WO2017018433A1 - ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法 Download PDF

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trehalose
everolimus
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大 川村
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日本化薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical preparation composition in which the stability of rapamycin or a derivative thereof is improved. Rapamycin or a derivative thereof is very unstable to oxygen, light and moisture, and has problems in storage stability.
  • the present invention is a technology relating to a pharmaceutical preparation composition in which storage stability for such a compound is improved by a highly safe stabilizer considering in vivo administration. Furthermore, the present invention provides long-term stability for storage stability to such compounds, by optimizing the ingredients of the pharmaceutical composition and the preparation method, as compared with pharmaceutical compositions obtained by any currently reported preparation method. Providing a superior pharmaceutical preparation composition.
  • Rapamycin is a macrolide antibiotic found from metabolites of actinomycetes and is known to have an immunosuppressive action. Rapamycin has an inhibitory action on mammalian rapamycin target protein (mTOR) which regulates cell division, proliferation, survival and the like. This mTOR is a major serine-threonine kinase that regulates protein synthesis upon stimulation by growth factors, nutrients and the like, and is known to regulate cell growth, proliferation, survival and angiogenesis. Therefore, focusing on the mTOR inhibitory action of rapamycin, its derivative synthesis has been attempted, and everolimus and temsirolimus have been found as antitumor agents.
  • mTOR mammalian rapamycin target protein
  • Patent Document 1 describes that a solid dispersion obtained by preparing a solution containing a mixture of rapamycins, hydroxypropyl methylcellulose, lactose and the like, and distilling off the solvent is formulated. Further, Patent Document 2 describes a tablet containing the rapamycins everolimus, the disintegrant crospovidone, colloidal silicon dioxide and lactose.
  • Rapamycin or its derivatives are known to be susceptible to oxidation and have very unstable physical properties. Therefore, an antioxidant is usually added to a pharmaceutical preparation containing rapamycin as an active ingredient.
  • an antioxidant is usually added to a pharmaceutical preparation containing rapamycin as an active ingredient.
  • tocopherol is added to the rapamycin preparation (registered trademark Laparimus) and the temsirolimus preparation (registered trademark Tolycel).
  • dibutyl hydroxytoluene (BHT) which is a synthetic antioxidant, is used for everolimus preparations (Affinitle and Certican (registered trademark)).
  • Patent document 3 discloses an efficient method for stabilizing a rapamycin derivative using an antioxidant, which is stabilized by preparing a mixed solution containing everolimus and BHT, which is a synthetic antioxidant, and then removing the solvent. It is reported that an everolimus solid can be obtained.
  • BHT tocopherol and ascorbic acid are mentioned.
  • BHT which is a synthetic antioxidant
  • BHT is a chemical substance whose usage is limited because it has been reported to cause carcinogenicity and reproductive toxicity, while tocopherol is more safe than BHT. Since its antioxidant power is inferior to BHT, the stabilizing effect of rapamycins based on its antioxidant activity is limited.
  • antioxidants to be used as other pharmaceutical additives ascorbic acid and its fat-soluble derivative ascorbyl palmitate are known, but these also have inferior antioxidant effects than synthetic antioxidants such as BHT. Therefore, it is insufficient for application to pharmaceutical preparations containing rapamycins.
  • Patent Document 4 prepares a solid dispersion by adding an ethanol solution of everolimus to a water-soluble polymer such as hypromellose to prepare a solid dispersion, and a stable everolimus composition can be obtained without using an antioxidant. Have reported that.
  • the present invention has been found to be able to suppress the oxidation or degradation of rapamycin or its derivative by using trehalose as an additive in a pharmaceutical preparation containing rapamycin or its derivative, and completed the invention. That is, the present application is summarized as the inventions of the following [1] to [9].
  • a pharmaceutical composition comprising (A) rapamycin or a derivative thereof, and (B) trehalose.
  • a composition in which the stability of rapamycin or its derivative is improved can be prepared by using a pharmaceutical composition containing rapamycin or its derivative and trehalose in combination.
  • a solution containing both of them it is preferable to prepare a solution containing both of them and then use a solid mixture obtained therefrom.
  • Such a solid mixture is a mixture in which rapamycin or a derivative thereof and trehalose are associated at a molecular level, and it is difficult to express in a chemical structure or properties.
  • an antioxidant may be further added to suppress the decrease in the content of rapamycin or its derivative due to oxidation.
  • a pharmaceutical preparation comprising the pharmaceutical composition of the above [1] to [5].
  • the present application also includes a method for producing a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof and trehalose.
  • a solid mixture in which rapamycin or a derivative thereof and trehalose are associated at a molecular level can be prepared.
  • an antioxidant it may be added at the time of solution preparation, and may be added to the solid mixture.
  • Rapamycin or a derivative thereof prepared by preparing a solution containing (A) rapamycin or a derivative thereof and (B) trehalose, adding a cellulose derivative and / or a saccharide thereto, and removing the solvent
  • a method of producing a pharmaceutical preparation containing [9] A pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof which is prepared by preparing a solution containing (A) rapamycin or a derivative thereof and (B) trehalose and removing a solvent is obtained, and a cellulose composition is obtained thereby A method for producing a pharmaceutical preparation containing rapamycin or a derivative thereof obtained by adding a derivative and / or a saccharide.
  • the cellulose derivative and / or saccharide used as a pharmaceutical additive in the preparation of a pharmaceutical preparation containing rapamycin or a derivative thereof as in the production method of the above [8] or [9] is rapamycin or a derivative thereof and trehalose at molecular level
  • the solid mixture may be added at the stage of preparation of the solid mixture associated therewith, or may be added after the preparation of the solid mixture.
  • rapamycin or a derivative-containing pharmaceutical composition produced by dropping a solution of rapamycin or a derivative thereof onto a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C. and then removing the solvent is It has been found that the stabilizing effect of rapamycin or a derivative thereof is exhibited for a long time, and the invention has been completed. That is, the present application is summarized as the inventions of the following [10] to [16].
  • a method for producing a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof which is prepared by adding a solution containing rapamycin or a derivative thereof to a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C.
  • the present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition which is prepared by adding and mixing a solution containing rapamycin or the like which is an active ingredient of a pharmaceutical agent to saccharides which hardly exhibit hygroscopicity in a solid state.
  • the pharmaceutical composition obtained by the present production method can suppress the degradation of rapamycin as an active ingredient or a derivative thereof, and can provide a pharmaceutical composition excellent in storage stability.
  • a water-soluble polymer carrier such as a stabilizer or a water-soluble cellulose derivative
  • a solution containing rapamycin or a derivative thereof by adding a water-soluble polymer carrier such as a stabilizer or a water-soluble cellulose derivative to a solution containing rapamycin or a derivative thereof, the effect of suppressing degradation of rapamycin etc. can be further improved. It is possible to provide a stable and stable pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof which is prepared by adding a solution containing rapamycin or a derivative thereof to a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C.
  • the present invention is a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof and the above-mentioned saccharide, but a composition prepared by adding the rapamycin etc. as a solution to the saccharide exhibits extremely high stability. This is a physical property different from a pharmaceutical composition prepared by physically mixing the rapamycin or the like and the saccharide, or a pharmaceutical composition prepared from a solution containing both of them.
  • the pharmaceutical composition obtained in the present invention is suitably represented as a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof specified by the production method shown in the above [15] and the saccharide, and the clarity of the invention
  • the pharmaceutical composition according to the above [15] wherein the content of rapamycin or a derivative thereof is at least 80% relative to the initial value after storage for 14 days at 60 ° C. and about 49% relative humidity under light shielding.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in storage stability, and in a more preferable embodiment, it is a pharmaceutical composition specified by the storage stability.
  • the present invention described in the above [1] to [9], it is possible to suppress reduction of the content of the active ingredient associated with oxidation or decomposition of rapamycin or its derivative, secure long-term stability, and have high safety rapamycin or its derivative It is possible to provide a pharmaceutical composition containing In addition, it is possible to provide a pharmaceutical preparation containing rapamycin or a derivative thereof which can ensure long-term stability and which is highly safe.
  • the pharmaceutical composition and pharmaceutical preparation of the present invention is a pharmaceutical preparation which avoids the use of BHT which may cause carcinogenicity or reproductive toxicity, and is a pharmaceutical preparation containing rapamycin or a derivative thereof which secures stability and safety. is there.
  • a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof which can suppress reduction of the active ingredient content associated with oxidation or decomposition of rapamycin or a derivative thereof and secure long-term stability. Can be manufactured.
  • Rapamycin or a derivative thereof and a pharmaceutical composition containing trehalose and a method for producing the same
  • the pharmaceutical composition of the present invention is (A) trehalose to inhibit oxidation or decomposition of rapamycin or a derivative thereof (B) trehalose It is characterized by using. The details will be described below.
  • the present invention contains (A) rapamycin or a derivative thereof as an active ingredient.
  • Rapamycin commonly name sirolimus
  • Rapamycin derivatives refer to those chemically modified with rapamycin as a parent.
  • examples of rapamycin derivatives include 16-O-substituted rapamycin (see, eg, WO 94/022136), 40-O-substituted rapamycin (see, eg, US 5258389, WO 94/09010), carboxylate-substituted rapamycin (eg, WO 92/05179). See, for example, amido substituted rapamycin (see, eg, US 5118677), fluorine substituted rapamycin (see, eg, US 5100883), acetal substituted rapamycin (see, eg, US 5151413) and the like.
  • Rapamycin or a derivative thereof of the present invention is not limited to these compounds, but can be mentioned as preferred compounds to be applied.
  • the rapamycin derivative is a 40-O-substituted rapamycin derivative in which the 40-position hydroxyl group of the cyclohexyl group of rapamycin is substituted with a hydroxyalkyl group, a hydroxyalkoxyalkyl group, an acylaminoalkyl group and an aminoalkyl group, and a hydroxy-substituted acyl group. preferable.
  • More preferable rapamycin derivatives include 40-O- (2-hydroxyethyl) rapamycin (; everolimus), 40-O- [3-hydroxy-2- (hydroxymethyl) -2-methylpropanoate] rapamycin (; temsirolimus ).
  • rapamycin sirolimus
  • everolimus everolimus
  • temsirolimus rapamycin or its derivative of the present invention.
  • the (A) rapamycin or a derivative thereof is preferably used at a quality level of a compound that can be used as a pharmaceutical.
  • the (B) trehalose used in the present invention is a disaccharide formed by ⁇ , ⁇ -glycosidic bond of glucose, and is used as a pharmaceutical additive or a food additive.
  • any compound having a disaccharide structure formed by ⁇ , ⁇ -glycosidic bond of glucose in the chemical structure can be used without particular limitation. Therefore, the derivative may be used as (B) trehalose.
  • Trehalose derivatives which can be used include ⁇ -maltosyl ⁇ , ⁇ -trehalose, ⁇ -maltotriosyl ⁇ , ⁇ -trehalose, ⁇ -maltotetraosyl ⁇ , ⁇ -trehalose, and ⁇ -maltopentaosyl ⁇ , Examples include ⁇ -oligoglucosyl ⁇ , ⁇ -trehaloses such as ⁇ -trehalose.
  • each of trehalose and / or trehalose derivatives according to (B) may be used alone or in combination. It is preferred to use trehalose.
  • the addition amount of (B) trehalose in the present invention may be 0.1 parts by mass or more with respect to 1 part by mass of (A) rapamycin or its derivative. Preferably, 0.2 parts by mass or more may be used, and more preferably, 0.5 parts by mass or more is used.
  • trehalose has no physical property that impairs the stability of rapamycin or its derivative, and is not a substance having a limitation on the amount used as a pharmaceutical additive, so the upper limit of the amount used is not particularly limited.
  • (B) trehalose is used in an amount of 0.1 to 100 parts by mass with respect to 1 part by mass of (A) rapamycin or its derivative Is preferred.
  • the amount is more preferably 0.2 to 50 parts by mass, still more preferably 0.5 to 20 parts by mass, and particularly preferably 0.5 to 10 parts by mass.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes two components of (A) rapamycin or a derivative thereof and (B) trehalose, and is not particularly limited as long as it is an embodiment in which both are present as a mixture.
  • Be As a method of mixing both there is a method of mixing (A) rapamycin or a derivative thereof and (B) trehalose in a solid state and mechanically mixing optionally using a mixer or the like. At that time, an appropriate solvent may be added to promote the dispersion of both.
  • (A) and (B) are mixed in the solid state, it is advantageous to use powder or granular components each having a small particle diameter of 0.1 to 10 mm as an average particle diameter from the viewpoint of improving dispersibility. is there.
  • a solution of either component of (A) rapamycin or a derivative thereof or (B) trehalose may be prepared, mixed with the other component in the solid state, and optionally mechanically mixed.
