JPS6248629A - アントラサイクリングリコシド溶液 - Google Patents
アントラサイクリングリコシド溶液Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗腫瘍性アントラサイクリングリコシドたとえ
ばドキソルビシン、の即時に使用テきる安定な静脈内注
射溶液、そのような溶液の製造法、およびそのような溶
液を密封容器に入れて提供すること、および上記の即時
使用可能な溶液を使用した腫瘍の治療方法に関する。
ばドキソルビシン、の即時に使用テきる安定な静脈内注
射溶液、そのような溶液の製造法、およびそのような溶
液を密封容器に入れて提供すること、および上記の即時
使用可能な溶液を使用した腫瘍の治療方法に関する。
アントラサイクリングリコシド化合物は抗新生物剤とし
てよ（知られた化合物群であり、ドキソルビシンは典型
的で最も広く使用されている。代表例はドキソルビシン
（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ） Ｔある。［抗癌性抗生物
質（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ月
７エデリコアルカモン（Ｆｅｄｅｒｉｃｏ Ａｒｃａｍ
ｏｎｅ）代著、１９８１年アカデミツクプレス社発行に
ューヨーク）「アドリアマイシンレビュー（Ｍｒｉａｍ
ｙｃｉｎＲｅｖｉｅｗ）Ｊ、イーアールオーティーシー
国際シンポジウム（ブルツセル）１９７４年５月、エム
スタキュート氏編（Ｍ、 ５ｔａｑｕθｔ）、ヨーロッ
パプレスメデイコン社発行（ゲント、ベルギー）「アド
リアマイシン治療の結果（Ｒｅａｕｌｔｓ ｏｆ ／ｄ
ｒｉａｔｙｃｉｎＴｈｅｒａｐｙ） Ｊアドリアマイシ
ンシンポジウム、（フランクフルト／メイン）、１９７
４年、エムギオン、ゼイ７エツアーおよびエイチメイア
氏編（Ｍ、 Ｇｈｉｏｎｅ％Ｊ、 Ｆｅｔｚｅｒおよび
Ｈ，Ｍａｉｅｒ）、スプリンガー社発行にューヨーク） 現在では抗腫瘍剤であるアントラサイクリングリコシド
特にたとえばドキソルビシンは凍結乾燥製剤の形態で単
独に入手することができるが、それは投与前に再調製す
る必要がるる。
てよ（知られた化合物群であり、ドキソルビシンは典型
的で最も広く使用されている。代表例はドキソルビシン
（Ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ） Ｔある。［抗癌性抗生物
質（Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ月
７エデリコアルカモン（Ｆｅｄｅｒｉｃｏ Ａｒｃａｍ
ｏｎｅ）代著、１９８１年アカデミツクプレス社発行に
ューヨーク）「アドリアマイシンレビュー（Ｍｒｉａｍ
ｙｃｉｎＲｅｖｉｅｗ）Ｊ、イーアールオーティーシー
国際シンポジウム（ブルツセル）１９７４年５月、エム
スタキュート氏編（Ｍ、 ５ｔａｑｕθｔ）、ヨーロッ
パプレスメデイコン社発行（ゲント、ベルギー）「アド
リアマイシン治療の結果（Ｒｅａｕｌｔｓ ｏｆ ／ｄ
ｒｉａｔｙｃｉｎＴｈｅｒａｐｙ） Ｊアドリアマイシ
ンシンポジウム、（フランクフルト／メイン）、１９７
４年、エムギオン、ゼイ７エツアーおよびエイチメイア
氏編（Ｍ、 Ｇｈｉｏｎｅ％Ｊ、 Ｆｅｔｚｅｒおよび
Ｈ，Ｍａｉｅｒ）、スプリンガー社発行にューヨーク） 現在では抗腫瘍剤であるアントラサイクリングリコシド
特にたとえばドキソルビシンは凍結乾燥製剤の形態で単
独に入手することができるが、それは投与前に再調製す
る必要がるる。
その抗ｉｉ物質が毒性を有するゆえにそのような製剤の
製造および再１４製の両方によりそれＫたずされる人々
（労働者、薬剤師、医療職員、看獲婦）は特に重大な汚
染の危険にさらされる。
製造および再１４製の両方によりそれＫたずされる人々
（労働者、薬剤師、医療職員、看獲婦）は特に重大な汚
染の危険にさらされる。
マーチンダールのエキストラ薬局方（Ｍａｒｔｉｎｄａ
ｌθＥｘｔｒａ ＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＪ第２８
版第１７５頁左欄には実際に抗新生物剤の副作用につい
ての記載がされており、「細心の注意をもって取り扱わ
なければならないし、皮膚および眼との接触は避けるべ
きであり、吸入すべきではない。疼４Ｘおよび組織の損
傷が生起する可能性があるので透過を避けるように注意
しなければならない」との勧告がなされている。
ｌθＥｘｔｒａ ＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａＪ第２８
版第１７５頁左欄には実際に抗新生物剤の副作用につい
ての記載がされており、「細心の注意をもって取り扱わ
なければならないし、皮膚および眼との接触は避けるべ
きであり、吸入すべきではない。疼４Ｘおよび組織の損
傷が生起する可能性があるので透過を避けるように注意
しなければならない」との勧告がなされている。
同様に［スカンド、ゼイワークエンバイロンヘルスＪ
（Ｓｃａｎｄ、 １． Ｗｏｒｋ Ｅｎｖｉｒｏｎ、
Ｈｅａｌｔｈ ）第１０巻第２号第７１〜７４頁（１９
８４年ハならびに［化学工業に関する報告Ｊ （Ａｒｔ
ｉＣ１θＩ’ｌ ＯｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｄｕｓ
ｔｒｙ） １９８３年７月４日発行、第４８８頁、およ
び「ドラッグトピックスメデイカ／Ｉ／ ｘ−ｙノミッ
クス社Ｊ （Ｄｒｕｇ−Ｔｏｐｉｃｓ−Ｍｅｄｉｃａｌ
−１ｃｏｎｏｍｉｃｅ−Ｃｏ ） １９８３年２月７日
発行、第９９頁にはドキソルビシンを含めた細胞増殖抑
制剤の使用にさらされた医療従事者において観察された
重篤な副作用に関して記載されている。
（Ｓｃａｎｄ、 １． Ｗｏｒｋ Ｅｎｖｉｒｏｎ、
Ｈｅａｌｔｈ ）第１０巻第２号第７１〜７４頁（１９
８４年ハならびに［化学工業に関する報告Ｊ （Ａｒｔ
ｉＣ１θＩ’ｌ ＯｎＣｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｉｎｄｕｓ
ｔｒｙ） １９８３年７月４日発行、第４８８頁、およ
び「ドラッグトピックスメデイカ／Ｉ／ ｘ−ｙノミッ
クス社Ｊ （Ｄｒｕｇ−Ｔｏｐｉｃｓ−Ｍｅｄｉｃａｌ
−１ｃｏｎｏｍｉｃｅ−Ｃｏ ） １９８３年２月７日
発行、第９９頁にはドキソルビシンを含めた細胞増殖抑
制剤の使用にさらされた医療従事者において観察された
重篤な副作用に関して記載されている。
凍結乾燥製剤を投与するためには、その薬剤を二重に取
り扱う必要がある。最初に凍結乾燥したケークを再調製
しなければならないし、つぎに投与し、さら知場合によ
っては溶解度に問題があるために粉末を完全に溶解する
のに長時間振盪する必要がある。
り扱う必要がある。最初に凍結乾燥したケークを再調製
しなければならないし、つぎに投与し、さら知場合によ
っては溶解度に問題があるために粉末を完全に溶解する
のに長時間振盪する必要がある。
薬剤の即時使用可能な溶液が得られろならば凍結乾燥製
剤の製造および再調製に関連した危険性は極めて減少す
るであろうから、本発明者はその製造および投与が凍結
乾燥または再調製を必要としないような、アントラサイ
クリングリコシド薬剤たとえばドキソルビシンの安定す
治療上許容しうろ静脈内注射溶液を開発した。
剤の製造および再調製に関連した危険性は極めて減少す
るであろうから、本発明者はその製造および投与が凍結
乾燥または再調製を必要としないような、アントラサイ
クリングリコシド薬剤たとえばドキソルビシンの安定す
治療上許容しうろ静脈内注射溶液を開発した。
本発明により、生理学的洗許容しうる溶媒に溶解された
アントラサイクリングリコシドの本質的に生理学的に許
容しうろ塩を倉入、凍結乾燥製剤から再調製する必要が
なく、そして２．５〜６．５のｖＨを有する、滅菌され
、発熱物質を含まないアントラサイクリングリコシド溶
液が提供される。
アントラサイクリングリコシドの本質的に生理学的に許
容しうろ塩を倉入、凍結乾燥製剤から再調製する必要が
なく、そして２．５〜６．５のｖＨを有する、滅菌され
、発熱物質を含まないアントラサイクリングリコシド溶
液が提供される。
好ましくは本発明の溶液は密封容器に入れて提供される
。
。
好ましくはアントラサイクリングリコシドはドキソルビ
シン、４′−エビ−ドキソルビシン（すなわちエビルビ
シン）、４′−デスオキシ−ドキソルビシン（すなわち
エソルビシン）、４′−デスオキシ−４′−ヨード−ド
キソルビシン、ダウノルビシンおよび４−デメトキシダ
ウノルビシン（すなわちイダルビシン）からなる群中よ
り選ばれる。
シン、４′−エビ−ドキソルビシン（すなわちエビルビ
シン）、４′−デスオキシ−ドキソルビシン（すなわち
エソルビシン）、４′−デスオキシ−４′−ヨード−ド
キソルビシン、ダウノルビシンおよび４−デメトキシダ
ウノルビシン（すなわちイダルビシン）からなる群中よ
り選ばれる。
特に好ましいアントラサイクリングリコシドはドキソル
ビシンＴ、Ｓる。
ビシンＴ、Ｓる。
アントラサイクリングリコシドの生理学的に許容しうる
塩は本発明の溶液を製造するために使用することができ
る。適当な塩の例はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐ｒ亥、硝酸などの無機の鉱酸との塩、およびおる種の
有機酸たとえば酢酸、こは＜欧、酒石酸、アスコルビン
酸、くえん酵、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホ
ン岐、エタンスルホン酸などとの塩であってもよい。塩
ばとの塩は特にアントラサイクリングリコシドがドキソ
ルビシンの場合に特に好ましい塩である。
塩は本発明の溶液を製造するために使用することができ
る。適当な塩の例はたとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
燐ｒ亥、硝酸などの無機の鉱酸との塩、およびおる種の
有機酸たとえば酢酸、こは＜欧、酒石酸、アスコルビン
酸、くえん酵、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホ
ン岐、エタンスルホン酸などとの塩であってもよい。塩
ばとの塩は特にアントラサイクリングリコシドがドキソ
ルビシンの場合に特に好ましい塩である。
生理学的に許容することができ、そしてアントラサイク
リングリコシドの塩を溶解することができる任意の溶媒
を使用することができる。
リングリコシドの塩を溶解することができる任意の溶媒
を使用することができる。
本発明の溶液はまた。１種または散性の別の化合物たと
えば共可溶化剤（溶媒と同一であってもよい）、浸透圧
調節剤および防腐剤を含有することもできる。本発明の
アントラサイクリングリコシド溶液を製造するために使
用することができる溶媒、共可溶化剤、浸透圧調節剤お
よび防腐剤の例は以下に記載される。
えば共可溶化剤（溶媒と同一であってもよい）、浸透圧
調節剤および防腐剤を含有することもできる。本発明の
アントラサイクリングリコシド溶液を製造するために使
用することができる溶媒、共可溶化剤、浸透圧調節剤お
よび防腐剤の例は以下に記載される。
適当な溶媒および共可溶化剤はたとえば水、生理食塩水
、脂肪旅アミドたとえばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、Ｎ−ヒドロキシ−２−エチルーラクタミドなど、アル
