285,8 117,1 160,7 61,2 80,0
66,5 28,5 44,1 12,5 20,9
СУ% 23,3 24,4 27,4 20,5 26,1
Биодоступность 41,0 56,2 21,4 28,0
Сытый/голодный 72,9 76,5
Описание фигур
Фиг. 1 - ίη уйго профили высвобождения пеллет 5 мг эверолимус с покрытием замедленного высвобождения в фосфатный буфер 6,8; сравнение примеров, (Δ) с защитным наслоением, покрытые, немедленного высвобождения (пример 1/табл. 1), (□) с замедленным высвобождением, покрытые (пример 5/ табл. 6), (◊) с замедленным высвобождением, покрытые (пример 5/табл. 8), (о) с замедленным высвобождением, покрытые (пример 5/табл. 9).
Фиг. 2 - ίη уйго профили высвобождения пеллет 5 мг эверолимус с покрытием замедленного высвобождения в фосфатный буфер 6,8; сравнение примеров, (Δ) с защитным наслоением, покрытые, немедленного высвобождения (пример 1/табл. 1), (□) с замедленным высвобождением, покрытые ЕС и НРМС в качестве порообразователя (пример 6/табл. 10), (◊) с замедленным высвобождением, покрытые Еийгадй К§/КЬ 3:7 (пример 3/табл. 4).
Фиг. 3 - ίη уйго профили высвобождения минитаблеток с покрытием замедленного высвобождения в фосфатный буфер 6,8; (□) покрытые ЕС и НРС в качестве порообразователя (пример 8/табл. 14).
Фиг. 4 - ίη уйго профили высвобождения пеллет с покрытием замедленного высвобождения, покрытых ЕС и НРС в качестве порообразователя, в фосфатный буфер 6,8; сравнение примеров, (□) 10 мг таблеточный состав с пеллетами (пример 10/табл. 16), (Δ) 20 мг пеллеты (пример 9/табл. 15).
Фиг. 5 - ίη уйго профили высвобождения пеллет с покрытием замедленного высвобождения, покрытых ЕС и НРС в качестве порообразователя, в фосфатный буфер 6,8; сравнение примеров, (◊) 5 мг состав (пример 5/табл. 8), (Δ) 20 мг состав (пример 9/табл. 15).
Фиг. 6 - моделирование кривой концентрации в плазме с множественными дозами 10 мг эверолимуса в сытом и голодном состоянии, сравнение 3-х разных составов.
НВ - обычные, немедленного высвобождения, быстро распадающиеся таблетки (верхняя линия).
ЗВ 6 ч: замедленного высвобождения пеллеты в НРМС капсуле размера 0; 5 мг эверолимуса в капсуле, приблизительно 90% эверолимуса высвобождается за 3 ч, пример 5/табл. 6 (две нижние линии).
ЗВ 3 ч: замедленного высвобождения пеллеты в НРМС капсуле размера 0; 5 мг эверолимуса в капсуле, приблизительно 90% эверолимуса высвобождается за 3 ч, пример 5/табл. 7 (оставшиеся две средние линии).

