JP6953267B2 - ホスアプレピタントを含有する医薬製剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を含有する医薬製剤に関する。特に、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬製剤であって、類縁物質の生成を抑制し、安定性に優れた医薬製剤に関する。
ホスアプレピタントは、非ペプチド性の選択的サブスタンスＰ／ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体拮抗型制吐剤アプレピタントの水溶性を向上させたリン酸化プロドラッグである。現在、ホスアプレピタントのジメグルミン塩は抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心嘔吐）（遅発期を含む）の治療剤として用いられている。臨床に供されているホスアプレピタントメグルミンの医薬製剤は、有効成分であるホスアプレピタントメグルミンとキレート剤のエデト酸ナトリウム水和物、可溶化剤のポリソルベート８０、賦形剤の無水乳糖、ｐＨ調整剤として塩酸と水酸化ナトリウムを含む凍結乾燥製剤であって、ホスアプレピタントメグルミン点滴静注用製剤プロイメンド（ＰＲＯＥＭＥＮＤ 登録商標）として提供されている。該製剤は、生理食塩水５ｍＬに溶解した後、最終容量が１００〜２５０ｍＬ（最終濃度として０．６〜１．５ｍｇ／ｍＬ）となるように生理食塩水で希釈したものを点滴静注する。
アプレピタントのリン酸化プロドラッグであるホスアプレピタントは、加水分解を受けやすく、不安定な物性であることが知られている。このため、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬製剤を調製する場合、加水分解や熱に対する安定性を向上するための対策が必要である。
非特許文献１には、現在販売されているホスアプレピタントメグルミンを有効成分とする医薬製剤が記載されている。該製剤は安定性を考慮して凍結乾燥製剤として調製されており、貯法は冷所（２〜８℃）保存となっている。
特許文献１の実施例にはホスアプレピタントの安定性を向上させるための注射可能な組成物として、ホスアプレピタント、ポリエチレングリコール、エタノール、Ｄ−ソルビトール、水酸化ナトリウムを含む非水系の組成物が開示されている。
以上のとおりホスアプレピタント及びその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬製剤の保存安定性に優れた医薬製剤が望まれている。
非特許文献１には、現在販売されているホスアプレピタントメグルミンを有効成分とする医薬製剤が記載されている。該製剤は安定性を考慮して凍結乾燥製剤として調製されており、貯法は冷所（２〜８℃）保存となっている。
特許文献１の実施例にはホスアプレピタントの安定性を向上させるための注射可能な組成物として、ホスアプレピタント、ポリエチレングリコール、エタノール、Ｄ−ソルビトール、水酸化ナトリウムを含む非水系の組成物が開示されている。
以上のとおりホスアプレピタント及びその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬製剤の保存安定性に優れた医薬製剤が望まれている。
本発明は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬製剤であって、類縁物質の生成を抑制した医薬製剤を提供することを課題とする。
本発明者は、上記課題について鋭意検討した結果、保存安定性に優れたホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬製剤を見出した。本発明者は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の医薬製剤化に関する検討過程の中で、賦形剤として使用されている乳糖がホスアプレピタントの加水分解に影響していることを見出した。医薬製剤中の乳糖の添加量が増えると、ホスアプレピタントの加水分解による生成物であるアプレピタントが保存中に増加した。賦形剤は医薬製剤の溶解性や性状（凍結乾燥ケーキの形成性）に関与する添加成分であり、通常他の添加成分よりも大量に添加されうる。そのため、賦形剤が有効成分の安定性に影響することは好ましくない。ところが驚くべきことに、同じ糖類又は糖アルコールであってもマルトース又はトレハロースを賦形剤として用いることでホスアプレピタントの加水分解を抑制することができる医薬製剤を得ることができることを本発明者は見出した。
すなわち、本発明者は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩とマルトース又はトレハロースを含有する医薬製剤が、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の類縁物質の生成を抑制した医薬製剤を提供できることを見出した。本願は、以下の［１］〜［３］に記載の発明を要旨とする。
すなわち、本発明者は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩とマルトース又はトレハロースを含有する医薬製剤が、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の類縁物質の生成を抑制した医薬製剤を提供できることを見出した。本願は、以下の［１］〜［３］に記載の発明を要旨とする。
［１］ ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩とマルトース又はトレハロースを含有する医薬製剤。
［２］ ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の１質量部に対してマルトース又はトレハロースを０．５質量部以上２０質量部以下で含有する［１］に記載の医薬製剤。
［３］ 医薬製剤が凍結乾燥製剤若しくは注射用液剤である［１］又は［２］に記載の医薬製剤。
［２］ ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の１質量部に対してマルトース又はトレハロースを０．５質量部以上２０質量部以下で含有する［１］に記載の医薬製剤。
［３］ 医薬製剤が凍結乾燥製剤若しくは注射用液剤である［１］又は［２］に記載の医薬製剤。
本発明の医薬製剤は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の分解に伴う類縁物質の生成を抑制することができ、安定性に優れたホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の医薬製剤を提供することができる。特に、ホスアプレピタントが加水分解されることによりアプレピタントが生成されることを抑制することで安定性に優れたホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の医薬製剤を提供することができる。
したがって、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の効能および安全性を長期に亘って保持する医薬製剤を提供することができる。
