TW202228718A - 福沙吡坦注射用水溶液劑、福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成抑制劑以及生成抑制方法、二乙三胺五乙酸的用途 - Google Patents

Abstract

一種福沙吡坦注射用水溶液劑，含有福沙吡坦及二乙三胺五乙酸。

Description

福沙吡坦注射用水溶液

本發明是有關於一種福沙吡坦注射用水溶液劑。

福沙吡坦（fosaprepitant）是選擇性神經激肽1（neurokinin 1，NK1）受體拮抗型止吐劑即阿瑞吡坦（aprepitant）的前驅藥（prodrug）。目前，含有福沙吡坦的二葡甲胺（dimeglumine）鹽作為有效成分的醫藥製劑作為冷凍乾燥品於日本銷售。於將150 mg的福沙吡坦溶解在5 mL的生理食鹽水中後，將以最終容量成為100 mL～250 mL（作為最終濃度而為0.6 mg/mL～1.5 mg/mL）的方式利用生理食鹽水稀釋而成者進行靜脈點滴注射，用以預防伴隨抗惡性腫瘤劑的給藥的惡心、嘔吐及症狀的減輕。

然而，報告了福沙吡坦於水性環境下迅速水解為阿瑞吡坦或其他類似物質，特別是當pH達到7以下時，進一步進行向阿瑞吡坦的水解（非專利文獻1）。因此，關於市售的醫藥製劑，考慮到穩定性而將劑型設為冷凍乾燥品，於冷室（2℃～8℃）保存（非專利文獻2）。

因此，研究有各種提高福沙吡坦製劑的穩定性、抑制福沙吡坦的分解或類似物質的生成的醫藥製劑。例如，報告了於福沙吡坦中含有聚乙二醇等非水性溶媒而得的注射用組成物於所設定的時間、溫度及pH的範圍內保存時不顯示劣化，且雜質的生成處於容許範圍內（專利文獻1）。另外，亦報告了於福沙吡坦中含有麥芽糖或者海藻糖或吡啶衍生物而得的醫藥製劑可抑制福沙吡坦的水解、類似物質的生成（專利文獻2、專利文獻3）。 [現有技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]國際公開第2016/59587號 [專利文獻2]日本專利特開2019-73457號公報 [專利文獻3]日本專利特開2019-108287號公報 [非專利文獻]

[非專利文獻1]「癌症化療與藥理學（Cancer Chemother Pharmacol）」,2014,73:437 [非專利文獻2]醫藥品概要說明書（interview form），選擇性NK1受體拮抗型止吐劑 珀羅門德（Proemend）靜脈點滴注射用150 mg,2016年3月（第8版）

[發明所欲解決之課題]

然而，該些現有技術文獻均只揭示了非水系環境下的福沙吡坦的穩定化技術，對於水性環境下的福沙吡坦的穩定化完全未研究。 本發明的課題在於提供一種福沙吡坦類似物質的生成得到抑制的福沙吡坦注射用水溶液劑。 [解決課題之手段]

本發明者等人鑒於所述課題進行了詳細研究，結果發現，藉由使福沙吡坦與特定化合物共存，可提高水性環境下福沙吡坦的穩定性，從而可獲得福沙吡坦類似物質的生成得到抑制的福沙吡坦注射用水溶液劑。

即，本發明提供以下的〔1〕～〔15〕。 〔1〕一種福沙吡坦注射用水溶液劑，含有福沙吡坦及二乙三胺五乙酸。 〔2〕如所述〔1〕所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中，相對於福沙吡坦1質量份，二乙三胺五乙酸的含量為0.005質量份～0.08質量份。 〔3〕如所述〔1〕或〔2〕所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，更含有碳酸氫鈉。 〔4〕如所述〔3〕所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中，相對於福沙吡坦1質量份，碳酸氫鈉的含量為0.05質量份～1.5質量份。 〔5〕如所述〔1〕～〔4〕中任一項所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中，pH為8.0～10.0。 〔6〕如所述〔1〕～〔5〕中任一項所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中，不包含賦形劑及環糊精中的任一者。 〔7〕如所述[1]～[6]中任一項所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中劑型為能夠直接給藥的水溶液劑、或經濃縮的水溶液劑，所述經濃縮的水溶液劑是即將使用之前進行稀釋後給藥的水溶液劑。 〔8〕如所述〔1〕～〔7〕中任一項所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其用於靜脈內給藥。 〔9〕一種生成抑制劑，抑制福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成，所述生成抑制劑中含有二乙三胺五乙酸作為有效成分。 〔10〕如所述〔9〕所述的生成抑制劑，其中，作為有效成分，更含有碳酸氫鈉。 〔11〕一種福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成抑制方法，其中，使福沙吡坦與二乙三胺五乙酸共存。 〔12〕如所述〔11〕所述的生成抑制方法，其中，進而亦與碳酸氫鈉共存。 〔13〕一種二乙三胺五乙酸的用途，用以抑制福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成。 〔14〕如所述〔13〕所述的用途，進而亦使用碳酸氫鈉。 〔15〕一種福沙吡坦注射用水溶液劑的製造方法，包括與二乙三胺五乙酸混合的步驟。 [發明的效果]