Claims (26)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтический состав длительного высвобождения для перорального введения в форме множества частиц, содержащий:
    a) 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицин;
    b) по меньшей мере одно покрытие длительного высвобождения, которое содержит ί) не растворимый в воде полимер, образующий покрытие, где полимер, образующий покрытие, представляет собой не растворимый в воде простой эфир целлюлозы или ацетат целлюлозы, или полиметакрилаты, поливинилацетат или их комбинации, и
    c) защитный слой, в котором защитный слой отделяет слой, содержащий 40-0-(2гидрокси)этилрапамицин, от покрытия длительного высвобождения.
  2. 2. Фармацевтический состав длительного высвобождения по п.1, где по меньшей мере одно покрытие длительного высвобождения дополнительно содержит порообразователь.
  3. 3. Фармацевтический состав длительного высвобождения по п.1 или 2, где по меньшей мере одно покрытие длительного высвобождения дополнительно содержит порообразователь, выбранный из водорастворимого простого эфира целлюлозы, полиэтиленгликоля, полоксамера 188, повидона или их комбинации.
  4. 4. Фармацевтический состав длительного высвобождения по любому из пп.1-3, где порообразователем является гидроксипропилцеллюлоза 300-600 сП, НРМС 2910 3 сП или полиэтиленгликоль, или повидон.
  5. 5. Фармацевтический состав длительного высвобождения по любому из предыдущих пунктов, где полимер, образующий покрытие, представляет собой Еибгадй КБ или Еибгадй КЬ или их смесь.
  6. 6. Фармацевтический состав длительного высвобождения по любому из пп.2-5, где порообразователем является водорастворимый простой эфир целлюлозы и полимер, образующий покрытие, представляет собой не растворимый в воде простой эфир целлюлозы.
  7. 7. Фармацевтический состав длительного высвобождения по любому из предыдущих пунктов, где указанный состав содержит 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицин во внутреннем слое с быстро растворяющимся или разлагающимся матричным слоем.
  8. 8. Фармацевтический состав длительного высвобождения по п.7, где быстро растворяющийся или разлагающийся матричный слой помещен на стартовое ядро.
  9. 9. Фармацевтический состав длительного высвобождения по п.1, где покрытие длительного высвобождения представляет собой верхнее покрытие.
  10. 10. Фармацевтический состав длительного высвобождения по п.9, где защитный слой содержит образующее матрицу противоприлипающее средство и необязательно неорганический пигмент.
  11. 11. Фармацевтический состав длительного высвобождения по п.10, где защитный слой содержит тальк и гипромеллозу 2910 3 сП.
  12. 12. Фармацевтический состав длительного высвобождения по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащий одно или более вспомогательных веществ, выбранных из связующего, наполнителя, дезинтегранта, смазывающего вещества или осушителя.
  13. 13. Твердая дозированная форма, содержащая фармацевтический состав длительного высвобождения по пп.1-12, в форме минитаблетки, пеллет, микрочастиц, гранул или шариков.
  14. 14. Твердая дозированная форма по п.13, которая представляет собой твердую капсулу, таблетку, саше или стик-пакет.
  15. 15. Твердая дозированная форма по п.14, где твердая НРМС капсула содержит дополнительный осушитель.
  16. 16. Способ лечения заболевания, управляемого тТ0К-сигнальным путем, в котором эверолимус вводят с фармацевтическим составом длительного высвобождения по любому из пп.1-12.
  17. 17. Способ лечения заболевания, управляемого тТ0К-сигнальным путем, в котором эверолимус вводят в твердой дозированной форме по любому из пп.13-15.
  18. 18. Применение фармацевтического состава длительного высвобождения по любому из пп.1-12 в качестве лекарственного средства.
  19. 19. Применение твердой дозированной формы по любому из пп.13-15 в качестве лекарственного средства.
  20. 20. Применение фармацевтического состава длительного высвобождения по любому из пп.1-12 для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, управляемого тТ0К-сигнальным путем.
  21. 21. Применение твердой дозированной формы по любому из пп.13-15 для изготовления лекарственного препарата для лечения заболевания, управляемого тТ0К-сигнальным путем.
  22. 22. Способ лечения заболевания, управляемого тТ0К-сигнальным путем, применяя фармацевтический состав длительного высвобождения по любому из пп.1-12, где 40-0-(2-гидрокси)этилрапамицин вводят в дозе от 1 до 40 мг один раз в день, или от 20 до 80 мг каждый второй день, или от 40 до 150 мг один раз в неделю.
    - 20 025595
  23. 23. Способ лечения заболевания, управляемого тТОР-сигнальным путем, применяя твердую дозированную форму по любому из пп.13-15, где 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин вводят в дозе от 1 до 40 мг один раз в день, или от 20 до 80 мг каждый второй день, или от 40 до 150 мг один раз в неделю.
  24. 24. Способ снижения соотношения С1Ш|Х/С1П|11 эверолимуса у пациента, включающий введение фармацевтического состава длительного высвобождения для перорального применения в форме множества частиц, содержащего:
    a) 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин и
    b) по меньшей мере одно покрытие длительного высвобождения, которое содержит ΐ) не растворимый в воде полимер, образующий покрытие, где полимер, образующий покрытие, представляет собой не растворимый в воде простой эфир целлюлозы или ацетат целлюлозы, или полиметакрилаты, поливинилацетат или их комбинации, или
    c) матрицу-носитель, содержащую гидрофильные формирователи матрицы, которые делают возможным диффузионное контролируемое высвобождение, или липофильные формирователи матрицы, которые делают возможным эрозионное контролируемое высвобождение.
  25. 25. Способ снижения соотношения С1Ш|Х/С1П|11 эверолимуса у пациента по п.24, где по меньшей мере одно покрытие длительного высвобождения дополнительно содержит порообразователь, где порообразователь выбран из водорастворимого простого эфира целлюлозы, полиэтиленгликоля, полоксамера 188, повидона или их комбинации.
  26. 26. Применение фармацевтического состава длительного высвобождения для перорального введения в форме множества частиц, содержащего а) 40-О-(2-гидрокси)этилрапамицин по п.1, где соотношение Стах/Ст1п состава составляет <5 при постоянном состоянии.
EA201490743A 2011-10-06 2012-10-03 Фармацевтические композиции, содержащие 40-о-(2-гидрокси)этилрапамицин EA025595B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161544026P 2011-10-06 2011-10-06
PCT/EP2012/069541 WO2013050419A1 (en) 2011-10-06 2012-10-03 Pharmaceutical compositions comprising 40 - o - ( 2 - hydroxy) ethyl - rapamycin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490743A1 EA201490743A1 (ru) 2014-07-30
EA025595B1 true EA025595B1 (ru) 2017-01-30