したがって、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の効能および安全性を長期に亘って保持する医薬製剤を提供することができる。
本発明は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分として含み、更にマルトース又はトレハロースを含有する医薬製剤である。以下に、その詳細について説明する。
本発明は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分として含有することを特徴とする。ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩は、選択的ＮＫ１受容体拮抗作用を有する制吐剤である。特許第３０７３７７０号には、ホスアプレピタントが種々の無機及び有機酸ならびに塩基との塩を形成できることが記載されている。そのような酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨー化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩が挙げられており、塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム，リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン（メグルミン）、およびアルギニン、リシン，オルニチン等のようなアミノ酸との塩が挙げられている。ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩は、モルホリンタキキニン受容体拮抗薬であって、特許第３０７３７７０号に記載の方法により入手可能である。
ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩は、医薬品用の有効成分として用いることができる品質レベルである事が好ましい。
本発明の医薬製剤において、ホスアプレピタントメグルミンを用いることが好ましい。ホスアプレピタントメグルミンは特許第３０７３７７０号にて開示されており、それに記載の方法により入手可能である。
本明細書において、主な類縁物質にはホスアプレピタントが加水分解されて生成されるアプレピタントが挙げられる。本発明の医薬製剤は、ホスアプレピタントの加水分解を抑制することができる。
本発明の医薬製剤は、マルトース又はトレハロースを含有することを特徴とする。種々ある糖類又は糖アルコールの中でも、マルトース又はトレハロースを使用することで、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬製剤の類縁物質の生成を抑制することができる。より具体的には、ホスアプレピタントが加水分解により水溶性の低いアプレピタントを生成することを抑制することができる。本発明の医薬製剤はマルトースを用いることが殊更好ましい。
本発明の医薬製剤において、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩に対してマルトース又はトレハロースの適用量は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の１質量部に対し、マルトース又はトレハロース０．５〜２０質量部を含有することが好ましく、１〜１５質量部を含有することがより好ましく、１．５〜１０質量部を含有することが更に好ましい。ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩１質量部に対してマルトース又はトレハロースがこの範囲である場合、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の類縁物質の生成抑制を行うことができる。すなわち、ホスアプレピタントが加水分解により水溶性の低いアプレピタントを生成することを抑制することができ、ホスアプレピタントを安定に保ち、医薬製剤としての安全性を長期に亘って保持することが可能な医薬製剤を提供することができる。
本発明の医薬製剤は、ｐＨ調整剤を含むことが好ましい。なお、ｐＨ調整剤を含み、有効成分であるホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の濃度として０．６〜５０ｍｇ／ｍＬとした本発明の医薬製剤水溶液において、ｐＨが６〜１１である医薬製剤であることが好ましい。好ましくは、前記水溶液としてｐＨ６．５〜１０である医薬製剤であり、ｐＨ７．０〜９．０の範囲に調整するのが特に好ましい。
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸、炭酸等の無機酸、アスコルビン酸、酢酸等の有機酸、といった酸性剤が挙げられる。また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸のアルカリ土類金属塩等といったアルカリ性剤を挙げることができる。また、前記酸性剤及びアルカリ性剤を混合してｐＨ調整した緩衝剤を用いても良い。本発明において、ｐＨ調整剤はアルカリ性剤を用いることが好ましく、水酸化ナトリウムを用いることがより好ましい。
ｐＨ調整剤の使用量は、上記のｐＨ範囲に調製するために適宜調整できる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸、炭酸等の無機酸、アスコルビン酸、酢酸等の有機酸、といった酸性剤が挙げられる。また、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機酸のアルカリ土類金属塩等といったアルカリ性剤を挙げることができる。また、前記酸性剤及びアルカリ性剤を混合してｐＨ調整した緩衝剤を用いても良い。本発明において、ｐＨ調整剤はアルカリ性剤を用いることが好ましく、水酸化ナトリウムを用いることがより好ましい。
ｐＨ調整剤の使用量は、上記のｐＨ範囲に調製するために適宜調整できる。
本発明の医薬製剤は、界面活性剤を含むことが好ましい。界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンひまし油、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、デスオキシコール酸ナトリウム、ウルソデスオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン性界面活性剤、塩化ベンゼトニウム等の陽イオン界面活性剤、レシチンといったものが挙げられ、これらの単独使用若しくは、２種以上の混合溶剤として用いても良い。本発明において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤を用いることが好ましく、ポリソルベート８０又はポリソルベート２０を用いることがより好ましく、ポリソルベート８０を用いることが更に好ましい。