コールたとえばエタノール、ベンジルアルコールなど、
グリコールおよびポリアルコールたとえばプロピレング
リコ−ル、 りＩＪセリンなど、ポリアルコールの工ス
テルたとえばジアセチン、トリアセチンなど、ポリグリ
コールおよびポリエーテルたとえばポリエチレングリコ
ール４００、プロピレングリコールメチルエーテルなど
、ジオキソランたとえばインプロピリデングリセリンな
ど、ジメチルイソソルビド、ピロリドン誘導体たとえば
２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリビ
ニルピロリドン（共可溶化剤のみ）など、ポリオキシエ
チレン化された脂肪族アルコールたとえばブリシュ（Ｂ
ｒ１ｊ’）など、ポリオキシエチレン化された脂肪酸の
エステルたとえばクレモホア（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲ）
、ミルシュ□Ｊｙｒ ＪＲ）など、ポリソルベートたと
えばツイーン（Ｔｗｅｅｎｓ ） 。
、脂肪旅アミドたとえばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
、Ｎ−ヒドロキシ−２−エチルーラクタミドなど、アル
コールたとえばエタノール、ベンジルアルコールなど、
グリコールおよびポリアルコールたとえばプロピレング
リコ−ル、 りＩＪセリンなど、ポリアルコールの工ス
テルたとえばジアセチン、トリアセチンなど、ポリグリ
コールおよびポリエーテルたとえばポリエチレングリコ
ール４００、プロピレングリコールメチルエーテルなど
、ジオキソランたとえばインプロピリデングリセリンな
ど、ジメチルイソソルビド、ピロリドン誘導体たとえば
２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリビ
ニルピロリドン（共可溶化剤のみ）など、ポリオキシエ
チレン化された脂肪族アルコールたとえばブリシュ（Ｂ
ｒ１ｊ’）など、ポリオキシエチレン化された脂肪酸の
エステルたとえばクレモホア（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲ）
、ミルシュ□Ｊｙｒ ＪＲ）など、ポリソルベートたと
えばツイーン（Ｔｗｅｅｎｓ ） 。
ポリプロピレングリコールのポリオキシエチレン誘導体
たとえばプルロニクス（ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＲ）テあっ
てもよい。
たとえばプルロニクス（ＰｌｕｒｏｎｉｃｓＲ）テあっ
てもよい。
特に好ましい共可溶化剤はポリビニルピロリドンである
。
。
適当な浸透圧調節剤はたとえば塩化ナトリウム、デキス
トロース、乳糖、マンニトールなどの生理学的に許容し
うる無機のクロリドである。
トロース、乳糖、マンニトールなどの生理学的に許容し
うる無機のクロリドである。
生理学的投与に適当な防腐剤はたとえばｐ−ヒドロキシ
安息香酸のエステル（たとえばメチル、エチル、プロピ
ルおよびブチルエステルまたはそれらの混合物）、クロ
ロクレゾールなどであってもよい。
安息香酸のエステル（たとえばメチル、エチル、プロピ
ルおよびブチルエステルまたはそれらの混合物）、クロ
ロクレゾールなどであってもよい。
上記の溶媒および共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤は単独でか、またはそれらの２種あるいは数種の混合
物として使用することができる。
剤は単独でか、またはそれらの２種あるいは数種の混合
物として使用することができる。
好ましい溶媒の例は水、エタノール、ポリエチレングリ
コールおよびジメチルアセトアミドならびに種々の割合
のこれらの溶媒混合物である。水は特に好ましい溶媒で
ある。
コールおよびジメチルアセトアミドならびに種々の割合
のこれらの溶媒混合物である。水は特に好ましい溶媒で
ある。
所望によりｐＨを２．５から約５．０までの範囲内に調
節するために生理学的に許容しうる酸を加えてもよい。
節するために生理学的に許容しうる酸を加えてもよい。
酸は任意の生理学的に許容しうる醒たとえば塩酸、臭化
水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機の鉱酸、または有
機酸たとえば酢ば、こはく酸、酒石酸、アスコルビン酸
、くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸など、または敵性の生理学的に許
容しうる緩衝液たとえば塩化物緩衝液、酢酸塩緩衝液、
燐ば塩緩衝液であってもよい。
水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの無機の鉱酸、または有
機酸たとえば酢ば、こはく酸、酒石酸、アスコルビン酸
、くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸など、または敵性の生理学的に許
容しうる緩衝液たとえば塩化物緩衝液、酢酸塩緩衝液、
燐ば塩緩衝液であってもよい。
約５〜約５．５のｎＨ値を得るためには通常酸を添加す
る必要はなく、所望により単に、生理学的に許容しうる
緩衝液たとえば上記の緩衝液の一つを添加するだけでよ
い。
る必要はなく、所望により単に、生理学的に許容しうる
緩衝液たとえば上記の緩衝液の一つを添加するだけでよ
い。
約５．５〜６．５のｐＨ値を得るためには生理学的に許
容しうるアルカリ化剤たとえば水酸化す） ＩＪウム、
モノ、ジまたはトリエタノールアミンなど、あるいは好
ましくは緩衝液たとえば燐酸塩緩衝液、トリス（ＴＲＩ
Ｉ３）緩衝液などを添加する必要がある。
容しうるアルカリ化剤たとえば水酸化す） ＩＪウム、
モノ、ジまたはトリエタノールアミンなど、あるいは好
ましくは緩衝液たとえば燐酸塩緩衝液、トリス（ＴＲＩ
Ｉ３）緩衝液などを添加する必要がある。
本発明の即時使用可能な溶液に対して好ましいｐＨ範囲
は２．５〜５．５、特に約３〜約５．２であり、約３の
ｐＨおよび約５のｐＨが特に好ましい値である。
は２．５〜５．５、特に約３〜約５．２であり、約３の
ｐＨおよび約５のｐＨが特に好ましい値である。
本発明の溶液においてアントラサイクリングリコシドの
濃度は広い範囲で、好ましくはａ１ｑ／−〜１００岬／
−１特ＫＯ９１η／ｄ〜５０巧／ゴ、最も好ましくは１
〜／ｍ１〜２０ｔｓｌ／１ｒｔＯ間で変えることができ
る。
濃度は広い範囲で、好ましくはａ１ｑ／−〜１００岬／
−１特ＫＯ９１η／ｄ〜５０巧／ゴ、最も好ましくは１
〜／ｍ１〜２０ｔｓｌ／１ｒｔＯ間で変えることができ
る。
好ましい濃度範囲は種々のアントラサイクリングリフシ
トでわずかに異なる。従ってたとえばドキソルビシンの
好ましい濃度は約２岬／−〜５０Ｍ１／−１好ましくは
２ｍｇ／ｍｌ〜２０■／ｄであり、特に適当な値は２ｗ
ｙ／−および５Ｍｆ／ｄでるる。同様の濃度は４′−エ
ビ−ドキソルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシ
ンおよび４′−デスオキシ−４１−ヨード−ドキソルビ
シンに対しても好ましい。ダウノルビシンおよび４−デ
メトキシ−ダウノルビシンに対して好ましい濃度範囲は
α１〜／ｄ〜５０ｍｇ／ｍｌ１好まり、 ＜は１岬／−
〜２０岬／−であり、１ｍｇ／ｍｌおよび５１１９／ｓ
ｗ／の濃度が特に適当である。
トでわずかに異なる。従ってたとえばドキソルビシンの
好ましい濃度は約２岬／−〜５０Ｍ１／−１好ましくは
２ｍｇ／ｍｌ〜２０■／ｄであり、特に適当な値は２ｗ
ｙ／−および５Ｍｆ／ｄでるる。同様の濃度は４′−エ
ビ−ドキソルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシ
ンおよび４′−デスオキシ−４１−ヨード−ドキソルビ
シンに対しても好ましい。ダウノルビシンおよび４−デ
メトキシ−ダウノルビシンに対して好ましい濃度範囲は
α１〜／ｄ〜５０ｍｇ／ｍｌ１好まり、 ＜は１岬／−
〜２０岬／−であり、１ｍｇ／ｍｌおよび５１１９／ｓ
ｗ／の濃度が特に適当である。
アントラサイクリングリコシド溶液に対して適当な包装
は非経口的に使用するように意図されたすべての公認さ
れた容器たとえばプラスチック製およびガラス製の容器
、即時使用可能な注射器などであってもよい。好ましい
容器は密封されたガラス製の容器、たとえばバイアルま
たはアンプルである。
は非経口的に使用するように意図されたすべての公認さ
れた容器たとえばプラスチック製およびガラス製の容器
、即時使用可能な注射器などであってもよい。好ましい
容器は密封されたガラス製の容器、たとえばバイアルま
たはアンプルである。
本発明の特に好ましい特徴により、生理学的に許容°し
うる溶媒に溶解されたドキソルビシンの生理学的に許容
しうる塩を本質的に含有し、凍結乾燥製剤から再調製す
る必要がな（，２，５〜６．５のｐＨを有する滅菌され
、発熱物質を含まないドキソルビシンの溶液が提供され
る。
うる溶媒に溶解されたドキソルビシンの生理学的に許容
しうる塩を本質的に含有し、凍結乾燥製剤から再調製す
る必要がな（，２，５〜６．５のｐＨを有する滅菌され
、発熱物質を含まないドキソルビシンの溶液が提供され
る。
上記に示された本発明の好ましい特徴において、ドキソ
ルビシンの生理学的に許容しうる塩は、無接の鉱酸たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの塩、ま
たは有機酸たとえば酢酸、こはく酸、酒石酸、アスコル
ビン酸、くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸などとの塩であってもよい
。塩酸塩は特に好ましい塩である。
ルビシンの生理学的に許容しうる塩は、無接の鉱酸たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸などの塩、ま
たは有機酸たとえば酢酸、こはく酸、酒石酸、アスコル
ビン酸、くえん酸、グルタミン酸、安息香酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸などとの塩であってもよい
。塩酸塩は特に好ましい塩である。
本発明の好ましい特徴として、上記に示された溶液に対
して適当な溶媒、共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤は本明細書中前記に列挙されたものと同一であっても
よい。水は特に好ましい溶媒である。
して適当な溶媒、共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤は本明細書中前記に列挙されたものと同一であっても
よい。水は特に好ましい溶媒である。
また所望によりｐＨを２．５〜約５に調節するために加
えることができる生理学的に許容しうる酸。
えることができる生理学的に許容しうる酸。
および所望によりｐＨを約５．５〜＆５の値に調節する
ために加えることができるアルカリ化剤は、前記に記載
されたものの一つでらってもよい。
ために加えることができるアルカリ化剤は、前記に記載
されたものの一つでらってもよい。
上記の好ましい溶液のｐＨを２．５〜約５の値に調節す
ることが所望される場合には、塩酸は特に好ましい酸で
ある。本発明による上記の好ましい溶液に対する好まし