Family

ID=46968222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490743A EA025595B1 (ru) 2011-10-06 2012-10-03 Фармацевтические композиции, содержащие 40-о-(2-гидрокси)этилрапамицин

Country Status (23)

Country Link
US (3) US20140242162A1 (ru)
EP (1) EP2763663B1 (ru)
JP (1) JP6368242B2 (ru)
KR (1) KR101643219B1 (ru)
CN (1) CN103874484B (ru)
AR (1) AR088232A1 (ru)
AU (1) AU2012320563B2 (ru)
BR (1) BR112014007902A2 (ru)
CA (1) CA2850995A1 (ru)
CL (1) CL2014000844A1 (ru)
CO (1) CO6930364A2 (ru)
EA (1) EA025595B1 (ru)
ES (1) ES2663744T3 (ru)
GT (1) GT201400062A (ru)
IL (1) IL231648A0 (ru)
MA (1) MA35513B1 (ru)
MX (1) MX2014004166A (ru)
PE (1) PE20141649A1 (ru)
SG (1) SG11201400730VA (ru)
TN (1) TN2014000114A1 (ru)
TW (1) TWI475993B (ru)
WO (1) WO2013050419A1 (ru)
ZA (1) ZA201401961B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201503912A (zh) * 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
AU2015317447B2 (en) 2014-09-15 2021-02-25 Zevra Denmark A/S Arimoclomol formulation
BR112017018316A2 (pt) 2015-02-27 2018-04-17 Ebbu Llc composições compreendendo combinações de canabinoides purificados, com pelo menos um flavonoide, terpeno ou mineral
EP3297629A1 (en) 2015-05-20 2018-03-28 Novartis AG Pharmaceutical combination of everolimus with dactolisib
US10383860B2 (en) 2015-07-28 2019-08-20 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof, and method for producing the same
JP6762158B2 (ja) * 2015-07-28 2020-09-30 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
US20190022073A1 (en) * 2015-09-03 2019-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof
JP6854639B2 (ja) * 2016-01-06 2021-04-07 日本化薬株式会社 ラパマイシン誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法
WO2018044953A1 (en) 2016-08-29 2018-03-08 Ebbu, LLC Water soluble compositions comprising purified cannabinoids
MX2019006090A (es) 2016-11-23 2019-08-21 Novartis Ag Metodos para mejorar la respuesta inmune con everolimus, dactolisib o ambos.
EP3576735A4 (en) * 2017-02-06 2020-07-22 Intas Pharmaceuticals Limited PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF EVEROLIMUS
KR102051806B1 (ko) * 2018-01-12 2019-12-04 주식회사 종근당 에베로리무스를 포함하는 안정화된 약제학적 제제
WO2019157516A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 resTORbio, Inc. Combination therapies
US20210308057A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 IGIA Pharmaceuticals, Inc. Pediatric formulation of tyrosine kinase inhibitors
WO2022219652A1 (en) * 2021-04-17 2022-10-20 Bdr Pharmaceuticals International Private Limited Novel sublingual pharmaceutical formulations for everolimus
KR102336007B1 (ko) * 2021-06-23 2021-12-07 주식회사 진성이앤지 콘크리트용 우레탄계 방수·방식 도막재 및 이를 이용한 방수·방식 도장 공법
WO2023044024A1 (en) * 2021-09-17 2023-03-23 Novelstar Pharmaceuticals Inc. Novel ph dependent coating drug delivery system

