TW201318625A - 醫藥組合物 - Google Patents

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Kurt Liechti
Peter Kuehl
Wing Cheung
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Abstract

本發明係關於包括40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(rapamycin)之呈多顆粒形式之延長釋放醫藥調配物、包括該等醫藥調配物之劑型、製備該等醫藥調配物及該等劑型之方法、該等醫藥調配物及該等劑型用於製造治療或預防對抑制mTOR信號傳導途徑有反應之疾病或病狀(例如，增生性疾病或免疫抑制)之藥劑之用途。

Description

醫藥組合物
本發明係關於包括40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(rapamycin)之固體醫藥調配物、包括該等固體醫藥調配物之固體劑型、製備該等固體醫藥調配物及該等固體劑型之方法、該等固體醫藥調配物及該等固體劑型用於製造治療或預防對抑制mTOR信號傳導途徑有反應之疾病或病狀(例如，增生性疾病或免疫抑制)之藥劑之用途。
雷帕黴素係由吸水鏈黴菌(Streptomyces hygroscopicus)產生之內醯胺大環內酯抗生素。雷帕黴素係有效的免疫抑制劑且具有抗癌及抗真菌活性。然而，其極低且可變之生物可用度限制其作為醫藥之效用。此外，雷帕黴素難溶於水性介質(例如水)中，從而使其難以調配蓋倫氏組合物(galenic composition)。
40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(依維莫司(everolimus)，RAD001)係口服活性雷帕黴素衍生物，其闡述於(例如)WO94/09010之實例8中。40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素已於2003年首次經批准作為免疫抑制劑且現可用於多於80個國家之患者，例如以名稱Certican©/Zortress©用於預防器言排斥或以名稱Afinitor©/Votubia©用於治療腫瘤疾病。
40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係低水溶性及低化學穩定性之大環內酯。在口服投與人類時，固體O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素可不以足量吸收至血流中。O-(2-羥基)乙基-雷帕 黴素與習用醫藥賦形劑之混合物可引起不穩定性；使用該等組合物之缺點包含不可預測之溶解速率或無規律之生物可用度。40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素調配物及用於製備該等調配物之方法揭示於(例如)WO97/03654中，該案件係關於雷帕黴素(例如40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素)之口服醫藥組合物，該等組合物呈固體分散劑形式。WO03/028705揭示雷帕黴素(例如40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素)之口服醫藥組合物，該等組合物包括膠質二氧化矽以促進崩解。WO05/034916尤其闡述用於包括MMF/MMA及RAD001之固定劑量組合之醫藥組合物，該等組合物係呈多顆粒形式且其中MMF/MMA顆粒較佳係經腸衣包覆的。所揭示之延遲釋放腸溶包衣包括包含羧基之pH依賴性聚合物，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物(例如，衍生自甲基丙烯酸及其酯之共聚物，其含有至少40%甲基丙烯酸)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素及琥珀酸乙酸羥丙基甲基纖維素。若一起調配於一個多顆粒亞單位或整體劑量單位中，則該等pH依賴性聚合物通常不與穩定的RAD001相容。
40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素可以固體劑型作為0.1至10 mg即刻釋放錠劑用於口服投與。然而，至今仍難以將40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素調配成同時滿足令人滿意的藥品穩定性與足夠口服生物可用度之要求的口服固體劑型。40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係水分不穩定的，與許多常用賦形劑不相容且對光及氧化應力敏感。因此，需要特定 措施以使藥物物質在處理及藥品之整個存架壽命期間穩定。此外，必須應用溶解度增強原理以確保低差異之一貫、可靠藥物吸收，且O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素在胃腸道中之降解需要最小化以供最佳化藥物功效及降低患者中及/或，患者間之吸收差異。
本發明現提供包括40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之呈口服固體劑型之形式之經改良醫藥調配物，該等調配物滿足產品穩定性要求且具有優於當前IR錠劑之有利藥代動力學特性，例如降低的平均血漿峰值濃度、降低的藥物吸收程度及血漿峰值濃度之患者間及患者內差異、降低的Cmax/Cmin比率及降低的食物效應。本發明經改良之固體調配物允許更準確劑量調節且降低不良事件之頻率，從而給患者提供40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之更安全治療。
本發明係關於40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之穩定延長釋放調配物，該等調配物係多顆粒系統且可具有功能層及包衣。
在一態樣中，本發明提供包括40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素作為活性成份之穩定延長釋放調配物，該等調配物經調配作為延長釋放多顆粒調配物。本文所用之術語「延長釋放多顆粒調配物」係指能夠在長時間段內(例如在至少1、2、3、4、5或6小時內)釋放40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之調配物。延長釋放調配物含有由特殊賦形劑(例如如 下文所闡述)製成之基質及包衣，其係以使活性成份在攝取後之長時間段內可利用之方式調配。
出於本發明之目的，術語「延長釋放」可與術語「持續釋放」或「延久釋放(prolonged release)」互換使用。根據藥典Ph.Eur(第7版)專題論文中對於錠劑及膠囊及USP一般章節<1151>中對於醫藥劑型之定義，術語「延長釋放」係指口服給藥後不即刻釋放活性藥物物質而是在延長時間內釋放之醫藥調配物。根據「Guidance for Industry：Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms」(FDA CDER,1997)之定義，本文所用之術語「即刻釋放」係指在小於60分鐘內釋放85%活性藥物物質之醫藥調配物。特定而言，術語「即刻釋放」意指在30分鐘時間內自錠劑釋放依維莫司，例如，如下文所闡述之溶解分析中所量測。
本發明之醫藥調配物可使用如下文所闡述之溶解分析藉由體外釋放曲線來表徵：用900 mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液pH 6.8填充溶解容器，且分別根據USP測試專題論文711及Ph.Eur.測試專題論文2.9.3.根據USP使用攪拌方法在75 rpm下實施溶解。
在體外釋放分析中，本發明之延長釋放調配物通常根據以下釋放說明來釋放40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素：
0.5h：<45%或<40%，較佳：<30%
1h：20-80%，較佳：30-60%
2h：>50%或>70%，較佳：>75%
3h：>60%或>65%，較佳：>85%，尤其>90%。
