JP2023169445A - ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤 - Google Patents
ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2023169445A JP2023169445A JP2020170580A JP2020170580A JP2023169445A JP 2023169445 A JP2023169445 A JP 2023169445A JP 2020170580 A JP2020170580 A JP 2020170580A JP 2020170580 A JP2020170580 A JP 2020170580A JP 2023169445 A JP2023169445 A JP 2023169445A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- fosaprepitant
- injection
- glucose
- cytotoxicity
- aqueous solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229940032329 fosaprepitant injection Drugs 0.000 title claims abstract description 40
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 title claims abstract description 39
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 48
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 48
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 48
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 claims description 45
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 claims description 43
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims description 43
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- -1 inorganic acid salts Chemical class 0.000 description 15
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 8
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 6
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 2
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 2
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N fosaprepitant dimeglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NN(P(O)(O)=O)C(=O)N1 VRQHBYGYXDWZDL-OOZCZQCLSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N [Na].[Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Na].[Ca] RXDLGFMMQFNVLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 229940013361 cresol Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007999 glycylglycine buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940005657 pyrophosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O HLWRUJAIJJEZDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
【課題】ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性の抑制に有効な剤を提供すること。【解決手段】等張化に有効な量のグルコースを有効成分とする、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤。【選択図】なし
Description
本発明は、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤に関する。
ホスアプレピタントは、選択的ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体拮抗型制吐薬であるアプレピタントのプロドラッグである。現在、ホスアプレピタントのジメグルミン塩を有効成分として含有する注射剤が凍結乾燥品として本邦において販売されており、ホスアプレピタントとして１５０ｍｇを５ｍＬの生理食塩液に溶解後、最終容量が１００～２５０ｍＬ（最終濃度として０．６～１．５ｍｇ／ｍＬ）となるように注射剤希釈液として生理食塩液を用いて調製されたホスアプレピタント注射用水溶液剤を点滴静注し、抗悪性腫瘍剤の投与に伴う悪心・嘔吐の予防及び症状の軽減に用いられている。
しかしながら、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を静脈内投与したときに、注入部位において静脈炎や血管炎等の注入部位障害を誘発することが報告されており（非特許文献１）、その原因として当該注射用水溶液剤による血管の細胞への毒性が疑われている。
Ａｄｖ Ｔｈｅｒ，２０１８，３５，ｐ．７５４－７６７
