CZ292256B6 - Farmaceutická směs a způsob její přípravy - Google Patents
Farmaceutická směs a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292256B6 CZ292256B6 CZ19973388A CZ338897A CZ292256B6 CZ 292256 B6 CZ292256 B6 CZ 292256B6 CZ 19973388 A CZ19973388 A CZ 19973388A CZ 338897 A CZ338897 A CZ 338897A CZ 292256 B6 CZ292256 B6 CZ 292256B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tocopherol
- tiagabine
- tiagabine hydrochloride
- pharmaceutically acceptable
- tablet
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims abstract description 13
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 96
- 229960002410 tiagabine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 64
- YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N tiagabine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C YUKARLAABCGMCN-PKLMIRHRSA-N 0.000 claims description 64
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 49
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 49
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 49
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 48
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 abstract 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 abstract 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 abstract 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 61
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 17
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 16
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 14
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N (3R)-1-[4,4-bis(3-methylthiophen-2-yl)but-3-enyl]piperidine-3-carboxylic acid hydrate hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C KOZCGZMZXXVHCF-GGMCWBHBSA-N 0.000 description 11
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 11
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 11
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 10
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 9
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 9
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 9
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 9
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N β-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C WGVKWNUPNGFDFJ-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 229940066595 beta tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 3
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- 239000011590 β-tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000007680 β-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- -1 4,4-di (3-methylthien-2-yl) but-3-enyl Chemical group 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- KWYFCOFCSSRAPB-YZJMRIMCSA-M sodium (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal hydroxide hydrate Chemical compound O.[OH-].[Na+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O KWYFCOFCSSRAPB-YZJMRIMCSA-M 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940049638 carbomer homopolymer type c Drugs 0.000 description 1
- 229940043234 carbomer-940 Drugs 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4535—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom, e.g. pizotifen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Farmaceutick sm s obsahuje tiagabin nebo jeho farmaceuticky p°ijatelnou s l, .alfa.-tokoferol v mno stv dostate n m ke stabilizaci tiagabinu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli a p° padn farmaceuticky p°ijateln² nosi . Zp sob p° pravy farmaceutick sm si se prov d tak, e se sm ch tiagabin nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli s .alfa.-tokoferolem, kter² se d vkuje v mno stv dostate n m ke stabilizaci tiagabinu nebo jeho farmaceuticky p°ijateln soli, a p° padn se d le sm ch s farmaceuticky p°ijateln²m nosi em.\
Description
Předmětem předloženého vynálezu je nová antioxidačně stabilizovaná farmaceutická směs, obsahující tiagabin, respektive hydrochlorid tiagabinu, jako aktivní složku, a způsob její přípravy.
Dosavadní stav techniky
V tomto vynálezu je na R-izomer kyseliny N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotové odkazováno podle jeho druhového názvu (INN): tiagabin, což je dobře snášený lék, jenž je aktivní proti epilepsii.
Sloučenina kyseliny N-(4,4-d(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)-nipekotové je poprvé uvedena v US patentu 5 010 090.
Pro přípravu léků založených na hydrochloridu tiagabinu byla již navržena různá řešení.
Cílem tohoto vynálezu je dodat novou sloučeninu pro přípravu hydrochloridu tiagabinu se zlepšenou stálostí, a to zejména pevné dávkovači formy.
Podstata vynálezu
Byla zjištěna skutečnost, že tiagabin, respektive hydrochlorid tiagabinu, se rozkládá v přítomnosti kyseliny v kontaktu s kyslíkem a vodou.
Z prvního hlediska je předmětem předloženého vynálezu farmaceutická směs zamýšlená pro přípravu dávkovačích forem a zejména pevných dávkovačích forem, obsahujících účinné množství hydrochloridu tiagabinu nebo jedné z jejích farmaceuticky přijatelných solí jako aktivní složku a vyznačujících se tím, že obsahuje jako farmaceuticky přijatelné antioxidační činidlo α-tokoferol v dostatečném množství ke stabilizaci aktivní složky.
Tento vynález je založen na překvapivém odhalení skutečnosti, že stabilita tiagabinu, resp. hydrochloridu tiagabinu, nebo jedné z jeho farmaceuticky přijatelných solí může být značně zlepšena v přípravcích obsahujících tiagabin, resp. hydrochlorid tiagabinu, nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí a antioxidační činidlo -a-tokoferol.
Hydrochlorid tiagabinu spolu s běžným adjuvantem, antioxidačním nosičem nebo ředidlem a, je-li to žádoucí, jeho farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl, mohou být umístěny do formy farmaceutických směsí a jejich jednotkových dávek a v takové formě mohou být používány jako pevné látky, jako jsou tablety nebo plněné oplatky nebo kapaliny, jsou roztoky, suspenze, 45 emulze, tinktury nebo jimi plněné oplatky, všechno pro orální aplikaci, ve formě čípků pro rektální aplikaci, anebo jako pesary pro vaginální aplikaci, anebo ve formě sterilních roztoků vhodných pro aplikací injekcí pro parenterální, tedy podávání léku jinou cestou než zažívacím traktem, nebo podkožní aplikaci.