在該體外溶解分析中，本發明之延長釋放調配物釋放50%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素通常不早於45、60、75、90、105 min或120 min。
在一較佳實施例中，穩定延長釋放調配物包括存於快速溶解或崩解載劑基質中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素以及包衣(其中至少一種包衣係延長釋放包衣)。在另一較佳實施例中，穩定延長釋放調配物包括存於具有延長釋放特性之非崩解載劑基質中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，其可視情況與額外包衣組合。載劑基質包括基質形成劑(通常為基質形成聚合物)且可含有額外賦形劑，例如填充劑(例如乳糖、甘露醇、麥芽糊精、預糊化澱粉、磷酸鈣或微晶纖維素)及崩解劑(例如玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素、羥乙酸澱粉鈉或交聯聚維酮)、抗氧化劑(例如丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯)及製程促進劑，例如潤滑劑及助流劑(例如膠質二氧化矽、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂基富馬酸鈉)。術語「基質形成劑」通常係指提供物理穩定性(例如機械或結合穩定性)之醫藥惰性材料。
業內已知用於快速溶解或崩解載劑基質之適宜基質形成聚合物，包含(例如)纖維素或澱粉，例如微晶纖維素(「MCC」)(例如Avicel PH 101(FMC BioPolymer))、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、澱粉、預糊化澱粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)、羥丙基纖維素、羥 乙基纖維素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)、角叉菜膠(例如Gelcarin GP 812)或其組合。
業內已知用於具有延長釋放特性之非崩解載劑基質之適宜基質形成賦形劑，包含(例如)阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、羧甲基纖維素鈉(或「CMC鈉」)、甲基纖維素、乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)、(例如)角叉菜膠(例如Gelcarin GP 812)、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、山萮酸甘油酯、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯或其組合。
在一實施例中，延長釋放包衣係由水不溶性非崩解聚合物形成之層，從而控制藥物滲透穿過此層之釋放。延長釋放包衣亦可含有孔形成劑、增塑劑及處理促進劑，例如潤滑劑及防黏劑。
業內已知能夠控制擴散性釋放之適宜延長釋放包衣形成聚合物，包含(例如)乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、聚乙酸乙烯酯或其組合。在較佳實施例中，延長釋放包衣形成聚合物係乙基纖維素或乙酸纖維素或聚丙烯酸酯，例如A型銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS)或B型銨基-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RL)或其組合。此外，延長釋放包衣包含增塑劑(例如三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇3000、4000或 6000、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯或鄰苯二甲酸二乙酯)及/或防黏劑(例如Syloid 244 FP、滑石粉、單硬脂酸甘油酯或二氧化鈦)。增塑劑之量通常佔持續釋放聚合物之量之5%至40%、較佳10%至25%。
根據本發明之一較佳實施例，延長釋放包衣係包括水不溶性包衣形成聚合物及孔形成劑之孔形成系統。術語「孔形成劑」係指允許引入孔或增加包衣之滲透性及活性成份之控制擴散性釋放之易溶賦形劑。
業內已知適宜孔形成劑，包含(例如)羥丙基纖維素(HPC，例如KlucelTM EF、EXF、LF)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如MethocelTM E3/E5、Pharmacoat 603TM)、聚乙二醇(例如Macrogol 1500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆(poloxamer)188(Pluronic F68TM)或聚維酮(PVP，例如Kollidon K25/K30)、糖(例如，諸如右旋糖、甘露糖、果糖等單糖、諸如蔗糖或葡萄糖二果糖等二糖)或其組合。較佳地，孔形成劑係羥丙基纖維素(HPC，KlucelTM EF、EXF、LF)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，MethocelTME3/E5、Pharmacoat 603TM)、聚乙二醇(Macrogol 1500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆188(Pluronic F68TM)或聚維酮(PVP，Kollidon K25/K30)或其組合。包含於包衣中之孔形成劑之適宜量等於相對於包衣形成聚合物之量包衣聚合物對孔形成劑之比率為例如100：20至100：50或100：20至100：100，較佳比率為100：35至100：45，尤其比率為100：35至100：50。所包含之包衣形成聚合物之適宜量等於聚合物 重量增加量佔醫藥調配物總重量之重量百分比為例如4%至15%、5%至15%，較佳5%至12%，更佳6%至12%。
根據另一較佳實施例，非崩解延長釋放載劑基質包括能夠藉由聚合物之水合實現活性成份之控制擴散性釋放之基質形成聚合物。延長型載劑基質可含有其他賦形劑，例如黏合劑及/或填充劑及製程促進劑，例如潤滑劑及助流劑等。
以下基質形成聚合物通常用於控制擴散性釋放：海藻酸鈉、聚丙烯酸(或「卡波姆(carbomer)」)、羧甲基纖維素鈉(或「CMC鈉」)、甲基纖維素、乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、不同黏度等級(即平均聚合物鏈長)之羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)及其組合(例如MethocelTM CR等級羥丙基纖維素，例如KlucelTM HF/MF)、聚氧乙烯(例如PolyoxTM)或聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)(例如PVP K60、K90)、角叉菜膠(例如ViscarinTM GP-209/GP-379)或其組合。將基質形成聚合物組合允許根據需要調節活性成份之溶解速率。
另一選擇為，非崩解性延長釋放基質係由能夠藉由控制蝕解作用來釋放活性成份之賦形劑形成。控制蝕解作用之基質可含有親脂性基質形成劑以及其他賦形劑，例如填充劑、崩解劑及製程促進劑(例如潤滑劑及助流劑)。與此基質類型相關之親脂性基質形成賦形劑包含親脂性賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯(例如Cutina GMS)、山萮酸甘油酯(例如Compritol 888 ATO)、硬脂醇、硬脂酸、硬脂(例如 GelucireTM)或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(例如Speziol TPGS)或其組合。
適宜黏合劑、填充劑或其他賦形劑包含(例如)甘露醇、預糊化澱粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸鈣、滑石粉、二氧化鈦、檸檬酸三乙酯、微粉矽膠(Aerosil)、抗氧化劑(例如BHT)、乾燥劑及崩解劑(例如交聯聚維酮或羥乙酸澱粉鈉、澱粉或交聯羧甲基纖維素)。