本発明の課題は、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性の抑制に有効な剤を提供することにある。
本発明者らは、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を投与したときの細胞毒性を抑制すべく検討した結果、ホスアプレピタント注射用水溶液剤の調製に用いる注射剤希釈液が細胞毒性を増強するとの知見を得た。そして、本発明者らは、更に詳細に検討を進めたところ、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を調製するときの注射剤希釈液として、等張化に有効な量のグルコースを用いることで、細胞毒性を抑制できることを見出した。ここで、本明細書において「細胞毒性」とは、静脈炎、血管炎及び溶血等を誘発する原因となり、薬剤による細胞死を意味する。また、「静脈炎」とは、注入部位における炎症性反応の他、細胞湿潤、細胞壊死、痂皮、血栓形成、紅斑、腫脹、浮腫、血栓、血管内皮の脱落・剥離等を包括する概念である。
即ち、本発明は、次の〔１〕～〔６〕を提供するものである。
〔１〕等張化に有効な量のグルコースを有効成分とする、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤。
〔２〕細胞毒性が静脈炎又は血管炎である、前記〔１〕記載の細胞毒性抑制剤。
〔３〕ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈する、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性の抑制方法。
〔４〕細胞毒性が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤を調製するための、等張化に有効な量のグルコースの使用。
〔５〕細胞毒性を抑制するための、等張化に有効な量のグルコースで希釈されたホスアプレピタント注射用水溶液剤の使用。
〔６〕ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈する工程を含む、細胞毒性が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤の製造方法。
〔１〕等張化に有効な量のグルコースを有効成分とする、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤。
〔２〕細胞毒性が静脈炎又は血管炎である、前記〔１〕記載の細胞毒性抑制剤。
〔３〕ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈する、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性の抑制方法。
〔４〕細胞毒性が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤を調製するための、等張化に有効な量のグルコースの使用。
〔５〕細胞毒性を抑制するための、等張化に有効な量のグルコースで希釈されたホスアプレピタント注射用水溶液剤の使用。
〔６〕ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈する工程を含む、細胞毒性が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤の製造方法。
本発明の細胞毒性抑制剤を用いれば、ホスアプレピタント注射用水溶液剤を投与したときの細胞毒性を抑制することができる。したがって、本発明の細胞毒性抑制剤を用いることで、ホスアプレピタント注射剤本来の効能を安全かつ十分に享受することができる。
以下、本発明について詳細に説明する。
先ず、本明細書で使用する用語について説明する。
本明細書において「注射用水溶液剤」とは、注射針を用いて直接投与される水溶液剤をいう。また、本明細書において「注射剤」とは、該水性液剤の調製に専ら使用される注射用水溶液剤前駆体をいう。更に、本明細書において「注射剤希釈液」とは、用時に注射剤の溶解又は希釈を目的に専ら使用される液剤をいう。
先ず、本明細書で使用する用語について説明する。
本明細書において「注射用水溶液剤」とは、注射針を用いて直接投与される水溶液剤をいう。また、本明細書において「注射剤」とは、該水性液剤の調製に専ら使用される注射用水溶液剤前駆体をいう。更に、本明細書において「注射剤希釈液」とは、用時に注射剤の溶解又は希釈を目的に専ら使用される液剤をいう。
〔細胞毒性抑制剤〕
本発明の細胞毒性抑制剤は、等張化に有効な量のグルコースを有効成分とするものである。ここで、本明細書において「等張化に有効な量のグルコース」とは、最終投与形態としてのホスアプレピタント注射用水溶液剤を等張化するのに必要な濃度を有するグルコースをいい、通常生理食塩液に対する浸透圧比が０．５～３．０の範囲となる量を意味する。なお、本明細書において「浸透圧」は、自動浸透圧分析装置を用いて測定するものとする。
等張化に必要な濃度を有するグルコースは、通常２～８ｗ／ｖ％水溶液であり、好ましくは３～７ｗ／ｖ％水溶液であり、更に好ましくは４～６ｗ／ｖ％水溶液である。
グルコースは、Ｄ－グルコース、Ｌ－グルコースのいずれでも構わないが、Ｄ－グルコースが好ましい。Ｄ－グルコースは、α体でも、β体でもよく、またこれらの混合物でも構わない。
水は、電解質が低減されたもの、あるいは電解質を含まないものが好ましく、例えば、蒸留水、精製水、イオン交換水、超純水、注射用水を挙げることができる。
本発明の細胞毒性抑制剤である等張化に有効な量のグルコースは、グルコースと水を用いて調製しても、市販品を使用してもよい。
本発明の細胞毒性抑制剤は、等張化に有効な量のグルコースを有効成分とするものである。ここで、本明細書において「等張化に有効な量のグルコース」とは、最終投与形態としてのホスアプレピタント注射用水溶液剤を等張化するのに必要な濃度を有するグルコースをいい、通常生理食塩液に対する浸透圧比が０．５～３．０の範囲となる量を意味する。なお、本明細書において「浸透圧」は、自動浸透圧分析装置を用いて測定するものとする。
等張化に必要な濃度を有するグルコースは、通常２～８ｗ／ｖ％水溶液であり、好ましくは３～７ｗ／ｖ％水溶液であり、更に好ましくは４～６ｗ／ｖ％水溶液である。
グルコースは、Ｄ－グルコース、Ｌ－グルコースのいずれでも構わないが、Ｄ－グルコースが好ましい。Ｄ－グルコースは、α体でも、β体でもよく、またこれらの混合物でも構わない。
