JPH07196507A - 静脈注射用ラパマイシン製剤 - Google Patents
静脈注射用ラパマイシン製剤Info
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- JPH07196507A JPH07196507A JP23487494A JP23487494A JPH07196507A JP H07196507 A JPH07196507 A JP H07196507A JP 23487494 A JP23487494 A JP 23487494A JP 23487494 A JP23487494 A JP 23487494A JP H07196507 A JPH07196507 A JP H07196507A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 臨床的および商業的に許容されるラパマイシ
ン製剤を提供すること。 【構成】 所定の方法によって得られるラパマイシン水
性注射剤。この方法は、ラパマイシン濃度が０.２５〜
８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコー
ル濃縮液４０〜７５容量％を、混合溶液の６０〜２５容
量％を占める水含有希釈液と、ラパマイシン濃度が０.
１〜４ｍｇ／ｍｌになるように混合することからなる。
また、所定濃度のラパマイシン濃縮液と水含有希釈液と
を、所定の割合で組み合わせてなる静脈注射の前に混合
して用いる製品。 【効果】 かかる水性注射剤は、例えば、免疫抑制剤と
して、同種異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制す
るのに有用である。
ン製剤を提供すること。 【構成】 所定の方法によって得られるラパマイシン水
性注射剤。この方法は、ラパマイシン濃度が０.２５〜
８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコー
ル濃縮液４０〜７５容量％を、混合溶液の６０〜２５容
量％を占める水含有希釈液と、ラパマイシン濃度が０.
１〜４ｍｇ／ｍｌになるように混合することからなる。
また、所定濃度のラパマイシン濃縮液と水含有希釈液と
を、所定の割合で組み合わせてなる静脈注射の前に混合
して用いる製品。 【効果】 かかる水性注射剤は、例えば、免疫抑制剤と
して、同種異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制す
るのに有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、静脈注射用のラパマイ
シン製剤およびそれらの製造方法に関する。さらに詳し
くは、本発明は、界面活性剤を用いていない静脈注射用
のラパマイシン製剤に関する。ある態様では、ラパマイ
シンのプロピレングリコール濃縮液と、水含有希釈液と
を（以下で説明する所定の割合で）組み合わせてなるラ
パマイシン水性注射剤に関する。なお、本明細書では、
ラパマイシン水性注射剤とは、注射可能なラパマイシン
水溶液（aqueous，injectable rapamycin solution）を
意味する。
シン製剤およびそれらの製造方法に関する。さらに詳し
くは、本発明は、界面活性剤を用いていない静脈注射用
のラパマイシン製剤に関する。ある態様では、ラパマイ
シンのプロピレングリコール濃縮液と、水含有希釈液と
を（以下で説明する所定の割合で）組み合わせてなるラ
パマイシン水性注射剤に関する。なお、本明細書では、
ラパマイシン水性注射剤とは、注射可能なラパマイシン
水溶液（aqueous，injectable rapamycin solution）を
意味する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】ラパ
マイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
（Streptomyces hygroscopicus）によって産生され、そ
の抗菌剤としての性質が初めて発見されたマクロライド
系の抗生物質である。それは、カンジダ・アルビカンス
（Candidaalbicans）やミクロスポラム・ジプセウム（M
icrosporum gypseum）などの菌類の増殖に悪影響を及ぼ
す。ラパマイシン、その調製法およびその抗生物質活性
は、スレンドラ・セーガル（Surendra Sehgal）らの米
国特許第3,929,992号（1975年12月30日付で発行）に記
載されている。1977年には、マーテル，アール・アール
（Martel，R.R.）らが、カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー（Canadian J
ournal of Physiological Pharmacology）、55巻、48-5
1頁（1977年）に、実験的なアレルギー性脳炎およびア
ジュバント性関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制性
について報告している。1989年には、カルネ，アール・
ワイ（Calne，R.Y.）ら、ならびに、モリス，アール・
イー（Morris，R.E.）およびマイザー，ビ−・エム（Me
iser，B.M.）が、それぞれ独立して、ランセット（Lanc
et）、1989年、第２号、227頁、ならびに、メディシナ
ル・サイエンス・リサーチ（Medicinal Science Resear
ch）、1989年、第17号、609-10頁に、同種異系移植の際
に起こるインビボでの拒絶反応を抑制するラパマイシン
の有効性について報告している。その後、数多くの文献
がラパマイシンの免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性質
について記載しており、ヒトの移植手術の際に起こる拒
絶反応を抑制するのにラパマイシンを用いた臨床研究が
始まっている。
マイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス
（Streptomyces hygroscopicus）によって産生され、そ
の抗菌剤としての性質が初めて発見されたマクロライド
系の抗生物質である。それは、カンジダ・アルビカンス
（Candidaalbicans）やミクロスポラム・ジプセウム（M
icrosporum gypseum）などの菌類の増殖に悪影響を及ぼ
す。ラパマイシン、その調製法およびその抗生物質活性
は、スレンドラ・セーガル（Surendra Sehgal）らの米
国特許第3,929,992号（1975年12月30日付で発行）に記
載されている。1977年には、マーテル，アール・アール
（Martel，R.R.）らが、カナディアン・ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー（Canadian J
ournal of Physiological Pharmacology）、55巻、48-5
1頁（1977年）に、実験的なアレルギー性脳炎およびア
ジュバント性関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制性
について報告している。1989年には、カルネ，アール・
ワイ（Calne，R.Y.）ら、ならびに、モリス，アール・
イー（Morris，R.E.）およびマイザー，ビ−・エム（Me
iser，B.M.）が、それぞれ独立して、ランセット（Lanc
et）、1989年、第２号、227頁、ならびに、メディシナ
ル・サイエンス・リサーチ（Medicinal Science Resear
ch）、1989年、第17号、609-10頁に、同種異系移植の際
に起こるインビボでの拒絶反応を抑制するラパマイシン
の有効性について報告している。その後、数多くの文献
がラパマイシンの免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性質
について記載しており、ヒトの移植手術の際に起こる拒
絶反応を抑制するのにラパマイシンを用いた臨床研究が
始まっている。
【０００３】ラパマイシンは水に不溶性であり、非経口
製剤を調製するのに一般的に用いられる、プロピレング
リコール、グリセリンおよびＰＥＧ４００などの溶解補
助剤には、やや難溶性である。ＰＥＧ３００には、ほん
のわずか溶解するが、２０％エタノール／水、１０％Ｄ
ＭＡ／水、２０％クレモファー（ＣremophorR）ＥＬ／
水および２０％ポリソルベート８０／水などの一般的に
用いられる注射可能な水性補助溶剤系には、不溶性また
は難溶性である。このため、臨床的および商業的に許容
される注射可能なラパマイシン製剤を製造するのは困難
であった。注射可能なラパマイシン組成物は、欧州特許
公報第0041795号（1981年12月16日付で刊行）に記載さ
れている。この注射可能なラパマイシン組成物の場合、
まず、ラパマイシンを、低沸点の有機溶剤、例えば、ア
セトン、メタノールまたはエタノールに溶解する。次い
で、この溶液を、ポリオキシエチル化脂肪酸；ポリオキ
シエチル化脂肪族アルコール；およびポリオキシエチル
化グリセリンヒドロキシ脂肪酸エステル、例えば、クレ
モファーＥＬに例示されるポリオキシエチル化ヒマシ油
や、クレモファーＲＨ４０およびクレモファーＲＨ６０
に例示されるポリオキシエチル化水素添加ヒマシ油から
選択される非イオン性界面活性剤と混合する。クレモフ
ァーＥＬは、実施例で用いる主要な非イオン性界面活性
剤である。
製剤を調製するのに一般的に用いられる、プロピレング
リコール、グリセリンおよびＰＥＧ４００などの溶解補
助剤には、やや難溶性である。ＰＥＧ３００には、ほん
のわずか溶解するが、２０％エタノール／水、１０％Ｄ
ＭＡ／水、２０％クレモファー（ＣremophorR）ＥＬ／
水および２０％ポリソルベート８０／水などの一般的に
用いられる注射可能な水性補助溶剤系には、不溶性また
は難溶性である。このため、臨床的および商業的に許容
される注射可能なラパマイシン製剤を製造するのは困難
であった。注射可能なラパマイシン組成物は、欧州特許
公報第0041795号（1981年12月16日付で刊行）に記載さ
れている。この注射可能なラパマイシン組成物の場合、
まず、ラパマイシンを、低沸点の有機溶剤、例えば、ア
セトン、メタノールまたはエタノールに溶解する。次い
で、この溶液を、ポリオキシエチル化脂肪酸；ポリオキ
シエチル化脂肪族アルコール；およびポリオキシエチル
化グリセリンヒドロキシ脂肪酸エステル、例えば、クレ
モファーＥＬに例示されるポリオキシエチル化ヒマシ油
や、クレモファーＲＨ４０およびクレモファーＲＨ６０
に例示されるポリオキシエチル化水素添加ヒマシ油から
選択される非イオン性界面活性剤と混合する。クレモフ
ァーＥＬは、実施例で用いる主要な非イオン性界面活性
剤である。
【０００４】現在、ヒトの同種異系臓器移植の際に起こ
る拒絶反応を抑制するのに用いられる主要な免疫抑制剤
は、シクロスポリン（サンドイミューン（Ｓandimmun
eR））である。シクロスポリンは、１１個のアミノ酸か
らなる環状ポリペプチドである。静脈注射可能なサンド
イミューン製剤は、１ｍｌあたり、５０mgのシクロスポ
リン、６５０ｍｇのクレモファーＥＬおよびアルコール
Ｐh Ｈelv.（３２.９容量％）を含有する滅菌アンプル
剤（窒素充填）である。投与する場合、この混合物は、
使用前に、０.９％塩化ナトリウム注射液または５％デ
キストロース注射液でさらに希釈される。（フィジシャ
ンズ・デスク・リファレンス（Ｐhysicians's Ｄesk Ｒ
eference）、第45版、1991年、1962-64頁、メディカル
・エコノミックス・カンパニー，インク（Ｍedical Ｅc
onomics Ｃompany，Inc.）を参照。）ラパマイシンに対
してある程度の構造類似性を有する、ＦＫ５０６と呼ば
れるマクロライド系分子についても、現在、ヒトの同種
異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制する臨床研究
が行われている。ＦＫ５０６は、ストレプトマイセス・
ツクバエンシス（Ｓtreptomyces tsuskubaensis）から
単離され、オクハラ（Ｏkuhara）らの米国特許第4,894,
366号（1990年１月16日付で発行）に記載されている。
アール・ヴェンカタラマナン（Ｒ.Ｖenkataramanan）ら
は、トランスプランテーション・プロシーディングズ
（Ｔransplantation Ｐroceedings）、22巻、第１号、
補遺１、52-56頁（1990年２月）に、静脈注射可能なＦ
Ｋ５０６製剤が、ポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ
-６０、界面活性剤）およびアルコール中におけるＦＫ
５０６の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供されることを報
告している。この静脈内投与製剤は、食塩水またはデキ
ストロースで希釈し、注入剤として１〜２時間投与しな
ければならない。
る拒絶反応を抑制するのに用いられる主要な免疫抑制剤
は、シクロスポリン（サンドイミューン（Ｓandimmun
eR））である。シクロスポリンは、１１個のアミノ酸か
らなる環状ポリペプチドである。静脈注射可能なサンド
イミューン製剤は、１ｍｌあたり、５０mgのシクロスポ
リン、６５０ｍｇのクレモファーＥＬおよびアルコール
Ｐh Ｈelv.（３２.９容量％）を含有する滅菌アンプル
剤（窒素充填）である。投与する場合、この混合物は、
使用前に、０.９％塩化ナトリウム注射液または５％デ
キストロース注射液でさらに希釈される。（フィジシャ
ンズ・デスク・リファレンス（Ｐhysicians's Ｄesk Ｒ
eference）、第45版、1991年、1962-64頁、メディカル
・エコノミックス・カンパニー，インク（Ｍedical Ｅc
onomics Ｃompany，Inc.）を参照。）ラパマイシンに対
してある程度の構造類似性を有する、ＦＫ５０６と呼ば
れるマクロライド系分子についても、現在、ヒトの同種
異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制する臨床研究
が行われている。ＦＫ５０６は、ストレプトマイセス・
ツクバエンシス（Ｓtreptomyces tsuskubaensis）から
単離され、オクハラ（Ｏkuhara）らの米国特許第4,894,
366号（1990年１月16日付で発行）に記載されている。
アール・ヴェンカタラマナン（Ｒ.Ｖenkataramanan）ら
は、トランスプランテーション・プロシーディングズ
（Ｔransplantation Ｐroceedings）、22巻、第１号、
補遺１、52-56頁（1990年２月）に、静脈注射可能なＦ
Ｋ５０６製剤が、ポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ
-６０、界面活性剤）およびアルコール中におけるＦＫ
５０６の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供されることを報
告している。この静脈内投与製剤は、食塩水またはデキ
ストロースで希釈し、注入剤として１〜２時間投与しな
ければならない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、驚くべき
ことに、プロピレングリコールをラパマイシン濃縮液お
よび水希釈液の２つの部分系に用いてラパマイシンを可
溶化すれば、界面活性剤を用いることなく、医薬上許容
されるラパマイシンの水性注射剤が得られることを見い
出した。この水性注射剤の特に有利な点は、一方の希釈
液成分として水を用いることである。これは注射剤にと
って組織許容度の点で好ましいからである。さらに、他
の希釈液成分の混合が回避できる。本発明のラパマイシ
ン注射製剤は、ボーラス注射（bolus injection）およ
び注入に非常に適している。
ことに、プロピレングリコールをラパマイシン濃縮液お
よび水希釈液の２つの部分系に用いてラパマイシンを可
溶化すれば、界面活性剤を用いることなく、医薬上許容
されるラパマイシンの水性注射剤が得られることを見い
出した。この水性注射剤の特に有利な点は、一方の希釈
液成分として水を用いることである。これは注射剤にと
って組織許容度の点で好ましいからである。さらに、他
の希釈液成分の混合が回避できる。本発明のラパマイシ
ン注射製剤は、ボーラス注射（bolus injection）およ
び注入に非常に適している。
【０００６】本発明のある態様は、ラパマイシンのプロ
ピレングリコール濃縮液と、水含有希釈液とを組み合わ
せてなることを特徴とするラパマイシンの水性注射剤で
ある。特に、本発明は、ラパマイシン濃度が０.２５〜
８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコー
ル濃縮液４０〜７５容量％と、混合溶液の６０〜２４容
量％を占める水含有希釈液とを組み合わせてなり、混合
溶液のラパマイシン濃度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌである
ことを特徴とするラパマイシン水性注射剤である。好ま
しいラパマイシン水性注射剤の場合、希釈液は混合溶液
の４０〜６０容量％を占める。希釈液は、好ましくは水
であるが、ポリプロピレングリコールなどの他の溶剤
を、少量、例えば１０容量％またはそれ以下で含有して
いてもよい。
ピレングリコール濃縮液と、水含有希釈液とを組み合わ
せてなることを特徴とするラパマイシンの水性注射剤で
ある。特に、本発明は、ラパマイシン濃度が０.２５〜
８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコー
ル濃縮液４０〜７５容量％と、混合溶液の６０〜２４容
量％を占める水含有希釈液とを組み合わせてなり、混合
溶液のラパマイシン濃度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌである
ことを特徴とするラパマイシン水性注射剤である。好ま
しいラパマイシン水性注射剤の場合、希釈液は混合溶液
の４０〜６０容量％を占める。希釈液は、好ましくは水
であるが、ポリプロピレングリコールなどの他の溶剤
を、少量、例えば１０容量％またはそれ以下で含有して
いてもよい。
【０００７】本発明のこの態様における好ましいラパマ
イシン水性注射剤の場合、プロピレングリコール濃縮液
のラパマイシン濃度は０.５〜４ｍｇ／ｍｌである。よ
り好ましくは、プロピレングリコール濃縮液のラパマイ
シン濃度は０.６〜３.３ｍｇ／ｍｌである。本発明のや
はり好ましいラパマイシン水性注射剤の場合、混合溶液
のラパマイシン濃度は０.２５〜２ｍｇ／ｍｌであり、
プロピレングリコールは混合溶液の６０〜４０容量％を
占めている。
イシン水性注射剤の場合、プロピレングリコール濃縮液
のラパマイシン濃度は０.５〜４ｍｇ／ｍｌである。よ
り好ましくは、プロピレングリコール濃縮液のラパマイ
シン濃度は０.６〜３.３ｍｇ／ｍｌである。本発明のや
はり好ましいラパマイシン水性注射剤の場合、混合溶液
のラパマイシン濃度は０.２５〜２ｍｇ／ｍｌであり、
プロピレングリコールは混合溶液の６０〜４０容量％を
占めている。
【０００８】本発明のこの態様による特に好ましいラパ
マイシン水性注射剤は、ラパマイシン濃度が０.５〜４
ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール
濃縮液４０〜６０容量％と、６０〜４０容量％の水含有
希釈液とを組み合わせてなり、混合溶液のラパマイシン
濃度は０.２５〜２ｍｇ／ｍｌである。
マイシン水性注射剤は、ラパマイシン濃度が０.５〜４
ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール
濃縮液４０〜６０容量％と、６０〜４０容量％の水含有
希釈液とを組み合わせてなり、混合溶液のラパマイシン
濃度は０.２５〜２ｍｇ／ｍｌである。
【０００９】本発明は、上記のようなボーラス注射用の
ラパマイシン水性注射液をも提供する。ここで、注射剤
のラパマイシン濃度は、好ましくは０.２５〜２ｍｇ／
ｍｌである。
ラパマイシン水性注射液をも提供する。ここで、注射剤
のラパマイシン濃度は、好ましくは０.２５〜２ｍｇ／
ｍｌである。
【００１０】本発明の第２の態様は、ラパマイシンをプ
ロピレングリコールおよび水の溶液として含有し、水が
溶液の４０〜７５容量％を占め、溶液のラパマイシン濃
度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌであることを特徴とするラパ
マイシンの水性注射剤である。
ロピレングリコールおよび水の溶液として含有し、水が
溶液の４０〜７５容量％を占め、溶液のラパマイシン濃
度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌであることを特徴とするラパ
マイシンの水性注射剤である。
【００１１】本発明のこの態様での好ましいラパマイシ
ンの水性注射剤の場合、溶液のラパマイシン濃度は０.
２５〜１ｍｇ／ｍｌである。水が溶液の６０〜４０容量
％を占めることも、それぞれ好ましい。
ンの水性注射剤の場合、溶液のラパマイシン濃度は０.
２５〜１ｍｇ／ｍｌである。水が溶液の６０〜４０容量
％を占めることも、それぞれ好ましい。
【００１２】本発明はさらに、静脈注射の前に混合さ
れ、ラパマイシン濃度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌの溶液を
与える混合製剤として、ラパマイシン濃度が０.２５〜
８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコー
ル濃縮液と、水含有希釈液とからなり、希釈液に対する
濃縮液の割合が４０：６０〜７５：２５容量％であるこ
とを特徴とする製品を提供する。
れ、ラパマイシン濃度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌの溶液を
与える混合製剤として、ラパマイシン濃度が０.２５〜
８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコー
ル濃縮液と、水含有希釈液とからなり、希釈液に対する
濃縮液の割合が４０：６０〜７５：２５容量％であるこ
とを特徴とする製品を提供する。
【００１３】ラパマイシン濃縮液の製造は、ラパマイシ
ンをプロピレングリコールに添加し、溶液が得られるま
で撹拌することからなる。この作業は室温で行えばよ
い。次いで、この溶液を公知の方法で濾過して滅菌す
る。適当な容量の濃縮液をアンプルに充填し、次いで、
公知の方法で密封する。注射剤の標準的な製造法に従
い、濾過、充填および密封の各作業を、滅菌条件下で行
う。得られたラパマイシン濃縮液は、冷凍保存するのが
最良である。
ンをプロピレングリコールに添加し、溶液が得られるま
で撹拌することからなる。この作業は室温で行えばよ
い。次いで、この溶液を公知の方法で濾過して滅菌す
る。適当な容量の濃縮液をアンプルに充填し、次いで、
公知の方法で密封する。注射剤の標準的な製造法に従
い、濾過、充填および密封の各作業を、滅菌条件下で行
う。得られたラパマイシン濃縮液は、冷凍保存するのが
最良である。
【００１４】ラパマイシン希釈液の製造は、適当量の滅
菌水をバイアルに入れた後、このバイアルに栓をし、密
封し、オートクレーブにかける。完成したラパマイシン
希釈液は、室温で保存しても、冷凍保存してもよい。
菌水をバイアルに入れた後、このバイアルに栓をし、密
封し、オートクレーブにかける。完成したラパマイシン
希釈液は、室温で保存しても、冷凍保存してもよい。
【００１５】投与用の最終的な製剤を構成する方法は、
所定量のラパマイシン濃縮液を、ラパマイシン希釈液の
入ったバイアルに注入し、約１分間または透明な溶液が
得られるまで震盪することからなる。構成した溶液は、
注記した使用期間内に投与する必要がある。構成したラ
パマイシン水性注射剤の使用期限は、構成した溶液が無
色透明な状態を維持する期間である。使用期限は４時間
以内であるが、１時間の使用期限が好ましい。なお、本
発明のラパマイシン水性注射剤は、静脈注射だけでな
く、点滴注入法を含めて、体内に液体などを注入するい
かなる方法によっても投与することができる。
所定量のラパマイシン濃縮液を、ラパマイシン希釈液の
入ったバイアルに注入し、約１分間または透明な溶液が
得られるまで震盪することからなる。構成した溶液は、
注記した使用期間内に投与する必要がある。構成したラ
パマイシン水性注射剤の使用期限は、構成した溶液が無
色透明な状態を維持する期間である。使用期限は４時間
以内であるが、１時間の使用期限が好ましい。なお、本
発明のラパマイシン水性注射剤は、静脈注射だけでな
く、点滴注入法を含めて、体内に液体などを注入するい
かなる方法によっても投与することができる。
【００１６】医薬用途のプロピレングリコールは、様々
な市販品が容易に入手できる。
な市販品が容易に入手できる。
【００１７】従って、本発明は、ラパマイシン水性注射
剤を調製する方法をも提供する。この方法は、ラパマイ
シン濃度が０.２５〜８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシン
のプロピレングリコール濃縮液４０〜７５容量％を、混
合溶液の６０〜２５容量％を占める水含有希釈液と、ラ
パマイシン濃度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌになるように混
合することからなる。
剤を調製する方法をも提供する。この方法は、ラパマイ
シン濃度が０.２５〜８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシン
のプロピレングリコール濃縮液４０〜７５容量％を、混
合溶液の６０〜２５容量％を占める水含有希釈液と、ラ
パマイシン濃度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌになるように混
合することからなる。
【００１８】
【実施例】以下の実施例によって、本発明をさらに詳し
く説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
く説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるもの
ではない。
【００１９】実施例１：ラパマイシン注射製剤（１ｍｇ
／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（２ｍ
ｇ／ｍｌ）の調製 処方（密度-１.０３６ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ０.２ｇ プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３.６ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 ２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節す
る。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を滅菌濾過する。 ５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（２ｍ
ｇ／ｍｌ）の調製 処方（密度-１.０３６ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ０.２ｇ プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３.６ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 ２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節す
る。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を滅菌濾過する。 ５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
【００２０】 Ｂ．ラパマイシン用希釈液（１.０ｍｇ／ｍｌ） 処方（密度-１.００ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１００ｇ 手順： １．各５ｍｌのフリントガラス製バイアルに１.０ｍｌ
±０.０１ｍｌを充填し、密封し、クリンプ（crimp）す
る。 ２．オートクレーブにかけて滅菌する。
±０.０１ｍｌを充填し、密封し、クリンプ（crimp）す
る。 ２．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００２１】Ｃ．ラパマイシン溶液（１.０ｍｇ／ｍ
ｌ） 処方（密度-１.０３５ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン濃縮液＠２ｍｇ／ｍｌ １ｍｌ ラパマイシン用希釈液 １ｍｌ 手順： １．有効な滅菌法を用いて、１ｍｌのラパマイシン用希
釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液
（２ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。 ３．使用期限内に投与する。
ｌ） 処方（密度-１.０３５ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン濃縮液＠２ｍｇ／ｍｌ １ｍｌ ラパマイシン用希釈液 １ｍｌ 手順： １．有効な滅菌法を用いて、１ｍｌのラパマイシン用希
釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液
（２ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。 ３．使用期限内に投与する。
【００２２】実施例２：ラパマイシン注射製剤（２ｍｇ
／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（４ｍ
ｇ／ｍｌ）の調製 処方（密度-１.０３６ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ０.４ｇ プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３.６ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 ２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節す
る。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を滅菌濾過する。 ５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（４ｍ
ｇ／ｍｌ）の調製 処方（密度-１.０３６ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ０.４ｇ プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３.６ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 ２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節す
る。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を滅菌濾過する。 ５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
【００２３】Ｂ．ラパマイシン用希釈液（２ｍｇ／ｍ
ｌ） 成 分 量 プロピレングリコール，ＵＳＰ １０ｍｌ 注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌ 手順： １．プロピレングリコールを適当な容器に入れる。 ２．容量を注射用の水で１００ｍｌに調節する。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を濾過滅菌する。 ５．パッケージする。 ６．オートクレーブにかけて滅菌する。
ｌ） 成 分 量 プロピレングリコール，ＵＳＰ １０ｍｌ 注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌ 手順： １．プロピレングリコールを適当な容器に入れる。 ２．容量を注射用の水で１００ｍｌに調節する。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を濾過滅菌する。 ５．パッケージする。 ６．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００２４】Ｃ．ラパマイシン溶液（４ｍｇ／ｍｌ） 処方（密度-１.０３５ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン濃縮液＠４ｍｇ／ｍｌ １ｍｌ ラパマイシン用希釈液 １ｍｌ 手順： １．有効な滅菌法を用いて、１ｍｌのラパマイシン用希
釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液
（２ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。 ３．使用期限内に投与する。
釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液
（２ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。 ３．使用期限内に投与する。
【００２５】実施例３：ラパマイシン注射製剤（３ｍｇ
／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（６ｍ
ｇ／ｍｌ）の調製 処方（密度-１.０３６ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ０.６ｇ プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３.６ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 ２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節す
る。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を滅菌濾過する。 ５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（６ｍ
ｇ／ｍｌ）の調製 処方（密度-１.０３６ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ０.６ｇ プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３.６ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 ２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節す
る。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を滅菌濾過する。 ５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
【００２６】Ｂ．ラパマイシン用希釈液（３ｍｇ／ｍ
ｌ） 処方（密度-１.００ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 プロピレングリコール，ＵＳＰ １０ｍｌ 注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１００ｇ 手順： １．プロピレングリコールを適当な容器に入れる。 ２．容量を注射用の水で１００ｍｌに調節する。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を濾過滅菌する。 ５．パッケージする。 ６．オートクレーブにかけて滅菌する。
ｌ） 処方（密度-１.００ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 プロピレングリコール，ＵＳＰ １０ｍｌ 注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１００ｇ 手順： １．プロピレングリコールを適当な容器に入れる。 ２．容量を注射用の水で１００ｍｌに調節する。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を濾過滅菌する。 ５．パッケージする。 ６．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００２７】Ｃ．ラパマイシン溶液（３ｍｇ／ｍｌ） 処方（密度-１.０３５ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン濃縮液＠６ｍｇ／ｍｌ １ｍｌ ラパマイシン用希釈液 １ｍｌ 手順： １．有効な滅菌法を用いて、１ｍｌのラパマイシン用希
釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液
（６ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。 ３．使用期限内に投与する。
釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液
（６ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。 ３．使用期限内に投与する。
【００２８】実施例４：ラパマイシン注射製剤（４ｍｇ
／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（８ｍ
ｇ／ｍｌ）の調製 処方（密度-１.０３６ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ０.８ｇ プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３.６ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 ２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節す
る。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を滅菌濾過する。 ５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
／ｍｌ）の調製 Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（８ｍ
ｇ／ｍｌ）の調製 処方（密度-１.０３６ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン＠１００％ ０.８ｇ プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３.６ｇ 手順： １．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取
る。 ２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節す
る。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を滅菌濾過する。 ５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
【００２９】 Ｂ．ラパマイシン用希釈液（４ｍｇ／ｍｌ） 成 分 量 プロピレングリコール，ＵＳＰ １０ｍｌ 注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１００ｇ 手順： １．プロピレングリコールを適当な容器に入れる。 ２．容量を注射用の水で１００ｍｌに調節する。 ３．均一な溶液が得られるまで混合する。 ４．この溶液を濾過滅菌する。 ５．パッケージする。 ６．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００３０】Ｃ．ラパマイシン溶液（４ｍｇ／ｍｌ） 処方（密度-１.０３５ｇ／ｍｌ）： 成 分 量 ラパマイシン濃縮液＠８ｍｇ／ｍｌ １ｍｌ ラパマイシン用希釈液 １ｍｌ 手順： １．有効な滅菌法を用いて、１ｍｌのラパマイシン用希
釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液
（８ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。 ３．使用期限内に投与する。
釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液
（８ｍｇ／ｍｌ）を注入する。 ２．透明な溶液が得られるまで震盪する。 ３．使用期限内に投与する。
【００３１】
【発明の効果】本発明によれば、臨床的および商業的に
許容されるラパマイシン水性注射剤が得られる。有効成
分のラパマイシンは免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性
質を有するので、かかる水性注射剤は、例えば、同種異
系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制するのに有用で
ある。
許容されるラパマイシン水性注射剤が得られる。有効成
分のラパマイシンは免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性
質を有するので、かかる水性注射剤は、例えば、同種異
系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制するのに有用で
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 トーマス・ウェイモンド・レオナード アメリカ合衆国28403ノース・カロライナ 州ウィルミントン、サウス・ライブ・オー ク・パークウェイ2201番
Claims (18)
- 【請求項１】 ラパマイシン濃度が０.２５〜８ｍｇ／
ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液
４０〜７５容量％を、混合溶液の６０〜２５容量％を占
める水含有希釈液と、ラパマイシン濃度が０.１〜４ｍ
ｇ／ｍｌになるように混合することからなる方法によっ
て得られることを特徴とするラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項２】 ラパマイシンのプロピレングリコール濃
縮液が水性注射剤の４０〜６０容量％を占める請求項１
記載のラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項３】 プロピレングリコール濃縮液のラパマイ
シン濃度が０.５〜４ｍｇ／ｍｌである請求項１または
２記載のラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項４】 ラパマイシン濃度が０.５〜４ｍｇ／ｍ
ｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液４
０〜６０容量％を、混合溶液の６０〜４０容量％を占め
る水含有希釈液と、ラパマイシン濃度が０.２５〜２ｍ
ｇ／ｍｌになるように混合することからなる方法によっ
て得られることを特徴とするラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項５】 ラパマイシンのプロピレングリコール濃
縮液が水性注射剤の４０〜５０容量％を占める請求項１
〜４のいずれか１項に記載のラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項６】 プロピレングリコール濃縮液のラパマイ
シン濃度が０.６〜３.３ｍｇ／ｍｌである請求項１〜５
のいずれか１項に記載のラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項７】 水性注射剤のラパマイシン濃度が０.５
〜１.５ｍｇ／ｍｌである請求項１〜６のいずれか１項
に記載のラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項８】 水性注射剤のラパマイシン濃度が０.２
５〜２ｍｇ／ｍｌであるボーラス注射用の請求項１記載
のラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項９】 プロピレングリコールおよび水の溶液と
してラパマイシンを含有し、水が溶液の４０〜７５容量
％を占め、溶液のラパマイシン濃度が０.１〜４ｍｇ／
ｍｌであることを特徴とするラパマイシン水性注射剤。 - 【請求項１０】 静脈注射の前に混合され、ラパマイシ
ン濃度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌの溶液を与える混合製剤
として、ラパマイシン濃度が０.２５〜８ｍｇ／ｍｌで
あるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液と、水
含有希釈液とからなり、希釈液に対する濃縮液の割合が
４０：６０〜７５：２５容量％であることを特徴とする
製品。 - 【請求項１１】 希釈液に対する濃縮液の割合が６０：
４０〜４０：６０容量％である請求項１０記載の製品。 - 【請求項１２】 プロピレングリコール濃縮液のラパマ
イシン濃度が０.５〜４ｍｇ／ｍｌである請求項１０ま
たは１１記載の製品。 - 【請求項１３】 希釈剤と混合した場合のラパマイシン
濃度が０.２５〜２ｍｇ／ｍｌであるボーラス注射用の
請求項１０記載の製品。 - 【請求項１４】 静脈注射の前に混合され、ラパマイシ
ン濃度が０.１〜４ｍｇ／ｍｌの溶液を与える混合製剤
として、ラパマイシン濃度が０.５〜４ｍｇ／ｍｌであ
るラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液と、水含
有希釈液とからなり、希釈液に対する濃縮液の割合が４
０：６０〜７５：２５容量％であることを特徴とする製
品。 - 【請求項１５】 ラパマイシン濃度が０.２５〜８ｍｇ
／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮
液４０〜７５容量％を、混合溶液の６０〜２５容量％を
占める水含有希釈液と、ラパマイシン濃度が０.１〜４
ｍｇ／ｍｌになるように混合することからなるラパマイ
シン水性注射剤の製造方法。 - 【請求項１６】 ラパマイシンのプロピレングリコール
濃縮液が水性注射剤の４０〜６０容量％を占める請求項
１５記載の方法。 - 【請求項１７】 プロピレングリコール濃縮液のラパマ
イシン濃度が０.５〜４ｍｇ／ｍｌである請求項１５ま
たは１６記載の方法。 - 【請求項１８】 ラパマイシン濃度が０.５〜４ｍｇ／
ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液
４０〜６０容量％を、混合溶液の６０〜４０容量％を占
める水含有希釈液と、ラパマイシン濃度が０.２５〜２
ｍｇ／ｍｌになるように混合することからなるラパマイ
シン水性注射剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12952693A | 1993-09-30 | 1993-09-30 | |
| US129526 | 1993-09-30 | ||
| US302190 | 1994-09-12 | ||
| US08/302,190 US5616588A (en) | 1993-09-30 | 1994-09-12 | Rapamycin formulation for IV injection |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07196507A true JPH07196507A (ja) | 1995-08-01 |
| JP3584064B2 JP3584064B2 (ja) | 2004-11-04 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP23487494A Expired - Fee Related JP3584064B2 (ja) | 1993-09-30 | 1994-09-29 | 静脈注射用ラパマイシン製剤 |
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|---|---|
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| CA (1) | CA2133180A1 (ja) |
| IL (1) | IL111008A (ja) |
| TW (1) | TW438586B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001253824A (ja) * | 2000-03-14 | 2001-09-18 | Mitsukazu Matsumoto | 局所注射用処方剤 |
| JP2008508222A (ja) * | 2004-07-30 | 2008-03-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物およびその類似体の製剤 |
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-
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- 1994-09-29 JP JP23487494A patent/JP3584064B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-29 BR BR9403945A patent/BR9403945A/pt not_active Application Discontinuation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001253824A (ja) * | 2000-03-14 | 2001-09-18 | Mitsukazu Matsumoto | 局所注射用処方剤 |
| JP2008508222A (ja) * | 2004-07-30 | 2008-03-21 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | ２−アミノ−１，３−プロパンジオール化合物およびその類似体の製剤 |
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|---|---|
| JP3584064B2 (ja) | 2004-11-04 |
| IL111008A0 (en) | 1994-11-28 |
| IL111008A (en) | 1999-10-28 |
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| BR9403945A (pt) | 1995-06-13 |
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