本発明の医薬製剤において、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩に対して界面活性剤の適用量は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の１質量部に対し、界面活性剤０．０１〜１質量部を含有することが好ましく、０．０５〜０．８質量部を含有することがより好ましく、０．１〜０．６質量部を含有することが更に好ましい。
本発明の医薬製剤は、安定化剤を含むことが好ましい。安定化剤としては、アスコルビン酸又はその塩、アスパラギン酸又はその塩、アセチルトリプトファン又はその塩、アルギニン又はその塩、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、イノシトール、エデト酸又はその塩、エリソルビン酸又はその塩、塩化ナトリウム、フルクトース、キシリトール、クエン酸又はその塩、グリシン、グリセリン、グルコン酸又はその塩、グルタミン酸又はその塩、クレアチニン、酢酸又はその塩、シクロデキストリン、システイン又はその塩、酒石酸又はその塩、ソルビトール、チオグリコール酸又はその塩、チオ硫酸又はその塩、トロメタモール、ニコチン酸アミド、乳酸又はその塩、尿素、スクロース、ヒスチジン又はその塩、ピロ亜硫酸又はその塩、グルコース、プロピレングリコール、マクロゴール、メチオニン、リシン又はその塩、リン酸又はその塩、ロイシン等が挙げられる．本発明の医薬製剤において、エデト酸又はその塩を用いることが好ましく、エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム等が挙げられ、エデト酸二ナトリウムを用いることがより好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物（エデト酸ナトリウム水和物）が更に好ましい。
本発明の医薬製剤において、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩に対してエデト酸又はその塩の適用量は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の１質量部に対し、エデト酸又はその塩０．００１〜２質量部を含有することが好ましく、０．００５〜１質量部を含有することがより好ましく、０．０１〜０．５質量部を含有することが更に好ましい。
本発明の医薬製剤において、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩、マルトース又はトレハロース、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤以外の任意の添加成分として等張化剤、賦形剤等の通常の医薬製剤に用いられる他の添加剤を含有していても良い。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、乳糖、スクロース、イノシトール、フルクトース、グルコース、グリシン、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ニコチン酸アミド、マクロゴール、プロピレングリコール、ピロリン酸又はその塩等が挙げられる．
賦形剤としては、塩化ナトリウム、乳糖、スクロース、イノシトール、フルクトース、グルコース、グリシン、グリセリン、グルコン酸又はその塩、シクロデキストリン、酒石酸又はその塩、クエン酸又はその塩、マクロゴール等が挙げられる。
これらの他の添加剤は、本発明に係る医薬製剤のホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の安定性を維持する範囲において通常の医薬製剤に用いられる添加剤を用いて良く、その適用量も適宜設定されて良い。他の添加剤の含有量は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の安定性を考慮して適切な量を適宜設定して用いられるが、有効成分であるホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩１質量部に対し、それぞれ３０質量部以下で添加して用いることが好ましい。より好ましくは、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩１質量部に対し、それぞれ１５質量部以下の適用量である。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、乳糖、スクロース、イノシトール、フルクトース、グルコース、グリシン、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、ニコチン酸アミド、マクロゴール、プロピレングリコール、ピロリン酸又はその塩等が挙げられる．
賦形剤としては、塩化ナトリウム、乳糖、スクロース、イノシトール、フルクトース、グルコース、グリシン、グリセリン、グルコン酸又はその塩、シクロデキストリン、酒石酸又はその塩、クエン酸又はその塩、マクロゴール等が挙げられる。
これらの他の添加剤は、本発明に係る医薬製剤のホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の安定性を維持する範囲において通常の医薬製剤に用いられる添加剤を用いて良く、その適用量も適宜設定されて良い。他の添加剤の含有量は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の安定性を考慮して適切な量を適宜設定して用いられるが、有効成分であるホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩１質量部に対し、それぞれ３０質量部以下で添加して用いることが好ましい。より好ましくは、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩１質量部に対し、それぞれ１５質量部以下の適用量である。
本発明の医薬製剤において、賦形剤としてマルトース又はトレハロースのみを使用することが好ましく、マルトースのみを使用することがより好ましい。
本発明の医薬製剤において、乳糖又はその水和物を含まないことが好ましい。乳糖はホスアプレピタントの加水分解に影響し、医薬製剤中の乳糖の添加量が増えると、ホスアプレピタントの加水分解による生成物であるアプレピタントが保存中に増加する。乳糖は医薬製剤において賦形剤として用いられることが多く、賦形剤は医薬製剤の溶解性に関与する添加成分であり、通常他の添加成分よりも大量に添加されうる。そのため、有効成分の安定性に影響する乳糖が本発明の医薬製剤に含まれないことが好ましい。
本発明の医薬製剤において、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩１質量部に対して、マルトース又はトレハロースを０．５〜２０質量部、界面活性剤を０．０１〜１質量部、安定化剤を０．００１〜２質量部を含有し、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の濃度として０．６〜５０ｍｇ／ｍＬとした本発明の医薬製剤水溶液において、ｐＨが６〜１１になるｐＨ調整剤を含むことが好ましい。