水は、電解質が低減されたもの、あるいは電解質を含まないものが好ましく、例えば、蒸留水、精製水、イオン交換水、超純水、注射用水を挙げることができる。
本発明の細胞毒性抑制剤である等張化に有効な量のグルコースは、グルコースと水を用いて調製しても、市販品を使用してもよい。
本発明に適用されるホスアプレピタント注射剤は、医薬成分としてホスアプレピタントを含有するものであれば特に限定されず、市販のホスアプレピタント注射剤でも構わない。また、ホスアプレピタント注射剤の剤形は、使用直前に希釈して投与される濃縮液体製剤でも、粉末製剤でもよい。なお、濃縮液体製剤は、生理食塩液等のグルコース以外の等張化剤で溶解されていてもよい。
本明細書において「ホスアプレピタント」とは、ホスアプレピタント及びその薬理学的に許容される塩を包含する概念である。薬理学的に許容される塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、酸付加塩、塩基塩を挙げることができる。
酸付加塩は、無機酸の塩でも、有機酸の塩でもよい。具体的には、例えば、塩酸塩、リン酸塩、重硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過硫酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシレート塩、ウンデカン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
塩基塩としては、例えば、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン（メグルミン）、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミンとの塩、アルギニン、リシン，オルニチン等のアミノ酸との塩を挙げることができる。
中でも、ホスアプレピタントとしては、ホスアプレピタントのジメグルミン塩（ホスアプレピタントメグルミン）が好ましい。
塩基塩としては、例えば、アンモニウム塩；ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン（メグルミン）、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機アミンとの塩、アルギニン、リシン，オルニチン等のアミノ酸との塩を挙げることができる。
中でも、ホスアプレピタントとしては、ホスアプレピタントのジメグルミン塩（ホスアプレピタントメグルミン）が好ましい。
本発明に適用されるホスアプレピタント注射剤中のホスアプレピタントの含有量は、治療上有効な量であれば特に限定されない。
また、等張化に有効な量のグルコースは、最終投与形態としてのホスアプレピタント注射用水溶液剤の調製に使用されるが、その使用量は、水溶液剤中のホスアプレピタント濃度が、好ましくは０．１５～２０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３～５ｍｇ／ｍＬ、更に好ましくは０．５～２ｍｇ／ｍＬの範囲内になる量である。なお、ホスアプレピタントが塩の形態である場合、ホスアプレピタントの含有量は、ホスアプレピタント量に換算した値とする。以下の量比の説明においても、ホスアプレピタントが塩の形態である場合には同様に換算するものとする。
等張化に有効な量のグルコースを用いてホスアプレピタント注射剤を希釈する際の希釈倍率は、水溶液剤中のホスアプレピタント濃度が上記範囲内となれば特に限定されないが、通常３～１００倍であり、好ましくは１０～１００倍であり、更に好ましくは２０～１００倍である。
最終投与形態としてのホスアプレピタント注射用水溶液剤は、生理食塩液に対する浸透圧比が通常０．５～３．０の範囲内であるが、好ましくは０．７～２．５、更に好ましくは０．９～２．０である。
本発明に適用されるホスアプレピタント注射剤には、他の成分が含まれていてもよい。他の成分としては、例えば、界面活性剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、賦形剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、保存剤を挙げることができる。他の成分は、１又は２以上含有することができる。
界面活性剤としては特に限定されないが、例えば、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン界面活性剤を挙げることができる。界面活性剤は、１又は２以上含有することができる。
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンひまし油、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルが挙げられ、また陰イオン性界面活性剤としては、例えば、デスオキシコール酸ナトリウム、ウルソデスオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ、更に陽イオン界面活性剤としては、例えば、塩化ベンゼトニウムが挙げられ、更にレシチンも用いることができる。
中でも、界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましく、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０がより好ましく、ポリソルベート８０が更に好ましい。
非イオン性界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンひまし油、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルが挙げられ、また陰イオン性界面活性剤としては、例えば、デスオキシコール酸ナトリウム、ウルソデスオキシコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられ、更に陽イオン界面活性剤としては、例えば、塩化ベンゼトニウムが挙げられ、更にレシチンも用いることができる。
中でも、界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤が好ましく、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０がより好ましく、ポリソルベート８０が更に好ましい。