いＴｊＨ値は２．５〜５．５、特に約３〜約５．２であ
り、３および５のｐ［（値が特に好ましい。
ることが所望される場合には、塩酸は特に好ましい酸で
ある。本発明による上記の好ましい溶液に対する好まし
いＴｊＨ値は２．５〜５．５、特に約３〜約５．２であ
り、３および５のｐ［（値が特に好ましい。
上記の好ましい特徴においてドキソルビシンの濃度は０
．１〜／−〜１ｏｏｉｖ／−の広い範囲内で変えること
ができるが、好ましい濃度は２ｖｑ／ｒｎｔ〜５０１１
％ｌ／ｆｎｔであり、最も好ましくは２”ｌ’／ｍ〜２
０ｑ／−である。特に好ましいドキソルビシン濃度の例
は２■／ｌｎｔおよび５ｑ／−である。
．１〜／−〜１ｏｏｉｖ／−の広い範囲内で変えること
ができるが、好ましい濃度は２ｖｑ／ｒｎｔ〜５０１１
％ｌ／ｆｎｔであり、最も好ましくは２”ｌ’／ｍ〜２
０ｑ／−である。特に好ましいドキソルビシン濃度の例
は２■／ｌｎｔおよび５ｑ／−である。
また本発明により２．５〜６．５のｐＨを有する滅菌さ
れ、発熱物質を含まないアントラサイクリングリコシド
の溶液の製造法が提供され、その方法は凍結乾燥製剤の
形態ではないアントラサイクリングリコシドの生理学的
に許容しうる塩を生理学的に許容しうる溶媒に溶解し、
場合によりそのｐＨを所望される上記の範囲内に調節す
るために生理学的に許容しうる酸または緩衝液を加え、
そして得られる溶液を滅菌濾過器に通すことからなる。
れ、発熱物質を含まないアントラサイクリングリコシド
の溶液の製造法が提供され、その方法は凍結乾燥製剤の
形態ではないアントラサイクリングリコシドの生理学的
に許容しうる塩を生理学的に許容しうる溶媒に溶解し、
場合によりそのｐＨを所望される上記の範囲内に調節す
るために生理学的に許容しうる酸または緩衝液を加え、
そして得られる溶液を滅菌濾過器に通すことからなる。
その溶液を滅菌濾過器に通すまえに、１種または数種の
他の成分たとえば共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤たとえば前記の種類のものをその溶液に加えることが
できる。
他の成分たとえば共可溶化剤、浸透圧調節剤および防腐
剤たとえば前記の種類のものをその溶液に加えることが
できる。
本発明の溶液の場合には、活性物質であるアントラサイ
クリングリコシドの濃度が５０１η／ゴおよびそれ以上
でさえあるような極めて高濃度の組成物を得ることがで
きる。このことにより現在入手可能な凍結乾燥製剤を使
用するよりもはるかに有利になる。後者の場合には主と
して食塩水を使用して再調製を行う際に溶解度の問題に
遭遇するので、高濃度のアントラサイクリングリコシド
を難なく得ることはできない。凍結乾燥ケーク中に賦形
剤たとえば乳糖が存在すること、そして活性物質に対し
て一般的にその割合が高いこと（活性物質１部らたり賦
形剤５部までの場合でさえ）は溶解度に対して負の作用
を及ぼすので、特にアントラサイクリングリコシドの濃
度が２ｔｑ／−よりも高い場合には凍結乾燥ケークを溶
解する際に困難を生じるであろう。
クリングリコシドの濃度が５０１η／ゴおよびそれ以上
でさえあるような極めて高濃度の組成物を得ることがで
きる。このことにより現在入手可能な凍結乾燥製剤を使
用するよりもはるかに有利になる。後者の場合には主と
して食塩水を使用して再調製を行う際に溶解度の問題に
遭遇するので、高濃度のアントラサイクリングリコシド
を難なく得ることはできない。凍結乾燥ケーク中に賦形
剤たとえば乳糖が存在すること、そして活性物質に対し
て一般的にその割合が高いこと（活性物質１部らたり賦
形剤５部までの場合でさえ）は溶解度に対して負の作用
を及ぼすので、特にアントラサイクリングリコシドの濃
度が２ｔｑ／−よりも高い場合には凍結乾燥ケークを溶
解する際に困難を生じるであろう。
本発明の溶液は良好な安定性を特徴とする。
異なったｐＨおよび濃度を有する種々の溶媒中の溶液は
薬学的製剤の貯’ＮＵ／Ｃ対して認められている温度で
長期間安定であることが見い出された。
薬学的製剤の貯’ＮＵ／Ｃ対して認められている温度で
長期間安定であることが見い出された。
このことは以下の実施例で説明される。
活性剤であるアントラサイクリングリコシドの抗ＭＥＩ
ｔ活性はよく知られているので、本発明の薬学的組成物
は人および動物の両方において腫瘍を治療するのに有用
である。治療することができる腫瘍の例はたとえば骨形
成性および軟質組織の肉腫を含めて肉腫、癌たとえば乳
房、肺、膀胱、甲状線、前立腺および卵巣の癌、ホジキ
ンおよび非ホジキンリンパ腫を含めてリンノ牒、神旺芽
腫、黒色腫、骨髄腫、ウイルムス腫瘍および急性リンパ
芽球白血病および急性骨髄芽球白血病を含めて白血病で
ある。
ｔ活性はよく知られているので、本発明の薬学的組成物
は人および動物の両方において腫瘍を治療するのに有用
である。治療することができる腫瘍の例はたとえば骨形
成性および軟質組織の肉腫を含めて肉腫、癌たとえば乳
房、肺、膀胱、甲状線、前立腺および卵巣の癌、ホジキ
ンおよび非ホジキンリンパ腫を含めてリンノ牒、神旺芽
腫、黒色腫、骨髄腫、ウイルムス腫瘍および急性リンパ
芽球白血病および急性骨髄芽球白血病を含めて白血病で
ある。
治療することができる特定の腫瘍の例はメロニイサルコ
ーマウイルス（Ｍｅｌｏｎｅｙ ＳａｒｃＯｍｔｖｉｒ
ｕｓ）、サルコーマ１８０アシテス（１３ａｒｃｏｍａ
１８０ Ａｓｃｉｔｅｓ）、ソリッドサルコーマ１８０
（Ｓｏｌｉｄｓａｒｃｏｍａ １８０ ）、移植可能
なグロス白血病、Ｌ１２１０白血病およびリンパ性Ｐ３
８８白血病である。
ーマウイルス（Ｍｅｌｏｎｅｙ ＳａｒｃＯｍｔｖｉｒ
ｕｓ）、サルコーマ１８０アシテス（１３ａｒｃｏｍａ
１８０ Ａｓｃｉｔｅｓ）、ソリッドサルコーマ１８０
（Ｓｏｌｉｄｓａｒｃｏｍａ １８０ ）、移植可能
なグロス白血病、Ｌ１２１０白血病およびリンパ性Ｐ３
８８白血病である。
従って本発明により、また腫瘍特に上記の腫瘍の一つの
成長を抑制する方法が提供され、それは上記の腫瘍にか
かつている患者に、その腫瘍の成長を抑制するのに充分
な量の活性物質を含有する本発明の注射溶液を投与する
ことからなる。
成長を抑制する方法が提供され、それは上記の腫瘍にか
かつている患者に、その腫瘍の成長を抑制するのに充分
な量の活性物質を含有する本発明の注射溶液を投与する
ことからなる。
本発明の注射溶液は種々の可能な投与計画に従って迅速
な静脈内注射または注入により投与される。ドキソルビ
シンに対する適当な投与計画は１回の迅速な注入として
体表面ｍ２アたり活性物質６０〜７５ｗ９を投与し、そ
して２１日間くり返す。別の計画では１日あたり３０■
／ｍ ２を静脈内経路により３日間投与し、２８日ごと
にくり返す。４′−二ビードキソルビシンおよび４′−
デスオキシ−ドキソルビシンに対する適当な投与量はた
とえば１回の注入で投与する場合７５〜９０ｗｑ／ｆｉ
２であり２１日目にくりかえされる。
な静脈内注射または注入により投与される。ドキソルビ
シンに対する適当な投与計画は１回の迅速な注入として
体表面ｍ２アたり活性物質６０〜７５ｗ９を投与し、そ
して２１日間くり返す。別の計画では１日あたり３０■
／ｍ ２を静脈内経路により３日間投与し、２８日ごと
にくり返す。４′−二ビードキソルビシンおよび４′−
デスオキシ−ドキソルビシンに対する適当な投与量はた
とえば１回の注入で投与する場合７５〜９０ｗｑ／ｆｉ
２であり２１日目にくりかえされる。
同様の投与量はまた４′−デスオキシ−４′−ヨード−
ドキソルビシンに対しても有用でろる。
ドキソルビシンに対しても有用でろる。
イダルビシンすなわち４−デメトキシ−ダウノルビシン
はたとえば非乳頭腫を治療する場合には１３〜１５１１
ｖ／ｍ２の１回投与量で２１日ごとに静脈内に投与する
ことができるが、白血病を治療する場合には好ましい投
与計画はたとえば１日あたり１０〜１２１Ｆ／ｆｆ１２
を３日間静脈内経路により投与し、１５〜２１日ごとに
くり返すことである。同様の投与量はたとえばダウノル
ビシンにも適用することができる。
はたとえば非乳頭腫を治療する場合には１３〜１５１１
ｖ／ｍ２の１回投与量で２１日ごとに静脈内に投与する
ことができるが、白血病を治療する場合には好ましい投
与計画はたとえば１日あたり１０〜１２１Ｆ／ｆｆ１２
を３日間静脈内経路により投与し、１５〜２１日ごとに
くり返すことである。同様の投与量はたとえばダウノル
ビシンにも適用することができる。
本発明をさらによく理解せしめるために以下に実施例を
めげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。
めげて説明するが、本発明はそれらにより限定されるも
のではない。
実施例に関して即時使用可能な溶液の安定性の対照は以
下の実験条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）により行われた。
下の実験条件で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ
）により行われた。
液体クロマトグラフ バリアン５０１０型分光光度計
ナラエル８フ００型 積分記録計 パリアンＣＤＳ ４０１凰注入パルプ
１０ ｒｎｃＬのサンプルチューブラ有スるレ
オダイン７１２５型 平均粒子サイズ１０ ｎｏｃｍ ） カラム温度 周囲温度（約２２℃±２℃）そして脱
気したもの、 移動相の流量 １．５ ｄｌ ｍｉｎ分析波長
２５４±１ ｎｍ 積分計の感度 ５１２ チャート速度 １０／ｍｉｎ これらの条件下でアントラサイクリングリコシドのピー
クは約６分の保持時間を示した。得られた結果は実施例
に添付された表に記載されている。初期アッセイの９０
チが期待できろ時間（ｔｏＯ値）を決定するためにアレ
ニウスのプロットに従って分析データの外挿が行われた
。
ナラエル８フ００型 積分記録計 パリアンＣＤＳ ４０１凰注入パルプ
１０ ｒｎｃＬのサンプルチューブラ有スるレ
オダイン７１２５型 平均粒子サイズ１０ ｎｏｃｍ ） カラム温度 周囲温度（約２２℃±２℃）そして脱
気したもの、 移動相の流量 １．５ ｄｌ ｍｉｎ分析波長
２５４±１ ｎｍ 積分計の感度 ５１２ チャート速度 １０／ｍｉｎ これらの条件下でアントラサイクリングリコシドのピー
クは約６分の保持時間を示した。得られた結果は実施例
に添付された表に記載されている。初期アッセイの９０
チが期待できろ時間（ｔｏＯ値）を決定するためにアレ
ニウスのプロットに従って分析データの外挿が行われた
。
この分析データの処理方法はよく知られていて、広く使
用されており、そして当業において記載されている。た
とえば［薬剤の化学的安定性（Ｃｈｅ−ｍｉｃａｌ、
８ｔａｂｉ１ｊ、ｔｙ ｏｆ ＰｈａｒｍＰＬｃｅｕｔ
ｉｃａｌｌｌ）Ｊケネットエイコナーズ、ゴートンエル
アミトン、ロイドケノン（Ｋｅｎｎｅｔ Ａ、 Ｃｏｎ
ｎ０ｒｓ、Ｇ Ｏｒ ｄ Ｏｎ ＴＪ −Ａｌｎ１ｄｏ
ｎ ５Ｌｌｏｙｄ Ｋθｎｎｏｎ ）代著、ジョンワイ
リーアンドサンズ社発行にューヨーク）１９７９年を参
照されたい。
用されており、そして当業において記載されている。た
とえば［薬剤の化学的安定性（Ｃｈｅ−ｍｉｃａｌ、
８ｔａｂｉ１ｊ、ｔｙ ｏｆ ＰｈａｒｍＰＬｃｅｕｔ
ｉｃａｌｌｌ）Ｊケネットエイコナーズ、ゴートンエル
アミトン、ロイドケノン（Ｋｅｎｎｅｔ Ａ、 Ｃｏｎ
ｎ０ｒｓ、Ｇ Ｏｒ ｄ Ｏｎ ＴＪ −Ａｌｎ１ｄｏ
ｎ ５Ｌｌｏｙｄ Ｋθｎｎｏｎ ）代著、ジョンワイ
リーアンドサンズ社発行にューヨーク）１９７９年を参
照されたい。
「テフロン（ｔｅｆｌｏｎ）Ｊという用語はテア０／（
ＴｅｆｌｏｎＴＭ）を表わす。
ＴｅｆｌｏｎＴＭ）を表わす。
実施例 １
８０バイプル （１バイアル
組 成 に対して に対して）ドキソルビシン
塩販塩 ［Ｌ８Ｆ （１０９）注射用水通ｉ
Ｑ、４ｔにする （５ｔＩＬｔにする）窒
素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９（ｌｉに
ドキソルビシン塩酸塩（０，８Ｏｒ）を溶解した。この
溶液のｐＨは調節しなかった。つぎに脱気した注射用水
をさらに加えてこの溶液をその最終容量（［Ｌ４０ｔ）
にした。
塩販塩 ［Ｌ８Ｆ （１０９）注射用水通ｉ
Ｑ、４ｔにする （５ｔＩＬｔにする）窒
素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９（ｌｉに
ドキソルビシン塩酸塩（０，８Ｏｒ）を溶解した。この
溶液のｐＨは調節しなかった。つぎに脱気した注射用水
をさらに加えてこの溶液をその最終容量（［Ｌ４０ｔ）
にした。
この溶液を窒素加圧下で０．２２μの微孔性の膜に通し
て炉遇した。その溶液５−を５／７−の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て炉遇した。その溶液５−を５／７−の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加
速した安定性の対照）および４℃で、６週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および１２週
間まで（４℃）貯蔵した。
速した安定性の対照）および４℃で、６週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および１２週
間まで（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ，ｌを使用して得られた安定性のデータはつぎの
表１に記載される。
ＰＬＣ，ｌを使用して得られた安定性のデータはつぎの
表１に記載される。
５１ｇ／−の濃度でドキンルビシン塩酸塩を、または２
１ｇ／ゴおよび５ｊＩｇ／ゴの濃度で４′−二ビードキ
ンルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′
−デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノ
ルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩
として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デー
タを得ることができる。
１ｇ／ゴおよび５ｊＩｇ／ゴの濃度で４′−二ビードキ
ンルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′
−デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノ
ルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩
として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デー
タを得ることができる。
実施例 ２
組 成 ８０バイアルに対して （１バイアル
に対して）ドキンルビシン塩酸塩 ０．８ｆ
（１０Ｑ）ａ１Ｎ塩酸塩 適量 −１
３にする （声６にする）注射用水 適ｆｉｔ
ｏ、ａｔｒｃする （５＃Ｉ／にする）
窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキンルビシン塩酸塩（Ｑ、８？）を溶解した。つｒ
に塩酸を滴加してその溶液の−を３に調節した。つきに
脱気した注射用水をさらだ加えてこの溶液をその液絡容
量（α４１）にした。
に対して）ドキンルビシン塩酸塩 ０．８ｆ
（１０Ｑ）ａ１Ｎ塩酸塩 適量 −１
３にする （声６にする）注射用水 適ｆｉｔ
ｏ、ａｔｒｃする （５＃Ｉ／にする）
窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％量
にドキンルビシン塩酸塩（Ｑ、８？）を溶解した。つｒ
に塩酸を滴加してその溶液の−を３に調節した。つきに
脱気した注射用水をさらだ加えてこの溶液をその液絡容
量（α４１）にした。
この溶液を窒素加圧下で０．２２μの微孔性の膜に通し
て一過した。その溶液５−を５／７−の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て一過した。その溶液５−を５／７−の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５℃、４５℃、および５５℃の温度で（加
速した安定性の対熱）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および１２週
間まで（４℃）貯賦した。
速した安定性の対熱）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および１２週
間まで（４℃）貯賦した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＯ）を部用して得られた安定性のデータはつぎの表
２に記載される。
ＰＬＯ）を部用して得られた安定性のデータはつぎの表
２に記載される。
５１ｙ／−の濃度でドキンルビシン塩酸塩を、または２
ｍｔｉ／−および５１ｍ！？／ｄの嬢度で４′−二ビー
ドキンルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、
４′−デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダ
ウノルビシン筐たは４−デメトキシダウノルビシン＠酸
塩として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デ
ータを得ることができる。
ｍｔｉ／−および５１ｍ！？／ｄの嬢度で４′−二ビー
ドキンルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、
４′−デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダ
ウノルビシン筐たは４−デメトキシダウノルビシン＠酸
塩として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デ
ータを得ることができる。
実施例 ３
組 成 ８０バイアルに対して （１バイアル
に対して）ドキソルビシン塩−ａ（１（１００＃）０．
１Ｎ塩は塩 適ｉｔ 關６にする β１３
にする）注射用水 適−ｊｉ Ｏ，４ｔにす
る （５−にする）窒素を吹き込むことＫより脱気し
た注射用水の９０％ｉＫドキンルビシン塩酸塩（ａｏｒ
）を溶解した。つぎに塩酸を滴加してその溶液の声を３
に調節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこ
の溶液をその最終容量（０，４ｔ）にした。
に対して）ドキソルビシン塩−ａ（１（１００＃）０．
１Ｎ塩は塩 適ｉｔ 關６にする β１３
にする）注射用水 適−ｊｉ Ｏ，４ｔにす
る （５−にする）窒素を吹き込むことＫより脱気し
た注射用水の９０％ｉＫドキンルビシン塩酸塩（ａｏｒ
）を溶解した。つぎに塩酸を滴加してその溶液の声を３
に調節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこ
の溶液をその最終容量（０，４ｔ）にした。
この溶液を窒素加圧下で０．２２μの微孔性の膜に通し
て瀝過した。その溶＃５ｒｎｔを５／７−の容量を有す
るタイプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそ
のバイアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密
封し、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て瀝過した。その溶＃５ｒｎｔを５／７−の容量を有す
るタイプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそ
のバイアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密
封し、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および５５℃）および１２週
間まで（４℃）貯蔵した。
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および５５℃）および１２週
間まで（４℃）貯蔵した。
活性を測定するため罠高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＯ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
６に記載される。
ＰＬＯ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
６に記載される。
同じ２０１１１Ｆ／−の濃度で４′−二ビードキソルビ
シンまたハ４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩
として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デー
タを得ることができる。
シンまたハ４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩
として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デー
タを得ることができる。
実施例 ４
組 成 ８０バイアルに対して（１バイアルに
対して）ドキンルビシン塩酸塩 α８（１（１１０
１！ｉ＋）ポリビニルピロリドン ２０．００Ｆ
（２５α０ｉｌｙ）注射用水 適量
α４ｏｔにする （５，０−にする）窒素を吹き込むこ
とにより脱気した注射用水の９０％量にドキソルビシン
塩醒塩（ｏ、８０Ｆ）を溶解した。この溶液の〆！は調
節しなかった。
対して）ドキンルビシン塩酸塩 α８（１（１１０
１！ｉ＋）ポリビニルピロリドン ２０．００Ｆ
（２５α０ｉｌｙ）注射用水 適量
α４ｏｔにする （５，０−にする）窒素を吹き込むこ
とにより脱気した注射用水の９０％量にドキソルビシン
塩醒塩（ｏ、８０Ｆ）を溶解した。この溶液の〆！は調
節しなかった。
窒素を吹き込みながら攪拌下でポリビニルピロリドンを
加えて溶解した。つぎに脱気した注射用水をさらに加え
てこの溶液をその最終容量（α４０ｔ）にした。
加えて溶解した。つぎに脱気した注射用水をさらに加え
てこの溶液をその最終容量（α４０ｔ）にした。
この溶液を窒素加圧下で０．２２μの微孔性の膜に通し
て濾過した。その溶液５−を５／７−の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て濾過した。その溶液５−を５／７−の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加
速した安定性の対照）および４℃で、６週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および８週間
まで（４℃）貯蔵した。
速した安定性の対照）および４℃で、６週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および８週間
まで（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために＾速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
４に記載される。
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
４に記載される。
５η／−の濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２ｍ
９／−および５１ｇ／−の濃度で４′−二ビードキソル
ビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デ
スオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビ
シンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩とし
て含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを
得ることができる。
９／−および５１ｇ／−の濃度で４′−二ビードキソル
ビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−デ
スオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノルビ
シンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩とし
て含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データを
得ることができる。
実施例 ５
組 成 印バイアルに対して （１バイアル
に対して）ドキソルビシン塩酸塩 α８００−
Ｐ Ｃ１［１００Ｑ）Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド ０．０６０ｔ （０，７５ｍ
）プロピレングリコール （１，□ａ９ｚ
（α６０−）エタノール α０１２ｔ（
α１５−）０．１Ｎ塩酸 適ｉ ｐＨ３にす
る （ｐＨ３にする）注射用水 適量
０．４０１Ｃする （５，００−にする）窒素を吹き
込むことによシ脱気した注射用水の９０％量にドキソル
ビシン塩酸塩（０，８０ｏｆ）を溶解した。窒素を吹き
込みながら攪拌下で順次ＫＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、プロピレングリコールおよびエタノールを加えた。
に対して）ドキソルビシン塩酸塩 α８００−
Ｐ Ｃ１［１００Ｑ）Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド ０．０６０ｔ （０，７５ｍ
）プロピレングリコール （１，□ａ９ｚ
（α６０−）エタノール α０１２ｔ（
α１５−）０．１Ｎ塩酸 適ｉ ｐＨ３にす
る （ｐＨ３にする）注射用水 適量
０．４０１Ｃする （５，００−にする）窒素を吹き
込むことによシ脱気した注射用水の９０％量にドキソル
ビシン塩酸塩（０，８０ｏｆ）を溶解した。窒素を吹き
込みながら攪拌下で順次ＫＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、プロピレングリコールおよびエタノールを加えた。
つぎに塩酸を滴加してその溶液の−を５ｔｉｃｐ）ｉ４
節した。
節した。
つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその
最終容量（α４００ｔ）にした。
最終容量（α４００ｔ）にした。
この溶液を窒素加圧下でａ２２μの微孔性の膜に通して
濾過した。その溶液５−をｊ−の容量を有するタイプＩ
の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイアル
をクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さら
にアルミニウムキャップで密封した。
濾過した。その溶液５−をｊ−の容量を有するタイプＩ
の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバイアル
をクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し、さら
にアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および８週間
まで（４℃）貯蔵した。
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および８週間
まで（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬりを使用して得られた安定性のデータはつぎの表５
に記載される。
ＰＬりを使用して得られた安定性のデータはつぎの表５
に記載される。
５ｍｙ／−の応変でドキンルビシン塩酸塩を、または２
１９／−および５ＭＦＩ／−の濃度で４′−二ビードキ
ンルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４’
−７’スオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウ
ノルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸
塩として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デ
ータを得ることができろ。
１９／−および５ＭＦＩ／−の濃度で４′−二ビードキ
ンルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４’
−７’スオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウ
ノルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸
塩として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デ
ータを得ることができろ。
実施例 ６
組 成 ８０バイア材こ対して （１バイアルに
対して）ドキソルビシン塩飲塩 ０．８ｒ
（１［１０叩）ポリビニルピロリドン ２αＯ
ｆ （２５０，０１９）α１Ｎ塩酸 適量
μｍ３にする （聞３にする）注射用水 適
量 ａｌにする （５，［１ｍｔＫする）窒素
を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％蓋にド
キンルビシン塩酸塩（０８り）を溶解した。窒素を吹き
込みながら攪拌下でポリビニルピロリドンを加えて溶解
した。つＩ’１Ｃｆｉ酸を滴加してその溶液の田を５に
調節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの
溶液をその最終容ｔ（Ｄ、４ｔ）にした。
対して）ドキソルビシン塩飲塩 ０．８ｒ
（１［１０叩）ポリビニルピロリドン ２αＯ
ｆ （２５０，０１９）α１Ｎ塩酸 適量
μｍ３にする （聞３にする）注射用水 適
量 ａｌにする （５，［１ｍｔＫする）窒素
を吹き込むことにより脱気した注射用水の９０％蓋にド
キンルビシン塩酸塩（０８り）を溶解した。窒素を吹き
込みながら攪拌下でポリビニルピロリドンを加えて溶解
した。つＩ’１Ｃｆｉ酸を滴加してその溶液の田を５に
調節した。つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの
溶液をその最終容ｔ（Ｄ、４ｔ）にした。
この溶液を窒素加圧下でＣＬ２２μの微孔性の膜に通し
て一過した。その溶液５−を５／７−の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イプルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て一過した。その溶液５−を５／７−の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イプルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した、バイアル
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
を５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加速した安
定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５℃）、４
週間まで（４５℃および３５℃）および８週間まで（４
℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
６に記載される。
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
６に記載される。
５ ｍｙ ／ ｍｌの濃度でドキンルビシン塩酸塩を、
または２１９／−および５冨ｇ／−の濃度で４′−エピ
−ドキソルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン
、４′−デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、
ダウノルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを
塩酸塩として含有する同様の溶液に対しても同様の安定
性データを得ることができる。
または２１９／−および５冨ｇ／−の濃度で４′−エピ
−ドキソルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン
、４′−デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、
ダウノルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを
塩酸塩として含有する同様の溶液に対しても同様の安定
性データを得ることができる。
実施例 ７
組 成 ８０／４イアルに対して （１バイア
ルに対して）ドキンルビシン塩酸塩 α００ｔ
（１０αＯ１ｇ）Ｎ、Ｎ−）メチルアセトア
ミド Ｑ、１２ｔ （１，５ｍ）Ｑ、ＩＮ
塩酸 適：ｋ ｐＪ（３にする （声３
にする）注射用水 適量 ｃＬ４０ｔＫする
（５，０−にする）窒素を吹き込むことにより脱気
した注射用水の９０％量にドキンルビシン塩酸塩（ａｏ
ｏｒ）を溶解した。窒素を吹き込みながら撹拌下でＮ、
Ｎ ＋、ジメチルアセトアミドを加えた。つぎに塩酸を
滴加してその溶液の−を５に調節した。
ルに対して）ドキンルビシン塩酸塩 α００ｔ
（１０αＯ１ｇ）Ｎ、Ｎ−）メチルアセトア
ミド Ｑ、１２ｔ （１，５ｍ）Ｑ、ＩＮ
塩酸 適：ｋ ｐＪ（３にする （声３
にする）注射用水 適量 ｃＬ４０ｔＫする
（５，０−にする）窒素を吹き込むことにより脱気
した注射用水の９０％量にドキンルビシン塩酸塩（ａｏ
ｏｒ）を溶解した。窒素を吹き込みながら撹拌下でＮ、
Ｎ ＋、ジメチルアセトアミドを加えた。つぎに塩酸を
滴加してその溶液の−を５に調節した。
つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその
最終容量（α４０ｔ）にした。
最終容量（α４０ｔ）にした。
この溶液を窒素加圧下で（１２２μの微孔性の膜に通し
てｒ過した。その溶液５ｗＩｔを５／７−の容量を有す
るタイプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそ
のバイアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密
封し、さらにアルミニウムキャップで密封した。
てｒ過した。その溶液５ｗＩｔを５／７−の容量を有す
るタイプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそ
のバイアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密
封し、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５℃、４５℃、および３５℃の温度で（加
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および８週間
まで（４℃）貯蔵した。
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および８週間
まで（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
７に記載される。
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
７に記載される。
同じ２０ｑ／ｖａｔの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ンまたは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
ンまたは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
実施例 ８
組 成 （資）バイアルに対して （１バイアルに
対して）ドキンルビシン塩酸塩 Ｑ、８（１（１０
，０■）エタノール Ｑ、１２ｔ （１，
５ｍ）０１Ｎ塩酸 ｉ量 ｐＨ３にする （
声３にする）注射用水 適−Ｈａ、ａａｔｖｃする （
５，０艷にする）窒素を吹き込むことにより脱気した注
射用水の９０％ｉＫドキンルビシン塩酸塩（ｌｌＬ８０
ｆ）を溶解した。窒素を吹き込みなから拉拌下でエタノ
ールを加えた。つぎＫＣＬ１Ｎ塩酸を滴加してその溶液
の岬を３に調節した。つぎに脱気した注射用水をさらに
加えてこの溶液を七の最終容量（［Ｌ４０ｔ）にした。
対して）ドキンルビシン塩酸塩 Ｑ、８（１（１０
，０■）エタノール Ｑ、１２ｔ （１，
５ｍ）０１Ｎ塩酸 ｉ量 ｐＨ３にする （
声３にする）注射用水 適−Ｈａ、ａａｔｖｃする （
５，０艷にする）窒素を吹き込むことにより脱気した注
射用水の９０％ｉＫドキンルビシン塩酸塩（ｌｌＬ８０
ｆ）を溶解した。窒素を吹き込みなから拉拌下でエタノ
ールを加えた。つぎＫＣＬ１Ｎ塩酸を滴加してその溶液
の岬を３に調節した。つぎに脱気した注射用水をさらに
加えてこの溶液を七の最終容量（［Ｌ４０ｔ）にした。
この溶液を窒素加圧下でＣＬ２２μの微孔性の膜に通し
て一過した。その溶液５１ｆｔを５／７艷の容量を有す
るタイプ■の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそ
のバイアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密
封し、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て一過した。その溶液５１ｆｔを５／７艷の容量を有す
るタイプ■の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそ
のバイアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密
封し、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５℃、４５℃、および５５℃の温度で（加
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および１２週
間まで（４℃）貯蔵した。
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および３５℃）および１２週
間まで（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＯ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
８に記載される。
ＰＬＯ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
８に記載される。
５１−の濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２ ｍ
ｒｗｔ ’ｈよび５冨Ｖ−の濃度で４′−二ビードキソ
ルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−
デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノル
ビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
ｒｗｔ ’ｈよび５冨Ｖ−の濃度で４′−二ビードキソ
ルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−
デスオキシ−４′−ヨード−ドキソルビシン、ダウノル
ビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
実施例 ９
組 放 ８０ノ９アルに対して （１／９ア
ルに対して）ドキソルビシン１便頃 ８．００
０ｆ （１００，００藁Ｖ）Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド ０．０６０ｔ（０，７５ｓｄ）プロピ
レングリコール α０４８ｔ （α
６ｏ−）エタノール α０１２ｔ （０
，１５ｓｄ）０．１Ｎ塩酸 適ｔ 聞５にする
（…５にする）注射用水通］ ０．４００
ｔにする （５，００ぐる）窒素を吹き込むことにより
脱気した注射用水の９０１１にドキソルビシン塩酸塩（
ｓ、ｏｏｏｆ）を溶解した。窒素を吹き込みながら攪拌
下で順次にＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレン
グリコールおよびエタノールを加えた。つぎに塩酸を満
願してその溶液の−を３に調節した。
ルに対して）ドキソルビシン１便頃 ８．００
０ｆ （１００，００藁Ｖ）Ｎ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド ０．０６０ｔ（０，７５ｓｄ）プロピ
レングリコール α０４８ｔ （α
６ｏ−）エタノール α０１２ｔ （０
，１５ｓｄ）０．１Ｎ塩酸 適ｔ 聞５にする
（…５にする）注射用水通］ ０．４００
ｔにする （５，００ぐる）窒素を吹き込むことにより
脱気した注射用水の９０１１にドキソルビシン塩酸塩（
ｓ、ｏｏｏｆ）を溶解した。窒素を吹き込みながら攪拌
下で順次にＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、プロピレン
グリコールおよびエタノールを加えた。つぎに塩酸を満
願してその溶液の−を３に調節した。
つぎに脱気した注射用水をさらに加えてこの溶液をその
最終容ｔ（０，４００６）にした。
最終容ｔ（０，４００６）にした。
この溶液を窒素加圧下で０．２２μの微孔性の膜に通し
て濾過した。その溶液５１１／を５／７−の容量を有す
るタイプ■の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそ
のバイアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密
封し、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て濾過した。その溶液５１１／を５／７−の容量を有す
るタイプ■の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそ
のバイアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密
封し、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５０，４５℃および６５℃の温度で（加速
した安定性の対照）および４Ｃで、３週間まで（ＳＳＣ
）、４週間まで（４５Ｃおよび５５℃）および８週間ま
で（４Ｃ）貯蔵した。
した安定性の対照）および４Ｃで、３週間まで（ＳＳＣ
）、４週間まで（４５Ｃおよび５５℃）および８週間ま
で（４Ｃ）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつき゛の
衣９にム己載される。
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつき゛の
衣９にム己載される。
同じ２０ｍｇ／ｖｄの濃度で４′−エピ−ドキソルビシ
ンまたは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
ンまたは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
実施例 １０
組 成 ８０／９ア＾（対して （１〕９アル
に吋して）ドキン、ルビジン鳩１膨墓 ８．Ｑ
？ （１０αｐ■）ポリビニル
ピロリド７ ２０．Ｏｆ （
２５０，０＠ｆンα１Ｎ塩酸 適量 −３にする
（…５にする）注射用水適量 α４ｔにする
（５，０−にする）窒素な吹き込むことくより脱気
した注射用水の９０％量にドキンルビシン塩酸塩（８，
０％）を溶解した。窒素を吹き込みながら攪拌下でポリ
ビニルピロリドンを加えて溶解した。つぎに塩酸を満願
してその溶液の−を３に調節した。つぎに脱気した注射
用水をさらに加えてこの溶液をその最終容ｔ（Ｑ、４ｔ
）Ｋした。
に吋して）ドキン、ルビジン鳩１膨墓 ８．Ｑ
？ （１０αｐ■）ポリビニル
ピロリド７ ２０．Ｏｆ （
２５０，０＠ｆンα１Ｎ塩酸 適量 −３にする
（…５にする）注射用水適量 α４ｔにする
（５，０−にする）窒素な吹き込むことくより脱気
した注射用水の９０％量にドキンルビシン塩酸塩（８，
０％）を溶解した。窒素を吹き込みながら攪拌下でポリ
ビニルピロリドンを加えて溶解した。つぎに塩酸を満願
してその溶液の−を３に調節した。つぎに脱気した注射
用水をさらに加えてこの溶液をその最終容ｔ（Ｑ、４ｔ
）Ｋした。
この溶液を窒素加圧下で０．２２μの微孔性の膜に通し
て濾過した。その溶液５−を５／７−の容置を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎＫそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て濾過した。その溶液５−を５／７−の容置を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎＫそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５０，４５℃、および３５Ｃの温度で（加
速した安定性の対照）および４Ｃで、３週間まで（５５
Ｃ）、４週間まで（４５℃および３５℃）および８週間
まで（４℃）貯蔵した。
速した安定性の対照）および４Ｃで、３週間まで（５５
Ｃ）、４週間まで（４５℃および３５℃）および８週間
まで（４℃）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
１０に記載される。
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
１０に記載される。
同じ２０１１Ｆ／ｄの濃度で４′−エビードキンルビク
ンまたは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
ンまたは４′−デスオキシ−ドキソルビシンを塩酸塩と
して含有する同様の溶液に対しても同様の安定性データ
を得ることができる。
実施例 １１
組 成 ８０ノ９フルに対して （１）’
ｆ７４ｆｆｆして）ドキンルビシン塩酸塩 ０
８０ｆ （１０，＋Ｃｇ）Ｎ、Ｎツメチル
アセトアミド ０．１２ｔ （１５ｍ）
０．１Ｎ塩鍍 適１ …６にする （−５
にする）注射用水 適ｔ ｏ、ａｏｔにする
（０，５−にする）窒素を吹き込むことにより脱気した
注射用水の９０％量にドキンルビシン塩酸塩（０，８０
？）を溶解した。窒素を吹き込みながら攪拌下でＮ、Ｎ
−ｉ；メチルアセトアミドを加えた。つぎに０．１Ｎ塩
酸を満願してその声を３に調節した。
ｆ７４ｆｆｆして）ドキンルビシン塩酸塩 ０
８０ｆ （１０，＋Ｃｇ）Ｎ、Ｎツメチル
アセトアミド ０．１２ｔ （１５ｍ）
０．１Ｎ塩鍍 適１ …６にする （−５
にする）注射用水 適ｔ ｏ、ａｏｔにする
（０，５−にする）窒素を吹き込むことにより脱気した
注射用水の９０％量にドキンルビシン塩酸塩（０，８０
？）を溶解した。窒素を吹き込みながら攪拌下でＮ、Ｎ
−ｉ；メチルアセトアミドを加えた。つぎに０．１Ｎ塩
酸を満願してその声を３に調節した。
最後に脱気した注射用水を加えてこの溶液をその最終容
量（０，４０ｔ）にした。
量（０，４０ｔ）にした。
この溶液を窒素加圧下で０．２２μの微孔性の膜に通し
て濾過した。その溶液５−を５／７ゴの容量を有するタ
イプ１の無色のガンスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て濾過した。その溶液５−を５／７ゴの容量を有するタ
イプ１の無色のガンスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５０，４５℃、および５５℃の温度で（加
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および５５℃）および８遍間
まで（４Ｃ）貯蔵した。
速した安定性の対照）および４℃で、３週間まで（５５
℃）、４週間まで（４５℃および５５℃）および８遍間
まで（４Ｃ）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの撞
１１に記載される。
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの撞
１１に記載される。
５ ｍＶ−の濃度でドキンルビシン塩酸塩を、または２
厘Ｖ−および５肩Ｖ−の濃度で４′−エビードキノルビ
シン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−エビ
−デスオキシ−４７−ヨートードキソルビシン、ダウノ
ルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩
として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デー
タを得ることができる。
厘Ｖ−および５肩Ｖ−の濃度で４′−エビードキノルビ
シン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、４′−エビ
−デスオキシ−４７−ヨートードキソルビシン、ダウノ
ルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを塩酸塩
として含有する同様の溶液に対しても同様の安定性デー
タを得ることができる。
実施例 １２
組 成 ８０／９アルに対して （１バイアル
に灯して）ドキンルビシン塩酸塩 （１，Ｂ□ｒ
（１０，０１ｇ）プロピレングリコール
０．１２Ｌ （１，５ｍ）０．１Ｎ
塩酸 適せ ≠３にする （關６にする）注
射用水 適ｔ Ｏ，４０ｔにする （５，０
−にする）窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水
の９０％量にドキンルビシン塩酸塩（０，ａｏｙ）を溶
解した。窒素を吹き込みながら攪拌下でプロピレングリ
コールを加えた。つぎに０．１Ｎ塩酸を滴加してその溶
液の−を３に調節した。最後に脱気した注射用水を加え
てこの溶液をその最終容ｆｋ（０，４０ｔ）にした。
に灯して）ドキンルビシン塩酸塩 （１，Ｂ□ｒ
（１０，０１ｇ）プロピレングリコール
０．１２Ｌ （１，５ｍ）０．１Ｎ
塩酸 適せ ≠３にする （關６にする）注
射用水 適ｔ Ｏ，４０ｔにする （５，０
−にする）窒素を吹き込むことにより脱気した注射用水
の９０％量にドキンルビシン塩酸塩（０，ａｏｙ）を溶
解した。窒素を吹き込みながら攪拌下でプロピレングリ
コールを加えた。つぎに０．１Ｎ塩酸を滴加してその溶
液の−を３に調節した。最後に脱気した注射用水を加え
てこの溶液をその最終容ｆｋ（０，４０ｔ）にした。
この溶液を窒素加圧下で０゜２２μの微孔性の膜に通し
て濾過した。その溶液５−を５／７ゴの容量を有するタ
イプ１の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て濾過した。その溶液５−を５／７ゴの容量を有するタ
イプ１の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５Ｃ，４５Ｃ，および３５Ｃの温度で（加
速して安定性の対照）および４Ｃで、３週間まで（５５
Ｃ）、４週間まで（４５℃および５５Ｃ）および４週間
まで（４Ｃ）貯蔵した。
速して安定性の対照）および４Ｃで、３週間まで（５５
Ｃ）、４週間まで（４５℃および５５Ｃ）および４週間
まで（４Ｃ）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
１２に記載される。
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
１２に記載される。
５ ｍＶ−の濃度でドキソルビシン塩酸塩を、または２
ｍＶ’ｖｔおよび５ ｔａＶ−の濃度で４′−エピ−
ドキソルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、
４’−７’スオ午シー４′−ヨード−ドキソルビシン、
ダウノルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを
塩ｉｌｌ塩として含有する同様の溶 ・液に対しても同
様の安定性データを得ることができる。
ｍＶ’ｖｔおよび５ ｔａＶ−の濃度で４′−エピ−
ドキソルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン、
４’−７’スオ午シー４′−ヨード−ドキソルビシン、
ダウノルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを
塩ｉｌｌ塩として含有する同様の溶 ・液に対しても同
様の安定性データを得ることができる。
実施例 １３
組 成 ８０ノ９アルに対して （ヤ９アシ
に対して）ドキソルビシン塩酸塩 ０．８０
？ （１０，ＯＱ） 、ポリエチレン
グリコール４００ ０．１２ｚ
（１，５１１１／）０．１Ｎ塩酸 適量 ｐ）
（６にする （ｐＨ３にする）注射用水 適ｉｔ
ｏ、４ｏｚにする （５，０−にする）窒
素を吹き込むことに上り脱気した注射用水の９０％鎗に
ドキソルビシン塩酸塩（α８０ｔ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら攪拌下でポリエチレングリコール４００
を加えた。つぎに０．１Ｎ＃Ｌ酸を滴加してその溶液の
−１を３に調節した。
に対して）ドキソルビシン塩酸塩 ０．８０
？ （１０，ＯＱ） 、ポリエチレン
グリコール４００ ０．１２ｚ
（１，５１１１／）０．１Ｎ塩酸 適量 ｐ）
（６にする （ｐＨ３にする）注射用水 適ｉｔ
ｏ、４ｏｚにする （５，０−にする）窒
素を吹き込むことに上り脱気した注射用水の９０％鎗に
ドキソルビシン塩酸塩（α８０ｔ）を溶解した。窒素を
吹き込みながら攪拌下でポリエチレングリコール４００
を加えた。つぎに０．１Ｎ＃Ｌ酸を滴加してその溶液の
−１を３に調節した。
最後に脱気した注射用水を加えてこの溶液をその最終容
量＜０．４０１）にした。
量＜０．４０１）にした。
この溶液を窒素加圧下で０．２２μの微孔性の膜に通し
て濾過した。その溶液５ｄを５７７艷の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て濾過した。その溶液５ｄを５７７艷の容量を有するタ
イプＩの無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイアルを５５Ｃ，４５Ｃ，および３５Ｃの温度で（加
速した安定性の対照）および４℃で、５迦関まで（ＳＳ
Ｃ）、４週間まで（４５℃および６５℃）および４週間
まで（４Ｃ）貯蔵した。
速した安定性の対照）および４℃で、５迦関まで（ＳＳ
Ｃ）、４週間まで（４５℃および６５℃）および４週間
まで（４Ｃ）貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつき゛の
衆１３に記載される。
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつき゛の
衆１３に記載される。
５ ｍ＋５１／ｄの濃度でドキソルビシン塩酸塩を、ま
たは２ｍｇ７ｍ１および５ Ｑ／ｄの濃度で４′−エビ
ードキンルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン
、４′−デスオキシ−４１−ヨード−ドキソルビシン、
ダウノルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを
塩酸塩として含有する同様の溶液に対しても同様の安定
性データを得ることができる。
たは２ｍｇ７ｍ１および５ Ｑ／ｄの濃度で４′−エビ
ードキンルビシン、４′−デスオキシ−ドキソルビシン
、４′−デスオキシ−４１−ヨード−ドキソルビシン、
ダウノルビシンまたは４−デメトキシダウノルビシンを
塩酸塩として含有する同様の溶液に対しても同様の安定
性データを得ることができる。
実施例 １４
組 成 ８０バイアルに対して （１バイアルに
対しＯドキソルビシン塩酸塩 Ｑ、８ ｆ
（１０町り０．１Ｎ塩酸 適ｔ
…５にする （−３にする）注射用水運ｔ
ｏ、４ｔにする （５ｍにする）窒素を吹き込む
ことに上り脱気した注射用水の９０優ｔ＆Ｃドキソルビ
シン塩酸塩（０，Ｅｌ）を溶解した。つぎに塩酸を満願
してその溶液の虜を３に調節した。つぎに脱気した注射
用水をさらに加えてこの溶液をその最終容量（α４１）
ｔｉｃした。
対しＯドキソルビシン塩酸塩 Ｑ、８ ｆ
（１０町り０．１Ｎ塩酸 適ｔ
…５にする （−３にする）注射用水運ｔ
ｏ、４ｔにする （５ｍにする）窒素を吹き込む
ことに上り脱気した注射用水の９０優ｔ＆Ｃドキソルビ
シン塩酸塩（０，Ｅｌ）を溶解した。つぎに塩酸を満願
してその溶液の虜を３に調節した。つぎに脱気した注射
用水をさらに加えてこの溶液をその最終容量（α４１）
ｔｉｃした。
この溶液を窒素加圧下で０．２２μの微孔性の膜に通し
て濾過した。その溶液５ゴな５／７−の容量を有するタ
イプ夏の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
て濾過した。その溶液５ゴな５／７−の容量を有するタ
イプ夏の無色のガラスバイアルに入れた。つぎにそのバ
イアルをクロロブチルテフロン加工したゴム栓で密封し
、さらにアルミニウムキャップで密封した。
上記のバイアル中の溶液の安定性を試験した。
バイプルを４℃および８Ｃの温度で６ケ月間貯蔵した。
活性を測定するために高速液体クロマトグラフィー（Ｈ
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
１４に記載される。
ＰＬＣ）を使用して得られた安定性のデータはつぎの表
１４に記載される。
表 １４
初期値
濃 度： ２．０５９叩／−…＝’５．０６相対ア
ツセイチ： １０Ｑ、０ １ １．９８３ ９７３ １．９５９
９６．１３ １９８４ ９７．３ ｔ９８
３ ９７．５６ ２．０１２ ９８．７
２．００２ ９Ｂ、２一般的に同様の条件下で前
記の実施例に記載された他の溶液に対してもまた同様の
安定性データを得ることができる。
ツセイチ： １０Ｑ、０ １ １．９８３ ９７３ １．９５９
９６．１３ １９８４ ９７．３ ｔ９８
３ ９７．５６ ２．０１２ ９８．７
２．００２ ９Ｂ、２一般的に同様の条件下で前
記の実施例に記載された他の溶液に対してもまた同様の
安定性データを得ることができる。
特許出願人 ７アーミタリア・カル口・エルノ（・ン
クエタ・ベル・アツイオーニ
クエタ・ベル・アツイオーニ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）凍結乾燥製剤から再調製する必要がなく、２．５〜
６．５のｐＨを有し、そして生理学的に許容しうる溶媒
に溶解されたアントラサイクリングリコシドの生理学的
に許容しうる塩を本質的に含有する滅菌され、発熱物質
を含まないアントラサイクリングリコシドの溶液。 ２）密封容器に入れられた特許請求の範囲第１項記載の
溶液。 ３）アントラサイクリングリコシドがドキソルビシン、
４′−エピ−ドキソルビシン、４′−デスオキシ−ドキ
ソルビシン、４′−デスオキシ−４′−ヨード−ドキソ
ルビシン、ダウノルビシンおよび４−デメトキシ−ダウ
ノルビシンからなる群中より選ばれる、特許請求の範囲
第１または２項記載の溶液。 ４）アントラサイクリングリコシドがドキソルビシンで
ある特許請求の範囲第３項記載の溶液。 ５）アントラサイクリングリコシドの生理学的に許容し
うる塩が塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸、
こはく酸、酒石酸、アスコルビン酸、くえん酸、グルタ
ミン酸、安息香酸、メタンスルホン酸およびエタンスル
ホン酸からなる群中より選ばれた生理学的に許容しうる
酸との塩である、特許請求の範囲第１〜４項記載の溶液
。 ６）アントラサイクリングリコシドの生理学的に許容し
うる塩が塩酸との塩である、特許請求の範囲第５項記載
の溶液。 ７）２．５〜５．５のｐＨを有する特許請求の範囲第１
〜６項記載の溶液。 ８）ｐＨ３またはｐＨ５を有する特許請求の範囲第７項
記載の溶液。 ９）アントラサイクリングリコシドに対する生理学的に
許容しうる溶媒が水、エタノール、ポリエチレングリコ
ール、ジメチルアセトアミドおよびそれらの混合物から
なる群中より選ばれる特許請求の範囲第１〜８項記載の
溶液。 １０）生理学的に許容しうる溶液が水である、特許請求
の範囲第９項記載の溶液。 １１）アントラサイクリングリコシドの濃度が０．１ｍ
ｇ／ｍｌ〜１００ｍｇ／ｍｌである特許請求の範囲第１
〜１０項記載の溶液。 １２）アントラサイクリングリコシドの濃度が０．１ｍ
ｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌである特許請求の範囲第１１
項記載の溶液。 １３）アントラサイクリングリコシドの濃度が１ｍｇ／
ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである特許請求の範囲第１２項記
載の溶液。 １４）凍結乾燥製剤から再調製する必要がなく、２．５
〜６．５のｐＨを有し、そして生理学的に許容しうる溶
媒に溶解されたドキソルビシンの生理学的に許容しうる
塩を本質的に含有する、滅菌され、発熱物質を含まない
ドキソルビシンの溶液。 １５）密封容器に入れられた特許請求の範囲第１４項記
載の溶液。 １６）ドキソルビシンの生理学的に許容しうる塩が塩酸
、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、酢酸、こはく酸、酒
石酸、アスコルビン酸、くえん酸、グルタミン酸、安息
香酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸からな
る群中より選ばれた生理学的に許容しうる酸との塩であ
る特許請求の範囲第１４または１５項記載の溶液。 １７）ドキソルビシンの生理学的に許容しうる塩が塩酸
との塩である特許請求の範囲第１６項記載の溶液。 １８）２．５〜５．５のｐＨを有する特許請求の範囲第
１４〜１７項記載の溶液。 １９）ｐＨ３またはｐＨ５を有する特許請求の範囲第１
８項記載の溶液。 ２０）ドキソルビシンに対する生理学的に許容しうる溶
媒が水、エタノール、ポリエチレングリコール、ジメチ
ルアセトアミドおよびそれらの混合物からなる群中より
選ばれる、特許請求の範囲第１４〜１９項記載の溶液。 ２１）生理学的に許容しうる溶媒が水である特許請求の
範囲第２０項記載の溶液。 ２２）ドキソルビシンの濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ〜１０
０ｍｇ／ｍｌである特許請求の範囲第１４〜２１項記載
の溶液。 ２３）ドキソルビシンの濃度が２ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ
／ｍｌである特許請求の範囲第２２項記載の溶液。 ２４）ドキソルビシンの濃度が２ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ
／ｍｌである特許請求の範囲第２３項記載の溶液。 ２５）ドキソルビシンの濃度が２ｍｇ／ｍｌまたは５ｍ
ｇ／ｍｌである特許請求の範囲第２４項記載の溶液。 ２６）凍結乾燥製剤の形態ではないアントラサイクリン
グリコシドの生理学的に許容しうる塩を、生理学的に許
容しうる溶媒に溶解し、場合により生理学的に許容しう
る酸または緩衝液を加えてｐＨを下記の範囲内の所望の
値に調節し、そして得られる溶液を滅菌ろ過器に通すこ
とからなる、特許請求の範囲第１〜２５項記載の、２．
５〜６．５のｐＨを有する滅菌され、発熱物質を含まな
いアントラサイクリングリコシド溶液の製造法。 ２７）その溶液を滅菌濾過器に通すまえに、共可溶化剤
、浸透圧調節剤および防腐剤から選ばれた添加成分がそ
の溶液に加えられる、特許請求の範囲第２６項記載の方
法。 ２８）共可溶化剤がポリビニルピロリドンである特許請
求の範囲第２７項記載の方法。 ２９）下記の腫瘍の成長を抑制するのに充分な量の活性
物質を含有する、特許請求の範囲第１〜２５項記載の滅
菌され、発熱物質を含まない溶液を下記の腫瘍にかかつ
ている患者に投与することからなる肉腫、癌、リンパ腫
、神経芽腫、黒色腫、骨髄腫、白血病およびウイルムス
腫瘍から選ばれた腫瘍の成長を抑制する方法。 ３０）腫瘍がモロニーサルコーマウイルス（Ｍｏｌｏｎ
ｅｙＳａｒｃｏｍａ Ｖｉｒｕｓ）、サルコーマ１８０
アシテス（Ｓａｒｃｏｍａ １８０ Ａｓｃｉｔｅｓ）
、ソリツドサルコーマ１８０（Ｓｏｌｉｄ Ｓａｒｃｏ
ｍａ １８０）、移植可能なグロス白血病、Ｌ１２１０
白血病およびリンパ性Ｐ３８８白血病からなる群中より
選ばれる、特許請求の範囲第２９項記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB858519452A GB8519452D0 (en) | 1985-08-02 | 1985-08-02 | Injectable solutions |
| GB8519452 | 1985-08-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6248629A true JPS6248629A (ja) | 1987-03-03 |
| JPH0655667B2 JPH0655667B2 (ja) | 1994-07-27 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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Cited By (1)
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|---|---|---|---|---|
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| US5977082A (en) * | 1985-08-02 | 1999-11-02 | Pharmacia & Upjohn Company | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
| US5124317A (en) | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
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