在一較佳實施例中，穩定延長釋放調配物包括存於快速溶解/崩解基質中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，例如呈如下文闡述之固體分散劑形式，與功能層或包衣組合，其中至少一個功能層或包衣具有能夠延長釋放活性成份之控制釋放性質。在另一較佳實施例中，穩定延長釋放調配物包括存於延長釋放基質中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，該等調配物視情況可進一步含有功能層或包衣，例如保護性或持續釋放層或包衣。包衣(例如延長釋放包衣)通常具有介於10至100 μm、較佳10至50 μm範圍內之包衣厚度(藉由共聚焦拉曼光譜(RAMAN spectroscopy)分析)。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之調配物係呈多顆粒遞送系統之形式。本發明之多顆粒藥物遞送系統主要係由多個小離散劑量單位組成之口服劑型。在該等系統中，諸如膠囊、錠劑、藥囊或直條藥包(stickpack)等藥物物質之劑型含有複數個亞單位，通常係由數十至數百或甚至高達數千個直徑為0.05-2.00 mm之球形顆粒組成。尺寸為1.5-3 mm之調配物(例如微型錠劑)係本發明之另一選擇。劑型經 設計以在胃中快速崩解而釋放多顆粒。多顆粒散佈於胃腸管腔中且將自胃逐漸排空，而以控制方式釋放藥物物質。
在一實施例中，本發明之呈(例如)多顆粒遞送系統形式之醫藥組合物包括O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素作為活性成份，該成份係(例如)溶解或分散於顆粒核心(例如珠粒、丸劑、顆粒劑或微型錠劑)中或圍繞顆粒之惰性核心之層中。例如，可將活性成份嵌入較佳包括親水性或親脂性基質形成賦形劑之延長釋放基質中，或與功能層及頂部包衣組合嵌入快速崩解及/或溶解基質中，其中至少一個功能層或頂部包衣包括能夠實現活性成份之控制擴散性延長釋放之包衣形成聚合物。視情況，用於改良活性成份之穩定性之保護層使含有活性物質之基質與功能層或頂部包衣分離以確保藥品之穩定性。
在另一較佳實施例中，本發明提供呈(例如)多顆粒遞送系統形式之穩定延長釋放調配物，該等調配物包括作為活性成份之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素及外包衣層及視情況選用之其他功能層，其中該外包衣層包括不溶性聚合物及可溶性組份作為孔形成劑。出於本發明之目的，術語「外層」係朝向顆粒之外部定位之層且可用其他層塗覆或可為頂部包衣。端視使用術語之上下文而定，術語「外層」、「包衣層」或「頂部包衣」可互換使用。
在較佳實施例中，本發明之醫藥組合物含有40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素作為唯一的治療活性成份。
在一較佳實施例中，顆粒包括一層或若干層能夠實現活 性成份之延長釋放之頂部包衣。頂部包衣通常係具有控制釋放性質之最終層，其單獨地封閉多顆粒之每一顆粒。
在尤佳實施例中，本發明之醫藥組合物包括外層或頂部包衣，其視情況藉由在不溶性聚合物層中形成孔或另一選擇為僅藉由不溶性聚合物之水合來控制藥物擴散穿過滲透性包衣層之釋放，或藉由孔形成劑與不溶性聚合物之水合的組合來控制釋放。聚合物之不溶性不依賴於pH，且視情況含有水溶性孔形成劑。孔形成劑溶解之後孔形成之程度影響釋放速率。不溶性包衣聚合物可為纖維素醚，例如乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯，例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL)。適宜孔形成劑包含水溶性纖維素醚，例如羥丙基纖維素(HPC，KlucelTM EF、EXF、LF)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，MethocelTM E3/E5、Pharmacoat 603TM)、聚乙二醇(Macrogol 1500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆188(Pluronic F68TM)或聚維酮(PVP，Kollidon K12、K25、K30)。例如，水溶性孔形成劑可與不溶性聚合物以2：1至1：10(例如1：1至1：5、1：3或1：5)之比率混合。根據本發明之較佳孔形成劑對不溶性聚合物之比率係HPC(例如KlucelTM EF、EXF、LF)或HMPC 3cP(例如MethocelTM E3)呈1：1至1：4(例如約1：1、1：1.2、1：1.5或1：2)之比率。本發明之較佳不溶性聚合物係與孔形成劑組合之乙基纖維素(EC，Aqualon EC N10TM)。在不使用孔形成劑下，較佳在本發明中施加比率為1：2至9：1、較佳1：1至4：1之不溶性聚合物A型銨基甲基丙烯酸酯共聚物 (Eudragit RS)與B型銨基-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RL)之組合。
持續釋放頂部包衣較佳使大多數活性物質釋放至小腸中且允許保護活性物質免受胃液影響且將活性物質於口腔、食道及胃之暴露最小化。
在本發明之一實施例中，本發明之醫藥組合物在諸如珠粒、丸劑或顆粒劑等起始核心(starter core)上包括含有藥物物質之基質，例如快速崩解及/或溶解基質層或延長釋放基質層，該基質可由一或多種組份組成，且其中分散或溶解有活性成份。例如，非晶型或結晶40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素可以相對於基質1：100至100：1之比率分散或溶解於基質中。在尤佳實施例中，40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素對基質形成劑之比率係以重量計(對基質形成劑)1：50至5：1；或1：50至1：1，或以重量計(對基質形成劑)更佳1：5至2：3，或仍更佳1：10至1：5。
根據本發明之一實施例，將含有藥物物質之基質層壓至起始核心之表面上。在流化床製程中藉由將基質組份及藥物物質之分散劑或溶液噴塗至均勻、規則尺寸及形狀之顆粒上製造層。另一選擇為，可使用旋轉盤處理器來層壓基質組份之粉末混合物。起始核心之平均粒徑為0.1至2.5 mm。其可為單晶(例如蔗糖)或藉由流化床造粒、旋轉造粒、擠出及滾圓或壓緊製程製造之顆粒狀聚結物。此亦涵蓋可用作起始核心之微型錠劑。較佳地，起始核心具有球形形狀且係由以下惰性材料組成：例如蔗糖及澱粉(糖 球、SugletsTM、Non-pareils)、甘露醇(例如MCellsTM)、乳糖(例如經噴塗乾燥之乳糖)或微晶纖維素(例如CelletsTM)。
在本發明之另一實施例中，將含有藥物物質之基質納入顆粒之核心中。將基質形成賦形劑、填充劑及用於促進製程之其他成份與藥物物質一起混合。可藉由使用濕式擠出或熔融擠出及隨後滾圓，或藉由將混合物壓緊成微型錠劑將所獲得之粉末混合物調配成顆粒。所形成之基質可為快速崩解/溶解基質或具有延長釋放特性之非崩解基質，該等非崩解基質係用親水性或親脂性基質形成賦形劑來製造。在一實施例中，由含有藥物物質或其固體分散劑之親水性非崩解基質組成之多顆粒係藉由以下來製備：將活性成份、填充劑(例如乳糖)與具有不同黏度之親水性水凝膠形成聚合物、助流劑及潤滑劑一起混合。親水性水凝膠形成聚合物較佳係(例如)對於2重量%水溶液具有小於20 mPas之低黏度等級之羥丙基甲基纖維素(例如Methocel E5)與對於2重量%水溶液具有大於100 mPas之高黏度等級之羥丙基甲基纖維素(例如Methocel K100)之組合。然後在製錠機上壓縮粉末混合物以獲得微型錠劑。另一選擇為，可用有機溶劑(例如乙醇)潤濕粉末混合物，且然後擠出且滾圓從而獲得多顆粒。
在另一實施例中，由含有藥物物質或其固體分散劑之親脂性非崩解基質組成之多顆粒係藉由以下來製備：混合活性成份、親脂性可熔融基質形成賦形劑與填充劑。藉由在 擠出機中熔融及混合來處理混合物。將所獲得之擠出條帶切割成顆粒且視情況滾圓。所用親脂性賦形劑係(例如)僅維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(Vit E TPGS，例如來自BASF之Kolliphor TPGS Pharma)或其以9：1至1：9之比率與甘油單硬脂酸酯(GMS，例如來自BASF之Kolliwax GMS)之組合。