本発明の医薬製剤は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬品が、注射剤の製剤形で静脈内投与にて制吐剤として提供されていることから、本発明の医薬製剤も注射用製剤であることが好ましい。すなわち凍結乾燥製剤若しくは注射液製剤等の製剤形であることが好ましい。本発明の医薬製剤は、凍結乾燥製剤であることがより好ましい。
本発明の医薬製剤は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩とマルトース又はトレハロース及びその他の添加剤を含有する溶液を調製し、これをメンブランフィルターにて濾過し、ガラス製バイアルに分注することで調製できる。注射液製剤の場合は、これを無菌的に封止することで調製することができ、凍結乾燥製剤の場合は、溶液を分注したバイアルを凍結乾燥して無菌的に封止すれば良い。
前記成分ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩とマルトース又はトレハロース及びその他の添加剤を含有する溶液を調製するための溶剤は、これらの成分を溶解でき、医薬的に許容される溶剤であれば特に限定されるものではなく、適宜選択して適当な溶剤を用いて良い。例えば、水、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられ、これらの単独使用若しくは、２種の混合溶剤として用いても良く、水のみを用いることが好ましい。
前記成分ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩とマルトース又はトレハロース及びその他の添加剤を含有する溶液を調製するための溶剤は、これらの成分を溶解でき、医薬的に許容される溶剤であれば特に限定されるものではなく、適宜選択して適当な溶剤を用いて良い。例えば、水、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられ、これらの単独使用若しくは、２種の混合溶剤として用いても良く、水のみを用いることが好ましい。
本発明の医薬製剤は、ｐＨ調整剤を用いて調製することが好ましい。ｐＨ調整剤はホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を溶剤に溶解させる前に溶剤に添加しても良く、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を溶剤に溶解させた後に添加しても良く、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を溶剤に溶解させる前と後の両方で添加しても良い。
本発明の医薬製剤は、界面活性剤を溶剤に溶解させた後に安定化剤とマルトース又はトレハロースを溶解し、ｐＨ調整剤を加え、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を溶解させ、任意でｐＨ調整剤を添加しその溶液をメンブランフィルターにて濾過し、ガラス製バイアルに分注することで調製できる。注射液製剤の場合は、これを無菌的に封止することで調製することができ、凍結乾燥製剤の場合は、溶液を分注したバイアルを凍結乾燥して無菌的に封止すれば良い。
本発明の医薬製剤は、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬として使用することができる。ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩製剤は、選択的ＮＫ１受容体拮抗作用に基づく抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状（悪心嘔吐）（遅発期を含む）への制吐剤として適用することができる。
以下に、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、マルトース３７５ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．７であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、実施例１に係る凍結乾燥製剤を調製した。
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、マルトース３７５ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．７であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、実施例１に係る凍結乾燥製剤を調製した。
［実施例２］
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、マルトース７５０ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．７であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、実施例２に係る凍結乾燥製剤を調製した。
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、マルトース７５０ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．７であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、実施例２に係る凍結乾燥製剤を調製した。
［実施例３］
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、マルトース１５００ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．６であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、実施例３に係る凍結乾燥製剤を調製した。
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、マルトース１５００ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．６であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、実施例３に係る凍結乾燥製剤を調製した。
［実施例４］
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、トレハロース３７５ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．４であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、実施例４に係る凍結乾燥製剤を調製した。
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、トレハロース３７５ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．４であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、実施例４に係る凍結乾燥製剤を調製した。
