JP6793651B2 - ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 - Google Patents
ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6793651B2 JP6793651B2 JP2017537794A JP2017537794A JP6793651B2 JP 6793651 B2 JP6793651 B2 JP 6793651B2 JP 2017537794 A JP2017537794 A JP 2017537794A JP 2017537794 A JP2017537794 A JP 2017537794A JP 6793651 B2 JP6793651 B2 JP 6793651B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tocopherol
- derivative
- rapamycin
- fatty acid
- ascorbic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
その他の医薬品用添加剤における抗酸化剤として、アスコルビン酸やその脂溶性誘導体であるパルミチン酸アスコルビルが知られているが、これらも単独での使用においてはBHTのような合成抗酸化剤よりも抗酸化効果は劣るため、ラパマイシン類を含む医薬製剤への適用には不十分である。
[1] (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する医薬組成物。
本発明では、ラパマイシン又はその誘導体に対して、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを組み合せた抗酸化剤を含有させた医薬組成物とすることでラパマイシン又はその誘導体の安定性が向上した組成物を調製することができる。
[2] (A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する溶液を調製し、溶媒を除去することにより調製される前記[1]に記載の医薬組成物。
ラパマイシン又はその誘導体と、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを組み合せた抗酸化剤の混合態様としては、前記(A)、(B)及び(C)を含有する溶液を調製した後、そこから得られる固体混合物とすることが好ましい。このような固体混合物は、ラパマイシン又はその誘導体、トコフェロール誘導体及びアスコルビン酸脂肪酸エステルが分子レベルで会合した混合物であり、化学構造体や特性等で表すことが困難である。そこで、本発明に係る(A)ラパマイシン又はその誘導体と、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを組み合せた抗酸化剤を含有する医薬組成物のより詳細な態様を、前記[2]で示される製造方法により特定されるラパマイシン又はその誘導体、とトコフェロール誘導体及びアスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する固体混合物として表すことが適当であり、発明の明確性の要件を充足しているものと考える。
[3] (A)ラパマイシン又はその誘導体1質量部に対し、(B)トコフェロール誘導体を0.0001〜5.0質量部、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを0.001〜10.0質量部を含み、(B)と(C)の混合比率(B):(C)が1:0.1〜100である前記[1]又は[2]に記載の医薬組成物。
[4] 更に、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステル以外の抗酸化剤を含有する前記[1]〜[3]の何れか一項に記載の医薬組成物。
[5] セルロース誘導体及び/又は糖類を含む前記[1]〜[4]の何れか一項に記載の医薬組成物。
[6] 前記[1]〜[5]の医薬組成物を含有する医薬製剤。
[7](A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する溶液を調製し、溶媒を除去する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物の製造方法。
上記製造方法により、ラパマイシン又はその誘導体とトコフェロール誘導体、及びアスコルビン酸脂肪酸エステルが分子レベルで会合した固体混合物を調製することができる。更に(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステル以外の抗酸化剤を用いる場合は、溶液調製時に添加しても良く、該固体混合物に対して添加しても良い。
[8](A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する溶液を調製し、前記溶液とセルロース誘導体及び/又は糖類を混合し、溶媒を除去する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
[9](A)ラパマイシン又はその誘導体、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する溶液を調製し、溶媒を除去することによりラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物を得る工程、並びに前記医薬組成物にセルロース誘導体及び/又は糖類を添加する工程を含む、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の製造方法。
上記[8]又は[9]の製造方法のように、ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤の調製において、医薬添加剤として用いるセルロース誘導体及び/又は糖類は、ラパマイシン又はその誘導体とトコフェロール誘導体、及びアスコルビン酸脂肪酸エステルが分子レベルで会合した固体混合物調製段階で添加しても良く、該固体混合物を調製した後に添加しても、そのどちらでも良い。
本発明の医薬組成物及び医薬製剤は、癌原性や生殖毒性が懸念されるBHTの使用を回避した製剤処方であり、安定性と安全性を確保したラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬製剤である。