V rámci tohoto popisu a daných nároků jsou prášky míněny jakékoliv směsi složek, granulovaných či negranulovaných, zamýšlených k upravení do roztoku a/nebo suspenze ve vodě, nebo naopak pohlcených přímo nebo s jiným vhodným prostředkem, jako např. ve směs s nějakým potravinářským produktem.
Ve shodě s dalším výhodným znakem tohoto vynálezu je granulace prováděna jako granulace v tavenině.
Ve shodě s jiným výhodným znakem obsahuje tato farmaceutická směs rovněž farmaceuticky přijatelná ředidla.
Ve shodě s dalším znakem vynálezu je ředidlem laktóza a/nebo polyethylenglykol.
Avšak mohou být použita jakákoliv jiná farmaceuticky přijatelná ředidla.
Množství ředidel mohou být snadno určena osobou kvalifikovanou vdaném oboru a závisejí ovšem na požadované konečné farmaceutické formě.
Obecně řečeno, směs podle tohoto vynálezu, která je vhodná pro přípravu tablet, může obsahovat, vyjádřeno v hmotnostních dílech na 100 dílů hydrochloridu tiagabinu nebo jednu z jeho farmaceuticky přijatelných solí:
mezi 100 a 4000 hmotnostními díly bezvodé laktózy;
mezi 1 a 100 hmotnostních dílů α-tokoferolu, přednostně mezi 1 a 50 hmotnostními díly atokoferolu;
mezi 50 a 500 hmotnostními díly předgelatinovaného škrobu;
mezi 100 a 10 000 hmotnostními díly mikrokrystalické celulózy;
mezi 10 a 500 hmotnostními díly krospovidonu;
mezi 10 a 500 hmotnostními díly oxidu křemičitého;
mezi 10 a 500 hmotnostními díly hydrogenovaného rostlinného oleje;
mezi 10 a 500 hmotnostními díly stearanu hořečnatého;
mezi 10 a 500 hmotnostními díly hydroxypropylmethylcelulózy;
mezi 10 a 500 hmotnostními díly hydroxypropylcelulózy;
mezi 1000 a 10 000 hmotnostními díly mannitu;
mezi 10 a 500 hmotnostními díly kyseliny stearové;
mezi 10 a 500 hmotnostními díly oxidu titaničitého.
Všechny pomocné látky mají farmaceuticky přijatelnou jakost.
Ve výhodné směsi podle tohoto vynálezu je množství α-tokoferolu mezi 1 a 50 hmotnostními díly na 100 dílů hydrochloridu tiagabinu.
Podle přednostního ztělesnění vynálezu je obsah vody v pomocných látkách velmi nízký. Konkrétněji řečeno je obsah vody v ředidlech velmi nízký, aby byl minimalizován obsah vody ve farmaceutické směsi. Laktóza je používána ve své bezvodé formě.
Kromě toho všechny pomocné látky mohou být aplikovány v suché formě, přednostně získané zahříváním pomocných látek před mícháním, k minimalizaci obsahu vody ve farmaceutické směsi.
Ve shodě s druhým hlediskem je předmětem daného vynálezu farmaceutický přípravek ve formě tablety nebo prášku, vyznačující se tím, že obsahuje směs, jak bylo určeno, je-li vyžadována s alespoň jedním běžným aditivem zvoleným ze sladidel, aromatizačních prostředků, barev a maziv. Volba těchto aditiv a jejich množství mohou být snadno určeny osobou kvalifikovanou v daném oboru.
Přednostní způsob výroby farmaceutické směsi podle tohoto vynálezu se provede smícháním hydrochloridu tiagabinu, α-tokoferol a jiných farmaceutických pomocných látek, následované granulací v tavenině ve smykovém míchači. Mohou být použity polyethylenglykoly, vosky, kyse
-2CZ 292256 B6 lina stearová nebo jiná pojivá s nízkou teplotou tání. Granule mohou pak být plněny do oplatek či tobolek, slisovány do tablet nebo použity v jiných farmaceutických dávkovačích formách.
Přednostněji se způsob výroby podle vynálezu provede přímým lisováním tablet, kde jsou smíchány hydrochlorid tiagabinu, antioxidant α-tokoferol a jiné pomocné látky vhodné pro přímé lisování, načež následuje tabletace.
Ještě dalším přednostním provedení způsobu podle vynálezu je mokrá granulace, kde jsou granule získávány mokrým koncentrováním hydrochloridu tiagabinu spolu s α-tokoferolem a dalšími pomocnými látkami.
