JPH10505359A - チアガビン塩酸塩を含有する医薬組成物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、チアガビン塩酸塩を有効成分として含有する新しい安定な医薬組成物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 チアガビン塩酸塩を含有する医薬組成物およびその製法 本発明の主題はチアガビン塩酸塩を有効成分として含有する新しい医薬組成物 およびその製法である。 本発明においては、Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルチエン−２−イル）ブト− ３−エニル−ニペコチン酸のＲ−異性体はその一般名称（ＩＮＮ）であるチアガ ビンといい、これは抗癲癇活性を有するよく許容された薬剤である。 化合物Ｎ−（４，４−ジ（３−メチルチエン−２−イル）ブト−３−エニル− ニペコチン酸はＵＳＰ５,０１０,０９０に開示されている。 種々の溶液がチアガビン塩酸塩に基づく薬剤の製法で提案されている。 本発明の目的は、改良された安定性を持つチアガビン塩酸塩の製造を意図した 新しい組成物、特にその固体投与形態を提供することにある。 事実、チアガビン塩酸塩は酸素および水の存在下で、およびそれらと接触して 分解することが判明している。 かくして、第１の態様より、本発明の主題は、有効量のチアガビン塩酸塩また はその薬学的に許容され得る塩の１種を有効成分として含有する投与形態、特に 固体投与形態の製造用医薬組成物であって、該有効成分を安定化させるのに十分 な量の少なくとも１種の薬学的に許容され得る抗酸化剤を含有することを特徴と する。 かくして、本発明は、チアガビン塩酸塩またはその薬学的に 許容され得る塩の１種の安定性がチアガビン塩酸塩またはその薬学的に許容され 得る塩および抗酸化剤を含有する製剤においてかなり改良できるという事実の驚 くべき発見に基づく。 チアガビン塩酸塩、および所望ならばその薬学的に許容され得る酸付加塩は、 通常の添加剤、抗酸化剤、担体または希釈剤と共に医薬組成物の形態に配合でき 、かかる形態においては、錠剤または充填されたカプセル剤のごとき固体、溶液 、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤のごとき液体、またはそれらを充填した カプセル剤のようなその単位用量を使用でき、これらは全て経口用途であり、直 腸投与では坐薬の形態で、あるいは膣での使用ではペッサリーとして、あるいは 非経口用途（皮下投与含む）では滅菌注射溶液の形態とすることができる。 本明細書および請求の範囲の記載内では、粉末とは、水中の溶液および／また は懸濁液に配合することを意図した、あるいは直接にまたはいずれかの他の適当 な手段によって、例えば、食品との混合物に入れて摂取させるべき成分類（顆粒 化されているか否かは問わない）のいずれの混合物も意味する。 本発明の特別の特徴によれば、顆粒化は溶融体顆粒化として行う。 もう１つの特別の特徴によれば、本組成物は薬学的に許容され得る希釈剤も含 有する。 本発明の特別の特徴によれば、前記抗酸化剤はα−トコフェロール、γ−トコ フェロール、δ−トコフェロール、トコフェロールが豊富な天然起源の抽出物、 Ｌ−アスコルビン酸およびそのナトリウムもしくはカルシウム塩、バルミチン酸 アスコルビル、没食子酸プロピル（ＰＧ）、没食子酸オクチル、没食子酸ドデシ ル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）から選択される。 現在の好ましい態様によると、抗酸化剤はα−トコフェロールであろう。 本発明のもう１つの特別の特徴によれば、希釈剤はラクトースおよび／または ポリエチレングリコールである。 しかしながら、いずれの他の薬学的に許容され得る希釈剤も使用できる。 希釈剤の量は当業者により容易に決定され、いうまでもなく、必要とされる最 終医薬形態に依存する。 一般に、本発明に適合し、錠剤の調製を意図した組成物は、チアガビン塩酸塩 またはその薬学的に許容され得る塩の１種１００重量部当たりの重量部で表して 、 １００ないし４０００重量部の無水ラクトース； １ないし１００重量部の、α−トコフェロールの場合は好ましくは１ないし５ ０重量部の、抗酸化剤； ５０ないし５００重量部の間の予めゼラチン化した澱粉； １０００ないし１００００重量部の間のマクイロクリスタリンセルロース； １０ないし５００重量部のクロスポビドン； １０ないし５００重量部の二酸化ケイ素； １０ないし５００重量部の水素化植物油； １０ないし５００重量部のステアリン酸マグネシウム； １０ないし５００重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロース； １０ないし５００重量部のヒドロキシプロピルセルロース； １０００ないし１００００重量部のマンニトール； １０ないし５００重量部のステアリン酸； １０ないし５００重量部の二酸化チタン； を含有することができる。 全ての賦形剤は薬学的に許容され得るグレードのものである。 本発明の好ましい組成物において、抗酸化剤の量はチアガビン塩酸塩１００重 量部当たり１ないし５０重量部である。 本発明のより好ましい組成物において、抗酸化剤のタイプは脂溶性抗酸化剤か ら選択され、その最も好ましい形態においてはα−トコフェロールからのもので ある。 本発明の好ましい態様によると、賦形剤の水含有量は非常に低い。より具体的 には、賦形剤中の水含有量は医薬組成物の水含有量を最小化するために非常に低 い。ラクトースはその無水形態で使用する。 さらに、全ての賦形剤は、好ましくは、医薬組成物の水含有量を最小化するた めに、混合前に賦形剤を加熱することによって得られた乾燥形態で適用できる。 第２の側面において、本発明の主題は、錠剤または粉末の形態の医薬製剤であ り、それは、所望ならば甘味剤、フレーバー剤、着色剤および滑沢剤から選択さ れる少なくとも１種の常用添加剤と組み合わせて、前記定義の組成物を含有する ことを特徴とする。 これらの添加剤および量の選択は当業者ならば容易に決定できる。 本発明の医薬組成物についての好ましい製造プロセスはチアガビン塩酸塩、１ 種以上の抗酸化剤および他の医薬賦形剤を混合し、続いて高剪断ミキサー中で溶 融顆粒化することである。ポリエチレングリコール、ワックス、ステアリン酸ま たは他の低温融解バインダーを使用できる。顆粒剤はカプセル剤に充填 し、圧縮して錠剤とし、または他の医薬投与形態で使用できる。 より好ましくは、適用される製造プロセスは錠剤の直接圧縮であり、ここに、 チアガビン塩酸塩、１種以上の抗酸化剤および直接圧縮に適した他の賦形剤を混 合し、続いて錠剤化する。 また、製造プロセスのもう１つの好ましい態様は湿潤顆粒化であり、ここに、 顆粒剤は１種以上の抗酸化剤および他の賦形剤と共にチアガビン塩酸塩を湿潤塊 状化することによって得られる。 最も好ましいプロセスは溶融顆粒化工程を含み、それにより、チアガビン塩酸 塩は低い水の蒸気圧の条件に保持される。 甘味剤はスクロースもしくはソルビトールのごとき天然糖またはサッカリンま たはアスパルテームのごとき合成製品であり得る。サッカリンが有利に使用され るであろう。 選択した抗酸化剤が疎水性であるα−トコフェロールである場合、例えば水ま たはチアガビン塩酸塩に適合する有機溶媒のごとき適当な溶媒中にそれを乳化す るのが有利であり得る。 調剤で慣用的に使用される種々の乳化剤もこのエマルジョンを作成するのに使 用できる。 本発明を以下の非限定的実施例により説明する。 