ラパマイシン(一般名 シロリムス)は、イースター島の土壌から分離された放線菌Streptomyces Hygroscopicusの代謝産物から単離されたマクロライド骨格を有する化合物である。
ラパマイシン誘導体としては、ラパマイシンのシクロヘキシル基の40位ヒドロキシル基がヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、アシルアミノアルキル基及びアミノアルキル基、ヒロドキシ置換アシル基で置換されている40−O−置換ラパマイシン誘導体が好ましい。より好ましいラパマイシンとしては、40−O−(2−ヒドロキシエチル)ラパマイシン(エベロリムス)であり、40−O−[3−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロパノエート]ラパマイシン(テムシロリムス)である。
(A)ラパマイシン又はその誘導体は、医薬品として用いることができる品質レベルの化合物を用いることが好ましい。
本発明において、(B)トコフェロール誘導体は、上記のトコフェロール誘導体のそれぞれを単独で用いても良く、併用して用いても良い。
本発明において用いられる(B)トコフェロール誘導体は、α−トコフェロールが好ましく、D−α−トコフェロール、L−α−トコフェロール又はDL−α−トコフェロールを用いることが好ましい。
アスコルビン酸にエステル結合させる脂肪酸としては、炭素数(C2〜C30)のモノカルボン酸が挙げられる。該脂肪酸は飽和脂肪酸であっても良く、1以上の二重結合を含む不飽和脂肪酸であってもよい。該飽和脂肪酸としては、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エイコサン酸、ドコサン酸等が挙げられる。
また前記不飽和脂肪酸としては、クロトン酸、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられる。
当該(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルとしては、例えばアスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル等が挙げられる。
本発明において、(C)に係るアスコルビン酸脂肪酸エステルは、それぞれを単独で用いても良く、併用して用いても良い。
ラパマイシン又はその誘導体の安定性確保と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、(A)ラパマイシン又はその誘導体1質量部に対し、(B)トコフェロール誘導体は、好ましくは0.0001〜5.0質量部で用いればよく、より好ましくは0.0005〜1.0質量部であり、更に好ましくは0.001〜0.1質量部である。
ラパマイシン又はその誘導体の安定性確保と、医薬品添加剤の現実的な使用量を考慮すると、(A)ラパマイシン又はその誘導体1質量部に対し、(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルは、好ましくは0.001〜10.0質量部で用いればよく、より好ましくは0.005〜5.0質量部であり、更に好ましくは0.01〜1.0質量部である。
また、(A)ラパマイシン又はその誘導体、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルの何れか一成分あるいは二成分の溶液を調製し、これを固体状態の残りの成分と混合し、任意に機械的に混合する方法でも良い。
(A)ラパマイシン又はその誘導体と(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する溶液を調製するために用いられる溶媒としては、(A)ラパマイシン又はその誘導体、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルが全て溶解するものであれば限定されずに用いることができる。例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、3−メチル−1−ブタノール、1−ペンタノール、エチレングリコール、グリセリン、ギ酸、酢酸、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アニソール、酢酸メチル、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル、酢酸イソブチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジイソプロピルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、クロロホルム等が挙げられる。また、これらの溶媒は単独で用いても良く、2種類以上の溶媒を用いた混合溶媒でもよい。これらの溶媒に限定されるものではないが、適用する好ましい溶媒として挙げることができる。
該溶媒は後に除去することを考慮すると、温和な条件で溜去することが可能である沸点が120℃以下の溶媒を用いることが好ましく、水、メタノール、エタノール、プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ペンタン、へプタン、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテルが好ましい。
また、溶液調製において、適宜加温を行い(A)ラパマイシン又はその誘導体、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルの溶解を促しても良い。溶液調製時の溶液温度は、特に限定されるものではないが、(A)ラパマイシン又はその誘導体の安定性を考慮して0〜80℃で溶液を調製することが好ましい。
前記晶析用溶媒としては、(A)ラパマイシン又はその誘導体、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルの溶液に対して混和可能で、且つ(A)、(B)及び(C)が不溶性又は難溶性溶媒であれば特に限定することなく適用することができる。該晶析用溶媒としては、水、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等を挙げることができる。晶析用溶媒の種類や使用量は、溶液調製溶媒の種類や量に応じて、適宜、設定して良い。
(A)ラパマイシン又はその誘導体及び(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含む溶液に、晶析用溶媒を添加し、(A)、(B)及び(C)を含む固体混合物を晶析させ、任意に冷却することにより晶析を促し懸濁液を調製し、濾過法により溶媒を除去することで固体混合物を得ることができる。