  • a solution containing both is prepared, and the solvent is removed from the solution. It is preferable that it is a solid mixture containing (A) rapamycin or its derivative and (B) trehalose obtained by Such a solid mixture is considered to be a mixture in which rapamycin or a derivative thereof and trehalose are associated at a molecular level, and is a mixed form in which trehalose has a most effective effect on rapamycin or a derivative thereof.
  • a solvent which can be used to prepare a solution containing (A) rapamycin or its derivative and (B) trehalose As a solvent which can be used to prepare a solution containing (A) rapamycin or its derivative and (B) trehalose, (A) rapamycin or its derivative and (B) trehalose can be dissolved together It can be used without limitation.
  • solvents may be used alone or in combination of two or more solvents. Although not limited to these solvents, it can be mentioned as a preferred solvent to be applied. In view of removing the solvent later, it is preferable to use a solvent having a boiling point of 120 ° C. or less which can be distilled off under mild conditions, and water, methanol, ethanol, propanol, acetonitrile, acetone, methyl ethyl ketone, Ethyl acetate, butyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, pentane, heptane, diethyl ether, t-butyl methyl ether are preferred.
  • the amount of the solvent used may be such that (A) rapamycin or a derivative thereof and (B) trehalose are completely dissolved, and the amount used can be adjusted appropriately.
  • heating may be appropriately performed to promote dissolution of (A) rapamycin or a derivative thereof and (B) trehalose.
  • the solution temperature at the time of solution preparation is not particularly limited, but it is preferable to prepare the solution at 0 to 80 ° C. in consideration of the stability of (A) rapamycin or its derivative.
  • the method for preparing rapamycin or a derivative thereof and trehalose-containing solution in the present invention is not particularly limited as long as rapamycin or a derivative thereof and trehalose are dissolved together.
  • rapamycin or a derivative thereof and trehalose are mixed in advance, and a solvent in which the component is dissolved is added and dissolved there, a solution in which a solvent is added to rapamycin or a derivative thereof and dissolved, and a solvent in trehalose
  • the method of mixing the dissolved solution is mentioned. Although not limited to these preparation methods, they can be mentioned as preferable preparation methods to be applied.
  • a method of removing a solvent from the solution containing (A) rapamycin or a derivative thereof and (B) trehalose a method of distilling off the solvent may be mentioned.
  • the solvent can be removed by heating the solution as a method of distilling off the solvent, it is preferable in that case that the solvent can be removed under mild temperature conditions by setting the pressure under reduced pressure. Also, spray drying can be used to remove the solvent to obtain a solid mixture.
  • the solvent for crystallization is particularly limited as long as it is miscible with the solution of (A) rapamycin or its derivative and (B) trehalose, and (A) and (B) are insoluble or poorly soluble solvents. It can be applied without.
  • the solvent for crystallization include water, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, hexane, heptane, toluene and the like.
  • the type and amount of the crystallization solvent may be appropriately set according to the type and amount of the solution preparation solvent.
  • a solvent for crystallization is added to a solution containing (A) rapamycin or a derivative thereof and (B) trehalose, and a solid mixture containing (A) and (B) is crystallized and optionally cooled to crystallize.
  • a suspension can be prepared and the solvent removed by filtration to obtain a solid mixture.
  • an antioxidant can be optionally used in combination with trehalose as a stabilizing adjuvant for securing the stability of rapamycin or its derivative.
  • trehalose a stabilizing adjuvant for securing the stability of rapamycin or its derivative.
  • the well-known antioxidant which shows the stabilization effect of rapamycin and its derivative (s) can be used.
  • the antioxidant can be suitably used in an amount that does not impair the stability of rapamycin or its derivative.
  • the addition amount in the case of using an antioxidant is not particularly limited, the antioxidant is preferably used in an amount of 0.1 to 100 parts by mass with respect to 1 part by mass of (A) rapamycin or its derivative.
  • the amount is more preferably 0.1 to 50 parts by mass, still more preferably 0.5 to 20 parts by mass.
  • the said antioxidant is separately added and used with respect to the mixture of (A) rapamycin or its derivative (s), and (B) trehalose. Further, an antioxidant may be added to a solid mixture prepared from the solution of (A) and (B). Alternatively, a solution containing (A) and (B) and an antioxidant may be prepared and used as a solid mixture containing (A), (B) and an antioxidant by removing the solvent.
  • an antioxidant is used in the pharmaceutical composition of the present invention, a solution containing (A) rapamycin or a derivative thereof and (B) trehalose, and an antioxidant is prepared, and the solvent is removed (A), It is preferred to use as a solid mixture comprising (B) and an antioxidant.
  • the method of removing the solvent the method of distilling off the solvent and the method of crystallization and filtration may be mentioned as in the method described above.
  • a spray drying method may be used as a method of distilling off the solvent.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain a cellulose derivative and / or a saccharide. These are used as pharmaceutical additives for preparing pharmaceutical formulations.
  • the cellulose derivative can be used without particular limitation as long as it is an additive generally used in the preparation of pharmaceutical preparations.
  • crystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate phthalate, low substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxymethylpropylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and the like can be mentioned.
  • any additive that is usually used in the preparation of a pharmaceutical preparation can be used without particular limitation.
  • lactose mannitol, maltose, erythritol, sorbitol, fucose, xylitol, fructose, inositol and trehalose are used.
  • the cellulose derivative and / or the saccharide may be used alone or in combination of two or more.
  • the cellulose derivative and / or saccharide is used by being added to a pharmaceutical composition containing (A) rapamycin or a derivative thereof, (B) trehalose and an optional antioxidant. That is, a cellulose derivative and / or a saccharide is added to (A) rapamycin or a derivative thereof, (B) trehalose and any antioxidant to prepare a mixture and used (addition method 1).
  • the cellulose derivative and / or saccharide may be added to a solid mixture prepared from a solution containing (A) and (B) and an optional antioxidant to prepare a mixture (addition method 2) ).
  • these cellulose derivatives and / or saccharides, (A), (B) and optional antioxidants with each other they should be sufficiently dispersed by mechanical mixing treatment using a mixer or the like. Is preferred.
  • addition method 3 is a method of adding a cellulose derivative and / or a saccharide to a solution containing (A), (B) and an optional antioxidant, in which case the cellulose derivative and / or the saccharide is added to the solution Is not required to be dissolved, and may be in the form of a suspension.
  • the solvent can be removed to prepare a mixture of a solid mixture containing (A), (B) and an optional antioxidant and a cellulose derivative and / or a saccharide.
  • a method of removing the solvent a method of distilling the solvent may be mentioned. It is preferred to distill off the solvent under reduced pressure.
  • a solvent removal method may be employed using a spray drying method.
  • a solid mixture containing (A), (B) and an optional antioxidant and a cellulose derivative and / or saccharide is prepared by adding the solvent for crystallization to prepare a suspension, and removing the solvent by filtration. A mixture can be prepared.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is not limited to trehalose, antioxidants, cellulose derivatives and saccharides described above, and other additives usually used for preparing a pharmaceutical preparation to the extent that the effects of the present invention are not impaired. You may include it.
  • excipients for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, pH adjusters, inorganic salts, solvents and the like may be applied.
  • excipient lactose, maltose, mannitol, sucrose, erythritol, fucose, xylitol, fructose, inositol, starch and the like can be mentioned.
  • carmellose, crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose, sodium starch glycolate, carmellose calcium, croscarmellose sodium and the like can be mentioned.
  • binder hydroxypropyl cellulose, pipromellose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and the like can be mentioned.
  • lubricant magnesium stearate, calcium stearate, sodium fumarate stearate, talc, sucrose fatty acid ester and the like can be mentioned.
  • pH adjusters include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, malic acid, mesylate, tosylate, besylate and the like.
  • a buffer containing an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, or an ammonium salt as a main component of these acid additives may be used.
  • the inorganic salts include calcium chloride, sodium chloride, calcium oxide, magnesium sulfate and the like.
  • As the solvent usually, water, physiological saline, 5% glucose or aqueous mannitol, water-soluble organic solvents (eg, glycerol, ethanol, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, polyethylene glycol, cremophore, etc. single solvents or the like) Mixed solvents), polyethylene glycols (eg, polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 4000, etc.).
  • These additives can be used without particular limitation as long as the purity is acceptable for pharmaceutical preparation applications.
  • One of these additives may be used alone, or a mixture of these may be used. It is optionally used in preparing the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation.
  • this invention A method for producing a pharmaceutical composition containing rapamycin or a derivative thereof, which comprises adding a solution containing rapamycin or a derivative thereof to a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C.
  • Pharmaceutical composition The details will be described below.
  • rapamycin and rapamycin derivatives are as described above in the present specification.
  • the solvent for preparing a solution of rapamycin or a derivative thereof can be applied without particular limitation as long as it can dissolve rapamycin.
  • a solvent having a boiling point of 120 ° C. or less which can be distilled off under mild conditions.
  • a solvent having a boiling point of 120 ° C. or less which can be distilled off under mild conditions.
  • the solvent used in the present invention it is preferable to use a solvent in which saccharides having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C. described later are insoluble or hardly soluble. Therefore, it is particularly preferable to use methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, acetone, isopropyl acetate and ethyl acetate in the above-mentioned preferred solvents. These solvents may be used alone or in combination.
  • the amount of the solvent used may be such that rapamycin or a derivative thereof is completely dissolved, and the amount used can be appropriately adjusted.
  • a solution containing 1 to 1000 mg / mL or less is prepared as the concentration containing rapamycin or its derivative, and preferably a solution of 10 to 500 mg / mL.
  • heating may be appropriately carried out to promote dissolution of rapamycin or its derivative.
  • the solution temperature at the time of solution preparation is not particularly limited, but it is preferable to prepare the solution at 0 to 80 ° C. in consideration of the stability of rapamycin or its derivative.
  • the present invention uses saccharides having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C. as a carrier of a pharmaceutical composition. “The critical relative humidity at 25 ° C. is 95% or more” indicates that the physical property hardly absorbs moisture in a storage environment having a relative humidity at 25 ° C. of 95% or less.
  • the critical relative humidity can be measured, for example, by the method described in the literature, European Journal of Pharmaceutical Sciences 41 (2010) 383-387.
  • the present invention can be applied without particular limitation as long as the saccharide has a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C.
  • Saccharides of such physical properties can be found in monosaccharides, oligosaccharides and the like, and are generally recognized as low hygroscopic saccharides by those skilled in the art.
  • the saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C. is preferably a sugar alcohol or a disaccharide, and is preferably one or more saccharides selected from the group consisting of mannitol, lactose, trehalose and maltose. These saccharides may be used alone or in combination of two or more. It is particularly preferred to use lactose.
  • the addition amount of saccharides having a critical relative humidity at 25 ° C. of 95% or more in the present invention may be 0.5 parts by mass or more with respect to 1 part by mass of rapamycin or its derivative. Preferably, 1 part by mass or more may be used, and more preferably, 2 parts by mass or more is used. It is sufficient if 5 parts by mass or more is used.
  • saccharides having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C. have no particular problem in safety, so the upper limit of the amount used is not particularly limited, and should be set at a usable amount as a pharmaceutical.
  • the saccharide in an amount of 0.5 to 100 parts by mass with respect to 1 part by mass of rapamycin or a derivative thereof.
  • the amount is preferably 0.5 to 50 parts by mass, more preferably 1 to 50 parts by mass, and still more preferably 2 to 50 parts by mass.
  • the solution containing rapamycin or a derivative thereof further includes the use of a solution containing a stabilizer.
  • the stabilizing agent is not particularly limited as long as it is added to rapamycin or a derivative thereof to suppress oxidation, photodegradation, and hydrolysis of rapamycin or a derivative thereof to maintain stability.
  • a stabilizer known antioxidants and stabilizers that show the stabilizing effect of rapamycin and its derivatives can be used.
  • nitrous acid for example, nitrous acid, ascorbic acid, sodium ascorbate, ascorbic acid stearic acid ester, ascorbic acid palmitic acid ester, sulfurous acid, alpha thioglycerin, edetic acid, erythorbic acid, cysteine hydrochloride, citric acid, sodium citrate, hydrogen citrate Sodium, dihydrogen sodium citrate, dichloroisocyanuric acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), thioglycolic acid, thiomalic acid, tocopherol, trehalose, pyrosulfite, butylhydroxyanisole, 1,3-butylene glycol, pentaerythritol tetrakis [ 3- (3,5-Di-t-butyl 4-hydroxyphenyl) propionate] benzotriazole, isopropyl gallate, 2-mercaptobenzimidazole, lecithin etc And the like.
  • the stabilizing agent is not limited to these compounds, but can be mentioned as a preferable stabilizing agent to be applied to the present invention.
  • the above-mentioned stabilizers may be used alone or in combination. More preferably, sodium ascorbate, ascorbic acid stearic acid ester, disodium hydrogen citrate, sodium dihydrogen citrate, dibutyl hydroxytoluene (BHT), tocopherol, trehalose, butyl hydroxyanisole, isopropyl gallate, lecithin as a stabilizer. Can be mentioned. Most preferably, sodium ascorbate, ascorbic acid stearic acid ester, disodium hydrogen citrate, dibutyl hydroxytoluene (BHT), tocopherol, trehalose and lecithin are mentioned.
