JP6598158B2 - パロノセトロンを含有する安定な注射用液剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、パロノセトロンを含有する液剤を製造するには、安定性を保つためにキレート剤が必要とされてきたが、キレート剤を使用しない安定な注射用液剤の製造方法に関する。

嘔吐は、細胞障害性治療法、放射線療法等の治療に際し発現し、その後の患者のＱＯＬ（生活の質）に影響を及ぼし、さらに治療の継続に影響を与える。近年、５−ＨＴ_３（５−ヒドロキシトリプタミン）受容体アンタゴニストに言及している種類の薬物が、嘔吐の治療（抑制のため）に開発されてきた。当該種類の薬物としては、オンダンセトロン、グラニセトロン、アザセトロン等が挙げられる。

上記治療に際しては、数日間の長期間にわたって嘔吐が誘導される場合が多く、嘔吐の実質的な危険性がなくなるまで毎日投与することになる。
近年、パロノセトロン、すなわち米国特許第５，２０２，３３３号（特許文献１）に報告されている５−ＨＴ_３受容体アンタゴニストが開発され、その血中半減期が４０時間であり、化学療法によって引き起こされる遅延型―吐き気の始まりを減ずることが有効であり（非特許文献１）、有効な治療方法として実用化されており、しかも、バイアル、点滴静注としても実用化されている。
また、パロノセトロンに関する製剤（特に液状医薬製剤）に関し、以下の特許文献がある。
特表２００６−５０８９７７（特許文献２）
特表２００６−５１６５８３（特許文献３）（特許第５４６１７６３号）
特開２００１−２３６２４２（特許文献４）
以上の文献には、パロノセトロンの液状組成物の成分についての特性を主に言及して開示している。

上記注射液剤であるパロノセトロン含有注射液剤は、有効成分であるパロノセトロンの他に、添加剤（添加成分）として安定性を保つために、キレート剤（エデト酸ナトリウム水和物）が必要とされている（特許公報５４６１７６３号 明細書［００２０］、［００３４］参照）。

更にパロノセトロン含有注射用液剤の添加物としては、下記の開示がなされている。
添加物
Ｄ−マンニトール
エデト酸ナトリウム水和物
クエン酸ナトリウム水和物
クエン酸水和物
水酸化ナトリウム 適量
塩酸 適量
を有する嘔吐を抑制又は減少させるための薬学的に安定な静脈内投与用溶液。
（特許文献３ 特許５４６１７６３号）
エデト酸ナトリウム水和物（別名 ＥＤＴＡナトリウムあるいは、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムともいう）はキレート剤として高カルシウム血症などの治療、金属中毒の解毒等に使用されている（非特許文献１ 薬化学大辞典２０１３年 １９０頁）。体内の金属成分が過剰な場合のみ、症状に応じて特別に使用される（過剰の金属成分の除去のため）事例が記載されている。
更にエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）について下記の報告がなされている。
「ＥＤＴＡが体内の各種金属とキレートを作ることにより、体内の金属（Ｃａ、Ｚｎ、Ｍｎ等）が定常貯蔵組織から移動しバランスをくずす。」（非特許文献２ ＣＥＲＩ有害性評価書 エチレンジアミン四酢酸（別名ＥＤＴＡ）（平成１８年発行）８頁下から４〜２行目）
すなわち、体内に過剰の金属成分が無ければむやみに使用しないものであると言える。
そこで、血液中の金属イオンとキレートを形成するキレート剤を使用しない安定なパロノセトロン注射液剤の処方開発を行った。

上記製剤の開示を検討した発明者は、更に検討を進め、直接容器に充填し更に外装袋に封入して製造したパロノセトロン含有バッグ製剤に支障のないパロノセトロン注射液剤成分を考慮することが必要であることを見出した。
以下に挙げた各種の評価試験は、上記に述べた包装形態で注射用液剤を格納して実施した。

米国特許第５，２０２，３３３号 特表２００６−５０８９７７ 特表２００６−５１６５８３（特許５４６１７６３号） 特開２００１−２３６２４２

日本薬学雑誌Ｖｏｌ．１３６（２０１０）Ｎｏ．２Ｐ１１３−１２０ ＣＥＲＩ有害性評価書 エチレンジアミン四酢酸（別名ＥＤＴＡ）（平成１８年３月１日発行）（財団法人化学物質評価研究機構 安全性評価技術研究所）