前記他の抗酸化剤としては、ラパマイシン及びその誘導体の安定化効果を示す公知の抗酸化剤を用いることができる。例えば、亜硝酸、アスコルビン酸、亜硫酸、アルファチオグリセリン、エデト酸、エリソルビン酸、塩酸システイン、クエン酸、ジクロルイソシアヌール酸、ジブチルヒドロキシトルエン、レシチン、チオグリコール酸、チオリンゴ酸、ピロ亜硫酸、ブチルヒドロキシアニソール、1,3−ブチレングリコール、ペンタエリトリトールテトラキス[3−(3,5−ジ−t−ブチル4−ヒドロキシフェニル)プロピオナート]ベンゾトリアゾール、没食子酸イソプロピル、2−メルカプトベンズイミダゾール等が挙げられる。これらの化合物に限定されるものではないが、適用する好ましい化合物として挙げることができる。
前記他の抗酸化剤は、ラパマイシン又はその誘導体の安定性を損なわない程度の量で適宜用いることができる。他の抗酸化剤を用いる場合の添加量としては、(A)ラパマイシン又はその誘導体1質量部に対し、他の抗酸化剤は0.0001〜50質量部で用いることが好ましい。より好ましくは0.001〜10質量部であり、更に好ましくは0.005〜10.0質量部である。
本発明の医薬組成物において他の抗酸化剤を用いる場合、(A)ラパマイシン又はその誘導体、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステル、並びに他の抗酸化剤を含有する溶液を調製して、溶媒を除去することにより(A)、(B)、(C)及び他の抗酸化剤を含む固体混合物として用いることが好ましい。該固体混合物を得る方法において、溶媒を除去する方法としては、前述した方法と同様に、溶媒を溜去する方法、晶析して濾過する方法が挙げられる。溶媒を溜去する方法として、噴霧乾燥方法を用いても良い。
セルロース誘導体としては、医薬品製剤調製において通常用いられている添加剤であれば特に限定されることなく用いることができる。例えば、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等を挙げることができる。結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いることが好ましい。
前記セルロース誘導体及び/又は糖類は、単独で用いても良くこれらを数種類で併用して用いても良い。
すなわち、セルロース誘導体及び/又は糖類は、(A)ラパマイシン又はその誘導体、(B)トコフェロール誘導体、(C)アスコルビン酸脂肪酸エステル及び任意の他の抗酸化剤に対して添加して混合物を調製して用いられる(添加方法1)。また、(A)、(B)、(C)並びに任意の他の抗酸化剤を含む溶液から調製される固体混合物に対して、該セルロース誘導体及び/又は糖類を添加して混合物を調製しても良い(添加方法2)。
これら、セルロース誘導体及び/又は糖類と、(A)、(B)、(C)及び任意の他の抗酸化剤を固体同士で混合する場合、混合機等を用いて機械的に混合処理を施して十分に分散させることが好ましい。
前記添加方法3は、(A)、(B)、(C)及び任意の他の抗酸化剤を含む溶液に、セルロース誘導体及び/又は糖類を添加する方法であるが、この場合、該溶液にセルロース誘導体及び/又は糖類が溶解する必要はなく、懸濁液状態であっても良い。この混合体から、溶媒を除去して、(A)、(B)、(C)及び任意の他の抗酸化剤を含む固体混合物とセルロース誘導体及び/又は糖類の混合物を調製することができる。溶媒の除去方法としては、溶媒を溜去する方法が挙げられる。減圧下で溶媒を溜去することが好ましい。また、噴霧乾燥法を用いて溶媒除去する方法を採用しても良い。
前記晶析用溶媒を添加して懸濁液を調製し、濾過により溶媒を除去することにより、(A)、(B)、(C)及び任意の他の抗酸化剤を含む固体混合物とセルロース誘導体及び/又は糖類の混合物を調製することができる。
賦形剤としては、ラクトース、マルトース、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、フコース、キシリトール、フルクトース、イノシトール、デンプン等を挙げることができる。
崩壊剤としては、カルメロース、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等を挙げることができる。
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ピプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等を挙げることができる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。
pH調整剤としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸等を挙げることができる。これらの酸性添加剤を主成分として、これにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んだ緩衝剤を用いても良い。
無機塩類としては塩化カルシウム、塩化ナトリウム、酸化カルシウム、硫酸マグネシウム等が挙げられる。
溶剤としては、通常、水、生理食塩水、5%ブドウ糖又はマンニトール水溶液、水溶性有機溶媒(例えば、グリセロール、エタノール、ジメチルスルホキシド、N−メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、クレモフォア等の単一溶媒又はこれらの混合溶媒)、ポリエチレングリコール類(例えば、ポリエチレングリコール300、ポリエチレングリコール400、ポリエチレングリコール600、ポリエチレングリコール4000等)が挙げられる。
これらの添加剤は、医薬品製剤用途で許容される純度であれば特に制限されることなく用いることができる。これらの添加剤は1種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬組成物又は医薬製剤を調製する際に、任意に使用される。
この医薬品としての製剤形は、錠剤、分散錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、ドライシロップ剤、浸剤・煎剤、舐剤、シロップ剤、ドリンク剤、懸濁剤、口腔内崩壊錠、ゼリー剤、等の内用剤、坐剤、パップ剤、プラスター剤、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤液、液剤、点眼剤、エアゾール剤、噴霧剤等の外用剤が挙げることができる。これらの製剤形に限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形として挙げることができる。