Nejvýhodnější provedení způsobu podle vynálezu obsahuje krok granulace v tavenině, přičemž hydrochlorid tiagabinu je udržován při podmínkách nízkého tlaku vodní páry.
Sladidlem může být přírodní cukr jako sacharóza nebo sorbit nebo syntetický produkt jako sacharín nebo aspartam. Sacharín bude používán nejvýhodněji.
Jelikož je α-tokoferol hydrofobní, může být výhodná jeho emulgace v patřičném rozpouštědlu, jako jsou např. voda nebo organické rozpouštědlo slučitelné s hydrochloridem tiagabinu.
K vytvoření této emulze mohou být rovněž použity různé emulgátory běžně užívané ve farmacii.
Předložený vynález bude znázorněn pomocí následujících příkladů, které však nejsou vyčerpávající.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované a-tokoferolem
| Pevnost tablety (mg) | 8 | 8 |
| Hrubá (brutto) hmotnost tablety (mg) | 320 | 320 |
| Monohydrát hydrochloridu tiagabinu | 8,35 | 8,35 |
| Polyethylenglykol 6000, NF | 16,0 | 16,0 |
| Laktóza bezvodá, NF | 279 | 279 |
| α-tokoferol, Ph. Eur. | 0,800 | 0 |
| Talek, Ph. Eur. | 16,0 | 16,0 |
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, α-tokoferol, polyethylenglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a jsou granulovány pomocí granulace v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovacím stroji jsou slisovány do tablet.
Stálost tablet je zlepšena ve srovnání s tabletami bez α-tokoferolu. Tom je vidět ze studie stability, kde je rozsah degradace hydrochloridu tiagabinu vyjádřen jako celkový součet degradačních produktů. Výsledky jsou vidět v tab. 1.
-3CZ 292256 B6
Tabulka 1
Stabilita tablet hydrochloridu tiagabinu
Součet degradačních produktů po 18 měsících skladování při 25 °C/60 % relativní vlhkosti.
Tablety s a-tokoferolem
Tablety bez a-tokoferolu
0,5 %
1,9%
Příklad 2
Tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované s α-tokoferolem a askorbylpalmitátem
| Pevnost tablety (mg) | 8 | 8 |
| Hrubá (brutto) hmotnost tablety (mg) | 320 | 320 |
| Monohydrát hydrochloridu tiagabinu | 8,35 | 8,35 |
| Polyethylenglykol 6000, NF | 16,0 | 16,0 |
| Bezvodá laktóza, NF | 279 | 279 |
| α-tokoferol, Ph. Eur. | 0,400 | 0 |
| Askorbylpalmitát | 0,400 | 0 |
| Talek, Ph. Eur. | 16,0 | 16,8 |
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, α-tokoferol, askorbylpalmitát, polyethylenglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokoiychlostní míchačce a granulovány pomocí granulace v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovačce slisovány do tablet.
Příklad 3
Potažené tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované a-tokoferolem
| Pevnost tablety (mg) | 10 | 10 |
| Hrubá (brutto) hmotnost tablety (mg) | 320 | 320 |
| Monohydrát hydrochloridu tiagabinu | 11,5 | 11,5 |
| Polyethylenglykol 6000, NF | 20,0 | 20,0 |
| α-tokoferol, Ph. Eur. | 1,10 | 0 |
| Talek, Ph. Eur. | 16,0 | 16,0 |
| Laktóza bezvodá, NF | až 320 | až 320 |
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, α-tokoferol, polyethylenglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a granulovány v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovačce slisovány do tablet.
Aby byly chráněny proti světlu a aby byl zlepšen jejich vzhled, jsou tablety potaženy příslušným filmem.
Tablety byly potaženy následující potahovací směsí, kde s ohledem na stabilitu tablet bylo zvoleno jako uspokojující množství potahovacího materiálu 5 mg/cm2:
Metylhydroxypropylcelulóza, Ph. Eur. Polyethylenglykol 6000, NF Oxid titaničitý, Ph. Eur.
Destilovaná voda, Ph. Eur.
~4,34 mg/tabletu ~5,20 mg/tabletu ~1,73 mg/tabletu postačující množství
-4CZ 292256 B6
Talek, Ph.Eur.
Přidáván jako leštící prostředek na konci potahovacího procesu (0,5 % hmotn./hmotn. tablety). Absorbované množství není kvantitativně vyjádřeno.
Příklad 4
Potahové tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované α-tokoferolem a askorbyl-palmitátem
| Pevnost tablety (mg) | 10 | 10 |
| Hrubá (brutto) hmotnost tablety (mg) | 320 | 320 |
| Monohydrát hydrochloridu tiaganinu | H,5 | 11,5 |
| Polyethylenglykol 6000, NF | 20,0 | 20,0 |
| α-tokoferol, Ph. Eur. | 0,55 | 0 |
| Askorbyl-palmitát | 0,55 | 0 |
| Talek, Ph. Eur. | 16,0 | 16,0 |
| Bezvodá laktóza, NF | až 320 | až 320 |
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, α-tokoferol, askorbyl-palmitát, polyethylenglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a granulovány vtavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s tlakem a na tabletovačce slisovány do tablet.