［比較例１］
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、無水乳糖３７５ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．５であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、比較例１に係る凍結乾燥製剤を調製した。
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、無水乳糖３７５ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．５であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、比較例１に係る凍結乾燥製剤を調製した。
［比較例２］
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、無水乳糖７５０ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．６であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、比較例２に係る凍結乾燥製剤を調製した。
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、無水乳糖７５０ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．６であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、比較例２に係る凍結乾燥製剤を調製した。
［比較例３］
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、無水乳糖１５００ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．５であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、比較例３に係る凍結乾燥製剤を調製した。
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、無水乳糖１５００ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．５であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、比較例３に係る凍結乾燥製剤を調製した。
［比較例４］
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、Ｄ−マンニトール３７５ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．５であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、比較例４に係る凍結乾燥製剤を調製した。
ポリソルベート８０ ７５．０ｍｇとエデト酸ナトリウム水和物５．４ｍｇ、Ｄ−マンニトール３７５ｍｇを４ｍＬの注射用水に溶解し、０．５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を適量加えてｐＨを約１０とした液に、ホスアプレピタントメグルミンを２４５．３ｍｇ加えて溶解した。この水溶液に注射用水を加えて全量を５ｍＬとした。その溶液はｐＨ８．５であった。
この溶液を、孔径０．２２μｍのメンブランフィルターを用いて無菌ろ過を行い、バイアルにろ過した液を充填し、凍結乾燥を行い、比較例４に係る凍結乾燥製剤を調製した。
実施例１〜４に係る医薬製剤の１バイアル当たりの各成分組成を表１にまとめた。また、比較例１〜４に係る医薬製剤の１バイアル当たりの各成分組成を表２にまとめた。
［試験例１］４０℃保存安定性試験（類縁物質）
実施例１〜４及び比較例１〜４の注射用凍結乾燥製剤を、４０℃の条件下にて２週間保存した。
保存後の各製剤について、１バイアルに生理食塩水５ｍＬを加え溶解後、更に生理食塩水でホスアプレピタント換算０．６ｍｇ／ｍＬに希釈したものを試料溶液とし、ホスアプレピタント由来の類縁物質をＨＰＬＣにて分析した。ホスアプレピタント類縁物質のＨＰＬＣ分析条件を下に示した。分析結果を表４〜５に示す。
実施例１〜４及び比較例１〜４の注射用凍結乾燥製剤を、４０℃の条件下にて２週間保存した。
保存後の各製剤について、１バイアルに生理食塩水５ｍＬを加え溶解後、更に生理食塩水でホスアプレピタント換算０．６ｍｇ／ｍＬに希釈したものを試料溶液とし、ホスアプレピタント由来の類縁物質をＨＰＬＣにて分析した。ホスアプレピタント類縁物質のＨＰＬＣ分析条件を下に示した。分析結果を表４〜５に示す。
［ホスアプレピタント由来の類縁物質の分析条件］
実施例及び比較例のホスアプレピタント分解由来の類縁物質を、以下の液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件にて分析した。
カラム：Ｃ−１８ ５μｍ ４．６×２５０
カラム温度：２０℃
移動相Ａ：水／リン酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル
送液量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ．
波長：２１５ｎｍ
移動相の送液：表３に示す条件で送液した。
実施例及び比較例のホスアプレピタント分解由来の類縁物質を、以下の液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）条件にて分析した。
カラム：Ｃ−１８ ５μｍ ４．６×２５０
カラム温度：２０℃
移動相Ａ：水／リン酸混液（１０００：１）
移動相Ｂ：アセトニトリル
送液量：１．５ｍＬ／ｍｉｎ．
波長：２１５ｎｍ
移動相の送液：表３に示す条件で送液した。
実施例１〜４及び比較例１〜４の注射用凍結乾燥製剤の４０℃保存安定性試験における各類縁物質含量を表４にまとめた。
試験例１の結果より、本発明の医薬製剤は、ホスアプレピタントの加水分解によるアプレピタントの生成を、比較例と同等以上に抑制することが示された。マルトースを用いた実施例１〜３では２週間の保存試験後において、比較例よりもアプレピタントの生成を抑制することが示された。すなわち、本発明の医薬製剤は、ホスアプレピタントを安定に保ち、ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩を有効成分とする医薬製剤としての安全性を長期に亘って保持することが可能な医薬製剤を提供することができる。
Claims (1)
- ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩と、マルトースを含有する医薬製剤であって、
ホスアプレピタント又はその医薬的に許容な塩の１質量部に対してマルトースを０．５質量部以上２０質量部以下で含有し、
凍結乾燥製剤である、
医薬製剤。
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