KR100440354B1 - 티아가빈염산염함유약학적조성물및그제조방법 - Google Patents

티아가빈염산염함유약학적조성물및그제조방법 Download PDF

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라르스 니가르트
티나 마이네르츠 안데르센
헬레 바이벨
티거 보루프 요르트
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Abstract

본 발명은 유효성분으로서 티아가빈 염산염을 함유하는 새로운 안정한 약학적 조성물을 제공한다.

Description

티아가빈 염산염 함유 약학적 조성물 및 그 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING TIAGABINE HYDROCHLORIDE AND THE PROCESS FOR ITS PREPARATION}
본 발명에서 N-(4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일-니페코트산의 R 이성질체는 그 속명(INN): 티아가빈으로 언급되고, 이것은 간질방지 활성을 갖는 양호한 내성이 있는 의약이다.
화합물 N-(4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일-니페코트산은 USP 5,010,090에 개시되어 있다.
다양한 해결책이 티아가빈 염산염에 기초한 의약 제조를 위해 제안되었다.
본 발명의 대상은 유효 성분으로서 티아가빈(tiagabine) 염산염을 함유하는 신규한 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 개선된 안정성을 갖는 티아가빈 염산염, 특히 그 고체 투여 형태의 제조를 위해 의도된 새로운 조성물을 공급하는 것이다.
티아가빈 염산염이 산소 및 물의 존재에서 이들과 접촉하여 분해된다는 사실을 발견하였다.
따라서, 제1 양태로부터, 본 발명의 대상은 유효성분으로서 티아가빈 염산염 또는 그 약학적으로 허용가능한 염중의 하나의 유효량을 함유하는 투여형태, 특히 고체투여형태의 제조를 위해 의도된 약학적 조성물이고 유효성분을 안정화하는데 충분한 양으로 적어도 한 약학적으로 허용가능한 산화방지제를 함유하는 것을 특징으로 한다.
따라서 본 발명은 티아가빈 염산염, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염중의 하나의 안정성은 티아가빈 염산염 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 및 산화방지제를 함유하는 제제에서 상당히 개선될 수 있다는 사실의 놀라운 발견에 기초하고 있다.
종래의 보조제, 산화방지 담체 또는 희석제와 함께 티아가빈 염산염 및 원한다면 그 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 약학적 조성물 및 그 단위 투여 형태로 할 수도 있고 그러한 형태는 직장 투여를 위한 좌약의 형태로서, 모두 경구사용을 위해 정제 또는 충전된 캡슐같은 고체, 또는 용액, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르, 또는 동일하게 충전된 캡슐같은 액체; 또는 질 사용을 위한 페서리로서; 또는 비경구(피하내 포함) 사용을 위한 멸균주사용액의 형태로 사용될 수도 있다.
전체적으로 본 설명 및 청구범위내에서 분말이란, 물중의 용액 및/또는 현탁액에 있도록 의도되거나 또는 다시 예를 들면 음식물과의 혼합물로서 어떤 다른 적당한 수단으로 또는 직접 섭취되도록 의도된, 과립화되거나 또는 그렇지 않은 성분들의 어떤 혼합물을 의미한다.
본 발명의 특이적 특성에 따라서, 과립은 용융-과립화로서 시행된다.
다른 특이적 특성에 따라서, 또한 이 조성물은 약학적으로 허용가능한 희석제를 함유한다.
본 발명의 특이적 특성에 따라서, 상기 인용된 산화방지제는 α-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, 토코페롤중에 풍부한 천연 기원의 추출물, L-아스코르브산 및 그 나트륨 또는 칼슘 염, 아스코르빌팔미테이트, 프로필갈레이트(PG), 옥틸갈레이트, 도데실갈레이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA) 및 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT) 중에서 선택된다.
일반적으로 바람직한 구체예에 따라서, 산화방지제는 α-토코페롤일 것이다.
본 발명의 다른 특이적 특성에 따라서, 희석제는 락토스 및/또는 폴리에틸렌글리콜이다.
그러나 어떤 다른 약학적으로 허용가능한 희석제가 사용될 수 있다.
희석제의 양은 필요한 최종 약학적 형태상 경로에 의존하고 본 기술분야에서 숙련된 자에 의해 쉽게 측정될 수 있다.
일반적으로, 정제의 제조를 위해 의도되고 본 발명에 따르는 조성물은 티아가빈 염산염 또는 그 약학적으로 허용가능한 염중 하나 100부 당 중량부로 나타낸 것을 함유할 수 있다:
무수 락토스 100 내지 4000중량부;
산화방지제 1 내지 100중량부, α-토코페롤의 경우에는 바람직하게 1 내지 50중량부;
미리 젤라틴화된 전분 50 내지 500중량부;
미소결정성 셀룰로스 1000 내지 10000중량부;
크로스포비돈 10 내지 500중량부;
이산화규소 10 내지 500중량부;
수소화된 식물성 오일 10 내지 500중량부;
스테아르산마그네슘 10 내지 500중량부;
히드록시프로필 메틸셀룰로스 10 내지 500중량부;
히드록시프로필 셀룰로스 10 내지 500중량부;
만니톨 1000 내지 10000중량부;
스테아르산 10 내지 500중량부;
이산화티탄 10 내지 500중량부.
모든 부형제는 약학적으로 허용가능한 등급이다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물에서 산화방지제의 양은 티아가빈 염산염 100부 당 1 내지 50중량부이다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 조성물에서 산화방지제의 유형은 지용성 산화방지제에서 선택되고, 그 가장 바람직한 형태는 α-토코페롤이다.
본 발명의 바람직한 구체예에 따라서 부형제의 수함량은 매우 낮다. 보다 구체적으로 희석제중의 수함량은 약학적 조성물의 수함량을 최소화하기 위해 매우 낮게 한다. 락토스는 그 무수물 형태로 사용된다.
더욱이, 모든 부형제는 약학적 조성물의 수함량을 최소화하기 위해 건조 형태, 바람직하게는 혼합하기 전에 부형제를 가열함으로써 얻은 것으로 적용할 수도있다.
제2 양태에 따라서, 본 발명의 대상은 정제 또는 분말의 형태로서 약학적 제제이고, 필요하면 감미료, 방향제, 착색제 및 윤활제중에서 선택된 적어도 한 종래의 첨가제와 미리 연합되어 정의된 바와 같은 조성물을 함유한다.
이들 첨가제 및 그 양의 선택은 본 기술분야에서 숙련된 자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 위한 바람직한 제조방법은 티아가빈 염산염, 하나 이상의 산화방지제 및 다른 약학적 부형제를 혼합한 다음에 고 전단 믹서에서 용융과립화한다. 폴리에틸렌글리콜, 왁스, 스테아르산 또는 다른 저온 용융 결합제가 사용될 수 있다. 과립은 캡슐에 충전될 수 있고 정제로 압축되거나 또는 다른 약학적 투여 형태로 사용될 수 있다.
보다 바람직하게 사용된 제조방법은 정제의 직접 압축이고, 직접 압축에 적당한 티아가빈 염산염, 하나 이상의 산화 방지제 및 다른 부형제를 혼합한 다음에 정제화한다.
그러나, 제조방법중 다른 바람직한 구체예는 습식 과립이고, 이 과립은 하나 이상의 산화방지제 및 다른 부형제와 함께 티아가빈 염산염을 습식 덩어리화하여 얻는다.
가장 바람직한 방법은 용융 과립 단계를 포함하고 이로써 티아가빈 염산염을 저 수증기압의 조건에서 유지시킨다.
감미료는 수크로스 또는 소르비톨 같은 천연 설탕 또는 사카린 또는 아스파탐 같은 합성 생성물일 수도 있다. 사카린이 유용하게 사용될 것이다.
선택된 산화방지제가 α-토코페롤이면, 이것은 소수성이고, 예를 들면 티아가빈 염산염과 상용성인 유기용매 또는 물같은 적당한 용매에서 유리하게 유화될 수 있다.
제약에 종래적으로 사용된 다양한 유화제는 이 에멀션을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 다음 전부가 아닌 실시예로 예시될 것이다.
실시예 1
α-토코페롤로 안정화된 티아가빈 염산염 정제
정제 강도, mg 8 8
정제 총 질량, mg 320 320
티아가빈 염산염 일수화물 8.35 8.35
폴리에틸렌글리콜 6000, NF 16.0 16.0
무수 락토스, NF 279 279
α-토코페롤, Ph. Eur. 0.800 0
활석, Ph. Eur 16.0 16.8
티아가빈 염산염 일수화물, α-토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 무수 락토스를 고속 믹서에서 혼합하고 용융 과립으로 과립화한다. 냉각시킨 후에 과립을 활석과 혼합하고 정제기에서 정제로 압축시킨다.
정제의 안정성은 α-토코페롤이 없는 정제와 비교하여 개선되어 있다. 이것은 안전성 연구로부터 티아가빈 염산염의 분해 정도를 분해 생성물의 총 합계량으로서 나타내는 것으로 알 수 있다. 결과는 표 1에 나타낸다.
티아가빈 염산염 정제의 안정성
25℃/60% RH에서 18개월동안 보관시킨후의 분해 생성물의 합계량
α-토코페롤이 있는 정제 0.5%
α-토코페롤이 없는 정제 1.9%
실시예 2
α-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트로 안정화된 티아가빈 염산염 정제
정제 강도, mg 8 8
정제 총 질량, mg 320 320
티아가빈 염산염 일수화물 8.35 8.35
폴리에틸렌글리콜 6000, NF 16.0 16.0
무수 락토스, NF 279 279
α-토코페롤, Ph. Eur. 0.400 0
아스코르빌팔미테이트 0.400 0
활석, Ph. Eur. 16.0 16.8
티아가빈 염산염 일수화물, α-토코페롤, 아스코르빌팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 무수 락토스를 고속 믹서에서 혼합하고 용융 과립으로 과립화한다. 냉각시킨 후에 과립을 활석과 혼합하고 정제기에서 정제로 압축시킨다.
실시예 3
α-토코페롤로 안정화된 막코팅된 티아가빈 염산염 정제
정제 강도, mg 10 10
정제 총 질량, mg 320 320
티아가빈 염산염 일수화물 11.5 11.5
폴리에틸렌글리콜 6000, NF 20.0 20.0
α-토코페롤, Ph. Eur. 1.10 0
활석, Ph. Eur. 16.0 16.0
무수 락토스, NF 320 까지 320 까지
티아가빈 염산염 일수화물, α-토코페롤, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 무수 락토스를 고속 믹서에서 혼합하고 용융 과립으로 과립화한다. 냉각시킨 후에 과립을 활석과 혼합하고 정제기에서 정제로 압축시킨다.
빛에 대해서 보호하고 정제 모양을 개선시키기 위해 정제를 막-코팅시킨다.
정제를 다음의 막-코팅 조성물로 코팅하고 5mg/cm2의 코팅물질의 양이 정제 안정성을 만족시키도록 선택되었다:
메틸히드록시프로필셀룰로스, Ph. Eur.... ∼ 4.34 mg/정제
폴리에틸린 글리콜 6000, NF............. ∼ 5.20 -
이산화티탄, Ph. Eur.................... ∼ 1.73 -
정제수, Ph. Eur........................ q.s. -
활석, Ph. Eur. (막코팅공정이 끝날때에 광택제로서 가함(정제코어의 0.5% w/w). 흡수량은 정량하지 않는다.
실시예 4
α-토코페롤 및 아스코르빌팔미테이트로 안정화된 막코팅된 티아가빈 염산염 정제
정제 강도, mg 10 10
정제 총 질량, mg 320 320
티아가빈 염산염 일수화물 11.5 11.5
폴리에틸렌글리콜 6000, NF 20.0 20.0
α-토코페롤, Ph. Eur. 0.55 0
아스코르빌팔미테이트 0.55 0
활석, Ph. Eur. 16.0 16.0
무수 락토스, NF 320 까지 320 까지
티아가빈 염산염 일수화물, α-토코페롤, 아스코르빌팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 무수 락토스를 고속 믹서에서 혼합하고 용융 과립으로 과립화한다. 냉각시킨 후에 과립을 활석과 혼합하고 정제기에서 정제로 압축시킨다.
빛에 대해서 보호하고 정제 모양을 개선시키기 위해 정제를 막-코팅시킨다.
정제를 다음의 막-코팅 조성물로 코팅하고 5mg/cm2의 코팅물질의 양이 정제 안정성을 만족시키도록 선택되었다:
메틸히드록시프로필셀룰로스, Ph. Eur.... ∼ 4.34 mg/정제
폴리에틸렌 글리콜 6000, NF............. ∼ 5.20 -
이산화티탄, Ph. Eur.................... ∼ 1.73 -
정제수, Ph. Eur........................ q.s. -
활석, Ph. Eur. (막코팅공정이 끝날때에 광택제로서 가함(정제코어의 0.5%w/w). 흡수량은 정량하지 않는다.
실시예 5
킬레이트제로서 시트르산나트륨 및 α-토코페롤로 안정화된 티아가빈 염산염 정제
정제 강도, mg 8 8
정제 총 질량, mg 320 320
티아가빈 염산염 일수화물 8.35 8.35
폴리에틸렌글리콜 6000, NF 16.0 16.0
무수 락토스, NF 279 279
α-토코페롤, Ph. Eur. 0.400 0
시트르산나트륨 0.400 0
활석, Ph. Eur. 16.0 16.8
티아가빈 염산염 일수화물, α-토코페롤, 시트르산나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 무수 락토스를 고속 믹서에서 혼합하고 용융 과립으로 과립화한다. 냉각시킨 후에 과립을 활석과 혼합하고 정제기에서 정제로 압축시킨다.
실시예 6
킬레이트제로서 EDTA( * ) 및 α-토코페롤로 안정화된 티아가빈 염산염 정제
정제 강도, mg 8 8
정제 총 질량, mg 320 320
티아가빈 염산염 일수화물 8.35 8.35
폴리에틸렌글리콜 6000, NF 16.0 16.0
무수 락토스, NF 279 279
α-토코페롤, Ph. Eur. 0.270 0
EDTA(*) 0.530 0
활석, Ph. Eur. 16.0 16.8
티아가빈 염산염 일수화물, α-토코페롤, EDTA(*), 폴리에틸렌 글리콜 6000 및 무수 락토스를 고속 믹서에서 혼합하고 용융 과립으로 과립화한다. 냉각시킨 후에 과립을 활석과 혼합하고 정제기에서 정제로 압축시킨다.
(*) 이나트륨에데테이트의 형태로서의 EDTA
실시예 7
티아가빈 염산염 함유 용액
조성:
티아가빈 염산염 1.14 mg
글루코스 일수화물 55.0 mg
2N 수산화나트륨 q.s.
물 첨가 1.00 ml
α-토코페롤 0.250 mg
Na-시트레이트 0.250 mg
아스코르빌팔미테이트 0.250 mg
제조방법:
티아가빈 염산염, Na-시트레이트 및 산화방지제를 교반함으로써 실온에서 물과 플라스크에서 혼합하여 물질을 용해하였다(약 5분). 글루코스 일수화물을 2분간 실온에서 교반함으로써 용액에 가한다. 최종 pH를 7.4로 조정하고 용액을 물로 희석한다.
용액을 주사로서 및 정맥내 주입으로서 티아가빈 염산염의 투여에 사용한다. 또한 조제물은 코와 폐 운반에 사용되고 경구용액 또는 혼합물서 사용된다.
실시예 8
티아가빈 염산염 함유 용액
조성:
티아가빈 염산염 1.14 mg
글루코스 일수화물 55.0 mg
2N 수산화나트륨 q.s.
멸균수 첨가 1.00 ml
α-토코페롤 0.250 mg
아스코르빌팔미테이트 0.250 mg
EDTA (이나트륨 에데테이트) 0.500 mg
제조방법:
티아가빈 염산염, 산화방지제 및 킬레이트제를 교반함으로써 실온에서 물과플라스크에서 혼합하여 물질을 용해하였다(약 5분). 글루코스 일수화물을 2분간 실온에서 교반함으로써 용액에 가한다. 최종 pH를 7.4로 조정하고 용액을 물로 희석한다.
용액을 주사로서 및 정맥내 주입으로서 티아가빈 염산염의 투여에 사용한다. 또한 조제물은 코와 폐 운반에 사용되고 경구용액 또는 혼합물서 사용된다.
실시예 9
티아가빈 염산염 함유 겔
조성:
티아가빈 염산염 1.14 mg
카르보머 940 5.00 mg
2N 수산화나트륨 q.s.
물 첨가 1.00 ml
α-토코페롤 0.250 mg
Na-시트레이트 0.250 mg
아스코르빌팔미테이트 0.250 mg
제조방법:
티아가빈 염산염, Na-시트레이트 및 산화방지제를 교반함으로써 실온에서 물과 플라스크에서 혼합하여 물질을 용해한다(약 5분). 교반하면서 카르보머를 조금씩 가한다. 5분동안 교반하면서 최적의 점도를 만들기 위해 수산화나트륨을 가한다.
겔을 피부, 질 또는 직장 투여에 사용한다.
실시예 10
티아가빈 염산염 함유 겔
조성:
티아가빈 염산염 1.14 mg
카르보머 940 5.00 mg
2N 수산화나트륨 q.s.
물 첨가 1.00 ml
α-토코페롤 0.250 mg
아스코르빌팔미테이트 0.250 mg
EDTA(이나트륨에데테이트) 0.500 mg
제조방법:
티아가빈 염산염, 산화방지제 및 킬레이트제를 교반함으로써 실온에서 물과 플라스크에서 혼합하여 물질을 용해한다(약 5분). 교반하면서 카르보머를 조금씩 가한다. 5분동안 교반하면서 최적의 점도를 만들기 위해 수산화나트륨을 가한다.
겔을 피부, 질 또는 직장 투여에 사용한다.
실시예 11
용액중의 티아가빈 염산염 안정성에 대한 금속 이온, 킬레이터 및 산화방지제의 영향
서론
투여형태에서의 약의 불량한 안정성은 몇 달동안 보관한 후에 종종 검출된다. 이런 배경에서 상이한 부형제의 효과의 신속한 평가를 위한 모델이 설정되었다.
서론 연구는 1주일동안 선택된 모델 물질이(C20H26NO2S2Cl, 티아가빈 염산염) 산화될 수 있음을 나타냈다. 따라서, 과산화수소를 산화 과정을 촉진하기 위해 산화제로서 선택하였다.
실험 방법
* 화학물질
티아가빈 염산염, Lot. no. 9208L 315 (NN)을 실험에 사용하였다. 사용된 모든 다른 화학물질은 분석 등급에 속하였다.
* 분석 방법
HPLC 분석을 Waters 490 E UV-검출기 및 Waters 700 WISP 자동 주사기가 장착된 Waters 모델 501 및 516 펌프를 사용하여 실시하였다. 컬럼, 125mm/4mm를 Nucleosil C18(5㎛)로 충전하였다. 이동상은 아세토니트릴/물(35:65)중의 0.1% 트리플루오로아세트산이었다. 흐름은 1.0ml/분, 주사 부피는 50μl, 주위컬럼온도 및 검출기 파장은 250nm이었다.
* 참고 용액중의 티아가빈 염산염의 분해
물중의 60% v/v 에탄올을 함유하는 티아가빈 염산염 용액(100㎍/ml (0.2 μmol/ml))을 조사하였다. 1% v/v 과산화수소를 티아가빈 염산염의 분해를 일으키기 위해 용액에 가하였다. HPLC-바이알을 단단히 밀폐시키고 티아가빈 염산염의 분해를 실온 또는 50℃에서 시행하였다. 적당한 간격으로 HPLC 정량을 위해 주사하였다.
* 금속 이온±킬레이터의 존재에서 티아가빈 염산염의 분해
몇몇 실험에서는 금속 이온을 티아가빈 염산염의 분해를 촉매하는데 금속 이온의 가능성을 연구하기 위하여 참고 용액에 가하였다. 양이온 Cr2+, Fe3+, Zn2+, Ni2+, Mg2+, Cu2+또는 Co2+35ppm(∼0.6μmol/ml)에 대응하는 금속 이온의 양을 가하였다.
다른 실험에서는 킬레이터인 시트르산나트륨 250㎍/ml(∼0.9μmol/ml)을 금속 이온의 촉매 효과를 방해하기 위하여 가하였다.
* 산화방지제의 존재에서 티아가빈 염산염의 분해
산화방지제를 티아가빈 염산염의 분해를 방해하기 위하여 참고 용액에 가하였다. 선택된 산화방지제의 농도는 에탄올-물 매질에서 가능한한 높았다. 산화방지제를 티아가빈 염산염 용액 단독으로 또는 다른 산화방지제와 조합하여 시험하였다.
* 계산
모든 경우에서 0차 반응속도에 따른 감성 반응속도 및 결과적으로 그 속도 상수 K관찰을 시간의 함수로서 티아가빈 염산염의 감소를 나타내는 곡선의 기울기로서 계산하였다.
결과 및 토의
금속 이온±킬레이터의 존재에서 티아가빈 염산염의 분해
표 2에 주어진 값은 용액중의 티아가빈 염산염의 분해에 대한 관찰된 0차 속도상수(K관찰)를 나타낸다. Fe3+및 Cr2+는 티아가빈 염산염의 분해를 촉매하고, 반면에 Zn2+또는 Ni2+는 분해 과정에서 어떤 현저한 효과도 갖지 않았다. 실험은 Cr2+및 Fe3+의 촉매 효과를 시트르산나트륨을 첨가하여 감소시켰음을 나타냈다.
실온에서 금속이온 35ppm의 첨가에 의한 60% 에탄올/물 및 1% 과산화수소에서의 티아가빈 염산염 100㎍/ml의 분해
K관찰(㎍·ml-1·h-1) K관찰(㎍·ml-1·h-1)+시트르산나트륨
참고 -0.1
금속이온
Cr2+ -8.8 -1.0
Fe3+ -6.1 -2.0
Ni2+ -0.2 -0.1
Zn2+ -0.7
Cu2+또는 Co2+의 첨가는 이들 이온이 용액에서 침전되기 때문에 조사하지 않았다.
산화방지제의 존재에서 티아가빈 염산염의 분해
표 3은 다양한 산화방지제를 함유하는 용액에서 티아가빈 염산염의 분해에 대해 관찰된 0차 속도 상수를 나타낸다. BHT, BHA 및 PG의 조합의 효과를 연구하기 위해 선택하고, 이는 3가지 물질이 음식물에서 상승하는 산화방지제 효과를 갖는 것이 공지되기 때문이다(참고문헌 1).
α-토코페롤의 산화방지제 효과는 아스코르브산 및 "BHT, BHA 및 PG"의 산화방지제 효과보다 우수하였다. 중황산나트륨의 존재는 용액중의 티아가빈 염산염의 안정성을 감소시켰다.
50℃에서 산화방지제의 첨가에 의한 60% 에탄올/물 및 1% 과산화수소에서의 티아가빈 염산염 100㎍/ml(0.2μmol/ml)의 분해
μmol/ml K관찰(㎍·ml-1·h-1)
참고 -0.12
BHT 0.45 -0.05
BHA 0.55
PG 0.47
α-토코페롤 0.53 -0.08
아스코르브산 14.0 -0.11
중황산나트륨 14.0 -0.34
BHT 0.45 -0.09
BHA 0.55
PG 0.47
아스코르브산 14.0
α-토코페롤 0.53 시험동안에 안정
아스코르빌팔미테이트 0.60
수용성 및 지용성 산화방지제의 조합은 티아가빈 염산염의 안정성을 개선시키지 않았다. α-토코페롤 및 아스코르빌팔미테이트의 조합은 시험시기동안에 안정한 티아가빈 염산염을 제조하였다. 두 산화방지제의 상승효과는 다른 시스템에서 공지되어 있다(참고문헌 2).
결론
용액에서의 티아가빈 염산염의 안정성에 대해 상이한 금속이온, 킬레이터 및 산화방지제의 효과를 24시간내에 평가하기 위해 모델을 설정하였다.
연구는 적절한 투여형태로의 티아가빈 염산염에 산화방지제로서 α-토코페롤과 아스코르빌팔미테이트 및 킬레이터로서 시트르산나트륨을 가하는 것이 안정성을 증가시킴을 나타낸다.
적절한 투여형태로의 티아가빈 염산염의 조제작업을 개시하고 모델은 티아가빈 염산염의 안정성에 대한 산화방지제 및 킬레이터의 영향을 신속하게 스크리닝하는데 유용하다.
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실시예 12
α-토코페롤 및 프로필갈레이트의 정제 총 질량(320mg)의 중량 당 0.04%, 0.4% 및 1.0%를 함유하는 정제를 각각 실시예 1에 기술된 대로 제조하였다. 정제의 안정성을 40℃ 및 75% RH에서 보관하여 시험하였다. 결과는 표 4에 나타내고 분해 생성물은 표 1에 나타낸다.
40℃/75% RH에서 보관한 후에 정제중의 분해 생성물의 합계량
산화방지제 농도 % 1개월 3개월
α-토코페롤 0.04 0.5 2.2
0.4 0.3 1.1
1.0 0.3 1.3
프로필갈레이트 0.04 0.4 1.5
0.4 1.2 4.1
1.0 1.1 3.9

Claims (8)

  1. (a) 티아가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염,
    (b) 티아가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 안정화하는데 충분한 양의 α-토코페롤 또는 α-토코페롤 및 아스코르빌팔미테이트의 혼합물로부터 선택된 산화방지제 및
    (c) 임의로 약학적으로 허용가능한 담체
    로 이루어지는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 산화방지제가 α-토코페롤인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 산화방지제가 α-토코페롤 및 아스코르빌팔미테이트의 혼합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 산화방지제의 양이 티아가빈 염산염 100중량부 당 5-25중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 3 항에 있어서, 산화방지제의 양이 티아가빈 염산염 100중량부 당 5-25중량부인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. (a) 티아가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염,
    (b) 티아가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 안정화하는데 충분한 양의 α-토코페롤 또는 α-토코페롤 및 아스코르빌팔미테이트의 혼합물로부터 선택된 산화방지제 및
    (c) 약학적으로 허용가능한 담체
    의 혼합물을 형성하는 것으로 이루어지는 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 티아가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, α-토코페롤 또는 α-토코페롤 및 아스코르빌팔미테이트의 혼합물로부터 선택된 산화방지제 및 약학적으로 허용가능한 담체의 용융-과립화를 실시하는 단계로 이루어지는 조성물의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 단계들은 저 수증기압 및 저 산소압에서 실시하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조방법.
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