本發明的福沙吡坦注射用水溶液劑由於水性環境下福沙吡坦的穩定性可得到充分提高，因此可抑制福沙吡坦類似物質的生成。因此，本發明的福沙吡坦注射用水溶液劑可安全且充分地享受福沙吡坦的功效，因此對於預防伴隨抗惡性腫瘤劑的給藥而產生的惡心、嘔吐以及減輕症狀是有用的。

以下，對本發明進行詳細說明。 〔福沙吡坦注射用水溶液劑〕 本發明的福沙吡坦注射用水溶液劑（以下亦簡稱為「水溶液劑」），其劑型可為能夠直接給藥的水溶液劑，亦可為經濃縮的水溶液劑，所述經濃縮的水溶液劑是即將使用之前進行稀釋後給藥的水溶液劑。

本發明的水溶液劑含有福沙吡坦。此處，於本說明書中，所謂「福沙吡坦」是包含福沙吡坦及其藥理學上所容許的鹽的概念。藥理學上所容許的鹽只要是醫藥上、藥理學上（製藥上）或生理學上所容許的鹽，則並無特別限定，例如可列舉酸加成鹽、鹼鹽。

酸加成鹽可為無機酸的鹽，亦可為有機酸的鹽。具體而言，例如可列舉：鹽酸鹽、磷酸鹽、重硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、過硫酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、苦味酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽（tosylate salt）、十一烷酸鹽等有機酸鹽。 作為鹼鹽，例如可列舉：銨鹽；鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；N-甲基-D-還原葡糖胺（N-methyl-D-glucamine）（葡甲胺）、二環己基胺鹽等與有機胺的鹽，與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等胺基酸的鹽。 其中，作為福沙吡坦，較佳為福沙吡坦的二葡甲胺鹽（福沙吡坦葡甲胺）。

本發明的水溶液劑中福沙吡坦的含量只要是治療上有效的量，則並無特別限定，但於作為最終給藥形態的水溶液劑中較佳為0.15 mg/mL～20 mg/mL，更佳為0.3 mg/mL～5 mg/mL，進而佳為0.5 mg/mL～2 mg/mL。再者，於福沙吡坦為鹽的形態的情況下，福沙吡坦的含量設為換算成福沙吡坦量後的值。於以下的量比的說明中，於福沙吡坦為鹽的形態時亦同樣地進行換算。

本發明的水溶液劑含有二乙三胺五乙酸作為螯合劑。二乙三胺五乙酸提高水性環境下福沙吡坦的穩定性，且作為福沙吡坦類似物質生成抑制劑發揮功能。此處，於本說明書中，所謂「福沙吡坦類似物質」是指，於按照下述所示的分析條件對福沙吡坦注射用水溶液劑進行高速液相層析（以下亦稱為「HPLC」）分析時，以福沙吡坦的保持時間（Retention Time，RT）為指標的相對保持時間（Relative Retention Time，RRT）為0.95±0.1時檢測出的源自福沙吡坦的物質。再者，福沙吡坦注射用水溶液劑是調整為適於HPLC分析的福沙吡坦濃度進行分析。具體而言，於需要稀釋的情況下藉由適當的溶媒進行稀釋，於需要濃縮的情況下藉由適當的方法濃縮，將福沙吡坦濃度調整為適於HPLC分析的濃度範圍內，將其供於HPLC分析。再者，於因析出等而需要預處理的情況下，於進行適當的預處理後，進行濃度調整。另外，於可獲得與所述分析條件同等的結果的情況下，亦可藉由其他分析條件進行HPLC分析。