Aby byly chráněny proti světlu a aby byl zlepšen jejich vzhled, jsou tablety potaženy příslušným filmem.
Tablety byly potaženy následující potahovací směsí, kde s ohledem na stabilitu tablet bylo zvoleno jako uspokojující množství potahovacího materiálu 5 mg/cm2:
Metylhydroxypropylcelulóza, Ph. Eur. Polyethylenglykol 6000, NF Oxid titaničitý, Ph. Eur.
Destilovaná voda, Ph. Eur.
Talek, Ph. Eur.
~4,34 mg/tabletu ~5,20 mg/tabletu ~1,73 mg/tabletu postačující množství
Přidáván jako leštící prostředek na konci potahovacího procesu (0,5 hmotn. % tablety). Absorbované množství není kvantitativně vyjádřeno.
Příklad 5
Potahové tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované α-tokoferolem a citronanem sodným jako chelatačním činidlem
| Pevnost tablety (mg) | 8 | 8 |
| Hrubá (brutto) hmotnost tablety (mg) | 320 | 320 |
| Monohydrát hydrochloridu tiagabinu | 8,35 | 8,35 |
| Polyethylenglykol 6000, NF | 16,0 | 16,0 |
| Bezvodá laktóza, NF | 279 | 279 |
| α-tokoferol, Ph. Eur. | 0,400 | 0 |
| Citronan sodný | 0,400 | 0 |
| Talek, Ph. Eur. | 16,0 | 16,8 |
-5ι
I
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, βα-tokoferol, citronan sodný, polyethylenglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a granulovány vtavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovačce slisovány do tablet.
Aby byly chráněny proti světlu a aby byl zlepšen jejich vzhled, jsou tablety potaženy příslušným filmem.
Tablety byly potaženy následující potahovací směsí, kde s ohledem na stabilitu tablet bylo zvoleno jako uspokojující množství potahovacího materiálu 5 mg/cm2:
Metylhydroxypropylcelulóza, Ph. Eur. Polyethylenglykol 6000, NF Oxid titaničitý, Ph. Eur.
Destilovaná voda, Ph. Eur.
Talek, Ph. Eur.
~4,34 mg/tabletu ~5,20 mg/tabletu ~1,73 mg/tabletu postačující množství
Přidáván jako leštící prostředek na konci potahovacího procesu (0,5 hmotn. % tablety). Absorbované množství není kvantitativně vyjádřeno.
Příklad 6
Potahované tablety hydrochloridu tiagabinu stabilizované α-tokoferolem a EDTA (*) jako chelatačním činidlem
| Pevnost tablety (mg) | 8 | 8 |
| Hrubá (brutto) hmotnost tablety (mg) | 320 | 320 |
| Monohydrát hydrochloridu tiagabinu | 8,35 | 8,35 |
| Polyethylenglykol 6000, NF | 16,0 | 16,0 |
| Bezvodá laktóza, NF | 279 | 279 |
| α-tokoferol, Ph. Eur. | 0,270 | 0 |
| EDTA (*) | 0,530 | 0 |
| Talek, Ph. Eur. | 16,0 | 16,0 |
Monohydrát hydrochloridu tiagabinu, α-tokoferol, EDTA (*), polyethylenglykol 6000 a bezvodá laktóza jsou míchány ve vysokorychlostní míchačce a granulovány v tavenině. Po ochlazení jsou granule smíchány s talkem a na tabletovačce slisovány do tablet.
(*) EDTA je ve formě edetátu dvojsodného.
Příklad 7
Roztok obsahující hydrochlorid tiagabinu
Složení:
Hydrochlorid tiagabinu Monohydrát glukózy Hydroxid sodný 2 N Voda a-tokoferol
Citronan sodný Askorbyl-palmitát
1,14 mg
55,0 mg kolik postačuje do 1,00 ml
0,250 mg
0,250 mg
0,250 mg
| CZ 292256 B6 |
Způsob přípravy:
Hydrochlorid tiagabinu, citronan sodný a α-tokoferol jsou při teplotě místnosti míchány v baňce pomocí míchačky, dokud se daná látka nerozpustí, přibližně 5 minut. Monohydrát glukózy je přidáván k roztoku při teplotě místnosti po dobu dvou minut. Nakonec je nastaveno pH na 7,4 a roztok je zředěn vodou.
Roztok je používán k podávání hydrochloridu tiagabinu ve formě injekcí a jako nitrožilní infúze. Dané složení je rovněž používání pro nazální a pulmonální, tj. nosovou a plicní dodávku a jako orální roztok nebo směs.