界面活性剤の含有量は、ホスアプレピタント１質量部に対して、通常０．１～７０質量部、好ましくは０．２～５０質量部、より好ましくは０．３～２７質量部、更に好ましくは０．４～１８質量部である。
ｐＨ調整剤としては、例えば、酸剤、アルカリ剤が挙げられる。ｐＨ調整剤は、１又は２以上含有することができる。
酸剤としては、例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸、炭酸等の無機酸、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸等を挙げることができる。また、アルカリ剤としては、アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はその塩、トリエチルアミン等の無機塩基又は有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の他、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。なお、酸剤及びアルカリ剤は、併用してもよい。
酸剤としては、例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸、炭酸等の無機酸、アスコルビン酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸等を挙げることができる。また、アルカリ剤としては、アンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン又はその塩、トリエチルアミン等の無機塩基又は有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物の他、リン酸二水素ナトリウム、リン酸一水素二ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。なお、酸剤及びアルカリ剤は、併用してもよい。
ｐＨ調整剤の含有量は、ｐＨ調整剤の種類に応じて所望のｐＨとなるように適宜設定することができる。例えば、所定の用法により最終投与形態としての注射用水溶液剤を調製したときに、注射用水溶液剤のｐＨが、好ましくは７．５～１０、より好ましくは８．０～９．５、更に好ましくは８．５～９．４、より更に好ましくは８．７～９．３の範囲内となればよい。なお、ｐＨは、ｐＨメーターを用いて測定するものとする。
キレート剤としては、エデト酸又はその塩、グリシン、ジエチレントリアミン五酢酸が好ましい。エデト酸又はその塩としては、エデト酸、エデト酸一ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム等が挙げられる。中でも、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二ナトリウム二水和物（エデト酸ナトリウム水和物）、ジエチレントリアミン五酢酸が好ましく、エデト酸二ナトリウム二水和物（エデト酸ナトリウム水和物）、ジエチレントリアミン五酢酸が更に好ましく、ジエチレントリアミン五酢酸がより更に好ましい。
キレート剤の含有量は、ホスアプレピタント１質量部に対して、通常０．００１～２質量部、好ましくは０．００３～１質量部、更に好ましくは０．００５～０．５質量部である。
賦形剤としては、例えば、塩化ナトリウム、乳糖、スクロース、イノシトール、フルクトース、グルコース、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリシン、グリセリン、グルコン酸又はその塩、シクロデキストリン、酒石酸又はその塩、クエン酸又はその塩、マクロゴールを挙げることができる。
安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、乳糖、スクロース、イノシトール、フルクトース、グルコース、グリシン、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、キシリトール、ニコチン酸アミド、マクロゴール、プロピレングリコール、ピロリン酸又はその塩を挙げることができる。
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、乳糖、スクロース、イノシトール、フルクトース、グルコース、グリシン、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、トレハロース、マルトース、キシリトール、ニコチン酸アミド、マクロゴール、プロピレングリコール、ピロリン酸又はその塩を挙げることができる。
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グリシン緩衝剤、グリシルグリシン緩衝剤、トリスヒドロキシメチルアミノメタン緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン－アミノカプロン酸が挙げられる。中でも、本発明の効果を享受しやすい点で、炭酸緩衝剤が好ましい。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールを挙げることができる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールを挙げることができる。
賦形剤、安定化剤、等張化剤、緩衝剤及び保存剤の各含有量は、本発明の目的を損なわない範囲内で適宜設定することができる。
〔ホスアプレピタント注射用水溶液剤の調製、細胞毒性の抑制等〕
ホスアプレピタント注射用水溶液剤は、ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈する工程を含む方法により製造される。希釈方法としては特に限定されず、ホスアプレピタント注射剤と等張化に有効な量のグルコースを同時に添加しても、他方を一方に添加してもよい。
ホスアプレピタント注射用水溶液剤は、ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈する工程を含む方法により製造される。希釈方法としては特に限定されず、ホスアプレピタント注射剤と等張化に有効な量のグルコースを同時に添加しても、他方を一方に添加してもよい。
また、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性の抑制方法は、ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈するものである。
これにより、市販のホスアプレピタント注射剤を用いたとしても、それを本発明の細胞毒性抑制剤である等張化に有効な量のグルコースで希釈すれば、希釈後の水溶液剤を投与したときの細胞毒性、例えば、静脈炎や血管炎といった注入部位障害を抑制することができる。
なお、ホスアプレピタント注射剤及び等張化に有効な量のグルコースの具体的態様は、上記において説明したとおりである。
これにより、市販のホスアプレピタント注射剤を用いたとしても、それを本発明の細胞毒性抑制剤である等張化に有効な量のグルコースで希釈すれば、希釈後の水溶液剤を投与したときの細胞毒性、例えば、静脈炎や血管炎といった注入部位障害を抑制することができる。
なお、ホスアプレピタント注射剤及び等張化に有効な量のグルコースの具体的態様は、上記において説明したとおりである。
このように、本発明の細胞毒性抑制剤である等張化に有効な量のグルコースは、細胞毒性が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤を調製するために使用される。また、細胞毒性を抑制するために、等張化に有効な量のグルコースで希釈されたホスアプレピタント注射用水溶液剤が使用される。
等張化に有効な量のグルコースで希釈されたホスアプレピタント注射用水溶液剤の投与経路としては、例えば、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与を挙げることができる。中でも、静脈内投与が好ましい。静脈内投与としては、例えば、静脈内注射、静脈内点滴を挙げることができる。静脈内注射は、単回注射でも、複数回注射でもよい。静脈内点滴は、重力滴下点滴、点滴チューブポンプを介するポンプ注入、点滴シリンジドライバーの形態での投与が可能である。
以下、実施例を挙げて、本発明の実施の形態を更に具体的に説明する。但し、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
実施例１
調製濃度が表１に示す濃度となるように、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０及び炭酸水素ナトリウムを生理食塩液で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、生理食塩液でメスアップして、注射剤調製用の溶媒とした。次いで、最終濃度が表１に示す濃度となるように、ホスアプレピタントメグルミンを、注射剤調製用の溶媒で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、注射剤調製用の溶媒でメスアップして、表１に示すホスアプレピタント注射剤を製造した。次いで、このホスアプレピタント注射剤を５％グルコースで２０倍に希釈し、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ａを製造した。ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ａは、生理食塩液に対する浸透圧比が１．１１、ｐＨが８．９６であった。そして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ａを用いて、下記の細胞毒性試験を行った。
調製濃度が表１に示す濃度となるように、ジエチレントリアミン五酢酸、ポリソルベート８０及び炭酸水素ナトリウムを生理食塩液で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、生理食塩液でメスアップして、注射剤調製用の溶媒とした。次いで、最終濃度が表１に示す濃度となるように、ホスアプレピタントメグルミンを、注射剤調製用の溶媒で溶解し、水酸化ナトリウムでｐＨを９．０に調整した後、注射剤調製用の溶媒でメスアップして、表１に示すホスアプレピタント注射剤を製造した。次いで、このホスアプレピタント注射剤を５％グルコースで２０倍に希釈し、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ａを製造した。ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ａは、生理食塩液に対する浸透圧比が１．１１、ｐＨが８．９６であった。そして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ａを用いて、下記の細胞毒性試験を行った。
比較例１
５％グルコースに代えて生理食塩液を用いたこと以外は、実施例１と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｂを製造した。ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｂは、生理食塩液に対する浸透圧比が１．０４、ｐＨが８．９５であった。そして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｂを用いて、下記の細胞毒性試験を行った。
５％グルコースに代えて生理食塩液を用いたこと以外は、実施例１と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｂを製造した。ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｂは、生理食塩液に対する浸透圧比が１．０４、ｐＨが８．９５であった。そして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｂを用いて、下記の細胞毒性試験を行った。
実施例２
ジエチレントリアミン五酢酸を、エデト酸ナトリウム水和物に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作によりホスアプレピタント注射剤を製造した（表２）。次いで、ホスアプレピタント注射剤を５％グルコースで２０倍に希釈してホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｃを製造した。ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｃは、生理食塩液に対する浸透圧比が１．１０、ｐＨが９．０１であった。そして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｃを用いて、下記の細胞毒性試験を行った。