根據層析圖的波峰面積並基於下述式計算福沙吡坦類似物質的量。即，使用藉由HPLC分析而得的層析圖中的、相對保持時間（RRT）為0.95±0.1時檢測出的福沙吡坦的類似物質、福沙吡坦、及相對保持時間（RRT）為1.41±1.4時檢測出的阿瑞吡坦的各波峰面積，算出福沙吡坦類似物質的量。

福沙吡坦類似物質的量（%）=x/（x+y+z）×100

〔式中，x表示福沙吡坦的類似物質的波峰面積，y表示福沙吡坦的波峰面積，z表示阿瑞吡坦的波峰面積。〕

分析條件 ·分析裝置：高效液相層析儀（沃特世阿利斯（Waters Alliance）2996） ·管柱：管柱尺寸4.6×250 mm、粒徑5 μm的十八烷基矽烷基化矽膠（L-column2 ODS、（一財）化學物質評價研究機構） ·管柱溫度：30℃附近的一定溫度 ·移動相A：0.1%磷酸（V/V%） ·移動相B：乙腈 ·分析條件：梯度分析 時間（分鐘） 移動相A（體積%） 移動相B（體積%） 0.01               65                                  35 5                    65                                  35 20                  30                                  70 40                  5                                    95 42                  65                                  35 50                  65                                  35 ·試樣注入量：20 μL ·送液量：1.0 mL/min ·檢測器波長：263 nm

關於本發明的水溶液劑，於50℃下保存7天後，於與所述相同的條件下進行HPLC分析時，以福沙吡坦的保持時間（RT）為指標的相對保持時間（RRT）為0.95±0.1的類似物質的含量通常可設為0.2%以下、較佳為0.1%以下。

就抑制福沙吡坦類似物質生成的觀點而言，本發明的水溶液劑中二乙三胺五乙酸的含量相對於福沙吡坦1質量份而較佳為0.005質量份～0.08質量份，更佳為0.005質量份～0.075質量份，進而佳為0.005質量份～0.07質量份。

本發明的水溶液劑較佳為更含有碳酸氫鈉。藉由將碳酸氫鈉與二乙三胺五乙酸組合含有，可更高水準地顯現福沙吡坦類似物質的生成抑制效果。

就抑制福沙吡坦類似物質生成的觀點而言，本發明的水溶液劑中碳酸氫鈉的含量相對於福沙吡坦1質量份而較佳為0.05質量份～1.5質量份，更佳為0.05質量份～1.3質量份，進而佳為0.05質量份～1.2質量份。

另外，就抑制福沙吡坦類似物質生成的觀點而言，（A）二乙三胺五乙酸與（B）碳酸氫鈉的質量比[（B）/（A）]較佳為0.4～300，更佳為0.5～250，進而佳為0.625～200。

就抑制福沙吡坦類似物質生成的觀點而言，本發明的水溶液劑較佳為含有pH調整劑。可含有一種或兩種以上的pH調整劑。 作為pH調整劑，例如可列舉酸劑、鹼劑。作為酸劑，例如可列舉：鹽酸、磷酸、硼酸、碳酸等無機酸；抗壞血酸、乙酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸等有機酸，可含有一種或兩種以上。另外，作為鹼劑，例如可列舉：氨、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三乙胺、三羥甲基胺基甲烷（胺基丁三醇（trometamol））等無機鹼或有機鹼；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等的鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物；磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉等的無機酸的鹼土金屬鹽。另外，亦可併用酸劑及鹼劑。

pH調整劑的含量可根據pH調整劑的種類以成為所期望的pH的方式適當設定。再者，於作為最終給藥形態的水溶液劑中，pH較佳為8.0～10，更佳為8.0～9.5，進而佳為8.5～9.5，特佳為8.8～9.2。再者，pH是使用pH計進行測定。

本發明的水溶液劑可含有界面活性劑。亦可含有一種或兩種以上的界面活性劑。 作為界面活性劑，較佳為非離子界面活性劑，例如可列舉聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯羥基脂肪酸酯。

作為聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，較佳為聚氧乙烯脫水山梨糖醇C _10-20脂肪酸酯。具體而言，例如可列舉聚氧乙烯（20）脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧乙烯（20）脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯、聚氧乙烯（20）脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯（20）脫水山梨糖醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯（20）脫水山梨糖醇單油酸酯。再者，括號內的數值是環氧乙烷的平均加成莫耳數，以下亦同樣。