Příklad 8
Roztok obsahující hydrochlorid tiagabinu
Složení:
| Hydrochlorid tiagabinu Monohydrát glukózy Hydroxid sodný 2 N Sterilní voda a-tokoferol Askorbyl-palmitát EDTA (edetát dvoj sodný) | 1,14 mg 55,0 mg postačující množství do 1,00 ml 0,250 mg 0,250 mg 0,500 mg |
Způsob přípravy:
Hydrochlorid tiagabinu, βα-tokoferol a chelatační prostředek jsou při teplotě místnosti míchány v baňce pomocí míchačky, dokud se daná látka nerozpustí, přibližně 5 minut. Monohydrát glukózy je přidáván k roztoku při teplotě místnosti po dobu dvou minut. Nakonec je nastaveno pH na 7,4 a roztok je zředěn vodou.
Roztok je používán k podávání hydrochloridu tiagabinu ve formě injekcí a jako nitrožilní infuze. Dané složení je rovněž používáno pro nazální a pulmonální, tj. nosovou a plicní, dodávku a jako orální roztok nebo směs.
Příklad 9
Gel obsahující hydrochlorid tiagabinu
Složení:
| Hydrochlorid tiagabinu Karbomer 940 Hydroxid sodný 2 N Voda a-tokoferol Citronan sodný Askorbyl-palmitát | 1,14 mg 5,00 mg postačující množství do 1,00 ml 0,250 mg 0,250 mg 0,250 mg |
Způsob přípravy:
Hydrochlorid tiagabinu, citronan sodný a α-tokoferol jsou při teplotě místnosti míchány v baňce pomocí míchačky, dokud se daná látka nerozpustí, přibližně 5 minut. Při míchání je postupně
přidáván karbomer. K zajištění optimální viskozity je při mícháni po dobu pěti mmut pndáván hydroxid sodný.
Gel je používán pro kožní, vaginální (poševní) nebo rektální (konečníkovou) aplikaci.
Příklad 10
Gel obsahující hydrochlorid tiagabinu
Složení:
Hydrochlorid tiagabinu
Karbomer 940
Hydroxid sodný 2 N Voda a-tokoferol Askorbyl-palmitát EDTA (edetát dvoj sodný)
Způsob přípravy:
1,14 mg
5,00 mg postačující množství do 1,00 ml
0,250 mg
0,250 mg
0,500 mg
Hydrochlorid tiagabinu, α-tokoferol a chelatační prostředek jsou při teplotě místnosti míchány v baňce míchačkou, dokud se daná látka nerozpustí, přibližně 5 minut. Při míchání je postupně přidáván karbomer. K zajištění optimální viskozity je při míchání po dobu pěti minut přidáván hydroxid sodný.
Gel je používán pro kožní, vaginální nebo rektální aplikaci.
Přikladli
Vliv kovových iontů, chelatačního a antioxidačmch činidel na stabilitu hydrochloridu tiagabinu v roztocích
Úvod
Po skladování léků v dávkovačích formách po dobu několika měsíců je často zjištěna jejich špatná stabilita. Z tohoto hlediska byl navržen pro rychlé vyhodnocování vlivu různých pomocných látek.
Úvodní studie ukázaly, že modelová látka zvolená pro tuto práci (C20H26NO2S2CI, hydrochlorid tiagabinu) by mohla být oxidována. Proto byl jako oxidační činidlo vybrán peroxid vodíku, aby podporoval oxidační proces.
Experimentální metody
Chemikálie
K experimentům byl použit hydrochlorid tiagabinu, č. série 9208L 315 (NN). Všechny ostatní používané chemikálie byly analyticky čisté.
Způsob analýzy
Analýzy HPLC byly prováděny s použitím vývěv Waters modelů 501 a 516 vybavených UV-detektorem Waters 490 E a automatickým injektorem Waters 700 WISP. Kolona 125 mm/4 mm byla naplněna Nucleosilem C^ (5 pm). Mobilní fází byla 0,01% kyselina trifluoroctová ve směsi acetonitril/voda (35:65). Průtok byl 1,0 ml/min., vstřikovací objem 50 pl, teplota kolony jako teplota okolí a vlnová délka detektoru 250 nm.
I
Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v referenčních roztocích
Byly zkoumány roztoky hydrochloridu tiagabinu (100 pg/ml (0,2 pmol/ml)) obsahující 60 obj.% etanolu ve vodě. 1 obj.% peroxidu vodíku byl přijímán k danému roztoku, aby bylo zahájeno odbourávání (znehodnocování) hydrochloridu tiagabinu. Skleněné tabletové trubičky (lékovky) byly těsně uzavřeny a odbourávání hydrochloridu tiagabinu probíhalo při teplotě místnosti nebo při teplotě 50 °C. Za účelem kvalitativního vyjádření HPLC byly v patřičných intervalech prováděny příslušné vstřiky.
Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v přítomnosti kovových iontů nebo chelatačního činidla
V některých experimentech byly k referenčním roztokům přidány kovové ionty, aby byla studována možnost iontů v katalýze odbourávání hydrochloridu tiagabinu. Byla přidávána množství kovových iontů odpovídajících 35 ppm (0,6 gmol/ml) kationtů Cr2+, Fe3+, Zn2+, Mg2+, Cu2+ nebo Co2+.
V jiných experimentech bylo přidáno chelatační činidlo - 250 pg/ml (~0,9 pmol/ml) citronanu sodného - aby bylo zabráněno katalytickému působení kovových iontů.
Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v přítomnosti β-tokoferolu
K zabránění odbourávání hydrochloridu tiagabinu byla k referenčním roztokům přidáván α-tokoferol. Koncentrace α-tokoferolu byly tak vysoké, jak je možné v prostředí ethanol-voda. α-Tokoferol byl testován v roztocích hydrochloridu tiagabinu samotný nebo v kombinaci s jinými antioxidačními činidly.
Výpočty
Kinetika odbourávání sledovala ve všech případech kinetiku nultého řádu a rychlostní kontakty kobs byly tudíž vypočteny jako sklon křivky představující úbytek hydrochloridu tiagabinu jako funkci času.
Výsledky a diskuze
Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v přítomnosti kovových iontů ± chelatačního činidla Hodnoty uvedené v tabulce 2 ukazují rychlostní konstanty pozorovaného nultého řádu (kobs) pro odbourávání hydrochloridu tiagabinu v roztocích. Fe3+ a Cr2^ katalyzovaly jeho odbourávání, zatímco Zn2+ nebo Ni2+ neměly žádný pozoruhodný vliv na odbourávací proces. Pokusy ukázaly, že katalyzující vliv Cr2+ a Fe3+ byl zmenšen přidáním citronanu sodného.
Tabulka 2
Odbourání 100 μ/ml hydrochloridu tiagabinu v 1% roztoku peroxidu vodíku a 60% směsi etanol/voda přidáním 35 ppm kovových iontů (rychlostní konstanty)
| Ις,^ (gg.ml-1.h ’) | kobs (μ&πιΐ ’.h ') + citronan sodný | |
| Referenční roztok | -o,i | |
| Kovový iont: | ||
| Cr2* | -8,8 | -1,0 |
| Fe3+ | -6,1 | -2,0 |
| Ni2+ | -0,2 | -o,i |
| Zn2+ | -0,7 |
Přidávání Cu2+ nebo Co2+ nebylo zkoumáno, jelikož tyto ionty vyvolávaly vznik sraženin v roztocích.
-9CZ 292256 B6
Odbourávání hydrochloridu tiagabinu v přítomnosti antioxidačních činidel
Tabulka 3 ukazuje rychlostní konstanty pozorovaného nultého řádu pro odbourávání hydrochloridu tiagabinu v roztocích obsahujících různá antioxidační činidla. Ke studiu tohoto vlivu byla zvolena kombinace BHT, BHA a PG, jelikož o těchto třech látkách je známo, že mají 5 synergický (vzájemně působící) antioxidační efekt v potravinách (ref. 1).
Antioxidační účinek α-tokoferolu je silnější než antioxidační účinek kyseliny askorbové a „BHT, BHA a PG“. Přítomnost hydrosiřičitanu sodného zmenšila stabilitu hydrochloridu tiagabinu v roztocích.
Tabulka 3
Odbourání 100 pg/ml (0,2 pmol/ml) hydrochloridu tiagabinu v 1 % roztoku peroxidu vodíku a 15 60% směsi etanol/voda přidáním antioxidačních činidel, 50 °C
| pmol/ml | kobs (gg.ml ’.h *) | |
| Referenční roztok | -0,12 | |
| BHT | 0,45 | |
| BHA | 0,55 | -0,05 |
| PG | 0,47 | |
| a-tokoferol | 0,53 | -0,08 |
| Kyselina askorbová | 14,0 | -0,11 |
| Hydrosiřičitan sodný | 14,0 | -0,34 |
| BHT | 0,45 | |
| BHA | 0,55 | -0,09 |
| PG | 0,47 | |
| Kyselina askorbová | 14,0 | stabilní |
| a-tokoferol | 0,53 | během testování |
| Askorbyl-palmitát | 0,60 |
Kombinace vodorozpustných a v tucích rozpustných antioxidačních činidel nezlepšily stabilitu hydrochloridu tiagabinu. Kombinace α-tokoferolu a askorbyl-palmitátu zajistila stabilitu hydro20 chloridu tiagabinu během testovacího období. Synergistický (vzájemně působící) účinek těchto dvou antioxidačních činidel je znám z jiných systémů (ref. 2).
Závěr
Byl vytvořen model pro vyhodnocení účinku různých kovových iontů, chelatačního a a-tokoferolu na stabilitu hydrochloridu tiagabinu v roztocích během 24 hodin. Studium ukazuje, že přidání citronanu sodného jako chelátového činidla a α-tokoferolu s askorbyl-palmitátem jako antioxidačních činidel k hydrochloridu tiagabinu v příslušném dávkování zlepšuje jeho stabilitu. Díky vytvoření složení hydrochloridu tiagabinu v příslušném dávkování je k dispozici model pro rychlé odstínění vlivu chelatačních činidel a antioxidačního činidla tj. α-tokoferolu na stabilitu hydrochloridu tiagabinu.
Příklad 12
Tablety obsahující 0,04 %, 0,4 % a 1,0 % (hmotnostní % vzhledem kbrutto hmotnosti tablety 320 mg) α-tokoferolu, resp. propyl-gelátu, byly připraveny jak je popsáno v příkladu 1. Stabilita tablet byla testována jejich skladováním při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75 %. Výsledky jsou v tabulce 4, v níž jsou produkty odbourávání vyjádřeny jako v tabulce 1.
-10CZ 292256 B6
Tabulka 4
Součet produktů odbourávání v tabletách po skladování při teplotě 40 °C a relativní vlhkosti 75%
| Antioxidační činidlo | Koncentrace % | 1 měsíc | 3 měsíce |
| 0,04 | 0,5 | 2,2 | |
| a-tokoferol | 0,4 | 0,3 | 1,1 |
| 1,0 | 0,3 | 1,3 | |
| 0,04 | 0,4 | 1,5 | |
| Propyl-galát | 0,4 | 1,2 | 4,1 |
| 1,0 | 1,1 | 3,9 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutická směs, vyznačující se tím, že obsahuje (a) tiagabin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, (b) α-tokoferol v množství dostatečném ke stabilizaci tiagabinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli a (c) případně farmaceuticky přijatelný nosič.
- 2. Farmaceutická směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě prášku nebo tablety.
- 3. Farmaceutická směs podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje α-tokoferolu v množství 5 až 25 hmotnostních dílů na 100 dílů tiagabin-hydrochloridu.
- 4. Způsob přípravy farmaceutické směsi podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se smíchá tiagabin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s α-tokoferolem, který se dávkuje v množství dostatečném ke stabilizaci tiagabinu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, a případně se dále smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se provede granulace směsi v tavenině s použitím pojivá pro nízkoteplotní tavení, který se zvolí ze skupiny skládající se z polyethylenglykolů, vosků a kyseliny stearové.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK52395 | 1995-05-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ338897A3 CZ338897A3 (cs) | 1998-03-18 |
| CZ292256B6 true CZ292256B6 (cs) | 2003-08-13 |
Family
ID=8094516
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19973388A CZ292256B6 (cs) | 1995-05-05 | 1996-04-29 | Farmaceutická směs a způsob její přípravy |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5866590A (cs) |
| EP (1) | EP0830132B1 (cs) |
| JP (1) | JP3195360B2 (cs) |
| KR (1) | KR100440354B1 (cs) |
| CN (1) | CN1092959C (cs) |
| AR (1) | AR003418A1 (cs) |
| AT (1) | ATE211911T1 (cs) |
| AU (1) | AU707508B2 (cs) |
| BR (1) | BR9608120A (cs) |
| CA (1) | CA2220019C (cs) |
| CZ (1) | CZ292256B6 (cs) |
| DE (1) | DE69618586T2 (cs) |
| DK (1) | DK0830132T3 (cs) |
| EG (1) | EG23781A (cs) |
| ES (1) | ES2171669T3 (cs) |
| HU (1) | HU223075B1 (cs) |
| IL (1) | IL118142A (cs) |
| MX (1) | MX9708394A (cs) |
| MY (1) | MY115016A (cs) |
| NO (1) | NO318599B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ307159A (cs) |
| PL (1) | PL183678B1 (cs) |
| PT (1) | PT830132E (cs) |
| UA (1) | UA43402C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996034606A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963478B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5914333A (en) * | 1996-07-31 | 1999-06-22 | Novo Nordisk A/S | Treatment of psychotic disorders |
| PT991409E (pt) * | 1997-08-01 | 2002-06-28 | Elan Corp Plc | Composicoes farmaceuticas de libertacao controlada contendo tiagabina |
| IE970588A1 (en) | 1997-08-01 | 2000-08-23 | Elan Corp Plc | Controlled release pharmaceutical compositions containing tiagabine |
| AU9432498A (en) * | 1997-10-02 | 1999-04-27 | H. Lundbeck A/S | Granular preparations of 5-(2-ethyl- 2(h)-tetrazol- 5-yl)-1-methyl-1, 2,3,6-tetrahydropyridine |
| FR2771292B1 (fr) * | 1997-11-21 | 2000-02-18 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Spheroides contenant de la tiagabine, procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| AU2002325404B2 (en) * | 1998-01-22 | 2006-02-02 | Abbott Laboratories | Extended Release Tiagabine Formulations with Reduced Side-effects |
| ZA99407B (en) * | 1998-01-22 | 1999-07-20 | Abbott Lab | Extended release tiagabine formulations with reduced side-effects. |