已發現，單次劑量投與24個健康個體後，與當前可用於患者之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素錠劑(Final Market Image或「FMI」錠劑)相比，本發明之醫藥組合物降低峰值濃度(Cmax)對給藥後24小時時之濃度(C24h)的比率。本發明之調配物之典型Cmax係<10 ng/ml。藉由藥代動力學模型模擬，預測降低的Cmax/C24h比率會降低每日投與本發明後之24小時給藥間期期間之濃度-時間曲線中之Cmax對最低濃度(Cmin)之比率(Cmax/Cmin)。本發明之降低的Cmax/Cmin比率之優點在於，使用基於本發明之生物可用度之適當劑量，相對於FMI調配物，本發明能夠使依維莫司之濃度維持在依維莫司之較低治療範圍以上(足夠功效)且同時與依維莫司之較高治療範圍維持一定距離(毒力之濃度區域)。因此，本發明可在不影響依維莫司之功效下改良其安全性曲線。因此，本發明之醫藥組合物允許(例如)40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之治療窗之較佳利用。已投與本發明之醫藥組合物之患者中之典型Cmax/C24h(因此典型Cmax/Cmin)之比率係<5或<4，例如3.5±1或3±0.5。
根據本發明之一實施例，40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係含於與功能層或頂部包衣分離之層中，從而控制調配物 之延長釋放特性。該層可係由適於分散或溶解O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之任何物質製成。在較佳實施例中，包括O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層係由親水性載劑基質製成。將活性成份嵌入載劑基質中且由此保護活性成份免於降解。適宜基質形成劑係親水性聚合物，例如2910型或2280型HPMC、HPC、HEC、MEC、MHEC、聚維酮，該等親水性聚合物可溶解或快速分散於水中。在一較佳實施例中，基質層係呈(例如)闡述於WO97/03654或WO03/028705中之固體分散劑之形式。
在較佳實施例中，用於40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之快速溶解/崩解載劑基質係呈固體分散劑之形式。固體分散劑包括(例如)載劑(例如水溶性聚合物)，例如，可使用以下聚合物中之一者或其混合物：- 羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如2910型羥丙甲纖維素，其係以MethocelTME自Dow Chemicals或以PharmacoatTM自Shin Etsu購得。使用具有以下低表觀黏度之HPMC可獲得良好結果：例如如在20℃下對於2重量%水溶液所量測低於100 cps，例如低於50 cps，較佳低於20 cps，例如HPMC 3 cps；- 聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮，PVP)，例如PVP K25、K30或PVP K12。PVP可(例如)以Kollidon®自BASF公司或以Plasdone®自ISP公司購得。平均分子量在約8,000與約50,000道爾頓(Dalton)之間之PVP係較佳的，例如PVP K30； - 羥丙基纖維素(HPC)，例如Klucel EF/LF/JF或其衍生物。HPC衍生物之實例包含在水性介質(例如水)中具有低動態黏度(例如，如在25℃下5%水溶液中所量測低於約400 cps)之彼等。較佳HPC衍生物之平均分子量低於約200,000道爾頓，例如在80,000與140,000道爾頓之間。市面有售之HPC之實例包含購自Hercules Aqualon公司之Klucel® LF、Klucel® EF及Klucel® JF；及購自Nippon Soda有限公司之Nisso® HPC-L；- 聚乙二醇(PEG)。實例包含平均分子量在1000與9000道爾頓之間、例如在約1800與7000之間之PEG，例如PEG 2000、PEG 4000或PEG 6000(Handbook of Pharmaceutical Excipients，第355-361頁)；- 飽和聚甘醇化甘油酯(polyglycolised glyceride)，其可(例如)以Gelucire®、例如以Gelucire® 44/14、53/10、50/13、42/12或35/10自Gattefossé公司購得；或- 環糊精，例如β-環糊精或α-環糊精。適宜β-環糊精之實例包含甲基-β-環糊精；二甲基-β-環糊精；羥丙基-β-環糊精；糖基-β-環糊精；麥芽糖基-β-環糊精；硫代-β-環糊精；β-環糊精之硫代烷基醚，例如硫代-C1-4-烷基醚。α-環糊精之實例包含葡萄糖基-α-環糊精及麥芽糖基-α-環糊精。
在一較佳實施例中，含有O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層含有相對於藥物物質之量比率為1：1000至1：1之抗氧化劑。抗氧化劑亦可以(例如)0.1%至10%、較佳0.1%至1%之濃度 存在於其他功能層中。適宜抗氧化劑包含(例如)丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚、維生素E聚乙二醇琥珀酸酯。在較佳實施例中，抗氧化劑係丁基羥基甲苯。
在一較佳實施例中，保護層使含有活性物質之層與其他功能層(例如頂部包衣)分離以增強藥品之穩定性。藉由排除與頂部包衣之任何直接接觸來穩定藥物物質。保護層亦起防止頂部包衣中之任何組份(例如可遷移穿過層之聚合物副產物或增塑劑)與活性物質直接接觸之擴散障壁之作用。除聚合物(其亦用作基質形成劑，例如上文闡述之基質形成劑)之外，高含量之無機顏料或防黏劑(例如滑石粉及/或二氧化鈦，例如相對於聚合物之施加量之10%至100%、較佳20%至50%)有助於障壁功能。可調節保護層之厚度以獲得最佳藥品穩定性。
在另一較佳實施例中，將活性成份40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素直接嵌入本文所闡述之延長釋放載劑基質中。
本發明之醫藥組合物提供活性物質(例如40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素)之良好穩定性。
根據本發明之又一態樣，本發明含有強吸濕賦形劑，其可結合封閉於調配物中之水分從而起內部乾燥劑之作用。可使用吸附劑，例如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉或澱粉。
在較佳實施例中，提供使用交聯聚維酮穩定40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之方法。交聯聚維酮係已知的且廣泛用 作錠劑崩解劑。根據本發明已令人驚奇地發現交聯聚維酮保護40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素免於水分引起的降解。因此，本發明提供使用2%至25%之交聯聚維酮減少或防止水分引起的40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素降解之方法。交聯聚維酮作為用於濕式及熔融擠出之粉末混合物之一部分，用於壓縮微型錠劑之粉末摻合物之一部分，用於多顆粒製錠之粉末摻合物之一部分，直接添加至藥囊或膠囊填充製程中之多顆粒中。在相關實施例中，本發明提供交聯聚維酮作為包括40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之醫藥調配物之內部乾燥劑之用途。
在一態樣中，本發明提供含有O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之顆粒(0.1至0.5 mm)、珠粒、丸劑(0.2至2 mm)或微型錠劑(1.5至3 mm)，其具有總共小於5%或甚至更佳具有總共小於3%或小於2.5%之低水分含量。