実施例１ α−トコフェロールで安定化されたチアガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、ポリエチレングリコール６ ０００および無水ラクトースを高速ミキサー中でブレンドし、溶融顆粒化によっ て顆粒化する。冷却した後、該顆粒をタルクとブレンドし、錠剤製造機で圧縮し て錠剤とする。 錠剤の安定性は無α−トコフェロール錠剤と比較して改良される。これは安定 性実験から分かり、そこでは、チアガビン塩酸塩の分解の程度は分解生成物の合 計として表される。結果を表１に示す。 実施例２ α−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルで安定化したチアガビン 塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル 、ポリエチレングリコール６０００および無水ラクトースを高速ミキサー中でブ レンドし、溶融顆粒化によって顆粒化する。冷却した後、該顆粒をタルクとブレ ンドし、錠剤製造機で圧縮して錠剤とする。 実施例３ α−トコフェロールで安定化したフィルムコートしたチアガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、ポリエチレングリコール６ ０００および無水ラクトースを高速ミキサー中でブレンドし、溶融顆粒化によっ て顆粒化する。冷却した後、該顆粒をタルクとブレンドし、錠剤製造機で圧縮し て錠剤とする。 光から保護し、錠剤の外観を改良するために、錠剤をフィルムコートする。 錠剤を以下のフィルム−コーティング組成物でコートし、５ｍｇ／ｃｍ²のコ ーティング物質量を錠剤の安定化に関して満足するものとして選択した。 メチルヒドロキシプロピル セルロース、Ph.Eur．．． 〜４.３４ｍｇ／錠剤 ポリエチレン グリコール６０００、ＮＦ．．．〜５.２０ − 二酸化チタン、Ph.Eur．．．．． 〜１.７３ − 精製水、Ph.Eur．．．．．．．．．．適量 タルク、Ph.Eur.（フィルム−コーティングプロセスの最後に磨き剤として添 加（錠剤コアの０.５％ｗ／ｗ））。吸収された量は定量せず。 実施例４ α−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルで安定化したフィルムコ ートしたチアガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、パルミチン酸アスコルビル 、ポリエチレングリコール６０００および無水ラクトースを高速ミキサー中でブ レンドし、溶融顆粒化によって顆粒化する。冷却した後、該顆粒をタルクとブレ ンドし、錠剤製造機で圧縮して錠剤とする。 光から保護し、錠剤の外観を改良するために、錠剤をフィルムコートする。 錠剤を以下のフィルム−コーティング組成物でコートし、５ｍｇ／ｃｍ２のコ ーティング物質量を錠剤の安定化に関して満足するものとして選択した。 メチルヒドロキシプロピル セルロース、Ph.Eur．．． 〜４.３４ｍｇ／錠剤 ポリエチレン グリコール６０００、ＮＦ．．〜５.２０ − 二酸化チタン、Ph.Eur．．．．．．〜１.７３ − 精製水、Ph.Eur．．．．．．．．．．適量 タルク、Ph.Eur．（フィルム−コーティングプロセスの最後に磨き剤として添 加（錠剤コアの０.５％ｗ／ｗ））。吸着された量は定量せず。 実施例５ α−トコフェロールおよびキレート化剤としてのクエン酸ナトリウムで安定化 させたチアガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、クエン酸ナトリウム、ポリ エチレングリコール６０００および無水ラクトースを高速ミキサー中でブレンド し、溶融顆粒化によって顆粒化する。冷却した後、該顆粒をタルクとブレンドし 、錠剤製造機で圧縮して錠剤とする。 