| JP2004506609A (ja) * | 2000-05-26 | 2004-03-04 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新たなる医薬組成物及びその調製の為の方法 |
| AU2000249111A1 (en) * | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Dr. Reddy's Research Foundation | New pharmaceutical composition and the process for its preparation |
| WO2006067605A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable pharmaceutical compositions of tiagabine and processes for their preparation |
| CN102125693A (zh) * | 2011-01-25 | 2011-07-20 | 福建科瑞药业有限公司 | 一种盐酸噻加宾药物组合物及其制备方法 |
| CA2873016A1 (en) * | 2012-05-08 | 2013-11-14 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of epilepsy |
| WO2017038612A1 (ja) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | 日本化薬株式会社 | ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US501090A (en) * | 1893-07-11 | gennert | ||
| DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
| FR2698788B1 (fr) | 1992-12-09 | 1995-03-03 | Union Pharma Scient Appl | Composition pharmaceutique effervescente contenant de l'ibuprofène et son procédé de préparation. |
| WO1995005808A1 (en) * | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Abbott Laboratories | Oil-based tableting method |
| ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
-
1996
- 1996-04-29 AT AT96913473T patent/ATE211911T1/de active
- 1996-04-29 US US08/945,585 patent/US5866590A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 NZ NZ307159A patent/NZ307159A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 BR BR9608120A patent/BR9608120A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-29 ES ES96913473T patent/ES2171669T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 UA UA97115367A patent/UA43402C2/uk unknown
- 1996-04-29 HU HU9802741A patent/HU223075B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 EP EP96913473A patent/EP0830132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 CA CA002220019A patent/CA2220019C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 CN CN96193734A patent/CN1092959C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 PT PT96913473T patent/PT830132E/pt unknown
- 1996-04-29 WO PCT/DK1996/000192 patent/WO1996034606A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-29 AU AU56441/96A patent/AU707508B2/en not_active Expired
- 1996-04-29 PL PL96323138A patent/PL183678B1/pl unknown
- 1996-04-29 MX MX9708394A patent/MX9708394A/es unknown
- 1996-04-29 DE DE69618586T patent/DE69618586T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-29 DK DK96913473T patent/DK0830132T3/da active
- 1996-04-29 JP JP53294096A patent/JP3195360B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-29 CZ CZ19973388A patent/CZ292256B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-29 KR KR1019970707865A patent/KR100440354B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-02 ZA ZA963478A patent/ZA963478B/xx unknown
- 1996-05-03 IL IL11814296A patent/IL118142A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-03 MY MYPI96001682A patent/MY115016A/en unknown
- 1996-05-05 EG EG38596A patent/EG23781A/xx active
- 1996-05-06 AR ARP960102465A patent/AR003418A1/es active IP Right Grant
-
1997
- 1997-11-04 NO NO19975076A patent/NO318599B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12280024B2 (en) | Epinephrine formulations | |
| UA72541C2 (en) | A pharmaceutical composition containing benzamide derivative | |
| CZ292256B6 (cs) | Farmaceutická směs a způsob její přípravy | |
| MXPA97008394A (en) | Pharmaceutical composition containing tiagabin chlorhydrate and the process for its preparation | |
| WO2008087076A1 (en) | Pharmaceutical composition of improved stability containing taxane derivatives | |
| JP2019502751A5 (cs) | ||
| TWI592167B (zh) | 含奈帕坦特之小兒口服液體組成物 | |
| AU2019269123A1 (en) | A stable aqueous hydroxycarbamide solution | |
| EP3593819A1 (en) | Compositions for therapeutic uses containing 5-htp and carbidopa | |
| RU2173996C2 (ru) | Фармацевтическая композиция, содержащая гидрохлорид тиагабина, и способ ее получения | |
| US6239165B1 (en) | Liquid pharmaceutical formulation containing zotepine | |
| WO2007022105A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions, processes for making the same, and methods of their use | |
| KR101066181B1 (ko) | 비경구 투여용 아이포스파마이드 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2025078989A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions | |
| US20100178338A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising atorvastatin | |
| MXPA00007410A (es) | Formulacion farmaceutica | |
| HK1207969A1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration with improved dissolution and/or absorption | |
| HK1207969B (en) | Pharmaceutical composition for oral administration with improved dissolution and/or absorption |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160429 |