また、本発明の医薬組成物を注射剤として用いる場合、水性注射剤、非水性注射剤、懸濁性注射剤、乳濁性注射剤、用時溶解又は懸濁して用いる製剤形として、皮内注射、皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射、中心静脈内注射、動脈内注射、脊髄腔内注射等が挙げられる。これらに限定されるものではないが、適用する好ましい製剤形、投与経路として挙げることができる。
なお、本試験例における液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いた分析においては、以下の条件にて測定した。
測定カラム:Zorbax Eclipse XDB-C18, Rapid resolution HT, 100mm × 4.6mm, 1.8 μm
検出器:紫外吸光光度計(測定波長278nm)
カラム温度:45℃
移動相A:0.1%ギ酸,移動相B:メタノール/アセトニトリル = 50/50
移動相の濃度勾配:
注入量:10μL
試験管にエベロリムス 50mgを秤量し、パルミチン酸アスコルビル(和光純薬工業社製)EtOH 溶液(10mg/mL)90μL、およびDL−α−トコフェロール(理研Eオイル1000、理研ビタミン社製)EtOH 溶液(10mg/mL)10μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液にEtOH 100μLを加え希釈後、無水乳糖(Super Tab(登録商標) 21 AN、 DFE Pharma社製)450mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)50mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥して実施例1に係る医薬組成物を調製した。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、EtOH 200μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この溶液を無水乳糖(Super Tab(登録商標) 21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥した。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、DL−α−トコフェロール(理研Eオイル1000、理研ビタミン社製)EtOH 溶液(14mg/mL)100μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液にEtOH 100μLを加え希釈後、無水乳糖(Super Tab(登録商標) 21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥した。
試験管にエベロリムス 70mgを秤量し、パルミチン酸アスコルビル(和光純薬工業社製)EtOH 溶液(14mg/mL)100μLを加え超音波を10分間照射し、エベロリムスの溶解を確認した。この混合溶液にEtOH 100μLを加え希釈後、無水乳糖(Super Tab(登録商標) 21 AN、 DFE Pharma社製)630mgとヒプロメロース(TC−5 E Type、信越化学社製)70mgを乳鉢に秤量し乳棒で撹拌し混合したところへ、パスツールピペットにて滴下し、乳棒を用いて撹拌した。この粉体をナスフラスコに移し、エバポレーターにて3時間減圧乾燥した。
実施例1および比較例1〜3の方法で得られた医薬組成物約500mgを褐色サンプル瓶に採取し蓋をしないで、遮光下60℃/飽和塩化コバルト水溶液にて調湿したデシケータ内に保存した。
保存3日後および14日後のエベロリムスの残存量を液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定し、各時点におけるエベロリムスの残存率を算出した。なお残存率は以下の式に従い算出した。結果を表2に示した。
エベロリムス残存率(%)=(各時点におけるHPLC測定エベロリムスピーク面積/粉体秤量値)/(保存前(イニシャル)におけるHPLC測定エベロリムスピーク面積/粉体秤量値)×100
Claims (8)
- (A)エベロリムス、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有し、(A)エベロリムス、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する溶液を調製し、溶媒を除去することにより調製される医薬組成物であって、前記トコフェロール誘導体が、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、酢酸トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールからなる群から選択される1種以上であり、前記アスコルビン酸脂肪酸エステルが、パルミチン酸アスコルビル又はステアリン酸アスコルビルである、医薬組成物。
- (A)エベロリムス1質量部に対し、(B)トコフェロール誘導体を0.0001〜5.0質量部、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを0.001〜10.0質量部を含み、(B)と(C)の混合比率(B):(C)が1:0.1〜100である請求項1に記載の医薬組成物。
- 更に、(B)トコフェロール誘導体及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステル以外の抗酸化剤を含有する請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- セルロース誘導体及び/又は糖類を含む請求項1〜3の何れか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜4の医薬組成物を含有する医薬製剤。