実施例６ α−トコフェロールおよびキレート化剤としてのＥＤＴＡ（^*）で安定化した チアガビン塩酸塩錠剤 チアガビン塩酸塩一水和物、α−トコフェロール、ＥＤＴＡ（^*）、ポリエチ レングリコール６０００および無水ラクトースを高速ミキサー中でブレンドし、 溶融顆粒化によって顆粒化する。冷却した後、該顆粒をタルクとブレンドし、錠 剤製造機で圧縮して錠剤とする。 （^*）そのエデト酸二ナトリウムの形態のＥＤＴＡ 実施例７ チアガビン塩酸塩を含有する溶液 組成： チアガビン塩酸塩 １.１４ｍｇ グルコース一水和物 ５５.０ｍｇ 水酸化ナトリウム２Ｎ 適量 水 全量１.００ｍｌまで α−トコフェロール ０.２５０ｍｇ クエン酸ナトリウム ０.２５０ｍｇ ハルミチン酸アスコルビル ０.２５０ｍｇ 製造方法： チアガビン塩酸塩、クエン酸ナトリウムおよび抗酸化剤を、物質が溶解するま で（ほぼ５分）撹拌することによって、室温にて水を含むフラスコ中で混合する 。グルコース一水和物を室温で２分間撹拌することによって該溶液に添加する。 最後にｐＨを７.４に調整し、溶液を水で希釈する。 該溶液は注射剤としておよび静脈点滴剤としてのチアガビン塩酸塩の投写で使 用される。また、該処方は鼻孔または肺送達で、および経口溶液または混合物と しても使用される。 実施例８ チアガビン塩酸塩を含有する溶液 組成： チアガビン塩酸塩 １.１４ｍｇ グルコース一水和物 ５５.０ｍｇ 水酸化ナトリウム２Ｎ 適量 水 全量１.００ｍｌまで α−トコフェロール ０.２５０ｍｇ ハルミチン酸アスコルビル ０.２５０ｍｇ ＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム） ０.５００ｍｇ 製造方法： チアガビン塩酸塩、抗酸化剤およびキレート化剤を、物質が溶解するまで（ほ ぼ５分）撹拌することによって、室温にて水を含むフラスコ中で混合する。グル コース一水和物を室温で２分間撹拌することによって該溶液に添加する。最後に ｐＨを７.４に調整し、溶液を水で希釈する。 該溶液は注射剤としておよび静脈点滴剤としてのチアガビン塩酸塩の投与で使 用される。また、該処方は鼻孔または肺送達で、および経口溶液または混合物と しても使用される。 実施例９ チアガビン塩酸塩を含有するゲル 組成： チアガビン塩酸塩 １.１４ｍｇ カルボマー９４０ ５.００ｍｇ 水酸化ナトリウム２Ｎ 適量 水 全量１.００ｍｌまで α−トコフェロール ０.２５０ｍｇ クエン酸ナトリウム ０.２５０ｍｇ パルミチン酸アスコルビル ０.２５０ｍｇ 製造方法： チアガビン塩酸塩、クエン酸ナトリウムおよび抗酸化剤を、 物質が溶解するまで（ほぼ５分）撹拌することによって、室温にて水を含むフラ スコ中で混合する。撹拌しつつカルボマーを少量ずつ添加する。最適粘度とする ために、５分間撹拌しつつ水酸化ナトリウムを添加する。 該ゲルは皮膚、膣または直腸投与で使用される。 実施例１０ チアガビン塩酸塩を含有するゲル 組成： チアガビン塩酸塩 １.１４ｍｇ カルボマー９４０ ５.００ｍｇ 水酸化ナトリウム２Ｎ 適量 水 全量１.００ｍｌまで α−トコフェロール ０.２５０ｍｇ パルミチン酸アスコルビル ０.２５０ｍｇ ＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム） ０.５００ｍｇ 製造方法： チアガビン塩酸塩、クエン酸ナトリウムおよびキレート化剤を、物質が溶解す るまで（ほぼ５分）撹拌することによって、室温にて水を含むフラスコ中で混合 する。撹拌しつつカルボマーを少量ずつ添加する。最適粘度とするために、５分 間撹拌しつつ水酸化ナトリウムを添加する。 該ゲルは皮膚、膣または直腸投与で使用される。 実施例１１ 溶液中におけるチアガビン塩酸塩安定性に対する金属イオン、キレーターおよ び抗酸化剤の影響 緒言 投与形態の薬剤の貧弱な安定性がしばしば数ヵ月の貯蔵後に検出される。この 背景下、様々の賦形剤の効果の迅速な評価のためのモデルを設定した。 予備実験は実験用に選択したモデル物質（Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＮＯ₂Ｓ₂Ｃｌ、チアガビン 塩酸塩）が酸化され得ることを示した。従って、過酸化水素を酸化プロセスを促 進するために酸化剤として選択した。 実験方法 ＊化学薬品 チアガビン塩酸塩、ロット番号９２０８Ｌ ３１５（ＮＮ）を実験で用いた。 使用した全ての他の化学薬品は分析グレードのものであった。 ＊分析方法 ウォーターズ（Waters）490 Ｅ UV-検出器およびウォーターズ 700 WISP自動 注入器を装備したウォーターズモデル501および516ポンプを用いてＨＰＬＣ分析 を行った。カラム１２５ｍｍ／４ｍｍにヌクレオジル（Nucleosil）Ｃ₁₈(５μｍ )を充填した。移動相はアセトニトリル／水（３５：６５）中の０.１％トリフル オロ酢酸であった。液速は１.０ｍｌ／分、注入容量は５０μｌ、カラム温度は 雰囲気温度、および検出器波長は２５０ｎｍであった。 ＊参照溶液中でのチアガビン塩酸塩の分解 水中の６０％ｖ／ｖエタノールを含有するチアガビン塩酸塩 の溶液（１００μｇ／ｍｌ（０.２μモル／ｍｌ））を調べた。１％ｖ／ｖ過酸 化水素を溶液に添加して、チアガビン塩酸塩の分解を開始させた。ＨＰＬＣバイ アルをしっかりと閉じ、室温または５０℃でチアガビン塩酸塩の分解を追跡した 。適当な間隔でＨＰＬＣ定量のために注入を行った。 ＊金属イオン±キレーター（chelator）の存在下でのチアガビン塩酸塩の分解 いくつかの実験において、金属イオンを参照溶液に添加して、チアガビン塩酸 塩の分解を触媒するにおける金属イオンの可能性を調べた。、カチオンＣｒ²⁺、 Ｆｅ³⁺、Ｚｎ²⁺、Ｎｉ²⁺、Ｍｇ²⁺、Ｃｕ²⁺またはＣｏ²⁺の３５ｐｐｍ（〜０．６ μモル／ｍｌ）に対応する金属イオンの量を添加した。 他の実験において、キレーター２５０μｇ／ｍｌ（〜０．９μモル／ｍｌ）ク エン酸ナトリウムを添加して金属イオンの触媒効果を妨げた。 ＊抗酸化剤の存在下におけるチアガビン塩酸塩の分解 抗酸化剤の参照溶液への添加を行ってチアガビン塩酸塩の分解を妨げた。選択 した抗酸化剤の濃度はエタノール−水媒体中で出来る限り高くした。チアガビン 塩酸塩溶液単独または他の抗酸化剤との組合せにおいて抗酸化剤をテストした。 ＊計算 分解反応速度はすべての場合にゼロ次反応速度に従い、その結果、時間の関数 としてのチアガビン塩酸塩の減少を表す曲線の傾きとして速度定数Ｋ_obsを計算 した。 結果および考察 金属イオン±キレーターの存在下におけるチアガビン塩酸塩の分解 表２に与えられた値は溶液中におけるチアガビン塩酸塩の分解につき０次速度 定数（Ｋ_obs）を示す。Ｆｅ³⁺およびＣｒ²⁺はチアガビン塩酸塩の分解を触媒す る一方で、Ｚｎ²⁺またはＮｉ²⁺は分解過程に対していずれの顕著な効果も有しな かった。実験は、Ｃｒ²⁺およびＦｅ³⁺の触媒効果がクエン酸ナトリウムの添加に よって低下したことを示した。 Ｃｕ²⁺またはＣｏ²⁺の添加はそれらが溶液中で沈殿を引き起こしたので調べな かった。 抗酸化剤の存在下におけるチアガビン塩酸塩の分解 表３は種々の抗酸化剤を含有する溶液中におけるチアガビン塩酸塩の分解につ いての観察された０次速度定数を示す。ＢＨＴ、ＢＨＡおよびＰＧの組合せの効 果を調べることを選択した。何故ならば、３種の物質は食品において相乗的抗酸 化剤効果を 有することが知られているいるからである（文献１）。 α−トコフェロールの抗酸化剤効果はアスコルビン酸および「ＢＨＴ、ＢＨＡ およびＰＧ」の抗酸化剤効果よりも優れたいた。亜硫酸水素ナトリウムの存在は 溶液中におけるチアガビン塩酸塩の安定性を低下させた。 水溶性および脂溶性抗酸化剤の組合せはチアガビン塩酸塩の安定性を改良しな かった。α−トコフェロールおよびパルミチ ン酸アスコルビルの組合せはテスト時間の間、チアガビン塩酸塩を安定とした。 これらの２種の抗酸化剤の相乗的効果は他の系では知られている（文献２）。 結論 溶液中におけるチアガビン塩酸塩の安定性に対する様々な金属イオン、キレー ターおよび抗酸化剤の効果の２４時間内評価のためにモデルを作成した。 実験は、キレーターとしてのクエン酸ナトリウムおよび抗酸化剤としてのα− トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルの関連投与形態におけるチアガ ビン塩酸塩への添加は安定性を増加させるであろうことを示す。 関連投与形態におけるチアガビン塩酸塩の処方を開始し、モデルは、チアガビ ン塩酸塩に対するキレーターおよび抗酸化剤の影響の迅速なスクリーニングに利 用できる。 文献 ［１］T．E．フリス（Furis）．食品添加剤ハンドブック（Handbook of Food Additives）．第2版，1巻，CRC Press ［２］マリノバ（Marinova）& ヤニシュリーブド（Yanishlievd）．Fat Sci． Technol．94．Jahrgang no．12．1992．448-452頁 実施例１２ 各々、錠剤総量（３２０ｍｇ）の重量当たり０．０４％、０．４％および１． ０％のα−トコフェロールおよび没食子酸プロピルを含有する錠剤を実施例１に 記載したごとくに調製した。錠剤の安定性を４０℃、７５％ＲＨでの貯蔵によっ てテストした。 結果を表４に示し、そこでは、表１におけるごとくに分解生成物を表す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンダーセン、 ティナ・マイナーツ デンマーク国、ディーケー − 2970 ホ ルスホルム、スレッテバング ３ (72)発明者 ワイベル、 ヘレ デンマーク国、ディーケー − 3400 ヒ ラーロード、リングリダーベイ ７ (72)発明者 ヒョールト、 ティーゲ・ボラップ デンマーク国、ディーケー − 3520 フ ァルム、ソルバッケン ５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）チアガビンまたはその薬学的に許容され得る塩、 （ｂ）チアガビンまたはその薬学的に許容され得る塩を安定化させるのに 十分な量の１種以上の薬学的に許容され得る抗酸化剤、および （ｃ）所望により、薬学的に許容され得る担体 を含む医薬組成物。 ２．粉末または錠剤の形態にある請求項１記載の組成物。 ３．該抗酸化剤が、脂溶性抗酸化剤類よりなる群から選択される請求項１また は２記載の組成物。 ４．該抗酸化剤が、α−トコフェロールである請求項１、２または３記載の組 成物。 ５．該抗酸化剤が、アスコルビン酸である請求項１または２記載の組成物。 ６．該抗酸化剤が、脂溶性および水溶性抗酸化剤の混合物である請求項１また は２記載の組成物。 ７．該抗酸化剤が、α−トコフェロールおよびパルミチン酸アスコルビルの混 合物である請求項６記載の組成物。 ８．該抗酸化剤の量がチアガビン塩酸塩１００重量部当たり５〜２５重量部で ある請求項１ないし７のいずれか１項記載の組成物。 ９．（ａ）チアガビンまたはその薬学的に許容され得る塩、 （ｂ）チアガビンまたはその薬学的に許容され得る塩を安定化させるのに 十分な量の１種以上の薬学的に許容され得る抗酸化剤、および （ｃ）薬学的に許容され得る担体 の混合物を形成することを特徴とする請求項１または２記載の組成物の製法。 １０．（ａ）請求項９記載の混合物を形成し、 （ｂ）低温融解バインダーを用いて該混合物の溶融顆粒化を行う ことを特徴とする請求項１または２記載の組成物の製法。 １１．該工程を低い水の蒸気圧および低い酸素圧で行う請求項９または１０記 載の製法。