在另一態樣中，本發明含有可結合封閉於調配物中之水分從而起內部乾燥劑之作用之強吸濕賦形劑。可使用吸附劑，例如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉、澱粉。
O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素調配物之常見副作用係黏膜炎，其可導致患者之額外痛苦、不良患者順從性及次佳功效。尚未得知黏膜炎之根本病因且可(例如)歸因於黏膜之局部刺激，但亦歸因於全身性效應。本發明之調配物可減少或消除作為投與O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之副作用的黏膜炎。
可將本發明之醫藥組合物(例如多顆粒遞送系統)調配成諸如膠囊(例如HPMC或硬明膠膠囊)等藥品，或填充至藥囊或直條藥包中，或調配成崩解後釋放顆粒之錠劑。
為進一步改良藥品穩定性，一級包裝(例如藥囊、直條藥包、泡罩或瓶)可包含吸水成份(例如矽膠)，該成份降低或穩定存架壽命儲存期間及/或使用壽命期間藥品之水分含量。
本發明之調配物可係由多個丸劑、顆粒劑或微型錠劑組成及/或釋放多個丸劑、顆粒劑或微型錠劑。
當本發明之醫藥組合物係呈劑量單位(例如錠劑、膠囊、顆粒劑)之形式時，每一單位劑量將適宜含有0.1 mg與40 mg之間、更佳1與20 mg之間之藥物物質；例如0.1、0.25、0.5、0.75、1.0、2.0、2.5、3.0、5.0、10及20 mg。其他適宜劑量單位包含(例如)25 mg或30 mg或35 mg或40 mg或50 mg。端視治療之特定目的、治療期及諸如此類，該等劑量單位適於每日投與1至5次。在一實施例中，每日投與一次單位劑型。欲投與之組合物之確切量取決於若干因素，例如治療之期望持續時間及O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之釋放速率。
本發明之調配物具有優於當前所使用之調配物之其他有利特性。例如，本發明之調配物：
- 允許靈活劑量調節
- 允許藉由(例如)將具有不同釋放曲線(例如初始脈衝及持續釋放)之顆粒劑、珠粒、丸劑或微型錠劑組合來滿足 定製的藥物釋放曲線
- 防止藥物與口腔中之黏膜接觸
- 允許延長釋放包衣丸劑、顆粒劑或微型錠劑保護胃中之藥物免於降解，從而產生較高生物可用度
- 允許延長釋放曲線
- 保護胃黏膜免於經由與藥物之直接接觸而受到刺激
- 較低Cmax且降低Cmax/Cmin比
- 降低Cmax及AUC方面患者間及/或患者內之差異
- 降低Cmax及AUC方面食物依賴性患者間及/或患者內差異
根據本發明之一實施例已發現，與市面有售之即刻釋放O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素調配物相比，本發明之醫藥組合物允許投與較高劑量之O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，且同時具有經改良之安全性曲線。因此，在一實施例中，本發明提供延長釋放醫藥調配物或固體劑型用作醫藥品。在另一實施例中，本發明提供治療mTOR敏感疾病(例如，如下文所闡述)之方法，其中O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素以15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg之劑量(例如)每天投與一次。在較佳實施例中，O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素以1 mg至40 mg，例如20 mg至40 mg(例如20 mg、25 mg、30 mg、35 mg或40 mg)每天投與一次，或以2 mg至80 mg，例如20 mg至80 mg(例如20 mg、30 mg、40 mg、50 mg、60 mg、70 mg或80 mg)每兩天投與一次，或以5 mg至150 mg，例如40 mg至150 mg(例如40 mg、50 mg、60 mg、80 mg、100 mg、120 mg或150 mg)每週 投與一次。mTOR敏感疾病包含(具體而言)實體腫瘤疾病，例如腎細胞癌、TSC、胃癌、乳癌、淋巴瘤、肝細胞癌。
可藉由以下來製備本發明之藥物醫藥組合物(例如多顆粒調配物)：藉助加熱或潤濕液體擠出且滾圓基質形成賦形劑以及藥物物質之混合物，或壓緊具有含有藥物之混合物之微型錠劑，或將含有藥物之基質層層壓至流化床或旋轉造粒製程中之核心上。可藉由以下來製備含有活性物質之層：將具有有機溶劑(親水性組份及活性物質分散或溶解、較佳溶解於該等有機溶劑中)之噴塗分散劑噴塗至核心材料上，同時藉助經加熱之乾燥空氣連續移除溶劑。藉由此製程形成圍繞核心之基質層，更佳地所形成之層係活性物質於聚合物(例如HPMC、HPC、HEC)中之固體分散劑。
例如，可如下製備本發明之醫藥調配物：噴塗有機進料混合物(其中以膠體方式分散親水性聚合物且分散或溶解40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素)，移除溶劑後即一起沈澱成為固體分散劑之均勻平滑層，以此方式即可(例如)塗覆該修飾釋放性之包衣。
可用其他功能層及頂部包衣包覆所獲得之含有藥物之多顆粒。將含有溶解、分散及懸浮於有機溶劑及其混合物中之包衣聚合物、潤滑劑、防黏劑、孔形成劑及增塑劑之噴塗分散劑噴塗至含有藥物之多顆粒上。在處理期間，使多顆粒持續保持控制運動或流體化狀態，同時將乾燥、經加熱之製程氣體施加至產物床以供自多顆粒之表面蒸發溶 劑，其中在界定溫度下形成薄膜層。可藉由所噴塗包衣分散劑之量來控制薄膜層之厚度。最後實施乾燥以將經層壓且經包覆之多顆粒中之殘餘溶劑含量最小化。
可在將多顆粒與適宜製錠劑混合後將多顆粒填充至硬膠囊、藥囊、直條藥包中，或壓縮成錠劑。亦提供藉由使用本發明之醫藥組合物(例如多顆粒遞送系統)治療mTOR途徑敏感疾病(例如，如下文所闡述)之方法。
本發明之口服醫藥組合物可用於治療或預防對抑制mTOR信號傳導途徑有反應之疾病或病狀，例如以下病狀：
a)治療及預防器官或組織同種異體或異種移植排斥，例如用於治療(例如)心臟、肺、組合之心臟-肺、肝臟、腎臟、胰腺、皮膚或角膜移植之受體。其亦適於預防移植物抗宿主疾病(例如在骨髓移植後)。
b)治療及預防自身免疫疾病及發炎性病狀，具體而言病因包含自身免疫組份之發炎性病狀，例如關節炎(例如類風濕性關節炎、慢性進行性關節炎(arthritis chronica progrediente)及變形性關節炎)及風濕性疾病。可採用本發明化合物之特定自身免疫疾病包含：自身免疫性血液病(包含例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細胞性貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、牛皮癬、史蒂芬強森症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性腹瀉、自身免疫發炎性腸病(包含(例如)潰瘍性結腸炎及克隆氏病 (Crohn's disease))、內分泌性眼病、格雷夫斯病(Graves disease)、類肉瘤病、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖尿病)、葡萄膜炎(前面及後面)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、腎小球腎炎(含及不含腎病症候群，例如包含特發性腎病症候群或微小病變性腎病)及幼年型皮肌炎。
c)治療及預防氣喘。
d)治療多重抗藥性(MDR)。MDR在由於Pgp將藥劑抽出細胞而不因應習用化學療法之癌症患者及AIDS患者中尤其成問題。因此，組合物可用於增強其他化學治療劑在治療及控制多重抗藥性病狀(例如多重抗藥性癌症或多重抗藥性AIDS)中之功效。
e)治療增生性病症，例如腫瘤、過度增生性皮膚病症及諸如此類，例如實體腫瘤：例如腎細胞癌、神經內分泌瘤(例如GEP神經內分泌瘤)、嗜鉻細胞瘤、腦膜瘤、頭頸鱗狀細胞癌、乳癌、淋巴瘤NOS、甲狀腺癌NOS、子宮內膜癌、肝細胞癌、前列腺癌、轉移性黑色素瘤、神經膠質瘤、多型性神經膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、肥大細胞增多症、轉移性肺癌、肝細胞癌、胃腸道間質瘤(GIST)、肝細胞癌、星細胞瘤、結節性硬化症，例如SEGA、AML、淋巴管平滑肌增多症、甲狀腺癌NOS、膽管癌、結腸直腸癌、腺樣囊性癌、膽管上皮癌、肉瘤NOS、間皮癌、肝惡性腫瘤、結腸直腸癌、轉移性黑色素瘤、子宮頸癌、轉移性乳癌、膀胱癌、非何傑金氏淋巴瘤 (Non-Hodgkin's lymphoma)、何傑金氏淋巴瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcome)、鱗狀細胞癌、尿道上皮細胞癌、消化器官腫瘤、胃癌、胰腺癌；或液體腫瘤：例如晚期惡性血液病，例如白血病，例如急性髓樣白血病、急性髓樣白血病、多發性骨髓瘤。