作為聚氧乙烯硬化蓖麻油，較佳為加成5莫耳～200莫耳的環氧乙烷而得者，更佳為加成10莫耳～150莫耳的環氧乙烷而得者，進而佳為加成20莫耳～120莫耳的環氧乙烷而得者。具體而言，例如可列舉：聚氧乙烯（25）硬化蓖麻油、聚氧乙烯（40）硬化蓖麻油、聚氧乙烯（50）硬化蓖麻油、聚氧乙烯（60）硬化蓖麻油、聚氧乙烯（100）硬化蓖麻油。 作為聚氧乙烯蓖麻油，例如可列舉聚氧乙烯（35）蓖麻油。 作為聚氧乙烯羥基脂肪酸酯，較佳為聚氧乙烯羥基C _10-20脂肪酸酯，進而佳為聚氧乙烯（15）羥基硬脂酸酯。

其中，較佳為選自聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油及聚氧乙烯羥基脂肪酸酯中的一種或兩種以上。

相對於福沙吡坦1質量份，界面活性劑的含量較佳為0.1質量份～70質量份，更佳為0.2質量份～50質量份，進而佳為0.3質量份～27質量份，特佳為0.4質量份～18質量份。

本發明的水溶液劑視需要亦可更含有其他成分。作為其他成分，例如可列舉穩定化劑、緩衝劑、保存劑、等張化劑，但未必需要含有乳糖等賦形劑或環糊精。 作為穩定化劑，例如可列舉亞硫酸鈉、偏亞硫酸鈉。 作為緩衝劑，例如可列舉硼酸緩衝劑、磷酸緩衝劑、碳酸緩衝劑、檸檬酸緩衝劑、乙酸緩衝劑、甘胺酸緩衝劑、甘胺醯甘胺酸（glycylglycine）緩衝劑、Tris緩衝劑、天冬胺酸、天冬胺酸鹽、ε-胺基己酸（epsilon-aminocaproic acid）。 作為保存劑，例如可列舉對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚、氯甲酚等。 作為等張化劑，例如可列舉氯化鈉、葡萄糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇等。其中，較佳為氯化鈉、葡萄糖。 該些添加劑的含量可於不損害本發明目的的範圍內適當設定。

本發明的水溶液劑可填充至容器中。容器可根據使用目的適當選擇，例如可列舉小瓶（vial）、安瓿、袋、注射器之類的規定容量的形狀的容器、瓶子之類的大容量的形狀的容器。關於容器的材質，例如可列舉玻璃、塑膠。另外，亦可對容器內的表面實施二氧化矽塗佈處理、矽酮塗佈處理、硫化處理、各種低鹼處理等。另外，預灌封注射器的密封墊或預灌封注射器或者小瓶的栓部的材質並無特別限定，例如可列舉天然橡膠、丁基橡膠、氯丁基橡膠、異戊二烯橡膠、丁二烯橡膠、苯乙烯-丁二烯橡膠、矽酮橡膠之類的各種橡膠材料；聚胺基甲酸酯系、聚酯系、聚醯胺系、烯烴系、苯乙烯系等各種熱塑性彈性體；或者該些的混合物等的彈性材料等。

本發明的水溶液劑可藉由適當的方法製備。例如，於劑型為能夠直接給藥的水溶液劑時，可藉由將福沙吡坦及二乙三胺五乙酸、視需要的其他成分溶解於水性介質中來製造。另外，於劑型為經濃縮的水溶液劑時，只要調整水性介質的使用量，以將其以規定的倍率稀釋時可成為包含有效量的福沙吡坦的水溶液劑的方式進行製備即可。進而，亦可藉由利用公知的方法將能夠直接給藥的水溶液劑濃縮而製成經濃縮的水溶液劑。作為水性介質，例如可使用選自生理食鹽水、5%葡萄糖、注射用蒸餾水、木糖醇液及輸液中的一種或兩種以上。作為輸液，例如可列舉電解質液（林格氏溶液等）、營養輸液、蛋白胺基酸注射液、維生素注射液等、組合了電解液或營養輸液（糖液等）而成的代用血液、將脂肪乳化而得的脂肪乳劑，但較佳使用不含二價離子的水性介質。