発明が解決しようとするための課題

本発明は、パロノセトロン含有注射液剤において、安定性を保つためのキレート剤を含有するパロノセトロン製剤の問題点を解決し、且つキレート剤を含有しない添加剤を使用した新たな製剤処方を提供することを目的とした。

課題を解決するための手段

更に鋭意検討を進めた結果、キレート剤であるエデト酸ナトリウム水和物を用いずにパロノセトロン含有バッグ製剤及びバイアル製剤を安定させる各種添加剤として、緩衝剤としてのクエン酸緩衝液、等張化剤としてのＤ−マンニトール及び塩化ナトリウムを使用したパロノセトロン点滴製剤成分を詳細に考察することが必要であることを見出した。
本件製剤は、パロノセトロン含有注射用液剤として薬学的安定性等を十分に保持し、緩衝剤の新たな組み合わせを考察し、キレート剤を使用しない有用な製剤処方を見出した。
すなわち、本件発明の発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、
パロノセトロン及びキレート剤並びに緩衝剤の組み合わせについて十分考察し、キレート剤を含有しない注射用液剤の処方が安定で有効であることを見出し、本件発明を完成した。
詳細に説明すれば、本発明は以下の通り種々の検討を重ねた結果完成したものである。
パロノセトロン含有注射液剤のキレート剤と緩衝剤の組み合わせにおいて、
キレート剤として、エデト酸ナトリウム水和物、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）を用い、
緩衝剤として、クエン酸及びクエン酸ナトリウム、酢酸及び酢酸ナトリウム、酒石酸及び酒石酸ナトリウムなどを用い、
キレート剤の添加量と緩衝剤の組み合わせによる安定な液剤処方の比較検討を実施した結果、
最終的に、
酢酸及び酢酸ナトリウムまたは酒石酸及び酒石酸ナトリウムを組み合わせることにより、キレート剤を使用しなくても、薬学的安定性等を十分に保持できることを見出した。
薬学的安定性とは、温度、湿度、光、ｐＨ等について品質変化が確保できるかどうかで判断することをいう（一般に苛酷試験によって判断する）。
より詳述すれば、下記に説明できる。

（１）パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する注射用液剤であって、
その製剤（注射用液剤）の添加成分が
緩衝剤として、酢酸及び酢酸ナトリウム、酒石酸及び酒石酸ナトリウムから選ばれる１種又は２種以上を含み、
且つ、キレート剤成分を含まない
注射用液剤
（２）緩衝剤が、酢酸及び酢酸ナトリウム水和物である前記（１）の注射用液剤
（３）緩衝剤が、酒石酸及び酒石酸ナトリウムである前記（１）の注射用液剤
（４）パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する注射用液剤が、静注または点滴静注製剤である前記（１）〜（３）の注射用液剤
（５）前記４記載の 製剤の容量は１ｍＬ〜１００ｍＬである（１）〜（４）の注射用液剤
（６）前記５記載において、酢酸及び酢酸ナトリウム（水和物）が
酢酸 ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜１．０ｍｇ／ｍＬ
酢酸ナトリウム水和物 ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜２．０ｍｇ／ｍＬ
である（１）、（２）、（４）または（５）の注射用液剤
（７）前記５において、酒石酸及び酒石酸ナトリウムが
酒石酸 ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬ
酒石酸ナトリウム ０．１ｍｇ／ｍＬ〜２．０ｍｇ／ｍＬ
である（１）、（３）、（４）または（５）の注射用液剤
（８）パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する注射用液剤が、
アンプル、バイアル、シリンジ、ボトルあるいはバッグである前記（１）〜（３）の注射用液剤
（９）パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する注射液剤であって、
その製剤成分が、緩衝剤以外に
等張化剤として塩化ナトリウム等であり、
ｐＨ調整剤として塩酸、水酸化ナトリウム等であることを特徴とする
前記（１）のパロノセトロン注射用液剤
注射用液剤とは、注射剤を意味し、注射針を用いて皮内、皮下の組織または血管内に直接投与する液状又は用時溶解して液状に用いる医薬品の製剤であり、本発明では、例えば、点滴静注（バッグ）、静注用（バイアル）の製剤を意味する。主として、各種の製剤成分が水で希釈されている。
バイアルは、栓又はシールで密閉されたガラス容器を意味する。本発明では、点滴静注より約１０倍の濃度であり、そのまま静注または生理食塩液等で希釈して点滴静注される。
本発明においては、通常点滴静注では、一単位ごとのパロノセトロンを充填するとして、
点滴静注では ５０ｍＬ
バイアルでは ５ｍＬ を通常使用する。
本発明でいうパロノセトロン含有注射液剤とは、パロノセトロン塩酸塩、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤および溶剤等を含む薬剤である。
パロノセトロンとは、（３ａＳ）−２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−２−［（ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２．］オクト−３−イル］２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−１−オキソ−１Ｈベンズ［ｄｅ］イソキノリンを意味し、好ましくは一塩酸塩を意味する。

キレート剤とは、例えば、注射用液剤中の金属イオンをキレート作用により、錯体として捕集する作用を有する添加剤である。例えばエデト酸ナトリウム水和物が挙げられる。
等張化剤とは、浸透圧の低い薬液に添加して、血清等の浸透圧に近づけるために用いる成分であり、塩化ナトリウムやＤ−マンニトール等が用いられる。好ましくは、塩化ナトリウムが挙げられる。使用量としては、５ｍｇ／ｍＬ〜１５ｍｇ／ｍＬである。好ましくは，８ｍｇ／ｍＬ〜１０ｍｇ／ｍＬである。
緩衝剤とは、ｐＨを一定に保つために用いる成分であり、酢酸緩衝液、酒石酸緩衝液、リン酸緩衝液等が用いられる。本発明においては、好ましくは、酢酸緩衝液（酢酸及び酢酸ナトリウム水和物）や酒石酸緩衝液（酒石酸及び酒石酸ナトリウム）が挙げられる。特に好ましくは酒石酸緩衝液（酒石酸及び酒石酸ナトリウム）である。使用量としては、酒石酸０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬ及び酒石酸ナトリウム０．１ｍｇ／ｍＬ〜２．０ｍｇ／ｍＬの組み合わせである。好ましくは、酒石酸０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．２ｍｇ／ｍＬおよび酒石酸ナトリウム０．１ｍｇ／ｍＬ〜１．０ｍｇ／ｍＬの組み合わせである。
ｐＨ調整剤とは、酸性、アルカリ性の度合いを調整するために用いる成分であり、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の酸あるいは塩基が挙げられる。好ましくは、塩酸および水酸化ナトリウム等が挙げられ、使用量としては、目的のｐＨに合わせて適量を用いる。

発明の効果

本発明のパロノセトロン注射用液剤は、いままで点滴静注した際に、安定剤として含まれていたキレート剤が血液中の金属イオンとキレートを形成するため、好ましくない事象を誘発する可能性を排除することができるため、より安全性の高い製剤を提供することができる。

以下、上記の本発明を、比較例及び参考例も挙げながら、実施例に示し、更に詳細を説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されることはない。

パロノセトロン塩酸塩は、１製剤の含量は、パロノセトロンとして０．３ｍｇ〜３ｍｇであり、好ましくは０．５ｍｇ〜１ｍｇであり、０．７５ｍｇを含有させて、適宜調整することがより好ましい。

製剤化にあたり使用した資材、製剤の滅菌条件、検体の保存条件及び評価項目は以下のとおりである。
資材
直接容器の材質：ポリエチレン及び環状ポリオレフィンを含むプラスチック容器
栓体：ポリエチレンラミネート加工したゴム栓を装着したポリエチレン製の栓体
外袋：プラスチック製の外袋
製剤の滅菌条件
滅菌条件は、日局記載の注射剤の最終滅菌として担保できるＦ_０＞８で、プラスチック容器の変形等を最小限に抑えられる高圧蒸気滅菌条件である。
検体の保存条件
苛酷試験（熱）：６０℃，７５％ＲＨまたは８０℃，７５％ＲＨで４週間
苛酷試験（光照射）：１２０万ｌｘ・ｈｒ
評価項目
ｐＨ、類縁物質、含量
評価時点
製剤の滅菌前後
苛酷試験（熱）：開始時，２週間及び４週間保存後
苛酷試験（光照射）：３０万ｌｘ・ｈｒ，６０万ｌｘ・ｈｒ及び１２０万ｌｘ・ｈｒ

実施例１
下記の表の成分の製剤を種々処方し、検討を実施した。

参考例１
［キレート剤の検討］
以下に示す処方により、キレート剤の検討を苛酷試験により実施した。なお、比較のために既存製剤（特許文献の記載に応じたもの）の処方においても評価した。

既存製剤の処方（ＰＬＢ０５０４）以外ではいずれも分解物の増加を認め、キレート剤をエデト酸ナトリウム水和物に替えてＤＴＰＡまたはＤＯＴＡを用いても安定な製剤は得られず、既存製剤の処方と同等以上の処方安定は見出せなかった。

実施例２
［緩衝剤の検討］
以下に示す処方により、緩衝剤の検討を苛酷試験により実施した。

参考例１において既存製剤に含まれるクエン酸緩衝剤を用いる場合は、安定剤のエデト酸ナトリウム水和物を除く（ＰＬＢ０５０３）と、安定性が確保できないことが確認された（苛酷試験において分解物の増加が認められる）が、緩衝剤を酢酸緩衝剤又は酒石酸緩衝剤に変更（ＰＬＢ０５１０，ＰＬＢ０５１２）すると、安定剤（エデト酸ナトリウム水和物）がなくても類縁物質の量及び含量がほとんど変化しないことが確認された。

実施例３
［緩衝剤の比較検討１］
参考例１及び実施例２の結果から、酢酸緩衝剤又は酒石酸緩衝剤を用いた処方を中心に検討を進めた。

製剤の安定性は両者にほとんど差がなかったが、光に対しては酒石酸緩衝剤を用いた処方がより優れていた（表１０〜１１）。

実施例４
［緩衝剤の比較検討２］
実施例３で検討した処方より、添加剤の処方量の最適化を目的とし、表１２に示す処方で安定性を評価した。

ｐＨを先発処方の４．８付近となるように調整し、ｐＨの変動及び類縁物質の増加を評価して、ロット番号ＰＬＢ０５７１の処方が、光、熱、ｐＨに対する安定性が最良、最適であると判断した。これらの評価は保存安定性に優れていることを示している。

なお、上記実施例は、点滴静注（バッグ）製剤用として、５０ｍＬ製剤について評価した実施例である。
更に、静注（バイアル）製剤用として、５ｍＬ製剤についても下記の２処方につき予備評価試験を行った。６０℃７５％ＲＨ、２週間保存でのｐＨ、純度試験（類縁物質）及び含量（残存率）を評価した結果、経時的変化は認められず、安定性に問題ないことが確認できた。

Claims (6)

1. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する注射用液剤であって、その製剤（注射用液剤）の添加成分が緩衝剤として、酒石酸及び酒石酸ナトリウムを含み、且つ、キレート剤成分を含まない注射用液剤
2. 請求項１において、酒石酸及び酒石酸ナトリウムが
   酒石酸 ０．０１ｍｇ／ｍＬ〜０．５ｍｇ／ｍＬ
   酒石酸ナトリウム ０．１ｍｇ／ｍＬ〜２．０ｍｇ／ｍＬ
   である 請求項１の注射用液剤
3. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する注射用液剤が、
   静注または点滴静注製剤である 請求項１〜２の注射用液剤
4. 注射用液剤の容量は１ｍＬ〜１００ｍＬである 請求項１〜３の注射用液剤
5. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する注射用液剤が、アンプル、バイアル、シリンジ、ボトルあるいはバッグである 請求項１〜４の注射用液剤
6. パロノセトロン又はその薬学的に許容される塩を含有する注射用液剤であって、
   その製剤成分が、緩衝剤以外に
   等張化剤として、塩化ナトリウム等であり、
   ｐＨ調整剤として塩酸、水酸化ナトリウム等であることを特徴とする
   請求項１〜５のパロノセトロン注射用液剤