ジエチレントリアミン五酢酸を、エデト酸ナトリウム水和物に変更したこと以外は、実施例１と同様の操作によりホスアプレピタント注射剤を製造した（表２）。次いで、ホスアプレピタント注射剤を５％グルコースで２０倍に希釈してホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｃを製造した。ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｃは、生理食塩液に対する浸透圧比が１．１０、ｐＨが９．０１であった。そして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｃを用いて、下記の細胞毒性試験を行った。
比較例２
５％グルコースに代えて生理食塩液を用いたこと以外は、実施例２と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｄを製造した。ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｄは、生理食塩液に対する浸透圧比が１．０５、ｐＨが８．９５であった。そして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｄを用いて、下記の細胞毒性試験を行った。
５％グルコースに代えて生理食塩液を用いたこと以外は、実施例２と同様の操作によりホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｄを製造した。ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｄは、生理食塩液に対する浸透圧比が１．０５、ｐＨが８．９５であった。そして、ホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｄを用いて、下記の細胞毒性試験を行った。
次に、細胞毒性の有無を確認するため、次の手順で実験を行った。その結果を図１、２に示す。なお、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ－Ｋ１細胞）を用いた実施例を示す。
(１) ９６穴のマイクロプレートに２×１０5ｃｅｌｌｓ／ｍＬの細胞懸濁液を１００μＬ播種した。
(２) ３７℃にて約２４時間培養した。
(３) 培地を除去し、ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）１００μＬで２回洗浄した。
(４) 培地（陰性対照）又は被験液１００μＬを室温で３分、１０分又は３０分間暴露させた。
(５) 培地（陰性対照）又は被験液を除去し、ＰＢＳ１００μＬで２回洗浄後、培地を加えた。
(６) 培地にｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ溶液（(株)同仁化学研究所）１０μＬを添加し、３７℃で約２時間、呈色反応させた。
(７) 波長４５０ｎｍで吸光度を測定した。
(８) 培地（陰性対照）を暴露させた際の吸光度を１００％とし、被験液暴露後の吸光度に基づいて生細胞率を算出した。
(２) ３７℃にて約２４時間培養した。
(３) 培地を除去し、ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ Ｓａｌｉｎｅ）１００μＬで２回洗浄した。
(４) 培地（陰性対照）又は被験液１００μＬを室温で３分、１０分又は３０分間暴露させた。
(５) 培地（陰性対照）又は被験液を除去し、ＰＢＳ１００μＬで２回洗浄後、培地を加えた。
(６) 培地にｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ溶液（(株)同仁化学研究所）１０μＬを添加し、３７℃で約２時間、呈色反応させた。
(７) 波長４５０ｎｍで吸光度を測定した。
(８) 培地（陰性対照）を暴露させた際の吸光度を１００％とし、被験液暴露後の吸光度に基づいて生細胞率を算出した。
図１、２に示されるように、暴露時間３分、１０分及び３０分のいずれにおいても、注射剤希釈液として生理食塩液を用いたホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｂ（比較例１）及びホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｄ（比較例２）において、生細胞率が低下することがわかる。一方で、注射剤希釈液として５％グルコースを用いたホスアプレピタント注射用水溶液剤Ａ（実施例１）及びホスアプレピタント注射用水溶液剤Ｃ（実施例２）において、高い生細胞率が得られたことから、５％グルコースが細胞毒性を抑制していることがわかる。
以上から、ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈することで、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性が抑制されることがわかる。
Claims (6)
- 等張化に有効な量のグルコースを有効成分とする、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤。
- 細胞毒性が静脈炎又は血管炎である、請求項１記載の細胞毒性抑制剤。
- ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈する、ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性の抑制方法。
- 細胞毒性が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤を調製するための、等張化に有効な量のグルコースの使用。
- 細胞毒性を抑制するための、等張化に有効な量のグルコースで希釈されたホスアプレピタント注射用水溶液剤の使用。
- ホスアプレピタント注射剤を等張化に有効な量のグルコースで希釈する工程を含む、細胞毒性が抑制されたホスアプレピタント注射用水溶液剤の製造方法。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020170580A JP2023169445A (ja) | 2020-10-08 | 2020-10-08 | ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤 |
| PCT/JP2021/037142 WO2022075407A1 (ja) | 2020-10-08 | 2021-10-07 | ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤 |
| TW110137545A TW202228717A (zh) | 2020-10-08 | 2021-10-08 | 源自福沙吡坦注射劑稀釋液的細胞毒性抑制劑、源自福沙吡坦注射劑稀釋液的細胞毒性的抑制方法、對等張化有效的量的葡萄糖的用途、福沙吡坦注射用水溶液劑的用途、以及細胞毒性得到抑制的福沙吡坦注射用水溶液劑的製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2020170580A JP2023169445A (ja) | 2020-10-08 | 2020-10-08 | ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2023169445A true JP2023169445A (ja) | 2023-11-30 |
Family
ID=81126523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020170580A Pending JP2023169445A (ja) | 2020-10-08 | 2020-10-08 | ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2023169445A (ja) |
| TW (1) | TW202228717A (ja) |
| WO (1) | WO2022075407A1 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102755296B (zh) * | 2011-04-26 | 2014-03-26 | 齐鲁制药有限公司 | 一种含有福沙吡坦的无菌冻干制剂及其制备方法 |
| CN108883058A (zh) * | 2016-02-01 | 2018-11-23 | 赫伦治疗有限公司 | 含有nk-1受体拮抗剂的乳剂 |
| JP6953267B2 (ja) * | 2017-10-13 | 2021-10-27 | 日本化薬株式会社 | ホスアプレピタントを含有する医薬製剤 |
| JP7001454B2 (ja) * | 2017-12-18 | 2022-01-19 | 日本化薬株式会社 | ホスアプレピタントを含有する医薬製剤 |
-
2020
- 2020-10-08 JP JP2020170580A patent/JP2023169445A/ja active Pending
-
2021
- 2021-10-07 WO PCT/JP2021/037142 patent/WO2022075407A1/ja active Application Filing
- 2021-10-08 TW TW110137545A patent/TW202228717A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW202228717A (zh) | 2022-08-01 |
| WO2022075407A1 (ja) | 2022-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2394656B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising the peptide liraglutide and propylene glycol | |
| JP5171606B2 (ja) | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 | |
| CA2609242A1 (en) | Injectable compositions and process for preparation of such compositions | |
| US8324271B2 (en) | Eye drop composition containing isopropyl unoprostone | |
| KR101027454B1 (ko) | 라타노프로스트를 유효 성분으로 하는 안정한 점안액 | |
| JP6621955B2 (ja) | 水性液剤 | |
| WO2005101982A2 (en) | A stable ophthalmic composition | |
| JP6953267B2 (ja) | ホスアプレピタントを含有する医薬製剤 | |
| JP2023181428A (ja) | 眼科用組成物 | |
| JP2023169445A (ja) | ホスアプレピタント注射剤希釈液による細胞毒性抑制剤 | |
| JP2019182848A (ja) | 水性液剤 | |
| FR2772272A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques a base de dalfopristine et de quinupristine et leur preparation | |
| EA000211B1 (ru) | Фармацевтические композиции для парентерального применения, содержащие индолкарбоновые кислоты | |
| TW202228706A (zh) | 穩定之醫藥組合物 | |
| JP2004123729A (ja) | ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 | |
| JP7001454B2 (ja) | ホスアプレピタントを含有する医薬製剤 | |
| JP2023169446A (ja) | ホスアプレピタント注射用水溶液剤 | |
| JP2009256281A (ja) | イソプロピルウノプロストン含有点眼剤組成物 | |
| JP2018024648A (ja) | ボルテゾミブを含有する医薬製剤の製造方法 | |
| JP6706988B2 (ja) | ボルテゾミブを含有する医薬組成物 | |
| JP6665057B2 (ja) | ボルテゾミブを含有する医薬製剤 | |
| TW202202142A (zh) | 含有帕洛諾斯瓊之組合物 | |
| JPH0789858A (ja) | 水溶液組成物 | |
| JP2010132572A (ja) | 眼科用剤 | |
| JP2017149691A (ja) | ゲムシタビン液剤 |