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005034916A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Novartis Ag Pharmaceutical multiparticulate composition comprising mycophenolic acid or mycophenolate sodium and combination with rapamycin
WO2010056754A2 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 The Board Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5472712A (en) * 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
PT1421939E (pt) * 1998-03-26 2010-07-12 Astellas Pharma Inc Preparaã†o da libertaã†o sustentada de um composto de macrëlido como tracolimus
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
GB0419355D0 (en) * 2004-08-31 2004-09-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1902708A1 (de) * 2006-09-25 2008-03-26 Losan Pharma GmbH Wirkstoff enthaltende stabilisierte feste Arzneimittelformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN101862297B (zh) * 2009-04-14 2012-07-25 上海医药工业研究院 一种非水溶性药物的缓释微丸、其缓释口腔崩解片及其制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005034916A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-21 Novartis Ag Pharmaceutical multiparticulate composition comprising mycophenolic acid or mycophenolate sodium and combination with rapamycin
WO2010056754A2 (en) * 2008-11-11 2010-05-20 The Board Regents Of The University Of Texas System Inhibition of mammalian target of rapamycin

Also Published As

Publication number Publication date
CL2014000844A1 (es) 2014-09-12
BR112014007902A2 (pt) 2017-04-18
WO2013050419A1 (en) 2013-04-11
AU2012320563A1 (en) 2014-04-24
US20170049754A1 (en) 2017-02-23
CN103874484B (zh) 2016-09-21
GT201400062A (es) 2015-06-02
US20140242162A1 (en) 2014-08-28
TW201318625A (zh) 2013-05-16
KR20140058670A (ko) 2014-05-14
KR101643219B1 (ko) 2016-07-27
JP6368242B2 (ja) 2018-08-01
EP2763663B1 (en) 2017-12-27
PE20141649A1 (es) 2014-11-14
MA35513B1 (fr) 2014-10-02
EP2763663A1 (en) 2014-08-13
ZA201401961B (en) 2015-11-25
CN103874484A (zh) 2014-06-18
AU2012320563B2 (en) 2016-05-12
TN2014000114A1 (en) 2015-07-01
IL231648A0 (en) 2014-05-28
ES2663744T3 (es) 2018-04-16
CA2850995A1 (en) 2013-04-11
US20180214424A1 (en) 2018-08-02
AR088232A1 (es) 2014-05-21
EA201490743A1 (ru) 2014-07-30
SG11201400730VA (en) 2014-06-27
MX2014004166A (es) 2015-01-15
JP2014528431A (ja) 2014-10-27
TWI475993B (zh) 2015-03-11
CO6930364A2 (es) 2014-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025595B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие 40-о-(2-гидрокси)этилрапамицин
RU2403015C2 (ru) Гастрорезистентные фармацевтические композиции, содержащие рифаксимин
JP6356215B2 (ja) エベロリムスを含む医薬組成物
JP2011513498A (ja) 弱塩基性薬物と有機酸とを含む薬物送達システム
JP6113203B2 (ja) 代謝型グルタミン酸５受容体（ｍＧｌｕ５）アンタゴニストの医薬組成物
EP2701689B1 (en) Pharmaceutical compositions of raltegravir, methods of preparation and use thereof
US20200078463A1 (en) Composition having improved water solubility and bioavailability
WO2022144919A1 (en) Extended release pharmaceutical compositions of riociguat
JP2005528388A (ja) 改善された制御放出調製物
KR102363727B1 (ko) 생체이용률이 개선된 프란루카스트 함유 고형 제제의 조성물 및 그 제조방법
JP5919173B2 (ja) 徐放性塩酸アンブロキソール口腔内崩壊錠
EP3162368A1 (en) Pharmaceutical composition for oral administration
EP2175855A1 (en) Stable pharmaceutical composition of a water-soluble vinorelbine salt
WO2013111147A1 (en) Extended release compositions of nevirapine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU