TW202202142A - 含有帕洛諾斯瓊之組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題在於提供一種新穎之帕洛諾斯瓊組合物。 本發明之組合物含有帕洛諾斯瓊類(帕洛諾斯瓊鹽酸鹽等)及檸檬酸類(檸檬酸及檸檬酸鹽等)， 帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.2 mg/mL以上， 檸檬酸類之濃度為8.5 mg/mL以下，及/或相對於帕洛諾斯瓊1質量份，檸檬酸類之比率為30質量份以下。

Description

含有帕洛諾斯瓊之組合物
本發明係關於一種含有帕洛諾斯瓊之組合物等。
帕洛諾斯瓊(帕洛諾斯瓊鹽酸鹽)係5-HT3 受體拮抗藥，市面上售有「ALOXI靜注0.75 mg」(非專利文獻1)。 [先前技術文獻] [非專利文獻]
[非專利文獻1]ALOXI靜注0.75 mg之醫藥品Interview Form
[發明所欲解決之問題]
本發明之目的在於提供一種新穎之帕洛諾斯瓊組合物(帕洛諾斯瓊製劑、帕洛諾斯瓊水性組合物)。 [解決問題之技術手段]
如上所述，帕洛諾斯瓊中，市售品已知有「ALOXI靜注0.75 mg」。該市售品係pH值為4.5～5.5，浸透壓比約為1之製劑，1瓶(5 mL)中包含：帕洛諾斯瓊鹽酸鹽0.84 mg(以帕洛諾斯瓊計為0.75 mg)、D-甘露醇207.5 mg、乙二胺四乙酸鈉水合物2.5 mg、檸檬酸鈉水合物18.5 mg、檸檬酸水合物7.8 mg。
該製劑係直接使用或稀釋後使用，無論何種使用態樣均進行高濃度化，因此於保管(節省空間)、操作性等方面可能較為有利。另一方面，認為製劑係考慮到有效成分之功能、穩定性等而嚴格地設定者，即便進行高濃度化，也要維持各成分之調配量。
就上述觀點而言，本發明者不改變各成分之調配量(即，改變作為介質之水之量)，而製備高濃度地包含帕洛諾斯瓊之製劑。 然而，令人意外的是，此種製劑儘管各成分之調配量相同，但有時亦會產生穩定性(保存穩定性)降低等不良情況。而且，產生此種不良情況之原因是完全未知的，解決起來極其困難。
在這種情況下，本發明者意外地發現：藉由選擇構成製劑之特定成分之調配比率，即便將帕洛諾斯瓊高濃度化到特定濃度，亦能夠抑制或改善穩定性降低等；於是進一步反覆研究，從而完成本發明。
即，本發明係關於下述發明等。 [1] 一種組合物，其含有帕洛諾斯瓊類及檸檬酸類， 帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.2 mg/mL以上， 檸檬酸類之濃度為8.5 mg/mL以下。 [2] 一種組合物，其含有帕洛諾斯瓊類及檸檬酸類， 帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.2 mg/mL以上， 相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸類之比率為30質量份以下。 [3] 一種組合物，其含有帕洛諾斯瓊類及檸檬酸類， 帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.2 mg/mL以上， 檸檬酸類之濃度為8.5 mg/mL以下， 相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸類之比率為30質量份以下。 [4] 如[1]至[3]中任一項所記載之組合物，其中帕洛諾斯瓊類為帕洛諾斯瓊鹽酸鹽，帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.25～0.5 mg/mL。 [5] 如[1]至[4]中任一項所記載之組合物，其中帕洛諾斯瓊類為帕洛諾斯瓊鹽酸鹽，相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸類之比率為25質量份以下。 [6] 如[1]至[5]中任一項所記載之組合物，其中檸檬酸類為檸檬酸及檸檬酸鹽。 [7] 如[1]至[6]中任一項所記載之組合物，其中檸檬酸類為檸檬酸及檸檬酸鹽，檸檬酸之濃度為2.9 mg/mL以下，檸檬酸鹽之濃度為6.5 mg/mL，相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸類之比率為1～25質量份。 [8] 如[1]至[7]中任一項所記載之組合物，其中檸檬酸類為檸檬酸及檸檬酸鈉，檸檬酸之濃度為0.5～2.2 mg/mL，檸檬酸鹽之濃度為1～5 mg/mL，相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸類之比率為2～20質量份。 [9] 如[1]至[8]中任一項所記載之組合物，其進而包含乙二胺四乙酸類。 [10] 如[1]至[9]中任一項所記載之組合物，其進而包含乙二胺四乙酸類，乙二胺四乙酸類為乙二胺四乙酸鈉(二鈉)，乙二胺四乙酸類之濃度為0.1 mg/mL以上。 [11] 如[1]至[10]中任一項所記載之組合物，其進而包含乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸類為乙二胺四乙酸鈉(二鈉)，乙二胺四乙酸類之濃度為0.2～3 mg/mL。 [12] 如[1]至[11]中任一項所記載之組合物，其進而包含等滲劑。 [13] 如[1]至[12]中任一項所記載之組合物，其進而包含等滲劑，等滲劑為甘露醇。 [14] 如[1]至[13]中任一項所記載之組合物，其進而包含等滲劑，等滲劑之濃度為20～60 mg/mL。 [15] 如[1]至[14]中任一項所記載之組合物，其pH值為4～6。 [16] 如[1]至[15]中任一項所記載之組合物，其進而包含乙二胺四乙酸類及等滲劑， 帕洛諾斯瓊類為帕洛諾斯瓊鹽酸鹽，檸檬酸類為檸檬酸及檸檬酸鈉，等滲劑為甘露醇，乙二胺四乙酸類為乙二胺四乙酸鈉(二鈉)， 帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.3～0.45 mg/mL， 檸檬酸之濃度為1～2 mg/mL， 檸檬酸鹽之濃度為2.5～4.5 mg/mL， 相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸類之比率為1.5～20質量份， 乙二胺四乙酸類之濃度為0.8～2 mg/mL， 等滲劑之濃度為30～50 mg/mL， pH值為4.5～5.5。 [17] 如[1]至[16]中任一項所記載之組合物，其係總量未達5 mL之製劑。 [18] 如[1]至[17]中任一項所記載之組合物，其係總量為3 mL以下之注射製劑。 [19] 一種提高(或改善)帕洛諾斯瓊類之穩定性之方法，其係於含有帕洛諾斯瓊類及檸檬酸類，帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.2 mg/mL以上之組合物中，提高(或改善)帕洛諾斯瓊類之穩定性之方法，該方法係將檸檬酸類之濃度設為8.5 mg/mL以下，及/或相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，將檸檬酸類之比率設為30質量份以下。 [20] 如[19]所記載之方法，其提高(或改善)熱穩定性及/或光穩定性。 [21] 如[19]或[20]所記載之方法，其進而抑制經時性的pH值變化。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種新穎之帕洛諾斯瓊組合物(帕洛諾斯瓊製劑)。
此種組合物相較於市售品而言，高濃度地包含帕洛諾斯瓊，能夠實現例如體積較小或節省空間[例如總量未達5 mL(例如2 mL等)之製劑]等。
而且，此種組合物儘管高濃度地包含帕洛諾斯瓊，相較於市售品之配方(組成)而言，亦能夠保證充足之穩定性[例如實現與市售品之配方(組成)同等之穩定性或更高之穩定性]。此種組合物係高濃度且耐長期保存者，非常有用。
再者，作為穩定性，可例舉保存穩定性、光穩定性、pH值變化之大小等。保存穩定性或光穩定性例如可藉由測定帕洛諾斯瓊之類似物質之生成(副產)量來進行評估。
＜組合物＞ 本發明之組合物(帕洛諾斯瓊組合物、帕洛諾斯瓊製劑、醫藥組合物)至少包含帕洛諾斯瓊類及檸檬酸類。
[帕洛諾斯瓊類] 作為帕洛諾斯瓊類，包括帕洛諾斯瓊(下述式所表示之化合物)、帕洛諾斯瓊之鹽(特別是藥理學上可容許之鹽)、其等之水合物等。
[化1]
Figure 02_image001
作為形成鹽之成分(鹽)，並無特別限定，例如可例舉：無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)、有機酸{例如羧酸[例如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸]、磺酸[例如甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對氯苯磺酸、2-萘磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸]、硫酸之部分酯(例如月桂基硫酸等)等}等酸(酸之鹽)。 該等成分可單獨形成鹽，或將2種以上加以組合形成鹽。
代表性的帕洛諾斯瓊類可例舉帕洛諾斯瓊、帕洛諾斯瓊與酸(例如無機酸)之鹽等，尤佳為帕洛諾斯瓊鹽酸鹽(下述式所表示之化合物)。
[化1]
Figure 02_image003
再者，帕洛諾斯瓊鹽酸鹽如上所述地為作為市售品而使用之帕洛諾斯瓊類。
[檸檬酸類] 作為檸檬酸類，可例舉檸檬酸、檸檬酸鹽等。
作為檸檬酸鹽，例如可例舉：檸檬酸金屬鹽[例如鹼金屬鹽(例如檸檬酸鈉、檸檬酸鉀等)、鹼土類金屬鹽(例如檸檬酸鈣)等]等。
較佳之檸檬酸鹽包括檸檬酸鈉等。
檸檬酸類可單獨使用或將2種以上組合使用。於組合2種以上之情形時，可將檸檬酸與檸檬酸鹽組合，可將2種以上之檸檬酸鹽組合，亦可將檸檬酸與2種以上之檸檬酸鹽組合。
其中，較佳為檸檬酸及檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)，尤佳為將其等組合使用。
再者，檸檬酸類亦可作為抗氧化劑及/或緩衝劑(緩衝液)而發揮作用。
檸檬酸類亦可以水合物之形態(例如檸檬酸水合物、檸檬酸鈉水合物)包含(調配)於組合物中。
再者，檸檬酸(檸檬酸水合物)及檸檬酸鈉(檸檬酸鈉水合物)如上所述地為作為市售品而使用之檸檬酸類。
[乙二胺四乙酸類] 組合物亦可包含乙二胺四乙酸類。 自能夠高效率地截留有可能混入至製劑中之金屬成分等方面考慮，乙二胺四乙酸類可較佳地包含於組合物中。
作為乙二胺四乙酸類，可例舉乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸鹽等。 作為乙二胺四乙酸鹽，例如可例舉乙二胺四乙酸金屬鹽[例如鹼金屬鹽(例如乙二胺四乙酸鈉(二鈉)、乙二胺四乙酸鉀等)等]等。 乙二胺四乙酸類可單獨使用或將2種以上組合使用。
其中，較佳為乙二胺四乙酸鈉。
乙二胺四乙酸類亦可以水合物之形態(例如乙二胺四乙酸鈉水合物)包含(調配)於組合物中。
再者，乙二胺四乙酸鈉(乙二胺四乙酸鈉水合物)如上所述地為作為市售品而使用之乙二胺四乙酸類。
[等滲劑] 組合物亦可包含等滲劑。 自滲透壓之調整等之方面考慮，等滲劑可較佳地包含於組合物中。
作為等滲劑，例如可例舉：有機成分[例如糖醇類(例如山梨醇、甘露醇(D-甘露醇等)、木糖醇、海藻糖、甘油等)、糖類(例如葡萄糖、乳糖等)、二醇類(例如丙二醇)、醇類(例如苄醇)、聚乙二醇等]、無機成分[例如無機鹽(例如氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、溴化鈉等鹵化物)等]等。 等滲劑可單獨使用或將2種以上組合使用。
其中，較佳為糖醇類、糖類、鹵化物(例如鹼金屬或鹼土類金屬與鹵化氫之鹽)等，尤佳為糖醇類(其中更佳為甘露醇)。
再者，甘露醇(D-甘露醇)如上所述地為作為市售品而使用之成分(等滲劑)。
[pH值調整劑] 組合物亦可包含pH值調整劑。作為此種pH值調整劑，並無特別限定，例如可例舉：無機酸(例如鹽酸、磷酸、硼酸等)、有機酸[例如羧酸(檸檬酸、酒石酸、富馬酸、乳酸、馬來酸、乙酸、草酸、己二酸、葡萄糖酸等)、磺酸(甲磺酸等)等]、氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣等氫氧化鹼或鹼土類金屬鹽等)、胺類[例如烷醇胺(例如單乙醇胺、三乙醇胺、二異丙醇胺、三羥甲基胺基甲烷等)]、胺基酸(例如甘胺酸等)、其等之鹽等。
其中，有代表性的是鹽酸、氫氧化鈉等。另一方面，本發明之組合物亦可不含此種pH值調整劑(例如鹽酸、氫氧化鈉等)。
pH值調整劑可單獨使用或將2種以上組合使用。
[其他成分] 組合物可於不損及本發明之效果之範圍內，視需要進而包含其他成分[帕洛諾斯瓊類、檸檬酸類、乙二胺四乙酸類、等滲劑、及pH值調整劑以外之成分(非溶劑成分、固形物成分)]。作為此種其他成分，例如可例舉：界面活性劑、消泡劑、溶解劑、增溶劑、分散劑、防腐劑等。
其他成分可單獨使用或將2種以上組合使用。組合物亦可實質上不含該等其他成分。
[溶劑] 組合物通常可為包含溶劑之組合物(液劑)。再者，作為溶劑，通常可例舉水性溶劑[例如水、混合於水之溶劑(醇等)、其等之混合溶劑]，溶劑尤其可為水(僅有水)。
液劑中，溶劑(水性溶劑，尤其是水)之比率例如可為70質量%以上，較佳為80質量%以上，進而較佳為90質量%以上。
[各成分之比率] 組合物中，帕洛諾斯瓊類(例如帕洛諾斯瓊鹽酸鹽)之比率(濃度)可選自以帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)計0.2 mg/mL以上之範圍，較佳為0.25 mg/mL以上，進而較佳為0.3 mg/mL以上，尤其是0.33 mg/mL以上，特佳為0.35 mg/mL以上。 帕洛諾斯瓊類(例如帕洛諾斯瓊鹽酸鹽)之比率(濃度)之上限值以帕洛諾斯瓊計，例如可為3 mg/mL、2 mg/m、1 mg/mL、0.8 mg/mL等，較佳為0.7 mg/mL以下(例如0.6 mg/mL以下、0.5 mg/mL以下、0.45 mg/mL以下、0.4 mg/mL以下、0.38 mg/mL以下)。
於本發明之組合物之第1態樣中，調整檸檬酸類之比率(濃度、質量/體積比)。此種組合物(第1態樣之組合物)中，檸檬酸類[例如檸檬酸及檸檬酸鹽(檸檬酸鈉等)之總量]之比率(濃度)可選自8.5 mg/mL以下之範圍，較佳為8 mg/mL以下，進而較佳為7.5 mg/mL以下(例如7 mg/mL以下)，尤其是6.5 mg/mL以下(例如6 mg/mL以下)，特佳為5.5 mg/mL以下(例如5.2 mg/mL以下)。 檸檬酸類[例如檸檬酸及檸檬酸鹽(檸檬酸鈉等)之總量]之比率(濃度)之下限值例如可為0.1 mg/mL、0.5 mg/mL、1 mg/mL、1.5 mg/mL等，較佳為2 mg/mL以上(例如2.5 mg/mL以上、3 mg/mL以上、3.5 mg/mL以上、4 mg/mL以上、4.5 mg/mL以上)。
於檸檬酸類含有檸檬酸及檸檬酸鹽之情形時，檸檬酸之比率(濃度)例如可為7 mg/mL以下，較佳為6 mg/mL以下，進而較佳為5 mg/mL以下(例如4 mg/mL以下、3.5 mg/mL以下)，尤其是3 mg/mL以下(例如2.9 mg/mL以下、2.5 mg/mL以下、2.2 mg/mL以下)，特佳為2 mg/mL以下(例如1.8 mg/mL以下)。 檸檬酸之比率(濃度)之下限值例如可為0.05 mg/mL、0.1 mg/mL、0.2 mg/mL等，較佳為0.3 mg/mL以上(例如0.5 mg/mL以上、0.6 mg/mL以上、0.7 mg/mL以上、0.8 mg/mL以上、1 mg/mL以上、1.2 mg/mL以上)。
於檸檬酸類含有檸檬酸及檸檬酸鹽之情形時，檸檬酸鹽(檸檬酸鈉等)之比率(濃度)例如可為8 mg/mL以下，較佳為7.5 mg/mL以下，進而較佳為7 mg/mL以下(例如6.5 mg/mL以下)，尤其是6 mg/mL以下(例如5.5 mg/mL以下)，特佳為5 mg/mL以下(例如4.5 mg/mL以下)。 檸檬酸鹽之比率(濃度)之下限值例如可為0.1 mg/mL、0.3 mg/mL、0.5 mg/mL、0.8 mg/mL等，較佳為1 mg/mL以上(例如1.2 mg/mL以上、1.5 mg/mL以上、1.8 mg/mL以上、2 mg/mL以上、2.2 mg/mL以上、2.5 mg/mL以上)。
於本發明之組合物之第2態樣中，調整檸檬酸類相對於帕洛諾斯瓊類(帕洛諾斯瓊)之比率。此種組合物(第2態樣之組合物)中，相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸類[例如檸檬酸及檸檬酸鹽(檸檬酸鈉等)之總量]之比率可選自約30質量份以下之範圍，較佳為25質量份以下，進而較佳為22質量份以下，尤其是20質量份以下，特佳為18質量份以下(例如16質量份以下、15質量份以下)。 第2態樣中，相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸類之比率之下限值例如可為0.1質量份、0.3質量份、0.5質量份、0.8質量份等，較佳為1質量份以上(例如1.2質量份以上、1.5質量份以上、1.8質量份以上、2質量份以上、2.2質量份以上、2.5質量份以上、2.8質量份以上、3質量份以上、3.2質量份以上、3.5質量份以上、3.8質量份以上、4質量份以上、4.2質量份以上、4.5質量份以上、4.8質量份以上、5質量份以上、6質量份以上、8質量份以上、10質量份以上、12質量份以上等)。
於檸檬酸類含有檸檬酸及檸檬酸鹽之情形時，相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸之比率例如可選自約15質量份以下之範圍，較佳為10質量份以下，進而較佳為8質量份以下，尤其是7質量份以下，特佳為6質量份以下(例如5.5質量份以下、5質量份以下、4.5質量份以下)。 相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸之比率之下限值例如可為0.01質量份、0.05質量份、0.1質量份、0.3質量份等，較佳為0.5質量份以上(例如0.8質量份以上、1質量份以上、1.2質量份以上、1.5質量份以上、1.8質量份以上、2質量份以上、2.2質量份以上、2.5質量份以上、2.8質量份以上、3質量份以上、3.2質量份以上、3.5質量份以上、3.8質量份以上等)。
於檸檬酸類含有檸檬酸及檸檬酸鹽之情形時，相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸鹽之比率例如可選自約30質量份以下之範圍，較佳為25質量份以下，進而較佳為20質量份以下，尤其是18質量份以下，特佳為15質量份以下(例如、14質量份以下、13質量份以下、12質量份以下、11質量份以下、10質量份以下)。 相對於帕洛諾斯瓊(以帕洛諾斯瓊為基準之帕洛諾斯瓊類)1質量份，檸檬酸鹽之比率之下限值例如可為0.01質量份、0.05質量份、0.1質量份、0.3質量份等，較佳為0.5質量份以上(例如0.8質量份以上、1質量份以上、1.2質量份以上、1.5質量份以上、1.8質量份以上、2質量份以上、2.2質量份以上、2.5質量份以上、2.8質量份以上、3質量份以上、3.2質量份以上、3.5質量份以上、3.8質量份以上、4質量份以上、4.5質量份以上、5質量份以上、5.5質量份以上、6質量份以上、6.5質量份以上、7質量份以上、7.5質量份以上、8質量份以上、8.5質量份以上、9質量份以上等)。
再者，本發明之組合物通常至少滿足第1態樣或第2態樣，亦可滿足該等態樣之雙方(第1態樣及第2態樣)。
於組合物含有乙二胺四乙酸類(例如乙二胺四乙酸鈉)之情形時，乙二胺四乙酸類之比率(濃度)例如可為0.01 mg/mL以上(例如0.05 mg/mL以上)，較佳為0.1 mg/mL以上，進而較佳為0.2 mg/mL以上，尤其是0.3 mg/mL以上，特佳為0.5 mg/mL以上(例如0.8 mg/mL以上、1 mg/mL以上)。
乙二胺四乙酸類之比率(濃度)之上限值例如可為10 mg/mL、8 mg/mL、7 mg/mL、6 mg/mL等，較佳為5 mg/mL以下(例如4 mg/mL以下、3 mg/mL以下、2 mg/mL以下、1.5 mg/mL以下)。
於組合物含有等滲劑(例如甘露醇)之情形時，等滲劑之比率(濃度)可根據其種類進行選擇，例如可為1 mg/mL以上(例如3 mg/mL以上)，較佳為5 mg/mL以上，進而較佳為10 mg/mL以上，尤其是15 mg/mL以上，特佳為20 mg/mL以上(例如25 mg/mL以上、30 mg/mL以上)。
等滲劑之比率(濃度)之上限值例如可為500 mg/mL、400 mg/mL、300 mg/mL、200 mg/mL等，較佳為150 mg/mL以下(例如120 mg/mL以下、100 mg/mL以下、80 mg/mL以下、60 mg/mL以下、50 mg/mL以下)。
再者，該等成分以外之成分之比率可根據其用途、目的等而適當選擇。例如，於組合物包含pH值調整劑之情形時，pH值調整劑之比率可根據所期望之pH值而適當選擇。
[組合物之態樣] 包含溶劑之組合物(液劑)之pH值可選自酸性、中性及鹼性中之任一者，例如可為3～10(例如3～8)，較佳為3.5～7.5，進而較佳為4～7(例如4.2～6)，尤其是4.5～5.5左右。
組合物之滲透壓例如以相對於生理食鹽水之滲透壓比計，可為0.1～10(例如0.2～5)，較佳為0.3～3(例如0.5～2)，進而較佳為0.6～1.4(例如0.7～1.3)，尤其是0.8～1.2(例如0.9～1.1)，亦可為1(約為1)。 滲透壓(滲透壓比)亦可為常溫(例如20～30℃、23℃等)下之值。滲透壓比例如可依據日本藥典進行測定。 再者，市售品之滲透壓比約為1。
本發明中，即便設為與市售品相同之滲透壓比，亦能夠兼顧帕洛諾斯瓊類之高濃度化與優異之穩定性。
組合物(液劑)中之氧濃度可為相對較低之濃度(例如10體積%以下)，例如可為5體積%以下(例如3體積%以下)，較佳為2.5體積%以下，進而較佳為2.0體積%以下，可為1.0體積%以下(例如可為0.8體積%以下、較佳為0.7體積%以下、進而較佳為0.6體積%以下、尤其是0.5體積%以下)。 再者，組合物中之氧濃度(溶存氧濃度)可藉由慣用之方法(用惰性氣體起泡等)等進行調整(使其降低)。
組合物通常為無色，尤其是無色澄清。
本發明之組合物(製劑、帕洛諾斯瓊製劑)可封入(密閉)至容器中。換言之，本發明亦包括包含組合物(帕洛諾斯瓊製劑)之容器(於內部包含組合物之容器)。
通常可將上述組合物封入或密閉至此種容器中。本發明之組合物即便被封入(保存)至此種容器中，亦能夠高效率地實現優異之穩定性。
作為容器，可根據投予態樣等而適當選擇，例如可例舉：小瓶、安瓿、注射器(或syringe，例如預填充式注射器等)、袋等。
尤其是由於本發明之組合物可使帕洛諾斯瓊製劑高濃度化，故可封入至小瓶、安瓿、注射器(尤其是注射器)等中(例如可為注射製劑)。例如，自使用時較為方便、無採集失誤等方面而言，可適宜使用注射器。
容器之材質並無特別限定，例如可例舉玻璃、金屬、樹脂(塑膠)等。容器可組合2種以上材質而形成。
再者，可對容器(例如容器中至少與組合物接觸之部分)適當進行表面處理(例如噴砂處理、利用表面處理劑所進行之塗佈處理等)。
容器中，組合物之量可根據容器之種類、尺寸、帕洛諾斯瓊濃度(所期望之帕洛諾斯瓊量)等適當選擇，尤其是未達5 mL(市售品)，例如可為4.5 mL以下(例如0.1～4.2 mL)，較佳為4 mL以下(例如0.3～3.5 mL)，進而較佳為3 mL(例如0.5～2.5 mL)，尤其是2.2 mL以下。具體的組合物之量可例舉：1 mL、1.5 mL、2 mL、2.5 mL、3 mL、3.5 mL、4 mL等，代表性的是2 mL。
容器之內部可僅由上述組合物(液劑)構成，亦可具有空隙(空間)。此種空隙(空隙部、頂部空間)尤佳為由惰性氣體(氮氣等)填充(或置換)。
進而，亦可使此種空隙中所含之氧相對變少。例如，容器內之空隙中之氧濃度例如可為10體積%以下，例如可為5體積%以下(例如3體積%以下)，較佳為2.5體積%以下，進而較佳為2.0體積%以下(例如1.5體積%以下)，可為1.0體積%以下(例如0.8體積%以下，較佳為0.7體積%以下，進而較佳為0.6體積%以下，尤其是0.5體積%以下)。
氧濃度可藉由慣用之方法進行調整，例如，於上述組合物及/或容器內部使惰性氣體起泡之方法、對上述組合物及/或容器內部進行脫氣之方法、以惰性氣體置換容器內之空隙之方法、及其等方法組合而成之方法等。
本發明之組合物可根據投予方法進行選擇，尤其是注射劑(或點滴靜注)之形態。 本發明亦包括投予組合物之方法(投予方法)，作為具體的投予方法，例如可例舉：靜注(靜脈注射)、肌肉注射、或皮下注射等。更具體而言，可藉由注射投予至動脈內、腹膜內、髄膜下、心室內、尿道內、胸骨內、顱內等，亦可藉由點滴靜注進行投予。
再者，於藉由點滴靜注等進行投予之情形時，亦可藉由將上述組合物混合至輸液中使其溶解而製備點滴靜注液。於本態樣中，將上述組合物混合至輸液時之比率可根據被投予該靜注液之患者等對象之體表面積、年齡、性別、適用部位、症狀之程度等而適當選擇，並無特別限定。
作為輸液，並無特別限定，例如可例舉：生理食鹽水、糖水溶液(葡萄糖水溶液、果糖水溶液等)、糖醇水溶液(D-山梨醇水溶液、木糖醇水溶液等)、胺基酸水溶液、林格氏溶液等。 [實施例]
繼而，舉出實施例對本發明進而具體地進行說明，但本發明並不受該等實施例之任何限定，具有該領域內之常識者可於本發明之技術思想範圍內進行各種變形。
各種評估藉由以下之方式進行。
[總類似物質] 利用20 mmol/L磷酸鉀緩衝液(pH值2.5)/乙腈/甲醇混合液(8：1：1)來稀釋樣品，使其成為75 μg/mL(以帕洛諾斯瓊計)，針對該液體100 μL，按照下述條件藉由液體層析法進行試驗，根據源自帕洛諾斯瓊之總峰面積中之各類似物質之峰面積之比率(%)算出各類似物質之量。
(試驗條件) 檢測器：紫外線分光光度計(測定波長：242 nm) 管柱：向內徑4.6 mm、長度25 cm之不鏽鋼管中填充3 μm之液體層析用苯基矽烷化矽膠。 管柱溫度：45℃附近之固定溫度 流動相A：20 mmol/L磷酸鉀緩衝液(pH值2.5)/乙腈/甲醇混合液(18：1：1) 流動相B：20 mmol/L磷酸鉀緩衝液(pH值2.5)/乙腈/甲醇混合液(2：1：1) 流動相之送液：藉由如下方式改變流動相A及流動相B之混合比而控制濃度梯度。
[表1]
注入後之時間(分鐘) 流動相A(vol%) 流動相B(vol%)
0〜20 100→65 0→35
20〜35 65→50 35→50
35〜45 50→0 50→100
45〜50 0 100
流量：每分鐘1.0 mL
[pH值] 依據日本藥典pH值測定法，於23℃下進行測定。
製備下述表(表1)所示之組合物，進行各種評估。將結果(評估)一併示於下述表(表1)中。 再者，組合物係藉由如下方式製備。
將稱量好之檸檬酸鈉水合物、檸檬酸水合物、乙二胺四乙酸鈉水合物、D-甘露醇及帕洛諾斯瓊鹽酸鹽加入至適量之注射用水中，進行攪拌而使其溶解。視需要使用鹽酸溶液或氫氧化鈉水溶液來調整pH值。使用注射用水調配總量，並利用過濾器進行過濾。將過濾液填充至玻璃小瓶中，用橡皮塞塞住，並利用鋁蓋進行密封。利用高壓釜對該小瓶進行高壓蒸氣殺菌。
下述表中，「80℃・10天」、「60℃・1個月」之濕度係以自然濕度進行，「25℃・60萬lx・hr」係設為60%RH。
又，試驗例E之組合物中，由於在製備階段產生析出，故放棄關於pH值變化之測定。另一方面，試驗例E以外之試驗例之組合物於製備階段並未產生析出，是無色澄清的。
[表1]
      試驗例
A B C D E F G H I
   帕洛諾斯瓊鹽酸鹽 (以帕洛諾斯瓊計) mg 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
mg/mL 0.15 0.1875 0.25 0.375 0.75 0.375 0.375 0.375 0.375
檸檬 酸 類 檸檬酸水合物(以檸檬酸計) mg 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 7.8 1.56 1.56 3.12
mg/mL 1.56 1.95 2.6 3.9 7.8 3.9 0.78 0.78 1.56
份/帕洛諾斯瓊1份 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 10.4 2.08 2.08 4.16
檸檬酸鈉水合物(以檸檬酸鈉計) mg 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5 18.5 3.7 3.7 7.4
mg/mL 3.7 4.63 6.17 9.25 18.5 9.25 1.85 1.85 3.7
份/帕洛諾斯瓊1份 24.7 24.7 24.7 24.7 24.7 24.7 4.93 4.93 9.87
總量 mg 26.3 26.3 26.3 26.3 26.3 26.3 5.26 5.26 10.52
mg/mL 5.26 6.58 8.77 13.15 26.3 13.15 2.63 2.63 5.26
份/帕洛諾斯瓊1份 35.1 35.1 35.1 35.1 35.1 35.1 7.01 7.01 14.1
   乙二胺四乙酸鈉水合物 (以乙二胺四乙酸鈉計) mg 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 2.5 1 0.5 2.5
mg/mL 0.5 0.625 0.83 1.25 2.5 1.25 0.5 0.25 1.25
D-甘露醇 mg 207.5 207.5 207.5 207.5 207.5 80 80 80 80
mg/mL 41.5 51.9 69.2 103.5 207.5 40 40 40 40
pH值 5.04 4.99 4.96 4.88 4.78 4.90 5.04 5.04 4.98
總量 mL 5 4 3 2 1 2 2 2 2
總類似物質(%) 試驗開始時 0.04 0.06 0.05 0.06 0.07 0.04 0.06 0.06 0.06
80℃·10天 0.16 0.13 0.17 0.20 0.29 0.21 0.15 0.16 0.17
60℃·1個月 0.08 0.08 0.07 0.10 0.14 0.11 0.08 0.10 0.01
25℃·60萬lx·hr 0.24 0.29 0.33 0.45 1.44 0.91 0.55 0.51 0.74
pH值變化 (與試驗開始時之差) 80℃·10天 0 0.02 0.02 0.01 - 0 0.1 0.09 0.08
60℃·1個月 0.04 0.11 0.1 0.11 - 0.12 0.2 0.19 0.15
25℃·60萬lx·hr 0.09 0.08 0.07 0.09 - 0.05 0.07 0.05 0.04
根據上述表之結果可知，若於維持市售品(試驗例A)之調配量之狀態下使帕洛諾斯瓊之濃度變高，則變得不穩定(試驗例B～E)。
此種不穩定化無法藉由改變甘露醇之調配量而抑制，光穩定性反而降低了(試驗例D與F之對比)。
另一方面，藉由改變檸檬酸類(檸檬酸、檸檬酸鈉)之調配量，抑制了不穩定化之程度(試驗例G～I)。
又，對比該等不穩定化之程度得到抑制之各個配方(試驗例G～I)，檸檬酸類之濃度或相對於帕洛諾斯瓊之調配量較低者(試驗例G、H)雖然總類似物質之量變少，但另一方面pH值變化較大。
進而，於此種配方(試驗例G～I)中，即便改變乙二胺四乙酸類及甘露醇之調配量，穩定性亦並未見明顯差異。如此，提示自滲透壓調整之方面考慮，較佳為將甘露醇設為與市售品同等程度之濃度，將乙二胺四乙酸類設為與市售品同等程度之調配量。
因此，綜合考慮上述情況，認為試驗例I為最佳之配方。 [產業上之利用可能性]
根據本發明，可提供一種新穎之帕洛諾斯瓊組合物。

Claims (21)

  1. 一種組合物，其含有帕洛諾斯瓊類及檸檬酸類， 帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.2 mg/mL以上， 檸檬酸類之濃度為8.5 mg/mL以下。
  2. 一種組合物，其含有帕洛諾斯瓊類及檸檬酸類， 帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.2 mg/mL以上， 相對於帕洛諾斯瓊1質量份，檸檬酸類之比率為30質量份以下。
  3. 一種組合物，其含有帕洛諾斯瓊類及檸檬酸類， 帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.2 mg/mL以上， 檸檬酸類之濃度為8.5 mg/mL以下， 相對於帕洛諾斯瓊1質量份，檸檬酸類之比率為30質量份以下。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中帕洛諾斯瓊類為帕洛諾斯瓊鹽酸鹽，帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.25～0.5 mg/mL。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中帕洛諾斯瓊類為帕洛諾斯瓊鹽酸鹽，相對於帕洛諾斯瓊1質量份，檸檬酸類之比率為25質量份以下。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中檸檬酸類為檸檬酸及檸檬酸鹽。
  7. 如請求項1至6中任一項之組合物，其中檸檬酸類為檸檬酸及檸檬酸鹽，檸檬酸之濃度為2.9 mg/mL以下，檸檬酸鹽之濃度為6.5 mg/mL，相對於帕洛諾斯瓊1質量份，檸檬酸類之比率為1～25質量份。
  8. 如請求項1至7中任一項之組合物，其中檸檬酸類為檸檬酸及檸檬酸鈉，檸檬酸之濃度為0.5～2.2 mg/mL，檸檬酸鹽之濃度為1～5 mg/mL，相對於帕洛諾斯瓊1質量份，檸檬酸類之比率為2～20質量份。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合物，其進而包含乙二胺四乙酸類。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其進而包含乙二胺四乙酸類，乙二胺四乙酸類為乙二胺四乙酸鈉，乙二胺四乙酸類之濃度為0.1 mg/mL以上。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合物，其進而包含乙二胺四乙酸，乙二胺四乙酸類為乙二胺四乙酸鈉，乙二胺四乙酸類之濃度為0.2～3 mg/mL。
  12. 如請求項1至11中任一項之組合物，其進而包含等滲劑。
  13. 如請求項1至12中任一項之組合物，其進而包含等滲劑，等滲劑為甘露醇。
  14. 如請求項1至13中任一項之組合物，其進而包含等滲劑，等滲劑之濃度為20～60 mg/mL。
  15. 如請求項1至14中任一項之組合物，其pH值為4～6。
  16. 如請求項1至15中任一項之組合物，其進而包含乙二胺四乙酸類及等滲劑， 帕洛諾斯瓊類為帕洛諾斯瓊鹽酸鹽，檸檬酸類為檸檬酸及檸檬酸鈉，等滲劑為甘露醇，乙二胺四乙酸類為乙二胺四乙酸鈉， 帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.3～0.45 mg/mL， 檸檬酸之濃度為1～2 mg/mL， 檸檬酸鹽之濃度為2.5～4.5 mg/mL， 相對於帕洛諾斯瓊1質量份，檸檬酸類之比率為1.5～20質量份， 乙二胺四乙酸類之濃度為0.8～2 mg/mL， 等滲劑之濃度為30～50 mg/mL， pH值為4.5～5.5。
  17. 如請求項1至16中任一項之組合物，其係總量未達5 mL之製劑。
  18. 如請求項1至17中任一項之組合物，其係總量為3 mL以下之注射製劑。
  19. 一種提高帕洛諾斯瓊類之穩定性之方法，其係於含有帕洛諾斯瓊類及檸檬酸類，帕洛諾斯瓊類之濃度以帕洛諾斯瓊計為0.2 mg/mL以上之組合物中，提高帕洛諾斯瓊類之穩定性之方法，該方法係將檸檬酸類之濃度設為8.5 mg/mL以下，及/或相對於帕洛諾斯瓊1質量份，將檸檬酸類之比率設為30質量份以下。
  20. 如請求項19之方法，其提高熱穩定性及/或光穩定性。
  21. 如請求項19或20之方法，其進而抑制經時性的pH值變化。
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