經濃縮的水溶液劑只要於使用時，例如使用以上所述中所說明的水性介質的一種或兩種以上，以作為最終給藥形態的水溶液劑中的福沙吡坦濃度成為所述範圍內的方式稀釋即可。

本發明的水溶液劑於作為最終給藥形態的水溶液劑中，相對於生理食鹽水的滲透壓比較佳為0.5～3.0，更佳為0.7～2.5，進而佳為0.9～2.0。於本發明的水溶液劑為經濃縮的水溶液劑的情況下，只要相對於生理食鹽水的滲透壓比處於所述範圍內，則稀釋倍率並無特別限定，通常為3倍～100倍，較佳為5倍～100倍，進而佳為10倍～100倍。再者，滲透壓可使用自動滲透壓分析裝置進行測定。

作為水溶液劑的給藥路徑，例如可列舉皮下給藥、肌內給藥、靜脈內給藥。其中，較佳為靜脈內給藥。作為靜脈內給藥，例如可列舉靜脈內注射、靜脈內點滴。靜脈內注射可為單次注射，亦可為多次注射。靜脈內點滴能夠以重力滴加點滴、經由點滴管泵的泵注入、點滴注射器驅動器的形式進行給藥。

〔類似物質生成抑制劑、類似物質生成抑制方法及製造方法〕 本發明的類似物質生成抑制劑及類似物質生成抑制方法抑制水性環境下福沙吡坦類似物質的生成。 具體而言，本發明的生成抑制劑是福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成抑制劑，且含有二乙三胺五乙酸作為有效成分。 另外，本發明的生成抑制方法是抑制福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質生成的方法，且使福沙吡坦與二乙三胺五乙酸共存。福沙吡坦及二乙三胺五乙酸只要最終處於於福沙吡坦注射用水溶液劑中共存的狀態即可，共存的時間點、調配順序並無特別限定。 進而，本發明的福沙吡坦注射用水溶液劑的製造方法包括與二乙三胺五乙酸混合的步驟。於該製造方法中，二乙三胺五乙酸只要於福沙吡坦注射用水溶液劑的製造步驟中的任一步驟中均處於與福沙吡坦共存的狀態即可，混合的時間點、混合順序並無特別限定。 再者，福沙吡坦注射用水溶液劑、福沙吡坦及二乙三胺五乙酸的具體結構如以上所述中所說明般。 為了更高水準地抑制福沙吡坦類似物質的生成，亦可更含有碳酸氫鈉作為有效成分。二乙三胺五乙酸及碳酸氫鈉相對於福沙吡坦酸的調配量、二乙三胺五乙酸與碳酸氫鈉的質量比如以上所述中所說明般。 [實施例]

以下，列舉實施例更具體地說明本發明的實施方式。但是，本發明並不限定於下述的實施例。

福沙吡坦類似物質的分析 將福沙吡坦注射用水溶液劑利用0.45 μm的膜濾器過濾而得的濾液藉由水稀釋，以使福沙吡坦濃度達到適於HPLC分析的濃度，製備試樣。繼而，對該試樣使用安裝有管柱（十八烷基矽烷基化矽膠、L-column2 ODS、（一財）化學物質評價研究機構）的高效液相層析儀（型號Alliance 2996、沃特世（Waters）製造）於管柱溫度30℃下藉由梯度法進行分析。作為移動相而使用0.1%磷酸及乙腈，於送液量1.0 mL/min、試樣注入量20 μL、紫外線（ultraviolet，UV）檢測器波長263 nm的條件下進行。然後，使用藉由HPLC分析而得的層析圖中的、相對保持時間（RRT）為0.95±0.1時檢測出的福沙吡坦的類似物質、福沙吡坦、及相對保持時間（RRT）為1.41±1.4時檢測出的阿瑞吡坦的各波峰面積，藉由下述式算出福沙吡坦類似物質的量。