  • the stabilizer can be suitably used in an amount that does not impair the stability of rapamycin or a derivative thereof.
  • the amount of the stabilizer added is preferably 0.0001 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of rapamycin or its derivative.
  • the amount is more preferably 0.0005 to 1.0 parts by mass, and still more preferably 0.001 to 1.0 parts by mass.
  • the stabilizer is preferably added to rapamycin or its derivative solution and applied in a completely dissolved state.
  • a more preferred embodiment of the present invention is to use a solution containing a water-soluble polymer carrier in a solution containing rapamycin or a derivative thereof.
  • the water-soluble polymer carrier is not particularly limited as long as it is a water-soluble polymer carrier applicable as an additive for pharmaceuticals, and can be applied.
  • Examples of the water-soluble polymer carrier include water-soluble synthetic polymer derivative carriers, water-soluble cellulose derivative carriers, and the like.
  • Examples of the water-soluble synthetic polymer derivative carrier include povidone, macrogol, polyvinyl alcohol, methacrylic acid copolymer and the like. These water-soluble synthetic polymer derivative carriers may be used alone or in combination.
  • the water-soluble cellulose derivative is a water-soluble polymer in which a part of hydrogen atoms of hydroxyl group of cellulose is substituted by a substituent such as methyl group, ethyl group, propyl group, hydroxypropyl group, carboxymethyl group and the like.
  • the water-soluble cellulose derivative used in the present invention is preferably one acceptable as a pharmaceutical additive, and specifically, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl ethyl cellulose And ceracephates, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, carboxymethylcellulose, and alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts thereof, and the like.
  • hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropyl cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, hypromellose phthalate ester may be mentioned, and most preferably hydroxypropyl methylcellulose.
  • the addition amount of the water-soluble polymer carrier in the present invention is preferably 0.1 parts by mass or more with respect to 1 part by mass of rapamycin or its derivative. More preferably, 0.5 parts by mass or more is used. That is, the water-soluble polymer carrier can be appropriately used in an amount that does not impair the stability of rapamycin or its derivative.
  • the amount of the stabilizer added is preferably 0.1 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of rapamycin or its derivative.
  • the amount is more preferably 0.1 to 5.0 parts by mass, still more preferably 0.5 to 5.0 parts by mass.
  • the water-soluble polymer carrier may be added to rapamycin or its derivative solution and may be completely dissolved, or the water-soluble polymer carrier may be suspended. You may use.
  • the rapamycin or its derivative solution may contain other additives which are usually used to prepare a pharmaceutical preparation to the extent that the effects of the present invention are not impaired.
  • other additives which are usually used to prepare a pharmaceutical preparation to the extent that the effects of the present invention are not impaired.
  • pH adjusters, inorganic salts and the like may be applied.
  • pH adjusters and inorganic salts those mentioned above in the present specification can be mentioned.
  • the other additive is preferably used in an amount of 0.01 to 10 parts by mass with respect to 1 part by mass of rapamycin or its derivative.
  • the other additive may be added to rapamycin or its derivative solution and may be completely dissolved or suspended, and may be used in any manner.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared by adding and mixing a solution containing the rapamycin or its derivative or the like to a saccharide having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C. in a solid state.
  • the saccharide in which the critical relative humidity at 25 ° C. in the solid state is 95% or more is preferably only the saccharide, but other saccharides usually used for preparing a pharmaceutical preparation as long as the effects of the present invention are not impaired. It may contain an additive. That is, the present invention is summarized as adding a solution containing rapamycin or a derivative thereof to a solid carrier containing saccharides having a critical relative humidity of 95% or more at 25 ° C.
  • excipients for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, pH adjusters, inorganic salts and the like may be applied.
  • excipients disintegrants, binders, lubricants, pH adjusters, and inorganic salts include those described above in the present specification.
  • These additives can be used without particular limitation as long as the purity is acceptable for pharmaceutical preparation applications.
  • One of these additives may be used alone, or a mixture of these may be used. It is optionally used in preparing the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation.
  • the method of adding the solution containing rapamycin or its derivative to the saccharide in the solid state is not particularly limited, but the method of uniformly mixing the solution of rapamycin and the saccharide with the saccharide is used. Is preferred, and a method of dropping the solution to the saccharide is preferred. More preferably, the solution is dropped in a spray form. It is more preferable to add the solution dropwise while mixing the saccharides.
  • the solvent it is preferable to remove the solvent after adding a solution containing the rapamycin or a derivative thereof to the saccharide in a solid state.
  • the solvent can be removed by heating the solution, it is preferable to set the pressure under reduced pressure since the solvent can be removed under mild temperature conditions.
  • a solid mixture can be obtained by blowing air and drying an inert gas such as nitrogen into the dryer and drying it.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can suppress the oxidation and degradation of the active ingredient rapamycin or a derivative thereof and prevent the reduction in the content of the active ingredient associated therewith, a pharmaceutical composition excellent in storage stability can be obtained. It can be prepared.
  • the storage stability of the present invention can be evaluated using a test method related to physicochemical stability in drug development. For example, when stored for 14 days in a storage room adjusted to about 49% relative humidity with a saturated aqueous solution of cobalt chloride at 60 ° C. under light shielding, which is an accelerated test, the content of rapamycin or its derivative is at least the initial value. It is a physical property containing 80%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention prepared by the method described above can be used to prepare a pharmaceutical preparation. That is, the pharmaceutical composition of the present invention can be combined with an additive that is usually used to prepare a pharmaceutical preparation to prepare a pharmaceutical preparation.
  • an additive that is usually used to prepare a pharmaceutical preparation to prepare a pharmaceutical preparation.
  • additives for example, excipients, disintegrants, binders, lubricants, pH adjusters, inorganic salts, solvents and the like may be applied. Examples of the excipients, disintegrants, binders, lubricants, pH adjusters, inorganic salts, and solvents may include those described above in the present specification.
  • These additives can be used without particular limitation as long as the purity is acceptable for pharmaceutical preparation applications. One of these additives may be used alone, or a mixture of these may be used. It is optionally used in preparing the pharmaceutical composition or pharmaceutical preparation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention described in the above ⁇ 1> and ⁇ 2> can be manufactured as a pharmaceutical comprising the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical preparation forms are tablets, dispersed tablets, chewable tablets, effervescent tablets, lozenges, drops, hard capsules, soft capsules, granules, powders, pills, dry syrups, soaking / decoctions, lozenges , Syrups, drinks, suspensions, orally disintegrating tablets, internal preparations such as jellies, suppositories, patches, plasters, ointments, creams, mousses, solutions, eye drops, aerosols There can be mentioned external preparations such as agents and sprays.
  • the pharmaceutical composition of the present invention when used as an injection, it can be used as an aqueous injection, non-aqueous injection, suspension injection, emulsion injection, intradermal as a preparation used for dissolution or suspension when used.
  • injection subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, central intravenous injection, intraarterial injection, intraspinal injection and the like can be mentioned. Although it is not limited to these, it can be mentioned as a preferable preparation form to be applied and a route of administration.
  • Medicaments using the pharmaceutical composition of the present invention can be applied to the treatment of diseases.
  • Applicable diseases include, for example, suppression of rejection in transplantation of heart, lung, combined cardiopulmonary, liver, kidney, pancreas, skin, cornea etc., for example, arthritis, rheumatic disease, systemic lupus erythematosus, polychondritis, scleroderma Disease, Wegener's granuloma, dermatomyositis, chronic active hepatitis, myasthenia gravis, psoriasis, Stephen-Johnson syndrome, idiopathic sprue, autoimmune inflammatory colitis, endocrine ophthalmopathy, Graves' disease, noditis, multiple sclerosis Disease, primary biliary hepatitis, juvenile diabetes (type I diabetes), uveitis, keratoconjunctivitis sicca, vernalkeratoconjunctivitis, interstitial pulmonary fibros
  • the dosage of the pharmaceutical composition using the pharmaceutical composition of the present invention can be naturally changed according to the sex, age, physiological condition, pathological condition etc. of the patient, for example, 0.01 to 100 mg / day as rapamycin or its derivative per adult per day.
  • Administer m 2 body surface area
  • Example A1 In a test tube, 70 mg of everolimus was weighed, 350 ⁇ L of EtOH was added, and ultrasound was irradiated for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. To this solution, 100 ⁇ L of an aqueous solution of trehalose dihydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (829 mg / mL) was added. This mixed solution was weighed into a mortar with 630 mg of anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, manufactured by DFE Pharma) and 70 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). The solution was dropped with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare a pharmaceutical composition containing everolimus of Example A1.
  • trehalose dihydrate manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Comparative Example A1 In a test tube, 70 mg of everolimus was weighed, 200 ⁇ L of EtOH was added, and ultrasound was irradiated for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. This solution was weighed into a mortar with 630 mg of anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, manufactured by DFE Pharma) and 70 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). The solution was dropped with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare a pharmaceutical composition containing everolimus of Comparative Example A1.
  • Super Tab registered trademark
  • TC-5 E Type manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Comparative Example A2 70 mg of everolimus was weighed in a test tube, 100 ⁇ L of a solution of dihydroxybutyltoluene (BHT, manufactured by MERCK) EtOH (14 mg / mL) was added, and ultrasound was irradiated for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. 100 ⁇ L of EtOH is added to this mixed solution and diluted, then, anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, DFE Pharma) 630 mg and hypromellose (TC-5 E Type, Shin-Etsu Chemical) 70 mg are weighed into a mortar and pestle The mixture was added dropwise with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask, and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare an everolimus-containing pharmaceutical composition of Comparative Example A2.
  • BHT dihydroxybutyltoluene
  • Comparative Example A3 70 mg of everolimus was weighed in a test tube, 100 ⁇ L of DL- ⁇ -tocopherol (RIKE E oil 1000, Riken Vitamin Co., Ltd.) EtOH solution (14 mg / mL) was added, and ultrasound was irradiated for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. 100 ⁇ L of EtOH is added to this mixed solution and diluted, then, anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, DFE Pharma) 630 mg and hypromellose (TC-5 E Type, Shin-Etsu Chemical) 70 mg are weighed into a mortar and pestle The mixture was added dropwise with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare an everolimus-containing pharmaceutical composition of Comparative Example A3.
  • RIKE E oil 1000 Riken Vitamin Co., Ltd.
  • Example A1 which concerns on this invention has the outstanding performance in which a stabilization effect is long-lasting compared with a comparative example.
  • Example A2 In a test tube, 50 mg of everolimus was weighed, 300 ⁇ L of EtOH was added, and ultrasound was irradiated for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. To this solution was added 133.34 ⁇ L of an aqueous solution of trehalose dihydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (592.25 mg / mL) and 10 ⁇ L of an aqueous solution of ascorbic acid sodium salt (manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) (100 mg / mL).
  • trehalose dihydrate manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • ascorbic acid sodium salt manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd.
  • This mixed solution was weighed into a mortar with 450 mg of anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, manufactured by DFE Pharma) and 50 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). The solution was dropped with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare a pharmaceutical composition containing everolimus of Example A2.
  • Super Tab registered trademark
  • TC-5 E Type manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Example A3 In a test tube, 50 mg of everolimus was weighed, 100 ⁇ L of ascorbic acid (manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) EtOH solution (10 mg / mL) was added, and ultrasound was irradiated for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. 200 ⁇ L of EtOH was added to this mixed solution to dilute, and then 133.34 ⁇ L of an aqueous solution of trehalose dihydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (592.25 mg / mL) was added.
  • ascorbic acid manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd.
  • EtOH solution 10 mg / mL
  • Example A4 In a test tube, 50 mg of everolimus was weighed, 300 ⁇ L of EtOH was added, and ultrasound was irradiated for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. To this solution, 200 ⁇ L of trehalose dihydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution (592.25 mg / mL) was added. This mixed solution was weighed into a mortar with 450 mg of anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, manufactured by DFE Pharma) and 50 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.). The solution was dropped with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare an everolimus-containing pharmaceutical composition of Example A4.
  • trehalose dihydrate manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Comparative Example A4 In a test tube, 50 mg of everolimus was weighed, 100 ⁇ L of a solution of dihydroxybutyltoluene (BHT, manufactured by MERCK) EtOH (10 mg / mL) was added, and the mixture was irradiated with ultrasonic waves for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. 100 ⁇ L of EtOH is added to this mixed solution and diluted, then anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, DFE Pharma) 450 mg and hypromellose (TC-5 E Type, Shin-Etsu Chemical) 50 mg are weighed into a mortar and pestle The mixture was added dropwise with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure in an evaporator for 3 hours to prepare an everolimus-containing pharmaceutical composition of Comparative Example A4.
  • BHT dihydroxybutyltoluene
  • Example A5 In a test tube, 50 mg of everolimus was weighed, 300 ⁇ L of EtOH was added, and ultrasound was irradiated for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. In this solution, 200 ⁇ L of an aqueous solution of trehalose dihydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (592.25 mg / mL), 10 ⁇ L of an aqueous solution of ascorbic acid sodium salt (manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd.) (100 mg / mL), and hydrogen citrate 10 ⁇ L of sodium (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution (100 mg / mL) was added.
  • trehalose dihydrate manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • ascorbic acid sodium salt manufactured by Sakai Chemical Industry Co., Ltd.
  • hydrogen citrate 10 ⁇ L of sodium (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) aqueous solution 100 mg / m
  • Comparative Example A5 In a test tube, 50 mg of everolimus was weighed, 100 ⁇ L of a solution of dihydroxybutyltoluene (BHT, manufactured by MERCK) EtOH (10 mg / mL) was added, and the mixture was irradiated with ultrasonic waves for 10 minutes to confirm dissolution of everolimus. 100 ⁇ L of EtOH is added to this mixed solution and diluted, then anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, DFE Pharma) 450 mg and hypromellose (TC-5 E Type, Shin-Etsu Chemical) 50 mg are weighed into a mortar and pestle The mixture was added dropwise with a Pasteur pipette and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare an everolimus-containing pharmaceutical composition of Comparative Example A5.
  • BHT dihydroxybutyltoluene
  • Test Example A2 About 500 mg of the pharmaceutical composition obtained by the method of Examples A2 to A5 and Comparative Examples A4 and A5 is collected in a brown sample bottle, and the lid is not covered, and the desiccator is conditioned at 60 ° C./saturated cobalt chloride aqueous solution under light shielding. I saved it inside. In addition, about 500 mg of the pharmaceutical composition obtained by the method of Example A5 and Comparative Example A5 is collected in a brown sample bottle, and without lid, in a desiccator conditioned at 60 ° C./saturated cobalt chloride aqueous solution under light shielding. saved.
  • the residual rate was calculated according to the following equation.
  • the everolimus residual rate (%) (HPLC measurement everolimus peak area / powder weighing value at each time point) / (HPLC measurement everolimus peak area / powder weighing value before storage (initial) at the respective time points whose results are summarized in Table 3 and Table 4 ) ⁇ 100
  • Examples A2 to A5 showed the same or more stabilization effect as compared with BHT used as an antioxidant in the everolimus preparation.
  • BHT has been reported to exhibit carcinogenicity and reproductive toxicity, and is a substance with a limited amount used.
  • Trehalose, ascorbic acid and citric acid used in Examples A2 to A5 are known as highly safe additives widely used as pharmaceutical additives and food additives. Therefore, the present invention can provide a pharmaceutical preparation that avoids the use of synthetic antioxidants of which safety is a concern, and can obtain a stabilizing effect of rapamycin or a derivative thereof equal to or higher than that of synthetic antioxidants.
  • Example B1 Weigh 150 mg of everolimus in a test tube, add 10 ⁇ L of dibutyl hydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (30 mg / mL) and 750 ⁇ L of absolute ethanol, irradiate ultrasound for 5 minutes, and confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 150 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to the mixed solution, and ultrasonic waves were applied for 5 minutes.
  • BHT dibutyl hydroxytoluene
  • TC-5 E Type manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • the mixed solution was added dropwise with a Pasteur pipette into a place where 1350 mg of anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, manufactured by DFE Pharma) was weighed in a mortar and stirred using a pestle.
  • the powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare a pharmaceutical composition according to Example B1.
  • the critical relative humidity at 25 ° C. of lactose is 95% or more.
  • Comparative Example B1 After weighing 150 mg of everolimus in a test tube, 10 ⁇ L of dibutyl hydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (30 mg / mL) and 75 mL of absolute ethanol were added, and then a homogenizer (ULTRA-TURRAX® T25 digital, IKA The solution was stirred at 10,000 rpm for 1 minute using a company manufacturer, and dissolution of everolimus was confirmed.
  • BHT dibutyl hydroxytoluene
  • Comparative Example B3 In a test tube, 75 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was weighed, and 300 ⁇ L of water was added to dissolve hypromellose. This solution was weighed with 150 mg everolimus and 1425 mg of anhydrous lactose (Super Tab (registered trademark) 21 AN, manufactured by DFE Pharma) in a mortar and stirred with a pestle, and then added dropwise with a Pasteur pipette and stirred using a pestle did.
  • TC-5 E Type manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Everolimus drug substance is a physical property that decomposition reaction such as oxidation rapidly progresses under storage condition of 60 ° C./saturated cobalt chloride aqueous solution (about 49% relative humidity) under light shielding.
  • everolimus preparations (Afinitol (R) tablets and Certican (R) tablets) are pharmaceutical compositions of everolimus formulated with hypromellose, lactose and dibutylhydroxytoluene (BHT). It manufactures.
  • Comparative Example B1 is a composition prepared to simulate the pharmaceutical composition described in Patent Document 1 (Japanese Patent Application Publication No. 11-509223).
  • Comparative Example B2 is a pharmaceutical composition in consideration of the stability of everolimus described in Patent Document 4 (International Publication WO 2013/022201).
  • Example B1 was shown to suppress oxidation and the like of everolimus as compared to known pharmaceutical compositions and to exhibit high stability. This indicates that the stability of everolimus is greatly influenced not only by the formulation of additives but also by the method of preparation. That is, it has become clear that the pharmaceutical composition prepared by the method of adding everolimus solution to lactose results in the improvement of the stability of everolimus. That is, the pharmaceutical composition of Example B1 according to the present invention contains 80% or more of everolimus which is an active ingredient after 14 days under storage conditions in which a relative humidity is adjusted about 49% with a saturated cobalt chloride solution at 60.degree. It was shown to have the contained stability.
  • Example B1 secures the content of the active ingredient based on the onset of drug efficacy, and can prevent the occurrence of side effects that are of concern due to degradation products. It has been shown that the present invention can provide a highly safe pharmaceutical preparation having high stability of an active ingredient such as everolimus.
  • Example B2 Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 ⁇ L of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 ⁇ L of absolute ethanol, and irradiate ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 30 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to this mixed solution, and ultrasonic waves were applied for 5 minutes.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • TC-5 E Type manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • This mixed solution was added dropwise with a Pasteur pipette to a place where 270 mg of trehalose (manufactured by Hayashibara Co., Ltd.) was weighed in a mortar, and stirred using a pestle.
  • the powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare a pharmaceutical composition according to Example B2.
  • the critical relative humidity at 25 ° C. of trehalose is 95% or more.
  • Example B3 Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 ⁇ L of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 ⁇ L of absolute ethanol, and irradiate ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 30 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to this mixed solution, and ultrasonic waves were applied for 5 minutes.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • TC-5 E Type manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • This mixed solution was added dropwise with a Pasteur pipette to a weighing point of 270 mg of D-mannitol (manufactured by Roquette Pharma) in a mortar, and stirred using a pestle.
  • the powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare a pharmaceutical composition according to Example B3.
  • the critical relative humidity at 25 ° C. of mannitol is 95% or more.
  • Comparative Example B5 Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 ⁇ L of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 ⁇ L of absolute ethanol, and irradiate ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 30 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to this mixed solution, and ultrasonic waves were applied for 5 minutes.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • TC-5 E Type manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • Comparative Example B6 Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 ⁇ L of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 ⁇ L of absolute ethanol, and irradiate ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did. Thereafter, 30 mg of hypromellose (TC-5 E Type, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) was added to this mixed solution, and ultrasonic waves were applied for 5 minutes.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • TC-5 E Type manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • This mixed solution was added dropwise with a Pasteur pipette to a place where 270 mg of glucose (manufactured by Sanei Saccharification Co., Ltd.) was weighed in a mortar, and stirred using a pestle. The powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare a pharmaceutical composition according to Comparative Example B6.
  • the critical relative humidity at 25 ° C. of glucose is about 90%.
  • Comparative Example B7 Weigh 30 mg of everolimus in a test tube, add 10 ⁇ L of dibutylhydroxytoluene (BHT, manufactured by MERCK) absolute ethanol solution (6 mg / mL) and 120 ⁇ L of absolute ethanol, and irradiate ultrasound for 5 minutes to confirm dissolution of everolimus did.
  • BHT dibutylhydroxytoluene
  • TC-5 E Type manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • the powder was transferred to an eggplant flask and dried under reduced pressure with an evaporator for 3 hours to prepare a pharmaceutical composition according to Comparative Example B7.
  • Test Example B2 About 250 mg of the pharmaceutical composition obtained by the method of Examples B2 and B3 and Comparative Examples B5 to B7 is collected in a brown sample bottle and not covered, 60 ° C./saturated aqueous solution of cobalt chloride under light shielding (relative humidity about 49% It was stored in a desiccator adjusted in temperature. The remaining amount of everolimus after 7 days and 14 days of storage test was measured by liquid chromatography (HPLC), and the remaining rate of everolimus at each time point was calculated. The residual rate was calculated according to the following equation. The results are shown in Table 6.
  • the pharmaceutical composition (Examples B2 and B3) using trehalose and mannitol as sugars to which the everolimus solution is dropped also remains everolimus on the 14th day under storage condition of 60 ° C./saturated cobalt chloride aqueous solution (about 49% relative humidity) under light shielding The rates were both above 80%.
  • the pharmaceutical compositions using sorbitol and glucose (Comparative Examples B5 and B6) and the pharmaceutical composition using the water-soluble cellulose derivative hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose)
  • the decomposition of everolimus proceeds rapidly After 14 days, about 30 to 50% were decomposed.
  • Comparative Example B7 ensured a certain level of everolimus stability, yellow discoloration of the pharmaceutical composition was observed under the storage conditions of this test. From the above results, it has become clear that trehalose and mannitol can also be applied as saccharides to which an everolimus solution is added. These are saccharides with a relative critical humidity of 95% or more at 25 ° C., and it was suggested that it is important to use saccharides with low hygroscopicity.
  • Rapamycin or a derivative thereof is a physical property that is susceptible to chemical changes such as oxidation, and in order to be marketed as a pharmaceutical preparation, it is necessary to ensure stability under storage conditions. It was revealed that the chemical stability of rapamycin or its derivative is greatly influenced not only by the additive composition including the antioxidant such as BHT but also by the formulation method. That is, it was found that the pharmaceutical composition prepared by the method of adding the everolimus solution to the saccharide having a relative critical humidity of 95% or more at 25 ° C. leads to the improvement of the everolimus stability.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention secures the content of the active ingredient based on the onset of drug efficacy, and can prevent the occurrence of side effects that are of concern due to degradation products. Therefore, it has been shown that the present invention can provide a pharmaceutical preparation having high stability and higher safety of an active ingredient such as everolimus.

Abstract

本発明の課題は、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保でき、且つ安全性が高い医薬組成物を提供することである。本発明によれば、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する医薬組成物、並びにラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法が提供される。

Description

ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法
　本発明は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を向上させた医薬製剤組成物に関する。ラパマイシン又はその誘導体は、酸素、光及び水分に対して非常に不安定であり、保存安定性に課題がある。本発明は、そのような化合物に対する保存安定性を、生体内投与を考慮した安全性に優れた安定化剤によって向上させた医薬製剤組成物に関する技術である。さらに本発明は、そのような化合物に対する保存安定性を、医薬組成物の成分及び製造方法を最適化することにより、現在報告されているあらゆる製造方法で得られる医薬組成物よりも、長期安定性に優れた医薬製剤組成物を提供する技術である。
　ラパマイシン（シロリムス）は、放線菌の代謝産物から見出されたマクロライド系抗生物質であり、免疫抑制作用を有することが知られている。ラパマイシンは細胞の分裂や増殖、生存などを調節する哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍａｍｍａｌｉａｎ　ｔａｒｇｅｔ　ｏｆ　ｒａｐａｍｙｃｉｎ；ｍＴＯＲ）の阻害作用を有する。このｍＴＯＲは、増殖因子や栄養素などによる刺激により蛋白質の合成を調節する主要なセリン・スレオニンキナーゼであり、細胞の成長、増殖、生存及び血管新生を調節することが知られている。そこで、ラパマイシンのｍＴＯＲ阻害作用に着目して、その誘導体合成が試みられ、エベロリムスとテムシロリムスが抗腫瘍剤として見出されている。
　ラパマイシン又はその誘導体を含む医薬品を提供するための、医薬製剤が報告されている。特許文献１は、ラパマイシン類、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び乳糖等の混合物を含む溶液を調製し、溶媒溜去することで得られる固体分散体を製剤化することを記載している。また、特許文献２には、ラパマイシン類であるエベロリムス、崩壊剤であるクロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及び乳糖を含有する錠剤が記載されている。
　ラパマイシン又はその誘導体は、酸化を受け易く非常に不安定な物性であることが知られている。そこで、ラパマイシン類を有効成分とする医薬品製剤には、通常、抗酸化剤が添加されている。例えば、ラパマイシン製剤（登録商標　ラパリムス）及びテムシロリムス製剤（登録商標　トーリセル）には、トコフェロールが添加されている。また、エベロリムス製剤（登録商標　アフィニト－ル及びサーティカン）には、合成抗酸化剤であるジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）が使用されている。
　ラパマイシン誘導体の抗酸化剤を用いた効率的な安定化方法について、特許文献３では、エベロリムスと合成抗酸化剤であるＢＨＴを含む混合溶液を調製し、その後溶媒を除去することで、安定化されたエベロリムス固体が得られることを報告している。なお、この文献において用いられる抗酸化剤としては、ＢＨＴ、トコフェロール及びアスコルビン酸を挙げている。
　しかしながら、合成抗酸化剤であるＢＨＴは、癌原性や生殖毒性が発現するとの報告があるため、使用量が制限される化学物質である、一方、トコフェロールは、安全性はＢＨＴよりも高いものの、その抗酸化力はＢＨＴより劣るため、その抗酸化作用に基づくラパマイシン類の安定化効果には限度がある。
　その他の医薬品用添加剤として用いられる抗酸化剤として、アスコルビン酸やその脂溶性誘導体であるパルミチン酸アスコルビルが知られているが、これらもＢＨＴのような合成抗酸化剤よりも抗酸化効果は劣るため、ラパマイシン類を含む医薬製剤への適用には不十分である。
　一方、特許文献４は、エベロリムスのエタノール溶液をヒプロメロース等の水溶性高分子に添加し造粒することで固体分散体を調製して、抗酸化剤を用いずに安定なエベロリムス組成物が得られることを報告している。
特表平１１－５０９２２３号公報 特表２００５－５０７８９７号公報 特表２００２－５３１５２７号公報 国際公開ＷＯ２０１３／０２２２０１号
　本発明の目的は、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤に用いる、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保でき、且つ安全性が高い医薬組成物を提供することである。本発明の別の目的は、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤に用いる、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保できる医薬組成物の製造方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、医薬品として流通保存条件下における長期安定性が確保できるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤を提供することである。
　本発明は、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤において、トレハロースを添加剤として用いることでラパマイシン又はその誘導体の酸化又は分解が抑制できることを見出し、発明を完成させるに至った。すなわち、本願は以下［１］～［９］の発明を要旨とする。
［１］　（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する医薬組成物。
　本発明では、ラパマイシン又はその誘導体とトレハロースを組み合せて含有させた医薬組成物とすることでラパマイシン又はその誘導体の安定性が向上した組成物を調製することができる。
［２］　（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する溶液を調製し、溶媒を除去することにより調製される前記［１］に記載の医薬組成物。
　ラパマイシン又はその誘導体とトレハロースの混合態様としては、両者を含む溶液を調製した後、そこから得られる固体混合物とすることが好ましい。このような固体混合物は、ラパマイシン又はその誘導体とトレハロースが分子レベルで会合した混合物であり、化学構造体や特性等で表すことが困難である。そこで、本発明に係る（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体と（Ｂ）トレハロースを含有する医薬組成物のより詳細な態様を、前記［２］で示される製造方法により特定されるラパマイシン又はその誘導体とトレハロースを含有する固体混合物として表すことが適当であり、発明の明確性の要件を充足しているものと考える。
［３］　（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、（Ｂ）トレハロースを０．１～１００．０質量部を含む、前記［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］　更に、抗酸化剤を含有する前記［１］～［３］の何れか一項に記載の医薬組成物。
　本発明の医薬組成物において、ラパマイシン又はその誘導体の酸化による含量低下を抑制するために、更に抗酸化剤を添加しても良い。
［５］　セルロース誘導体及び／又は糖類を含む前記［１］～［４］の何れか一項に記載の医薬組成物。
［６］　前記［１］～［５］の医薬組成物を含有する医薬製剤。
　また、本願はラパマイシン又はその誘導体とトレハロースを含有する医薬組成物の製造方法も発明の要旨に含まれる。
［７］　（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する溶液を調製し、溶媒を除去することにより調製されるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法。
　上記製造方法により、ラパマイシン又はその誘導体とトレハロースが分子レベルで会合した固体混合物を調製することができる。更に抗酸化剤を用いる場合は、溶液調製時に添加しても良く、該固体混合物に対して添加しても良い。
［８］　（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する溶液を調製し、これにセルロース誘導体及び／又は糖類を添加して、溶媒を除去することにより調製されるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
［９］（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する溶液を調製し、溶媒を除去することにより調製されるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物を得て、これにセルロース誘導体及び／又は糖類を添加して得られるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
　上記［８］又は［９］の製造方法のように、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の調製において、医薬添加剤として用いるセルロース誘導体及び／又は糖類は、ラパマイシン又はその誘導体とトレハロースが分子レベルで会合した固体混合物調製段階で添加しても良く、該固体混合物を調製した後に添加しても、そのどちらでも良い。
　さらに本発明は、ラパマイシン又はその誘導体の溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に滴下して、その後、溶媒を除去することで製造されたラパマイシン又はその誘導体含有医薬組成物が、ラパマイシン又はその誘導体の安定化効果を長期間示すことを見出し、発明を完成させるに至った。すなわち、本願は以下［１０］～［１６］の発明を要旨とする。
［１０］　ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加することにより調製されるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法。
　本発明では、医薬品の有効成分であるラパマイシン等を含む溶液を、固体状態にある吸湿性をほとんど示さない糖類へ添加して混合することにより調製される医薬組成物の製造方法に関する。本製造方法により得られる医薬組成物は、有効成分であるラパマイシン又はその誘導体の分解を抑制し、保存安定性に優れた医薬組成物を提供することができる。
［１１］　ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類が０．５～５０質量部である前記[１０]に記載の医薬組成物の製造方法。
［１２］　ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液が、安定化剤を含有する前記［１０］又は［１１］に記載の医薬組成物の製造方法。
［１３］　ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液が、水溶性高分子担体を含有する前記［１０］～［１２］の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
［１４］　ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液が、水溶性セルロース誘導体を含有する前記［１０］～［１３］の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
　本発明の製造方法において、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液に、安定化剤や水溶性セルロース誘導体等の水溶性高分子担体を添加することにより、ラパマイシン等の分解抑制効果を一層向上させることができ、安定性に優れた医薬組成物を提供することを可能とする。
［１５］　ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加することにより調製されるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物。
　本発明はラパマイシン又はその誘導体と前記糖類を含有する医薬組成物であるが、該ラパマイシン等を溶液として、該糖類に添加して調製される組成物が、極めて高い安定性を奏する。これは該ラパマイシン等と該糖類を物理的に混合した医薬組成物や、これらを共に含有した溶液から調製される医薬組成物とは異なる物性である。このような本発明に係る医薬組成物のより詳細な態様を、化学構造体や特性等により示すことが困難である。そこで、本発明で得られる医薬組成物は、前記［１５］で示される製造方法により特定されるラパマイシン又はその誘導体と前記糖類を含有する医薬組成物として表すことが適当であり、発明の明確性の要件を充足しているものと考える。
［１６］　遮光下６０℃、相対湿度約４９％にて１４日保存した後において、ラパマイシン又はその誘導体の含有量が初期値に対して少なくとも８０％を含有する前記［１５］に記載の医薬組成物。
　本発明の医薬組成物は保存安定性に優れるものであり、より好ましい態様においては、前記保存安定性により特定される医薬組成物である。
　上記［１］～［９］に記載した本発明により、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保でき、且つ安全性が高いラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物を提供することができる。また、長期安定性が確保でき、且つ安全性が高いラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤を提供することができる。本発明の医薬組成物及び医薬製剤は、癌原性や生殖毒性が懸念されるＢＨＴの使用を回避した製剤処方であり、安定性と安全性を確保したラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤である。
　上記［１０］～［１６］に記載した本発明により、ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解に伴う有効成分含量の低減を抑制し、長期安定性が確保できるラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物を製造することができる。
＜１＞ラパマイシン又はその誘導体並びにトレハロースを含有する医薬組成物、並びにその製造方法について
　本発明の医薬組成物は、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解を抑制するために、（Ｂ）トレハロースを用いることを特徴とする。以下にその詳細を説明する。
　本発明は、有効成分として（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体を含有する。
　ラパマイシン（一般名　シロリムス）は、イースター島の土壌から分離された放線菌Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　Ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓの代謝産物から単離されたマクロライド骨格を有する化合物である。
　ラパマイシン誘導体とは、ラパマイシンを母格として化学修飾を施したものを指す。ラパマイシン誘導体としては、例えば、１６－Ｏ－置換ラパマイシン（例えばＷＯ９４／０２２１３６を参照）、４０－Ｏ－置換ラパマイシン（例えばＵＳ５２５８３８９、ＷＯ９４／０９０１０を参照）、カルボン酸エステル置換ラパマイシン（例えばＷＯ９２／０５１７９を参照）、アミド置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１１８６７７を参照）、フッ素置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１００８８３を参照）、アセタール置換ラパマイシン（例えばＵＳ５１５１４１３を参照）等が挙げられる。本発明のラパマイシン又はその誘導体は、これらの化合物に限定されるものではないが、適用する好ましい化合物として挙げることができる。
　ラパマイシン誘導体としては、ラパマイシンのシクロヘキシル基の４０位ヒドロキシル基がヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アシルアミノアルキル基及びアミノアルキル基、ヒロドキシ置換アシル基で置換されている４０－Ｏ－置換ラパマイシン誘導体が好ましい。
　より好ましいラパマイシン誘導体としては、４０－Ｏ－(２－ヒドロキシエチル)ラパマイシン（；エベロリムス）、４０－Ｏ－［３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）－２－メチルプロパノエート］ラパマイシン（；テムシロリムス）である。
　本発明の（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体としては、ラパマイシン（シロリムス）、エベロリムス、テムシロリムスを用いることが好ましい。
　該（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体は、医薬品として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが好ましい。
　本発明に使用する（Ｂ）トレハロースとは、グルコースがα、α－グリコシド結合してできた二糖であり、医薬品添加剤や食品添加剤として用いられている。当該（Ｂ）トレハロースとして、化学構造内にグルコースがα、α－グリコシド結合してできた二糖構造をもつ化合物であれば、特に限定することなく用いることができる。したがって、（Ｂ）トレハロースとしてその誘導体を用いても良い。用いることができるトレハロース誘導体としては、α－マルトシルα，α－トレハロース、α－マルトトリオシルα，α－トレハロース、α－マルトテトラオシルα，α－トレハロース、及びα－マルトペンタオシルα，α－トレハロース等のα－オリゴグルコシルα，α－トレハロース類が挙げられる。
　本発明において、（Ｂ）に係るトレハロース及び／又はトレハロース誘導体は、それぞれを単独で用いても良く、併用して用いても良い。
　トレハロースを用いることが好ましい。
　本発明における（Ｂ）トレハロースの添加量は、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．１質量部以上を用いれば良い。好ましくは、０．２質量部以上を用いればよく、より好ましくは０．５質量部以上の使用である。本発明において、トレハロースはラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なう物性はなく、また医薬品用添加物として使用量に制限がある物質ではないことから、その使用量の上限は特になく、医薬品として実用可能な使用量において設定されるべきである。
　ラパマイシン又はその誘導体の安定性確保と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、（Ｂ）トレハロースは０．１～１００質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．２～５０質量部であり、更に好ましくは０．５～２０質量部であり、０．５～１０質量部あることが殊更に好ましい。
　本発明の医薬組成物は（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体と（Ｂ）トレハロースの２成分が含まれており、両者が混合して存在する態様であれば、特に限定されることなく本発明に含まれる。両者の混合方法としては、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体と（Ｂ）トレハロースをそれぞれ固体状態で混合し、任意に混合機等を用いて機械的に混合する方法が挙げられる。その際、適当な溶剤を添加して両者の分散を促進しても良い。該（Ａ）及び（Ｂ）を固体状態で混合する場合は、平均粒子径として０．１～１０ｍｍ小さい粒径の粉体又は顆粒状の各成分を用いることが分散性向上の点で有利である。
　また、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体又は（Ｂ）トレハロースの何れか一方の成分の溶液を調製し、これを固体状態のもう一方の成分と混合し、任意に機械的に混合する方法でも良い。
　本発明の医薬組成物において、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体と（Ｂ）トレハロースの２成分が混合して存在する態様としては、両者を含有する溶液を調製し、この溶液から溶剤を除去することにより得られる（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体と（Ｂ）トレハロースを含有する固体混合物であることが好ましい。このような固体混合物は、ラパマイシン又はその誘導体とトレハロースが分子レベルで会合した混合物となっていると考えられ、トレハロースのラパマイシン又はその誘導体に対する安定化効果が最も発揮される混合形態である。
　（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体と（Ｂ）トレハロースを含有する溶液を調製するために、用いることができる溶媒としては、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体と（Ｂ）トレハロースが共に溶解するものであれば限定されずに用いることができる。例えば、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、３－メチル－１－ブタノール、１－ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン、ギ酸、酢酸、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。また、これらの溶媒は単独で用いても良く、２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒でもよい。これらの溶媒に限定されるものではないが、適用する好ましい溶媒として挙げることができる。
　該溶媒は後に除去することを考慮すると、温和な条件で溜去することが可能である沸点が１２０℃以下の溶媒を用いることが好ましく、水、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ペンタン、へプタン、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテルが好ましい。
　該溶媒の使用量は、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体及び（Ｂ）トレハロースが完全に溶解すれば良く、適宜、使用量を調整することができる。
　また、溶液調製において、適宜加温をして（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体及び（Ｂ）トレハロースの溶解を促しても良い。溶液調製時の溶液温度は、特に限定されるものではないが、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体の安定性を考慮して０～８０℃で溶液を調製することが好ましい。
　本発明におけるラパマイシン又はその誘導体、並びにトレハロースを含有する溶液の調製方法としては、ラパマイシン又はその誘導体とトレハロースが共に溶解する方法であれば特に限定されない。例えば、ラパマイシン又はその誘導体、並びにトレハロースをあらかじめ混合させておき、そこに該成分が溶解する溶媒を添加し溶解させる方法、ラパマイシン又はその誘導体に溶媒を加えて溶解させた溶液と、トレハロースに溶媒を加えて溶解させた溶液を混合する方法が挙げられる。これらの調製法に限定されるものではないが、適用する好ましい調製法として挙げることができる。
　（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体と（Ｂ）トレハロースを含有する溶液から、溶媒を除去する方法としては、溶媒を溜去する方法が挙げられる。溶媒を溜去する方法としては、前記溶液を加熱することで溶媒除去することができるが、その際、減圧条件とすることで温和な温度条件で溶媒を除去することができることから好ましい。また、噴霧乾燥法を用いて溶媒を除去して、固体混合物を得ることができる。
　また、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体と（Ｂ）トレハロースを含有する溶液から、（Ａ）及び（Ｂ）を含有する固体混合物を析出させた後、濾過法により溶媒を除去する方法を採用しても良い。該固体混合物を析出させる方法としては、冷却して晶析を促す、いわゆる再結晶方法や、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体及び（Ｂ）トレハロースの溶液に混和可能であり、且つ（Ａ）及び（Ｂ）が不溶性又は難溶性の晶析用溶媒を添加して晶析する、いわゆる沈殿析出方法が挙げられる。
　前記晶析用溶媒としては、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体及び（Ｂ）トレハロースの溶液に対して混和可能で、且つ（Ａ）及び（Ｂ）が不溶性又は難溶性溶媒であれば特に限定することなく適用することができる。該晶析用溶媒としては、水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等を挙げることができる。晶析用溶媒の種類や使用量は、溶液調製溶媒の種類や量に応じて、適宜、設定して良い。
　（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体及び（Ｂ）トレハロースを含む溶液に、晶析用溶媒を添加し、（Ａ）及び（Ｂ）を含む固体混合物を晶析させ、任意に冷却することにより晶析を促し懸濁液を調製し、濾過法により溶媒を除去することで固体混合物を得ることができる。
　本発明の医薬組成物には、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を確保する安定化補助剤として、任意に抗酸化剤をトレハロースと組み合わせて用いることができる。該抗酸化剤としては、ラパマイシン及びその誘導体の安定化効果を示す公知の抗酸化剤を用いることができる。例えば、亜硝酸塩、アスコルビン酸及びその塩、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、亜硫酸塩、アルファチオグリセリン、エデト酸及びその塩、エリソルビン酸及びその塩、塩酸システイン、クエン酸及びその塩、ジクロルイソシアヌール酸、ジブチルヒドロキシトルエン、レシチン、チオグリコール酸及びその塩、チオリンゴ酸及びその塩、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、ピロ亜硫酸塩、ブチルヒドロキシアニソール、１，３－ブチレングリコール、ペンタエリトリトールテトラキス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル４－ヒドロキシフェニル）プロピオナート］ベンゾトリアゾール、没食子酸イソプロピル、２－メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。これらの化合物に限定されるものではないが、適用する好ましい化合物として挙げることができる。
　該抗酸化剤は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。抗酸化剤を用いる場合の添加量は特に制限されるものではないが、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、抗酸化剤は０．１～１００質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．１～５０質量部であり、更に好ましくは０．５～２０質量部である。
　前記抗酸化剤は、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体及び（Ｂ）トレハロースの混合物に対して、別途添加して用いられる。また、該（Ａ）と（Ｂ）の溶液から調製される固体混合物に対して抗酸化剤を添加して用いても良い。若しくは、該（Ａ）と（Ｂ）及び抗酸化剤を含有する溶液を調製して、溶媒を除去することにより（Ａ）、（Ｂ）及び抗酸化剤を含む固体混合物として用いても良い。
　本発明の医薬組成物において抗酸化剤を用いる場合、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体及び（Ｂ）トレハロース、並びに抗酸化剤を含有する溶液を調製して、溶媒を除去することにより（Ａ）、（Ｂ）及び抗酸化剤を含む固体混合物として用いることが好ましい。該固体混合物を得る方法において、溶媒を除去する方法としては、前述した方法と同様に、溶媒を溜去する方法、晶析して濾過する方法が挙げられる。溶媒を溜去する方法として、噴霧乾燥方法を用いても良い。
　本発明の医薬組成物は、セルロース誘導体及び／又は糖類を添加しても良い。これらは、医薬品の製剤を調製するための製剤用添加剤として用いる。
　セルロース誘導体としては、医薬品製剤調製において通常用いられている添加剤であれば特に限定されることなく用いることができる。例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を挙げることができる。結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることが好ましい。
　また糖類としては、医薬品製剤調製において通常用いられている添加剤であれば特に限定されることなく用いることができる。例えば、アラビノース、イソマルトース、イノシトール、エリスリトール、ガラクトサミン、ガラクトース、キシリトール、キシロース、グルコサミン、グルコース、ゲンチオビオース、コージビオース、ショ糖、セロビオース、ソホロース、ソルビトール、チオグルコース、ツラノース、デオキシリボース、ニゲロース、パラチノース、フコース、フルクトース、マンニトール、マルトース、マンノース、メリビオース、ラクトース、ラムノース、ラミナリビオース、トレハロース等が挙げられる。ラクトース、マンニトール、マルトース、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、トレハロースを用いることが好ましい。
　前記セルロース誘導体及び／又は糖類は、単独で用いても複数種類で併用して用いても良い。
　セルロース誘導体及び／又は糖類は、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、（Ｂ）トレハロース及び任意の抗酸化剤を含有する医薬組成物に添加して用いられる。
　すなわち、セルロース誘導体及び／又は糖類は、（Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、（Ｂ）トレハロース及び任意の抗酸化剤に対して添加して混合物を調製して用いられる（添加方法１）。また、（Ａ）と（Ｂ）並びに任意の抗酸化剤を含む溶液から調製される固体混合物に対して、該セルロース誘導体及び／又は糖類を添加して混合物を調製しても良い（添加方法２）。
　これら、セルロース誘導体及び／又は糖類と、（Ａ）、（Ｂ）及び任意の抗酸化剤を固体同士で混合する場合、混合機等を用いて機械的に混合処理を施して十分に分散させることが好ましい。
　また、別法として、（Ａ）、（Ｂ）及び任意の抗酸化剤を含有する溶液と、該セルロース誘導体及び／又は糖類を混合し、この混合物から溶媒を除去することにより（Ａ）、（Ｂ）及び任意の抗酸化剤を含む固体混合物とセルロース誘導体及び／又は糖類の混合物として用いても良い（添加方法３）。
　前記添加方法３は、（Ａ）、（Ｂ）及び任意の抗酸化剤を含む溶液に、セルロース誘導体及び／又は糖類を添加する方法であるが、この場合、該溶液にセルロース誘導体及び／又は糖類が溶解する必要はなく、懸濁液状態であっても良い。この混合体から、溶媒を除去して、（Ａ）、（Ｂ）及び任意の抗酸化剤を含む固体混合物とセルロース誘導体及び／又は糖類の混合物を調製することができる。溶媒の除去方法としては、溶媒を溜去する方法が挙げられる。減圧下で溶媒を溜去することが好ましい。また、噴霧乾燥法を用いて溶媒除去する方法を採用しても良い。
　前記晶析用溶媒を添加して懸濁液を調製し、濾過により溶媒を除去することにより、（Ａ）、（Ｂ）及び任意の抗酸化剤を含む固体混合物とセルロース誘導体及び／又は糖類の混合物を調製することができる。
　本発明の医薬組成物は、前述した、トレハロース、抗酸化剤、セルロース誘導体及び糖類の他に本発明の効果を妨げない範囲で、医薬品製剤を調製するために通常の用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、溶剤等を適用しても良い。
　賦形剤としては、ラクトース、マルトース、マンニトール、スクロース、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、デンプン等を挙げることができる。
　崩壊剤としては、カルメロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
　結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
　滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリン酸ナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
　ｐＨ調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
　無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
　溶剤としては、通常、水、生理食塩水、５％ブドウ糖又はマンニトール水溶液、水溶性有機溶媒（例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等の単一溶媒又はこれらの混合溶媒）、ポリエチレングリコール類（例えば、ポリエチレングリコール３００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００、ポリエチレングリコール４０００等）が挙げられる。
　これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
＜２＞ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法について
　本発明は、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加するする工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法、並びに該製造方法により調製される医薬組成物に関する。以下にその詳細を説明する。
　ラパマイシン及びラパマイシン誘導体の定義及び具体例等は、本明細書中上記した通りである。
　本発明において、ラパマイシン又はその誘導体の溶液を調製するための溶媒は、ラパマイシンを溶解できれば特に限定されることなく適用することができる。例えば、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、２－メチル－１－プロパノール、３－メチル－１－ブタノール、１－ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン、ギ酸、酢酸、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。
　これらの溶媒は単独で用いても良く、２種類以上の溶媒を用いた混合溶媒でもよい。本発明は上記の溶媒の使用に限定されるものではないが、適用する好ましい溶媒として挙げることができる。
　該溶媒は後に除去することを考慮すると、温和な条件で溜去することが可能である沸点が１２０℃以下の溶媒を用いることが好ましい。例えば、水、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ペンタン、へプタン、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテルが好ましい。
　また、本発明で用いる溶媒は、後述する２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類が不溶性又は難溶性の溶媒を用いることが好ましい。したがって、上記の好ましい溶媒において、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、アセトン、酢酸イソプロピル、酢酸エチルを用いることが特に好ましい。これらの溶媒をそれぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
　該溶媒の使用量は、ラパマイシン又はその誘導体が完全に溶解すれば良く、適宜、使用量を調整することができる。好ましくはラパマイシン又はその誘導体含有濃度として、１～１０００ｍｇ／ｍＬ以下の溶液を調製することであり、好ましくは、１０～５００ｍｇ／ｍＬの溶液である。
　また溶液調製において、適宜加温を行いラパマイシン又はその誘導体の溶解を促しても良い。溶液調製時の溶液温度は、特に限定されるものではないが、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を考慮して０～８０℃で溶液を調製することが好ましい。
　本発明は、医薬組成物の担体として２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を用いる。「２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である」とは、２５℃における相対湿度が９５％以下の保存環境において、ほとんど吸湿しない物性であることを示す。臨界相対湿度は、例えば文献、Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　４１　（２０１０）３８３－３８７記載の方法で測定することができる。
　本発明は、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類であれば特に限定されずに適用することができる。このような物性の糖類は単糖類、オリゴ糖等において見出すことができ、当業者において低吸湿性の糖類として通常認知されている。
　当該２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類としては、糖アルコール又は二糖類が好ましく、マンニトール、乳糖、トレハロース及びマルトースからなる群から選択される１種以上の糖類が好ましい。これらの糖類はそれぞれ単独で用いても良く、２種類以上を併用して用いても良い。乳糖を用いることが特に好ましい。
　本発明における２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類の添加量は、ラパマイシン又はその誘導体が１質量部に対し、０．５質量部以上を用いれば良い。好ましくは、１質量部以上を用いれば良く、更に好ましくは２質量部以上の使用である。５質量部以上を用いれば十分量である。本発明において、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類は安全上特に問題ないことから、その使用量の上限は特になく、医薬品として実用可能な使用量において設定されるべきである。
　ラパマイシン又はその誘導体の安定性確保と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、当該糖類は０．５～１００質量部で用いることが好ましい。好ましくは０．５～５０質量部であり、より好ましくは１～５０質量部であり、更に好ましくは２～５０質量部である。
　本発明のより好ましい態様として、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液は、更に安定化剤が含有した溶液を用いることが挙げられる。
　安定化剤とは、ラパマイシン又はその誘導体に添加することでラパマイシン又はその誘導体の酸化や光分解、加水分解を抑制して、安定性を持続させるものであれば特に限定されない。このような安定化剤としては、ラパマイシン及びその誘導体の安定化効果を示す公知の抗酸化剤や安定化剤を用いることができる。
　例えば、亜硝酸、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、亜硫酸、アルファチオグリセリン、エデト酸、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、ジクロルイソシアヌール酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、チオグリコール酸、チオリンゴ酸、トコフェロール、トレハロース、ピロ亜硫酸、ブチルヒドロキシアニソール、１，３－ブチレングリコール、ペンタエリトリトールテトラキス［３－（３，５－ジ－ｔ－ブチル４－ヒドロキシフェニル）プロピオナート］ベンゾトリアゾール、没食子酸イソプロピル、２－メルカプトベンズイミダゾール、レシチン等が挙げられる。該安定化剤としては、これらの化合物に限定されるものではないが、本発明に適用することが好ましい安定化剤として挙げることができる。前記安定化剤をそれぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
　安定化剤としてより好ましくは、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、クエン酸水素二ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トレハロース、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸イソプロピル、レシチンが挙げられる。最も好ましくはアスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、クエン酸水素二ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、トコフェロール、トレハロース、レシチンが挙げられる。
　前記安定化剤は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。前記安定化剤の添加量としては、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、安定化剤は０．０００１～１０質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．０００５～１．０質量部であり、更に好ましくは０．００１～１．０質量部である。
　なお、前記安定化剤はラパマイシン又はその誘導体溶液に加えられ、完全に溶解した状態で適用することが好ましい。
　本発明のより好ましい態様として、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液に、更に水溶性高分子担体を含有した溶液を用いることが挙げられる。
　水溶性高分子担体とは、医薬品の添加剤として適用な可能な水溶性高分子担体であれば特に限定されるものではなく、適用することができる。該水溶性高分子担体としては、例えば水溶性合成高分子誘導体担体、水溶性セルロース誘導体担体、等が挙げられる。
　水溶性合成高分子誘導体担体としては、ポビドン、マクロゴール、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー等が挙げられる。これらの水溶性合成高分子誘導体担体は、それぞれ単独で用いても良く、併用して用いても良い。
　本発明における前記水溶性高分子担体は、水溶性セルロース誘導体を用いることが好ましい。前記水溶性セルロース誘導体とは、セルロースの水酸基の水素原子の一部を、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシプロピル基、カルボキシメチル基等の置換基で置換した水溶性高分子である。
　本発明で使用される水溶性セルロース誘導体としては、医薬品添加剤として許容されるものであることが好ましく、具体的には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルエチルセルロース、セラセフェート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒプロメロースアセテートスクシネート、ヒプロメロースフタル酸エステル、カルボキシメチルセルロース、及びこれらのナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステルが挙げられ、最も好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
　本発明における水溶性高分子担体の添加量は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．１質量部以上を用いることが好ましい。より好ましくは、０．５質量部以上を用いることが良い。すなわち、前記水溶性高分子担体は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。前記安定化剤の添加量としては、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、該水溶性高分子担体は０．１～１０質量部で用いることが好ましい。より好ましくは０．１～５．０質量部であり、更に好ましくは０．５～５．０質量部である。
　なお、前記水溶性高分子担体はラパマイシン又はその誘導体溶液に加えられ、完全に溶解した状態であっても良く、該水溶性高分子担体が懸濁した状態であっても良く、何れの態様で用いても良い。
　本発明は、ラパマイシン又はその誘導体溶液に、本発明の効果を妨げない範囲で医薬品製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、ｐＨ調整剤、無機塩類等を適用しても良い。
　ｐＨ調整剤及び無機塩類の具体例としては、本明細書中上記したものを挙げることができる。
　前記他の添加剤を用いる場合は、ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、０．０１～１０質量部で用いることが好ましい。
　なお、前記他の添加剤はラパマイシン又はその誘導体溶液に加えられ、完全に溶解した状態であっても良く、懸濁した状態であっても良く、何れの態様で用いても良い。
　本発明の医薬組成物は、前記ラパマイシン又はその誘導体等を含有する溶液を、固体状態にある２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類へ添加して、混合することにより調製される。
　前記固体状態の２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類は、該糖類のみであることが好ましいが、本発明の効果を妨げない範囲で医薬品製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。すなわち、本発明は２５℃における臨界相対湿度が９５％以上である糖類を含有する固体担体に対して、ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を添加することを要旨として含む。
　他の添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類等を適用しても良い。
　賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類の具体例としては、本明細書中上記したものを挙げることができる。
　これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
　前記ラパマイシン又はその誘導体等を含有する溶液を、固体状態にある前記糖類へ添加する方法としては、特に限定されるものではないが、前記ラパマイシン等溶液と前記糖類が均一に混合する添加方法を用いることが好ましく、該溶液を該糖類へ滴下する方法が好ましい。より好ましくは、該溶液を噴霧状に滴下することが好ましい。該糖類を混合しながら該溶液を滴下する方法がより好ましい。
　本発明の医薬組成物は、前記ラパマイシン又はその誘導体等を含有する溶液を、固体状態にある前記糖類へ添加した後、溶媒を除去することが好ましい。例えば、前記溶液を加熱することで溶媒除去することができるが、その際、減圧条件とすることで温和な温度条件で溶媒を除去することができることから好ましい。また、乾燥機の中に空気や窒素等の不活性ガスを送風し乾燥させる、通風乾燥によっても固体混合物を得ることができる。
　本発明の医薬組成物は、有効成分であるラパマイシン又はその誘導体の酸化や分解を抑制し、これに伴う有効成分含量の低減を防止することができるため、保存安定性に優れた医薬組成物を調製することができる。本発明の保存安定性は、医薬品開発における物理化学的安定性に係る試験方法を用いて評価することができる。例えば、加速試験である、遮光下６０℃で、飽和塩化コバルト水溶液で相対湿度約４９％に調整した保存庫で、１４日保存した場合、ラパマイシン又はその誘導体の含有量が初期値に対して少なくとも８０％を含有する物性である。
　上述した方法により調製される本発明の医薬組成物は、これを用いて医薬製剤を調製することができる。すなわち、本発明の医薬組成物に、医薬品製剤を調製するために通常用いられる添加剤を併せて、医薬製剤を調製することができる。他の添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、溶剤等を適用しても良い。
　賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、ｐＨ調整剤、無機塩類、溶剤の具体例としては、本明細書中上記したものを挙げることができる。
　これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
＜３＞本発明の医薬組成物の形態、用途及び使用方法について
　上記＜１＞及び＜２＞に記載した本発明の医薬組成物は、該医薬組成物を含む医薬品として製造することができる。
　この医薬品としての製剤形は、錠剤、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤・煎剤、舐剤、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、口腔内崩壊錠、ゼリー剤、等の内用剤、坐剤、パップ剤、プラスター剤、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤液、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤等の外用剤を挙げることができる。これらの製剤形に限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形として挙げることができる。
　また、本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、水性注射剤、非水性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、用時溶解又は懸濁して用いる製剤形として、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、中心静脈内注射、動脈内注射、脊髄腔内注射等が挙げられる。これらに限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形、投与経路として挙げることができる。
　本発明の医薬組成物を用いた医薬品は、疾患の治療に適用することができる。適用できる疾患としては、例えば、心臓、肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚、角膜等の移植における拒絶反応の抑制、例えば、関節炎、リウマチ疾患、全身性エリテマトーデス、多軟骨炎、硬皮症、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン－ ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性大腸炎、内分泌性眼病、グレーブス病、結節炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝炎、若年性糖尿病(Ｉ型糖尿病)、ブドウ膜炎、乾燥性角結膜炎、春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、若年性皮膚筋炎等の自己免疫疾患及び炎症性疾患、喘息、例えば乳癌、腎癌、神経内分泌腫瘍、リンパ増殖性疾患、Ｂ細胞リンパ腺癌、結節性硬化症、増殖性皮膚疾患等の癌や過増殖性疾患等が挙げられる。これらの疾患に限定されるものではないが、適用する好ましい疾患として挙げることができる。
　本発明の医薬組成物を用いた医薬品の投与量は、患者の性別、年齢、生理的状態、病態等により当然変更されうるが、例えば成人１日当たり、ラパマイシン又はその誘導体として０．０１～１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を投与する。この投与量に限定されるものではないが、適用する好ましい投与量として挙げることができる。
　以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
　なお、本試験例における液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いた分析においては、以下の条件にて測定した。
測定カラム：Zorbax Eclipse XDB-C18, Rapid resolution HT, 100mm × 4.6mm, 1.8 μm
検出器：紫外吸光光度計（測定波長 278nm）
カラム温度：４５℃
移動相Ａ：０．１％ギ酸，移動相Ｂ：メタノール／アセトニトリル　＝　５０／５０
移動相の濃度勾配：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
流量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
［実施例Ａ１］
　試験管にエベロリムス　７０ｍｇを秤量し、ＥｔＯＨ　３５０μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この溶液にトレハロース二水和物（和光純薬工業社製）水溶液（８２９ｍｇ／ｍＬ）１００μＬ加えた。この混合溶液を無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）６３０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）７０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、実施例Ａ１のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
［比較例Ａ１］
　試験管にエベロリムス　７０ｍｇを秤量し、ＥｔＯＨ　２００μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この溶液を無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）６３０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）７０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、比較例Ａ１のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
［比較例Ａ２］
　試験管にエベロリムス　７０ｍｇを秤量し、ジヒドロキシブチルトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）ＥｔＯＨ　溶液（１４ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液にＥｔＯＨ　１００μＬを加え希釈後、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）６３０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）７０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、比較例Ａ２のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
［比較例Ａ３］
　試験管にエベロリムス　７０ｍｇを秤量し、ＤＬ－α－トコフェロール（理研Ｅオイル１０００、理研ビタミン社製）ＥｔＯＨ　溶液（１４ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液にＥｔＯＨ　１００μＬを加え希釈後、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）６３０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）７０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、比較例Ａ３のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
[試験例Ａ１]
　実施例Ａ１及び比較例Ａ１～Ａ３の医薬組成物約６００ｍｇを褐色サンプル瓶に採取し、蓋をしないで、遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液にて調湿したデシケータ内に保存した。
　保存７日後及び１４日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。結果を表２に示した。
エベロリムス残存率（％）＝（各時点におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）／（保存前（イニシャル）におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　エベロリムスを含有する医薬組成物は、６０℃の加湿条件で、酸化等の分解反応が進み、エベロリムス含量が低下していく。試験例Ａ１において、比較例Ａ２に係る無水乳糖及びヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）のみで調製したエベロリムスを含む医薬組成物は、急速にエベロリムス含量が低下していくことが認められた。これに対し、トレハロースを添加した実施例Ａ１に係る医薬組成物は、１４日後においてもエベロリムス含量が高く、安定化されていることが認められた。
　比較例Ａ２で用いたＢＨＴは自身が酸化されることにより、エベロリムスの酸化を抑制する抗酸化剤である。比較例Ａ２に係るＢＨＴを用いた医薬組成物は、７日目以降、急激なエベロリムスの分解が認められており、ＢＨＴの消費が推測される。本発明に係る実施例Ａ１は、比較例に比べて安定化効果が長期持続する優れた性能を有することが明らかとなった。
［実施例Ａ２］
　試験管にエベロリムス　５０ｍｇを秤量し、ＥｔＯＨ　３００μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この溶液にトレハロース二水和物（和光純薬工業社製）水溶液（５９２．２５ｍｇ／ｍＬ）１３３．３４μＬ、及びアスコルビン酸ナトリウム塩（扶桑化学工業社製）水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ加えた。この混合溶液を無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）４５０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）５０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、実施例Ａ２のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
［実施例Ａ３］
　試験管にエベロリムス　５０ｍｇを秤量し、アスコルビン酸（扶桑化学工業社製）ＥｔＯＨ　溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液にＥｔＯＨ　２００μＬを加え希釈後、トレハロース二水和物（和光純薬工業社製）水溶液（５９２．２５ｍｇ／ｍＬ）１３３．３４μＬを加えた。この混合溶液を無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）４５０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）５０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、実施例Ａ３のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
［実施例Ａ４］
　試験管にエベロリムス　５０ｍｇを秤量し、ＥｔＯＨ　３００μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この溶液にトレハロース二水和物（和光純薬工業社製）水溶液（５９２．２５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬ加えた。この混合溶液を無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）４５０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）５０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、実施例Ａ４のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
［比較例Ａ４］
　試験管にエベロリムス　５０ｍｇを秤量し、ジヒドロキシブチルトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）ＥｔＯＨ　溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液にＥｔＯＨ　１００μＬを加え希釈後、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）４５０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）５０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、比較例Ａ４のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
［実施例Ａ５］
　試験管にエベロリムス　５０ｍｇを秤量し、ＥｔＯＨ　３００μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この溶液にトレハロース二水和物（和光純薬工業社製）水溶液（５９２．２５ｍｇ／ｍＬ）２００μＬ、アスコルビン酸ナトリウム塩（扶桑化学工業社製）水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ、及びクエン酸水素二ナトリウム（和光純薬社製）水溶液（１００ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ加えた。この混合溶液を無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）４５０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）５０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、実施例Ａ５のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。
［比較例Ａ５］
　試験管にエベロリムス　５０ｍｇを秤量し、ジヒドロキシブチルトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）ＥｔＯＨ　溶液（１０ｍｇ／ｍＬ）１００μＬを加え超音波を１０分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液にＥｔＯＨ　１００μＬを加え希釈後、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）４５０ｍｇとヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）５０ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して、比較例Ａ５のエベロリムスを含有する医薬組成物を調製した。 
[試験例Ａ２]
　実施例Ａ２～Ａ５及び比較例Ａ４及びＡ５の方法で得られた医薬組成物約５００ｍｇを褐色サンプル瓶に採取し、蓋をしないで、遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液にて調湿したデシケータ内に保存した。また、実施例Ａ５及び比較例Ａ５の方法で得られた医薬組成物約５００ｍｇを褐色サンプル瓶に採取し、蓋をしないで、遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液にて調湿したデシケータ内に保存した。
　保存７日後又は１０日後、及び１７日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。結果を表３及び表４にまとめた
エベロリムス残存率（％）＝（各時点におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）／（保存前（イニシャル）におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　この結果、実施例Ａ２～Ａ５は、エベロリムス製剤に抗酸化剤として用いられているＢＨＴと比較して、同等以上の安定化効果を示した。ＢＨＴは癌原性や生殖毒性を発現するとの報告があり、使用量に制限がある物質である。実施例Ａ２～Ａ５で用いている、トレハロース、アスコルビン酸及びクエン酸は医薬品添加剤や食品添加剤として広く用いられている安全性が高い添加剤として知られている。したがって本発明は、安全性が懸念される合成抗酸化剤の使用を回避し、合成抗酸化剤と同等以上のラパマイシン又はその誘導体の安定化効果が得られる医薬製剤を提供することができる。
［実施例Ｂ１］
　試験管にエベロリムス　１５０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール　溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール　７５０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１５０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）１３５０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して実施例Ｂ１に係る医薬組成物を調製した。なお、乳糖の２５℃における臨界相対湿度は９５％以上である。
［比較例Ｂ１］
　試験管にエベロリムス　１５０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール　溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール　７５ｍＬを加えた後、ホモジナイザー（ＵＬＴＲＡ－ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）　Ｔ２５　ｄｉｇｉｔａｌ、ＩＫＡ社製）を用い１０，０００ｒｐｍにて１分間撹拌し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１３５０ｍｇ及び無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）１５０ｍｇを添加し、ホモジナイザー（ＵＬＴＲＡ－ＴＵＲＲＡＸ（登録商標）　Ｔ２５　ｄｉｇｉｔａｌ、ＩＫＡ社製）を用い１０，０００ｒｐｍにてさらに６０分間撹拌した。この混合液をスプレードライヤー（Ｍｉｎｉ　Ｓｐｒａｙ　Ｄｒｙｅｒ　Ｂ－２９０、ＢＵＣＨＩ社製）にて噴霧乾燥し比較例Ｂ１に係る医薬組成物を調製した。
［比較例Ｂ２］
　試験管にエベロリムス　１５０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール　溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール　７５０μＬを加えた後、超音波を５分間照射しエベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液をヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１５００ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例Ｂ２に係る医薬組成物を調製した。
［比較例Ｂ３］
　試験管にヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）７５ｍｇを秤量し、水　３００μＬを加えヒプロメロースを溶解させた。この溶液をエベロリムス　１５０ｍｇと無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）１４２５ｍｇを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し乳棒を用いて撹拌した。さらに、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール　溶液（３０ｍｇ／ｍＬ）１０μＬを加え、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例Ｂ３に係る医薬組成物を調製した。
［比較例Ｂ４］
　乳鉢にエベロリムス　１５０ｍｇ、無水乳糖（Ｓｕｐｅｒ　Ｔａｂ（登録商標）　２１　ＡＮ、　ＤＦＥ　Ｐｈａｒｍａ社製）１５０ｍｇ、ヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）１３５０ｍｇ及びジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）０．３ｍｇを秤量し、乳棒にて撹拌した。この混合紛体を単発打錠機にて成形後、粉砕して比較例Ｂ４に係る医薬組成物を調製した。
［試験例Ｂ１]
　実施例Ｂ１及び比較例Ｂ１～Ｂ４の方法で得られた医薬組成物約１ｇ及びエベロリムス原薬　１００ｍｇをそれぞれ褐色サンプル瓶に採取し蓋をしないで、遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液（相対湿度約４９％）にて調湿したデシケータ内に保存した。
　保存試験１０日後及び１４日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。結果を表５に示した。
エベロリムス残存率（％）＝（各時点におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）／（保存前（イニシャル）におけるＨＰＬＣ測定エベロリムスピーク面積／粉体秤量値）×１００
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　エベロリムス原薬は、遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液（相対湿度約４９％）保存条件で、酸化等の分解反応が急速に進む物性であった。このような事情から、現在流通しているエベロリムス製剤（アフィニトール（登録商標）錠及びサーティカン（登録商標）錠）は、エベロリムスにヒプロメロース、乳糖及びジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を処方した医薬組成物として製造している。
　比較例Ｂ１は、特許文献１（特表平１１－５０９２２３号公報）に記載の医薬組成物を模して調製した組成物である。また、比較例Ｂ２は、特許文献４（国際公開ＷＯ２０１３／０２２２０１号）に記載のエベロリムスの安定性を考慮した医薬組成物である。
　実施例Ｂ１は、公知の医薬組成物と比較してエベロリムスの酸化等を抑制して、高い安定性を奏することが示された。このことは、エベロリムスの安定性は、添加剤の処方組成のみならず、その調製方法に大きく影響を受けることを示すものである。すなわち、エベロリムス溶液を乳糖に添加する方法により調製された医薬組成物が、エベロリムスの安定性向上をもたらすことが明らかとなった。すなわち、本発明に係る実施例Ｂ１の医薬組成物は、遮光下６０℃で飽和塩化コバルト溶液により相対湿度約４９％調湿した保存条件において、１４日後に有効成分であるエベロリムスが８０％以上で含有する安定性を有することが示された。
　したがって、本発明に係る実施例Ｂ１は、薬効発現に基づく有効成分含量が担保され、また分解物に起因すると懸念される副作用の発現を防止することができる。本発明によってエベロリムス等の有効成分の安定性が高く、さらに安全性が高い医薬製剤を提供することができることが示された。
［実施例Ｂ２］
　試験管にエベロリムス　３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール　溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール　１２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、トレハロース（林原社製）２７０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して実施例Ｂ２に係る医薬組成物を調製した。なお、トレハロースの２５℃における臨界相対湿度は９５％以上である。
［実施例Ｂ３］
　試験管にエベロリムス　３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール　溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール　１２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、Ｄ－マンニトール（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ　Ｐｈａｒｍａ社製）２７０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して実施例Ｂ３に係る医薬組成物を調製した。なお、マンニトールの２５℃における臨界相対湿度は９５％以上である。
［比較例Ｂ５］
　試験管にエベロリムス　３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール　溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール　１２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、ソルビトール（メルクジャパン社製）２７０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例Ｂ５に係る医薬組成物を調製した。なお、ソルビトールの２５℃における臨界相対湿度は約７０％である。
［比較例Ｂ６］
　試験管にエベロリムス　３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール　溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール　１２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。その後、この混合溶液中にヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３０ｍｇを加え超音波を５分間照射した。この混合溶液を、グルコース（サンエイ糖化社製）２７０ｍｇを乳鉢に秤量したところへパスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例Ｂ６に係る医薬組成物を調製した。なお、グルコースの２５℃における臨界相対湿度は約９０％である。
［比較例Ｂ７］
　試験管にエベロリムス　３０ｍｇを秤量し、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ、ＭＥＲＣＫ社製）無水エタノール　溶液（６ｍｇ／ｍＬ）１０μＬ及び無水エタノール　１２０μＬを加えた後、超音波を５分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液をヒプロメロース（ＴＣ－５　Ｅ　Ｔｙｐｅ、信越化学社製）３００ｍｇを乳鉢に秤量したところへ、パスツールピペットにて滴下し乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて３時間減圧乾燥して比較例Ｂ７に係る医薬組成物を調製した。
［試験例Ｂ２]
　実施例Ｂ２，Ｂ３及び比較例Ｂ５～Ｂ７の方法で得られた医薬組成物約２５０ｍｇをそれぞれ褐色サンプル瓶に採取し蓋をしないで、遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液（相対湿度約４９％）にて調湿したデシケータ内に保存した。
　保存試験７日後及び１４日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。結果を表６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　エベロリムス溶液を滴下する糖として、トレハロース及びマンニトールを用いた医薬組成物（実施例Ｂ２及びＢ３）も遮光下６０℃／飽和塩化コバルト水溶液（相対湿度約４９％）保存条件における１４日目のエベロリムス残存率は、共に８０％以上であった。一方、ソルビトール及びグルコースを用いた医薬組成物（比較例Ｂ５及びＢ６）、並びに水溶性セルロース誘導体であるヒロドキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）を用いた医薬組成物は、エベロリムスの分解は急速に進行し、１４日後には約３～５割が分解した。比較例Ｂ７はある程度のエベロリムスの安定性は確保されたものの、本試験保存条件下で該医薬組成物の黄変色が認められた。
　以上の結果から、エベロリムス溶液を添加する糖類として、トレハロース及びマンニトールも適用できることが明らかとなった。これらは２５℃における相対臨界湿度が９５％以上の糖類であり、吸湿性の少ない糖類を用いることが重要であることが示唆された。
　ラパマイシン又はその誘導体は酸化等の化学変化を受けやすい物性であり、医薬製剤として市場流通させるためには保存条件下における安定性を確保する必要がある。ラパマイシン又はその誘導体の化学的安定性において、ＢＨＴ等の抗酸化剤を含めた添加剤組成のみならず、その処方調製方法が大きく影響することが明らかとなった。すなわち、エベロリムス溶液を、２５℃における相対臨界湿度が９５％以上の糖類へ添加する方法により調製された医薬組成物が、エベロリムスの安定性向上をもたらすことが判った。
　本発明に係る医薬組成物は、薬効発現に基づく有効成分含量が担保され、また分解物に起因すると懸念される副作用の発現を防止することができる。したがって、本発明によってエベロリムス等の有効成分の安定性が高く、さらに安全性が高い医薬製剤を提供することができることが示された。

Claims (16)

  1. （Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する医薬組成物。
  2. （Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する溶液を調製し、溶媒を除去することにより調製される請求項１に記載の医薬組成物。
  3. （Ａ）ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、（Ｂ）トレハロースを０．１～１００．０質量部を含む、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
  4. 更に抗酸化剤を含有する、請求項１～３の何れか一項に記載の医薬組成物。
  5. 更にセルロース誘導体及び／又は糖類を含む、請求項１～４の何れか一項に記載の医薬組成物。
  6. 請求項１～５の何れか一項に記載の医薬組成物を含有する医薬製剤。
  7. （Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する溶液を調製し、溶媒を除去する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法。
  8. （Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する溶液を調製し、これにセルロース誘導体及び／又は糖類を添加して、溶媒を除去する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
  9. （Ａ）ラパマイシン又はその誘導体、並びに（Ｂ）トレハロースを含有する溶液を調製し、溶媒を除去することによりラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物を得る工程、及び前記医薬組成物にセルロース誘導体及び／又は糖類を添加する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
  10. ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法。
  11. ラパマイシン又はその誘導体１質量部に対し、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類が０．５～５０質量部である、請求項１０に記載の医薬組成物の製造方法。
  12. ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液が、安定化剤を含有する、請求項１０又は１１に記載の医薬組成物の製造方法。
  13. ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液が、水溶性高分子担体を含有する、請求項１０～１２の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
  14. ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液が、水溶性セルロース誘導体を含有する、請求項１０～１３の何れか一項に記載の医薬組成物の製造方法。
  15. ラパマイシン又はその誘導体を含有する溶液を、２５℃における臨界相対湿度が９５％以上の糖類に添加することにより調製される、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物。
  16. 遮光下６０℃、相対湿度約４９％にて１４日保存した後において、ラパマイシン又はその誘導体の含有量が初期値に対して少なくとも８０％を含有する、請求項１５に記載の医薬組成物。
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