f)治療異常增加的骨轉換或吸收，例如骨質疏鬆症、與(例如)芳香酶抑制劑治療有關之骨質損失、類風濕性關節炎、骨質減少、成骨不全、甲狀腺機能亢進症、神經性厭食、器官移植、人工關節鬆動、類風濕性關節炎中之關節周圍骨質侵蝕、骨關節炎、高鈣血症、骨癌及原發性腫瘤引起的骨轉移、多發性骨髓瘤。
f)治療真菌感染。
g)治療及預防發炎，特定而言強化類固醇之作用。
h)治療及預防感染，特定而言由具有Mip或Mip樣因子之病原體引起之感染。
i)治療FK-506及其他巨菲蛋白(macrophilin)結合性免疫抑制劑之服藥過量。
以下實例闡釋以上所闡述之本發明；然而，其並不意欲以任何方式限制本發明之範疇。亦可藉由彼等熟習此項技術者已知之其他測試模型測定本發明調配物之有益效應。
下文例示一些包括40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之醫藥調配物之實例，當投與時，該等調配物可以降低平均血漿峰值濃度、降低患者間及患者內之藥物吸收程度及血漿峰值濃度之差異、降低Cmax/Cmin比值且顯示降低之食物效 應。該等調配物更可靠、更穩定且更安全。此外，調配物之組成或用於製備調配物之方法可以更準確地達到期望之釋放曲線。
實例 實例1：
用於5 mg依維莫司劑量之具保護層丸劑：
以下具藥物層且具保護層丸劑之實例提供即刻釋放形式之多顆粒，其可進一步經包覆，以獲得具有延長釋放特性之產物。將藥物載量調整至容許填充5 mg至0號膠囊中之百分比。根據闡述於表1中之兩種不同組合物，可製成不同厚度之保護層，以達最佳保護效應。
製備具有含有藥物之基質層之多顆粒之程序如下：將基質形成聚合物HPMC(2910型，3 cP)以相對於藥物物質為4：1之比率分散於乙醇中，該聚合物在溶劑中之最終濃度為6%。將抗氧化劑丁基羥基甲苯以佔藥物物質之2%之量添加至分散劑中。藉助均質機使用等於溶劑總量6%之小部分水來分散7.5%滑石粉及3.0%二氧化鈦(基於層中之固形物計)。將水性懸浮液添加至分散劑中。在連續攪拌期間，分散劑保持平衡，直至膨脹聚合物顆粒將崩解。最後，添加藥物物質且分散於包衣分散劑中，然後開始層壓至355至425 μm之糖球上，預熱且在流化床處理器中流化。所使用糖球之量在噴塗後使具活性物質層多顆粒中之藥物濃度為1.5%。在介於35℃與45℃之間之控制產物床溫度範圍下使用切線噴塗製程進行噴塗。完成噴塗製程後， 當重量增加9.2%時，在至高65℃之溫度下在流化床中乾燥所得多顆粒。
隨後層壓程序用於施加保護性穩定增強層：將結合聚合物HPMC(2910型，3 cP)分散於乙醇中，該聚合物在溶劑中之最終濃度為4%。藉助均質機，使用等於溶劑總量6%之小部分水來分散25%滑石粉及5%二氧化鈦。將水性懸浮液添加至分散劑中。在連續攪拌期間，分散劑保持平衡，直至膨脹聚合物顆粒將崩解。預熱且在流化床處理器中流化具活性物質層多顆粒。在介於35℃與45℃之間之控制產物床溫度範圍下，使用底部噴塗製程實施噴塗，直至重量增加10%至15%。完成噴塗製程後，在至高65℃之溫度下，在流化床中乾燥所得多顆粒。
實例2：
用於20 mg依維莫司劑量之具保護層丸劑：
在此實例中提供藉由層壓及包覆產生之丸劑之另一變體。即刻釋放丸劑具有高於實例1中之藥物載量，從而允許製造較高劑量濃度。在此變體之情形下，可將10或20 mg填充至1號硬膠囊中。可使用不同種類之延長釋放包衣材料。
如實例1中所闡述產生多顆粒，該等多顆粒相繼層壓有含有活性物質之基質及保護層。不同於實例1，將基質形成聚合物HPMC(2910型，3 cP)以相對於藥物物質為3：2之比率分散於乙醇中，該聚合物在溶劑中之最終濃度為5%。具活性物質層丸劑中之活性物質之濃度自實例1中之1.5%增加至10%。
實例3：
用Eudragit RS/RL包覆之延長釋放丸劑5 mg
此實例提供可藉由諸如表3之丸劑等即刻釋放丸劑之頂部包衣達成延長釋放曲線之可能性。可適當調節不溶性聚合物Eudragit RS與Eudragit RL之組合以產生具有期望釋放 特性之產物。在此情形下在2小時內完成釋放(參見圖2)。
將包衣施加至具保護層多顆粒以獲得具有持續釋放特性之產物：
將比率為3：7之持續釋放聚合物Eudragit RL100與Eudragit RS100溶解於丙酮中，從而獲得佔溶劑14%之最終濃度。在連續攪拌溶液的同時，添加5%防黏劑單硬脂酸甘油酯及10%增塑劑檸檬酸三乙酯且溶解，該等量係相對於銨基甲基丙烯酸共聚物(Eudragit RS/RL)之量。藉助均質機使用小部分等於溶劑總量5%之水來分散30%滑石粉。將水性懸浮液添加至聚合物溶液中。
在開始噴塗分散劑之前預熱且在流化床處理器中流化具保護層多顆粒。在介於35℃與45℃之間之控制產物床溫度下使用底部噴塗製程實施噴塗，直至獲得14%之聚合物重量增加。完成噴塗製程後，在40℃之溫度下在流化床中乾燥所得多顆粒15分鐘。
最後，將經包覆之多顆粒人工填充至0號HPMC硬膠囊中。將填充重量調節至等效於5 mg依維莫司之量。
體外溶解方法：
將多顆粒填充至0號硬膠囊中，且然後置於填充有900 mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液pH 6.8之溶解容器中。分別根據USP專題論文711及Ph.Eur.專題論文2.9.3.使用攪拌方法在75 rpm下實施溶解。
體外溶解結果：
釋放曲線顯示於圖2中。
實例4：
用Eudragit RL/RS包覆之延長釋放丸劑5 mg
僅使用Eudragit RL100作為聚合物將極快速釋放包衣施加至藥物載量為2.6%之具保護層丸劑。使用異丙醇/丙酮60：40之溶劑混合物製備包衣噴塗流體。將溶劑中之聚合物濃度設定為10%(w/w)。聚合物重量增加係7.4%。
實例5：
使用孔形成劑HPC之延長釋放丸劑5 mg：
可藉由將頂部包衣施加至具保護層丸劑上獲得目標釋放曲線，其中該頂部包衣含有一定份額之孔形成劑。在此實例中使用水溶性聚合物羥丙基纖維素以在不溶性乙基纖維素包衣中形成孔。如實例1中所闡述產生丸劑，其中該等丸劑相繼層壓有含有活性物質之基質及保護層。
將包衣施加至具保護層多顆粒以獲得具有持續釋放特性之產物。
將基於聚合物之量之10%潤滑劑膠質二氧化矽及10%增塑劑檸檬酸三乙酯分散於乙醇中。然後，溶解持續釋放聚合物乙基纖維素N-10(EC)，使其在溶劑中之最終濃度為6%至7.5%。在連續攪拌分散劑的同時，以等於乙基纖維素之量之45%至50%之量添加且溶解HPC(Klucel EF)。
在開始噴塗分散劑之前預熱且在流化床處理器中流化具保護層多顆粒。在介於35℃與45℃之間之控制產物床溫度下使用底部噴塗製程實施噴塗，直至獲得7.5%至11%之聚合物重量增加。完成噴塗製程後，在高達55℃之溫度下在流化床中乾燥所得多顆粒。
最後，在配備有量鬥(dosing chamber)填充站之自動膠囊填充機上將經包覆之多顆粒填充至0號HPMC硬膠囊中。將填充重量調節至等效於5 mg依維莫司之量。
體外溶解方法：
將多顆粒填充至0號硬膠囊中，且然後置於填充有900 mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液pH 6.8之溶解容器中。分別根據USP專題論文711及Ph.Eur.專題論文2.9.3.使用攪拌方法在75 rpm下實施溶解。
體外溶解結果：
釋放曲線顯示於圖1中。
實例6：
使用孔形成劑HPMC之持續釋放丸劑5 mg：
作為實例5之替代，其他可溶性聚合物亦適於在不溶性包衣中形成孔以允許藥物自丸劑釋放。羥丙甲纖維素(HPMC)可用來替代HPC產生經改變之釋放曲線。在此情形下幾乎90%藥物可在2小時內釋放。
如實例中所闡述產生丸劑，該等丸劑相繼層壓有含有活性物質之基質及保護層。
將包衣施加至具保護層多顆粒以獲得具有持續釋放特性之產物：
將基於聚合物之量之10%潤滑劑膠質二氧化矽及10%增塑劑檸檬酸三乙酯分散於乙醇中。然後，溶解持續釋放聚合物乙基纖維素N-10，使其在溶劑中之最終濃度為6%至7.5%。在連續攪拌分散劑的同時，以等於乙基纖維素之量之45%至50%之量添加且溶解HPC(Klucel EF)。
在開始噴塗分散劑之前預熱且在流化床處理器中流化具保護層多顆粒。在介於35℃與45℃之間之控制產物床溫度下使用底部噴塗製程實施噴塗，直至獲得7.5%至11%之聚 合物重量增加。完成噴塗製程後，在高達55℃之溫度下在流化床中乾燥所得多顆粒。
最後，在配備有量鬥填充站之自動膠囊填充機上將經包覆之多顆粒填充至0號HPMC硬膠囊中。將填充重量調節至等效於5 mg依維莫司之量。
體外溶解方法：
將多顆粒填充至0號硬膠囊中，且然後置於填充有900 mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液pH 6.8之溶解容器中。分別根據USP專題論文711及Ph.Eur.專題論文2.9.3.使用攪拌方法在75 rpm下實施溶解。
體外溶解結果：
使用闡述於實例5中之體外溶解方法。
釋放曲線顯示於圖3中。
實例7：
用Eudragit RL/RS包覆之持續釋放微型錠劑：
此實例闡述使用微型錠劑替代丸劑作為延長釋放包衣之基材之可能性。使用滲透性不溶性聚合物Eudragit RS與Eudragit RL之組合以達成延緩釋放。
使用溶劑蒸發製程製造固體分散劑。固體分散劑係由份數比率為1：9之依維莫司與HPMC 2910 3 cp以及乳糖及BHT組成。BHT之量佔依維莫司之量之2%。
將依維莫司溶解於比率為1：1之乙醇與丙酮之溶劑混合物中，且然後將BHT、HPMC及乳糖添加至容器中且懸浮。在乾燥器壁溫度為50℃下真空乾燥分散劑。
製造9.09%之微型錠劑依維莫司固體分散劑時，使用turbula混合器將無水乳糖、微晶纖維素及硬脂酸鎂混合5分鐘。在單沖製錠機上使用具有19個直徑為2 mm之沖孔器之微型錠劑衝壓工具壓縮摻合物。施加約18 kN之壓縮力，從而獲得允許實施包覆製程之具有大於10 N(範圍：14-25 N)之足夠錠劑硬度之微型錠劑。
在實驗室規模之流化床包覆機上包覆微型錠劑。製備Eudragit RL100與Eudragit RS100存於比率為55.8：37.2：7.0之異丙醇/丙酮/水之溶劑混合物中之溶液。添加增塑劑檸檬酸三乙酯及防黏劑滑石粉。在入口空氣加熱至27-28℃之處理器中流化微型錠劑且使用底部噴塗製程施加0.8巴之噴塗壓力實施包覆。
實例8：
用乙基纖維素及孔形成劑HPC包覆之持續釋放微型錠劑：
在此實例中，將具有孔形成劑之包衣噴塗至微型錠劑上。
如實例7所闡述製造微型錠劑。
實驗室規模之流化床包覆機用於底部噴塗包覆製程。在 包衣聚合物乙基纖維素N10及孔形成劑HPC EF溶解之前，在無水乙醇中分散增塑劑檸檬酸三乙酯及防黏劑膠質二氧化矽。在入口空氣加熱至43-45℃之處理器中流化微型錠劑且在0.8巴之噴塗壓力下實施包覆。
體外溶解結果：
使用闡述於實例5中之體外溶解方法。
釋放曲線顯示於圖3中。
實例9：
20 mg膠囊，其填充有使用包衣聚合物乙基纖維素及孔形成劑HPC之持續釋放經包覆丸劑：
在此實例中，具有較高藥物載量之丸劑用於填充1號硬膠囊，其中劑量濃度為10或20 mg。可藉由使用HPMC膠囊且添加具有高水分結合能力之超崩解劑交聯聚維酮在化學 穩定性方面對產物進行改良。
如實例2中所闡述產生丸劑，該等丸劑相繼層壓有含有活性物質之基質及保護層。
根據闡述於實例5中之製程，將包衣施加至具保護層多顆粒。將噴塗流體中之聚合物濃度(EC及HPC)設定為10%。使用佔聚合物EC及HPC之10%之量之增塑劑HPC及防黏劑微粉矽膠。
將丸劑填充至1號HPMC膠囊中，且隨後在同一製程中在第二填充站將交聯聚維酮單獨地填充至膠囊中。
實例10：
此實例證實將闡述於以上實例中之延長釋放經包覆丸劑用於製錠製程以獲得作為替代劑型之錠劑係可行的。
在翻轉倉式摻合器中將在實例9中用於填充硬膠囊之延長釋放經包覆丸劑與填充劑微晶纖維素、助流劑膠質二氧化矽及潤滑劑硬脂酸鎂交替混合以獲得用於製錠之適宜摻合物。摻合物中之丸劑濃度保持在40%，以獲得具有完全 嵌入經包覆丸劑之機械穩定錠劑。在單沖機循環上，用4 kN之壓縮力壓縮直徑為9 mm之雙凸錠劑，從而獲得38 N之錠劑硬度。錠劑快速崩解且成錠丸劑之藥物釋放僅在一定程度上受壓緊影響，此可藉由溶解結果得出。
體外溶解結果：
使用闡述於實例5中之體外溶解方法。
釋放曲線顯示於圖6中。
實例11：
亦可藉由形成控制擴散性基質系統替代施加包衣來達成延長釋放曲線。在此實例中，當將兩個等級之具有不同黏度之羥丙甲纖維素(HPMC)組合以獲得具有特定釋放曲線之可膨脹高黏性基質系統時呈現延長釋放基質。
將所有量之賦形劑稱重、篩分並填充至摻合器(例如翻轉倉式混合器)之容器中，且混合適宜時間。在適宜摻和時間剩餘不到5分鐘時添加硬脂酸鎂以確保製錠期間之良好潤滑。在單沖製錠機上使用具有19個直徑為2 mm之沖孔器之微型錠劑衝壓工具壓縮摻合物。施加約12 kN之壓縮力，從而獲得具有大於15 N之足夠錠劑硬度之微型錠劑。
表18(下一頁)：來自人類研究之藥代動力學參數，其比較進食及禁食狀態下3種不同調配物在10 mg之單一劑量下之情況：
IR：習用、即刻釋放、快速崩解錠劑
SR 3h：0號HPMC膠囊中之持續釋放丸劑，5 mg依維莫司/膠囊，3 h內約90%依維莫司釋放，實例5/表8
SR 6h：0號HPMC膠囊中之持續釋放丸劑，5 mg依維莫司/膠囊，6 h內約90%依維莫司釋放，實例5/表7
圖1：5 mg依維莫司持續釋放經包覆丸劑在磷酸鹽緩衝液6.8中之體外釋放曲線，各實例之間之比較，(△)包覆保護層之即刻釋放型(實例1/表1)，(□)經包覆之持續釋放型(實例5/表6)，(◇)經包覆之持續釋放型(實例5/表8)，(○)經包覆之持續釋放型(實例5/表9)。
圖2：5 mg依維莫司持續釋放經包覆丸劑在磷酸鹽緩衝液6.8中之體外釋放曲線，各實例之間之比較，(△)包覆保護層之即刻釋放型(實例1/表1)，(□)包覆有EC及HPMC作為孔形成劑之持續釋放型(實例6/表10)，(◇)包覆有 Eudragit RS/RL 3：7之持續釋放型(實例3/表4)。
圖3：持續釋放經包覆微型錠劑在磷酸鹽緩衝液6.8中之體外釋放曲線，(□)包覆有EC及HPC作為孔形成劑(實例8/表14)。
圖4：包覆有EC及HPC作為孔形成劑之持續釋放經包覆丸劑在磷酸鹽緩衝液6.8中之體外釋放曲線，各實例之間之比較，(□)10 mg具有丸劑之錠劑調配物(實例10表16)，(△)20 mg丸劑(實例9/表15)。
圖5：包覆有EC及HPC作為孔形成劑之持續釋放經包覆丸劑在磷酸鹽緩衝液6.8中之體外釋放曲線，各實例之間之比較，(◇)5 mg調配物(實例5/表8)，(△)20 mg調配物(實例9/表15)。
圖6：在進食及禁食狀態下多次劑量之10 mg依維莫司之血漿濃度曲線之模擬，其比較3種不同調配物：IR：習用、即刻釋放、快速崩解錠劑(頂部線)SR 6h：0號HPMC膠囊中之持續釋放丸劑，5 mg依維莫司/膠囊，3 h內約90%依維莫司釋放，實例5/表6(兩條底部線)SR 3h：0號HPMC膠囊中之持續釋放丸劑，5 mg依維莫司/膠囊，3 h內約90%依維莫司釋放，實例5/表7(剩餘兩條中間線)

Claims (34)

  1. 一種呈多顆粒形式之用於口服投與之延長釋放醫藥調配物，其包括a)40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(rapamycin)及b)至少一層延長釋放包衣，該包衣包括i)水不溶性包衣形成聚合物及ii)視情況選用之孔形成劑。
  2. 如請求項1之延長釋放醫藥調配物，其中該孔形成劑係水溶性纖維素醚，例如羥丙基纖維素(HPC，KlucelTM EF、EXF、LF)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，MethocelTM E3/E5、Pharmacoat 603TM)、聚乙二醇(Macrogol 1500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆(poloxamer)188(Pluronic F68TM)或聚維酮(PVP，Kollidon K25/K30)或其組合。
  3. 如請求項1或2之延長釋放醫藥調配物，其中該孔形成劑係羥丙基纖維素300-600 cp(HPC)、HPMC 2910 3 cP或聚乙二醇或聚維酮。
  4. 如請求項1或2之延長釋放醫藥調配物，其中該包衣形成聚合物係水不溶性纖維素醚(例如乙基纖維素或乙酸纖維素)或聚甲基丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、聚乙酸乙烯酯或其組合。
  5. 如請求項4之延長釋放醫藥調配物，其中該包衣形成聚合物係Eudragit RS或Eudragit RL或其混合物。
  6. 如請求項1或2之延長釋放醫藥調配物，其中該孔形成劑係水溶性纖維素醚且該包衣形成聚合物係水不溶性纖維素醚。
  7. 如請求項1或2之延長釋放醫藥調配物，其中該包衣進一 步包括增塑劑。
  8. 如請求項1或2之延長釋放醫藥調配物，其中該調配物包括存於具有快速溶解或崩解基質層之內層中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
  9. 如請求項8之延長釋放醫藥調配物，其中該快速溶解或崩解基質層位於起始核心上。
  10. 如請求項1或2之延長釋放醫藥調配物，其中該調配物進一步包括保護層。
  11. 如請求項10之延長釋放醫藥調配物，其中該保護層分隔該包括40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層與毗鄰層。
  12. 如請求項11之延長釋放醫藥調配物，其中該毗鄰層係該延長釋放包衣。
  13. 如請求項12之延長釋放醫藥調配物，其中該延長釋放包衣係頂部包衣。
  14. 如請求項13之延長釋放醫藥調配物，其中該保護層包括基質形成劑、防黏劑及視情況選用之無機顏料。
  15. 如請求項14之延長釋放醫藥調配物，其中該保護層包括滑石粉及羥丙甲纖維素(Hypromellose)2910 3 cP。
  16. 一種呈多顆粒形式之用於口服投與之延長釋放醫藥調配物，其包括存於載劑基質中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，該載劑基質包括能夠控制擴散性釋放40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之親水性基質形成劑或能夠控制蝕解性釋放40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之親脂性基質形成劑，及視情況選用之其他功能層及/或包衣。
  17. 如請求項16之延長釋放醫藥調配物，其中該等基質形成劑係海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉(或「CMC鈉」)、甲基纖維素、乙基纖維素及乙酸纖維素或聚甲基丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、羥丙基甲基纖維素(「HPMC」，例如MethocelTM CR等級)、羥丙基纖維素(例如KlucelTM HF/MF)、聚氧乙烯(例如PolyoxTM)或聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」，例如PVP K60、K90)、角叉菜膠(例如ViscarinTM GP-209/GP-379)或其組合。
  18. 如請求項16之延長釋放醫藥調配物，其中該等基質形成劑係單硬脂酸甘油酯(例如Cutina GMS)、山萮酸甘油酯(例如Compritol 888 ATO)、硬脂醇、硬脂(例如GelucireTM)或維生素E聚乙二醇琥珀酸酯(例如Speziol TPGS)或其組合。
  19. 一種包括40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之呈多顆粒形式之用於口服投與之延長釋放醫藥調配物，其中如藉由在900 mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液pH 6.8中之溶解分析法所測定，30分鐘後自該醫藥組合物釋放低於45%之活性成份，且該溶解法係根據Ph.Eur.專題論文2.9.3.使用攪拌方法在75 rpm下實施。
  20. 如請求項19之延長釋放醫藥調配物，該醫藥調配物顯示之組份a)之活體外溶解度為0.5 h時<45%，1 h時20-80%，2 h時>50%及3 h時>65%。
  21. 如請求項20之延長釋放醫藥調配物，其包括a)40-O-(2- 羥基)乙基-雷帕黴素及b)至少一層控制擴散性延長釋放包衣或c)載劑基質，該載劑基質包括能夠控制擴散性釋放之親水性基質形成劑或能夠控制蝕解性釋放之親脂性基質，其中如藉由在900 mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液pH 6.8中之溶解分析法所測定，30分鐘後自該醫藥組合物釋放低於45%之活性成份，且該溶解係根據Ph.Eur.專題論文2.9.3.使用攪拌方法在75 rpm下實施。
  22. 如請求項16或20之延長釋放醫藥調配物，其進一步包括一或多種選自以下之賦形劑：黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑或乾燥劑。
  23. 如請求項20之延長釋放醫藥調配物，其包括交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或羥乙酸澱粉鈉作為內部乾燥劑。
  24. 一種固體劑型，其包括呈微型錠劑、丸劑、微粒、顆粒劑或珠粒形式之如請求項1至23中任一項之延長釋放醫藥調配物。
  25. 如請求項24之固體劑型，其係硬膠囊、錠劑、藥囊或直條藥包。
  26. 如請求項25之固體劑型，其中該硬HPMC膠囊包括額外乾燥劑，例如交聯聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉或羥乙酸澱粉鈉。
  27. 一種製造如請求項1至23中任一項之延長釋放醫藥調配物之方法，其包括 (i)製備有機噴塗流體混合物，其中分散或溶解有呈膠質方式之聚合物及40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，(ii)在核心顆粒之表面上聚結且在移除溶劑後一起融合成固體分散劑之均勻平滑層，(iii)視情況選用其他功能層及修飾釋放性之包衣包覆該等所獲得之顆粒。
  28. 一種製造如請求項1至23中任一項之延長釋放醫藥調配物之方法，其包括(iv)在起始核心顆粒上添加包括活性成份之基質層，(v)視情況在該包括活性成份之基質層上添加保護層，(vi)用延長釋放包衣包覆該等顆粒。
  29. 一種如請求項1至26中任一項之延長釋放醫藥調配物或固體劑型之用途，其用於製造治療mTOR途徑所驅動疾病之藥劑，其中投與依維莫司(everolimus)。
  30. 如請求項1、16或21中任一項之延長釋放醫藥調配物或如請求項24至26中任一項之固體劑型，其用作醫藥品。
  31. 一種如請求項1至23中任一項之延長釋放醫藥調配物或如請求項24至26中任一項之固體劑型之用途，其用於製造治療mTOR途徑所驅動疾病之藥劑。
  32. 一種如請求項1至26中任一項之延長釋放醫藥調配物或固體劑型之用途，其用於製造治療mTOR途徑所驅動疾病之藥劑，其中40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係以1 mg至40 mg之劑量每天投與一次或以20 mg至80 mg之劑量每兩天投與一次或以40 mg至150 mg之劑量每週投與一次。
  33. 一種呈多顆粒形式之用於口服投與之延長釋放醫藥調配物之用途，其用於製造降低患者中之依維莫司Cmax對Cmin比率之藥劑，其中該藥劑包括a)40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素及b)至少一層延長釋放包衣，該包衣包括i)水不溶性包衣形成聚合物及視情況選用之孔形成劑，或c)載劑基質，該載劑基質包括能夠控制擴散性釋放之親水性基質形成劑或能夠控制蝕解性釋放之親脂性基質。
  34. 一種呈多顆粒形式之用於口服投與之延長釋放醫藥調配物，其包括a)40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素及b)至少一層控制擴散性延長釋放包衣及/或c)載劑基質，該載劑基質包括能夠控制擴散性或蝕解性釋放之親水性基質形成劑，其中在穩定狀態下該調配物之Cmax對Cmin比率小於5。
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