福沙吡坦類似物質的量（%）=x/（x+y+z）×100

〔式中，x表示福沙吡坦的類似物質的波峰面積，y表示福沙吡坦的波峰面積，z表示阿瑞吡坦的波峰面積。〕

實施例1 以製備濃度成為表1的實施例1所示的濃度的方式藉由生理食鹽水將二乙三胺五乙酸及聚山梨糖醇酯80溶解，藉由氫氧化鈉將pH調整為8.5後，藉由生理食鹽水定容，製成製劑製備用的溶媒。繼而，以製備濃度成為表1所示的濃度的方式，藉由製劑製備用的溶媒將福沙吡坦葡甲胺溶解，藉由氫氧化鈉將pH調整為8.5後，藉由製劑製備用的溶媒定容，製造表1所示的福沙吡坦注射用水溶液劑（藉由與其同樣的製造方法製備後，藉由生理食鹽水稀釋20倍而得的福沙吡坦注射用水溶液劑的相對於生理食鹽水的滲透壓比為1.00）。繼而，將所述福沙吡坦注射用水溶液劑於50℃下保存7天。對保存後的福沙吡坦注射用水溶液劑藉由水稀釋20倍後，藉由HPLC對將福沙吡坦的保持時間（RT）設為1.0時相對保持時間（RRT）為0.95±0.1時檢測出的類似物質進行分析。將其結果示於圖1中。另外，根據進行HPLC分析而得的層析圖的波峰面積並基於所述公式算出類似物質的量。其結果為未檢測出該類似物質（表2）。

比較例1 將二乙三胺五乙酸變更為等莫耳的依地酸鈉水合物，除此以外，藉由與實施例1同樣的操作，製造福沙吡坦注射用水溶液劑（表1、比較例1）。繼而，將福沙吡坦注射用水溶液劑於50℃下保存7天。對於保存後的福沙吡坦注射用水溶液劑，與實施例1同樣地藉由水稀釋20倍後，藉由HPLC對福沙吡坦類似物質進行分析。將其結果示於圖2中。另外，根據進行HPLC分析而得的層析圖的波峰面積並基於所述公式算出類似物質的量。將其結果示於表2中。

[表1]

	實施例1	比較例1
福沙吡坦葡甲胺 （作為福沙吡坦）	245.3 mg （150 mg）	245.3 mg （150 mg）
二乙三胺五乙酸	6.0 mg （0.015 mmol）	-
依地酸鈉水合物	-	5.7 mg （0.015 mmol）
聚山梨糖醇酯80	78.8 mg	78.8 mg
pH調整劑（氫氧化鈉）	適量	適量
生理食鹽水	餘量	餘量
總量	5 mL	5 mL

[表2]

	實施例1	比較例1
於50℃下保存7天後 類似物質的量	0.00%	0.26%

含有二乙三胺五乙酸的福沙吡坦注射用水溶液劑未檢測出福沙吡坦類似物質（表2、實施例1），與此相對，代替二乙三胺五乙酸而含有依地酸鈉水合物的福沙吡坦注射用水溶液劑檢測出了福沙吡坦類似物質（表2、比較例1），因此可知於福沙吡坦與二乙三胺五乙酸共存下，福沙吡坦類似物質的生成得到抑制，於作為相同螯合劑的依地酸鈉水合物中並未發現此種效果。

實施例2 以製備濃度成為表3的實施例2所示的濃度的方式藉由生理食鹽水將二乙三胺五乙酸、聚山梨糖醇酯80及碳酸氫鈉溶解，藉由氫氧化鈉將pH調整為9.0後，藉由生理食鹽水定容，製成製劑製備用的溶媒。繼而，以製備濃度成為表3的實施例2所示的濃度的方式藉由製劑製備用的溶媒將福沙吡坦葡甲胺溶解，藉由氫氧化鈉將pH調整為9.0後，藉由製劑製備用的溶媒定容，製造福沙吡坦注射用水溶液劑（藉由與其同樣的製造方法製備後，藉由生理食鹽水稀釋20倍而得的福沙吡坦注射用水溶液劑的相對於生理食鹽水的滲透壓比為1.00）。繼而，將福沙吡坦注射用水溶液劑於50℃下保存7天。對於保存後的福沙吡坦注射用水溶液劑，與實施例1同樣地藉由水稀釋20倍後，藉由HPLC對福沙吡坦類似物質進行分析。其結果為未檢測出該類似物質。

比較例2 將二乙三胺五乙酸變更為等莫耳的依地酸鈉，除此以外，藉由與實施例2同樣的操作，製造福沙吡坦注射用水溶液劑。繼而，將福沙吡坦注射用水溶液劑於50℃下保存7天。對於保存後的福沙吡坦注射用水溶液劑，與實施例1同樣地藉由水稀釋20倍後，藉由HPLC對福沙吡坦類似物質進行分析，與比較例1同樣地根據波峰面積並基於所述公式算出類似物質的量。將其結果示於表4中。