- (A)エベロリムス、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する溶液を調製し、溶媒を除去する工程を含む、エベロリムスを含有する医薬組成物の製造方法であって、前記トコフェロール誘導体が、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、酢酸トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールからなる群から選択される1種以上であり、前記アスコルビン酸脂肪酸エステルが、パルミチン酸アスコルビル又はステアリン酸アスコルビルである、前記の製造方法。
- (A)エベロリムス、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する溶液を調製し、前記溶液とセルロース誘導体及び/又は糖類を混合し、溶媒を除去する工程を含む、エベロリムスを含有する医薬製剤の製造方法であって、前記トコフェロール誘導体が、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、酢酸トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールからなる群から選択される1種以上であり、前記アスコルビン酸脂肪酸エステルが、パルミチン酸アスコルビル又はステアリン酸アスコルビルである、前記の製造方法。
- (A)エベロリムス、並びに(B)トコフェロール誘導体、及び(C)アスコルビン酸脂肪酸エステルを含有する溶液を調製し、溶媒を除去することによりエベロリムスを含有する医薬組成物を得る工程、並びに前記医薬組成物にセルロース誘導体及び/又は糖類を添加する工程を含む、エベロリムスを含有する医薬製剤の製造方法であって、前記トコフェロール誘導体が、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロール、酢酸トコフェロール、α−トコトリエノール、β−トコトリエノール、γ−トコトリエノール及びδ−トコトリエノールからなる群から選択される1種以上であり、前記アスコルビン酸脂肪酸エステルが、パルミチン酸アスコルビル又はステアリン酸アスコルビルである、前記の製造方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015169075 | 2015-08-28 | ||
JP2015169075 | 2015-08-28 | ||
PCT/JP2016/074781 WO2017038612A1 (ja) | 2015-08-28 | 2016-08-25 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2017038612A1 JPWO2017038612A1 (ja) | 2018-06-14 |
JP6793651B2 true JP6793651B2 (ja) | 2020-12-02 |
Family
ID=58187435
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017537794A Active JP6793651B2 (ja) | 2015-08-28 | 2016-08-25 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190015513A1 (ja) |
EP (1) | EP3342410A4 (ja) |
JP (1) | JP6793651B2 (ja) |
WO (1) | WO2017038612A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6937065B1 (ja) * | 2021-03-10 | 2021-09-22 | 株式会社Wikom研究所 | 間質性肺炎の治療剤 |
CN113797315B (zh) * | 2021-11-08 | 2022-10-14 | 石家庄高科动物保健品有限公司 | 一种提高恩拉霉素预混剂耐降解性的方法 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63130503A (ja) * | 1986-11-20 | 1988-06-02 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 殺虫剤 |
JPH0356585A (ja) * | 1989-07-26 | 1991-03-12 | Shokuhin Sangyo Hai Separeeshiyon Syst Gijutsu Kenkyu Kumiai | 抗酸化剤 |
CZ292256B6 (cs) * | 1995-05-05 | 2003-08-13 | Novo Nordisk A/S | Farmaceutická směs a způsob její přípravy |
FR2736550B1 (fr) * | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
GB9826882D0 (en) * | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
ATE401801T1 (de) * | 2002-12-18 | 2008-08-15 | Council Scient Ind Res | Verfahren zur herstellung von antioxidanten aus curry-blättern (murraya koenigii spreng.) |
US8007737B2 (en) * | 2004-04-14 | 2011-08-30 | Wyeth | Use of antioxidants to prevent oxidation and reduce drug degradation in drug eluting medical devices |
JP2010536797A (ja) * | 2007-08-16 | 2010-12-02 | マクサイト, インコーポレイテッド | 眼の疾患または状態を治療するための製剤 |
TW200948361A (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-01 | Chunghwa Chemical Synthesis & Biotech Co Ltd | Method for synthesizing Biolimus A9 and the like and method for improving stability of the same |