實施例3 不添加碳酸氫鈉，除此以外，藉由與實施例2同樣的操作製造福沙吡坦注射用水溶液劑（表3、實施例3）（藉由與其同樣的製造方法製備後，藉由生理食鹽水稀釋20倍而得的福沙吡坦注射用水溶液劑的相對於生理食鹽水的滲透壓比為1.00）。繼而，將福沙吡坦注射用水溶液劑於50℃下保存7天。對於保存後的福沙吡坦注射用水溶液劑，與實施例1同樣地藉由水稀釋20倍後，藉由HPLC對福沙吡坦類似物質進行分析，與比較例1同樣地根據波峰面積並基於所述公式算出類似物質的量。將其結果示於表4中。

[表3]

	實施例2	比較例2	實施例3
福沙吡坦葡甲胺 （作為福沙吡坦）	245.3 mg （150 mg）	245.3 mg （150 mg）	245.3 mg （150 mg）
二乙三胺五乙酸	6.0 mg （0.015 mmol）	-	6.0 mg （0.015 mmol）
依地酸鈉水合物	-	5.7 mg （0.015 mmol）	-
碳酸氫鈉	21 mg	21 mg	-
聚山梨糖醇酯80	150 mg	150 mg	150 mg
pH調整劑（氫氧化鈉）	適量	適量	適量
生理食鹽水	餘量	餘量	餘量
總量	5 mL	5 mL	5 mL

[表4]

	實施例2	比較例2	實施例3
於50℃下保存7天後 類似物質的量	0.00%	0.53%	0.15%

含有二乙三胺五乙酸的福沙吡坦注射用水溶液劑的福沙吡坦類似物質的生成量與代替二乙三胺五乙酸而含有依地酸鈉水合物的福沙吡坦注射用水溶液劑相比較有所減少（表4、實施例2～實施例3vs比較例2），因此可知於福沙吡坦與二乙三胺五乙酸共存下，福沙吡坦類似物質的生成得到抑制，於作為相同螯合劑的依地酸鈉水合物中並未發現此種效果。另外，可知藉由使碳酸氫鈉與二乙三胺五乙酸一同共存，可進一步提高福沙吡坦類似物質的生成抑制效果（表4、實施例2vs實施例3）。

無

圖1是示出對實施例1的福沙吡坦注射用水溶液劑進行高效液相層析（high performance liquid chromatography，HPLC）分析而得的層析圖的圖。 圖2是示出對比較例1的福沙吡坦注射用水溶液劑進行HPLC分析而得的層析圖的圖。

Claims (14)

1. 一種福沙吡坦注射用水溶液劑，含有福沙吡坦及二乙三胺五乙酸。
2. 如請求項1所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中，相對於福沙吡坦1質量份，二乙三胺五乙酸的含量為0.005質量份～0.08質量份。
3. 如請求項1所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，更含有碳酸氫鈉。
4. 如請求項3所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中，相對於福沙吡坦1質量份，碳酸氫鈉的含量為0.05質量份～1.5質量份。
5. 如請求項1所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中，pH為8.0～10.0。
6. 如請求項1所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中，不包含賦形劑及環糊精中的任一者。
7. 如請求項1所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其中劑型為能夠直接給藥的水溶液劑、或經濃縮的水溶液劑，所述經濃縮的水溶液劑是即將使用之前進行稀釋後給藥的水溶液劑。
8. 如請求項1至請求項7中任一項所述的福沙吡坦注射用水溶液劑，其用於靜脈內給藥。
9. 一種福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成抑制劑，其含有二乙三胺五乙酸作為有效成分。
10. 如請求項9所述的生成抑制劑，其中，作為有效成分，更含有碳酸氫鈉。
11. 一種福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成抑制方法，其中，使福沙吡坦與二乙三胺五乙酸共存。
12. 如請求項11所述的生成抑制方法，其中，進而亦與碳酸氫鈉共存。
13. 一種二乙三胺五乙酸的用途，用以抑制福沙吡坦注射用水溶液劑中福沙吡坦類似物質的生成。
14. 如請求項13所述的用途，進而亦使用碳酸氫鈉。

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