EP2427174A4 (en) * | 2009-05-04 | 2014-01-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | HEMMER OF THE MTOR SIGNAL PATH FOR THE TREATMENT OF EYE TROUBLE |
US20120303115A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
CN102319207A (zh) * | 2011-08-01 | 2012-01-18 | 福建省微生物研究所 | 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素液体组合物 |
ES2558564T3 (es) * | 2011-08-15 | 2016-02-05 | Meko Laserstrahl-Materialbearbeitungen E.K. | Aleación de magnesio, así como prótesis endovasculares que contienen ésta |
CN102499929B (zh) * | 2011-09-29 | 2014-10-08 | 福建省微生物研究所 | 42-(二甲基亚膦酰)雷帕霉素固体组合物及其包衣方法 |
-
2016
- 2016-08-25 JP JP2017537794A patent/JP6793651B2/ja active Active
- 2016-08-25 WO PCT/JP2016/074781 patent/WO2017038612A1/ja active Application Filing
- 2016-08-25 EP EP16841644.4A patent/EP3342410A4/en not_active Withdrawn
- 2016-08-25 US US15/755,660 patent/US20190015513A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20190015513A1 (en) | 2019-01-17 |
WO2017038612A1 (ja) | 2017-03-09 |
EP3342410A4 (en) | 2019-04-24 |
EP3342410A1 (en) | 2018-07-04 |
JPWO2017038612A1 (ja) | 2018-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7351434B2 (en) | Therapeutic Gastrodia extracts | |
PL196627B1 (pl) | Stała mieszanina zawierająca rapamycynę albo pochodną rapamycyny oraz sposób stabilizowania rapamycyny albo pochodnej rapamycyny | |
JP6793652B2 (ja) | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP6793651B2 (ja) | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 | |
EP3349726B1 (en) | Microspheres containing anthelmintic macrocyclic lactones | |
JP6762158B2 (ja) | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP7020914B2 (ja) | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 | |
US10383860B2 (en) | Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof, and method for producing the same | |
JP6857663B2 (ja) | ラパマイシン誘導体を含有する固体分散体の製造方法 | |
EP2199275B1 (en) | Inhibitor of ischemic disorders | |
JP6855470B2 (ja) | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 | |
JP6854639B2 (ja) | ラパマイシン誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
JP4245384B2 (ja) | カンプトテシン類含有医薬組成物 | |
KR102645496B1 (ko) | 백금계 화합물 인산염 및 그 제조 방법 | |
KR20180003340A (ko) | 무정형 솔리페나신 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
CA2976441A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions comprising antibacterial agent | |
AU2021300110A1 (en) | IRAK4 inhibitors and topical uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A527 Effective date: 20180227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180228 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190708 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200602 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200731 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20201104 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20201110 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6793651 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |