AT397463B - Verfahren zur herstellung von injizierbaren gebrauchsfertigen lösungen, die ein anthracyclinglycosidsalz mit antitumorwirkung enthalten - Google Patents

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Description

AT 397 463 B
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung einer gebrauchsfertigen, sterilen pyrogenfreien Anthracyclinglycosidinjektionslösung.
Die Anthracyclinglycosidveibindungen sind eine wohlbekannte Verbindungsklasse in der Gruppe von antineoplastischen Mitteln, von der Doxorubicin ein typischer und der im größten Umfang verwendeter Vertreter ist: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, Federico Arcamone, 1981, Verlag: Academic Press, New York, N. Y.; Adriamycin Riview, EROTC International Symposium, Brüssel, Mai 1974, herausgegeben von M. Staquet, Verlag Eur. Press Medikon, Ghent, Belgien; Results of Adriamycin Therapy, Adriamycin Symposium in Frankfurt/Main 1974, herausgegeben von M. Ghione, J. Fetzer und H. Maier, Verlag: Springer, New York, N. Y. Zur Zeit sind die Anthracyclinglycosidwirkstoffe mit Antitumorwirkung, insbesondere z. B. Doxorubicin, nur in Form von lyophilisierten Präparaten zugänglich, die vor der Verabreichung rekonstituiert werden müssen.
Sowohl die Herstellung als auch die Rekonstituierung derartiger Präparate setzen das damit befaßte Personal (Arbeiter, Pharmazeuten, medizinisches Personal, Krankenschwestern) Verunreinigungsrisiken aus, die infolge der Toxizität der Substanzen mit Antitumorwirkung besonders schwerwiegend sind.
Die Martindale Extra Pharmacopoeia, 28. Auflage, Seite 175, linke Spalte, berichtet in der Tat über die nachteiligen Wirkungen von antineoplastischen Wirkstoffen und empfiehlt: "They must be handled with great care and contact with skin and eyes avoided; the should not be inhaled. Care must be taken to avoid extravasation since pain and tissue damage may ensue."
In ähnlicher Weise berichten Scand. J. Work Environ Health, Band 10 (2), Seiten 71 bis 74 (1984) sowie Artikel in Chemistry Industry, Issue 4. Juli 1983, Seite 488, und Drug-Topics-Medical-Economics-Co, Issue 7. Februar 1983, Seite 99 über ernste nachteilige Wirkungen, die bei medizinischem Personal beobachtet wurden, das der Verwendung von zytstatischen Mitteln, einschließlich Doxorubicin, ausgesetzt war.
Um ein lyophilisiertes Präparat zu verabreichen, ist eine doppelte Handhabung des Wirkstoffes erforderlich, wobei der lyophilisierte Kuchen zuerst rekonstituiert und dann verabreicht werden muß, und überdies kann in manchen Fällen für die vollständige Auflösung des Pulvers wegen Solubilisierungsproblemen ein längeres Schütteln erforderlich sein.
Da die mit der Herstellung und der Rekonstituierung eines lyophilisierten Präparates verbundenen Risiken stark verringert werden könnten, wenn eine gebrauchsfertige Lösung des Wirkstoffes zur Verfügung stände, zielt die Erfindung darauf ab, eine beständige, therapeutisch unbedenkliche, intravenös injizierbaie Lösung eines Anthracyclinglycosidwirkstoffes, z. B. Doxorubicin, zu schaffen, deren Herstellung und Verabreichung weder Lyophilisierung noch Rekonstituierung erfordern.
Zur Lösung dieser Aufgabe besteht das Verfahren zur Herstellung einer gebrauchsfertigen, sterilen pyrogenfreien Anthracyclinglycosidinjektionslösung, welches Verfahren folgende Schritte umfaßt: (i) Herstellen einer Lösung aus einem physiologisch verträglichen Salz eines Anthracyclinglycosids in einem physiologisch verträglichen, wäßrigen Lösungsmittel, mit einer Anthracyclinglycosidkonzentration von 0,1 bis 50 mg/ml, (ii) Durchleiten der erhaltenen Lösung durch ein sterilisierendes Filter, und (iii) Versiegeln der sterilisierten Lösung in einem Behältnis, erfindungsgemäß darin, daß der pH-Wert der Lösung auf 2,5 bis 5 durch Zusatz einer physiologisch verträglichen Säure vor Durchleiten der erhaltenen Lösung durch ein sterilisierendes Filter eingestellt wird. Auf diese Weise kann ein nicht in Form eines Lyophilisates vorliegendes Salz Verwendung finden und eine stabile Lösung erzielt werden.
Vorzugsweise ist das Anthracyclinglycosid aus der Gruppe gewählt, die aus Doxorubicin, 4’-epi-Doxorubicin (d. h. Epirubicin), 4'-Desoxy-doxorubicin (d. h. Esorubicin), 4'-Desoxy-4,-iod-doxorubicin, Daunorubicin und 4-Desmethoxydaunorubincin (d. h. Idarubicin) besteht. Ein besonders bevorzugtes Anthracyclinglycosid ist Doxorubicin.
Jedes beliebige physiologisch unbedenkliche Salz des Anthracyclinglycosides kann für die Herstellung der erfindungsgemäß herstellbaren Lösung verwendet werden. Beispiele von geeigneten Salzen sind z. B. die Salze mit Mineralsäuren (anorganische Säuren), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure u. dgl., und die Salze mit bestimmten organischen Säuren, wie Essigsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure u. dgl. Das Salz mit Salzsäure ist ein besonders bevorzugtes Salz, insbesondere dann, wenn das Anthracyclinglycosid Doxorubicin ist.
Als Lösungsmittel, das physiologisch unbedenklich ist und das das Anthracyclinglycosidsalz aufzulösen vermag, wird ein wäßriges Lösungsmittel, z. B. Wasser oder physiologische Kochsalzlösung, verwendet Die erfindungsgemäß herstellbare Lösung kann auch eine oder mehrere zu Wasser zusätzliche Komponenten, wie ein Cosolubilisierungsmittel, ein Tonizitätseinstellungsmittel und ein Konservierungsmittel, enthalten. Beispiele γοη Cosolubilisierungsmitteln, Tonizitätseinstellungsmitteln und Konservierungsmitteln, die für die Herstellung der Anthracyclinglycosidlösungen verwendet werden können, sind weiter unten angegeben.
Geeignete Cosolubilisierungsmittel sind z. B. Wasser oder physiologische Kochsalzlösung, aliphatische Amide, z. B. Ν,Ν-Dimethylacetamid, N-Hydroxy-2-ethyl-lactamid u. dgl.; Alkohole, z. B. Ethanol, Benzylalkohol u. dgl.; Glykole und Polyalkohole, z. B. Propylenglykol, Glycerin u. dgl.; Ester von -2-
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Polyalkoholen, z. B. Diacetin, Triacetin u. dgl.; Polyglykole und Polyether, z. B. Polyethylenglykol 400, Propylenglykolmethylether u. dgl:; Dioxolane, z. B. Isopropylidenglycerin u. dgl.; Dimethylisosorbid; Pyrrolidonderivate, z. B. 2-Pyrrolidon, N-Methyl-2-pyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon u. dgl.; polyoxy-ethylenierte Fettalkohole; Ester von polyoxyethylenierten Fettsäuren, Polysorbate, Polyoxyethylenderivate 5 von Polypropylenglykolen.
Ein besonders bevorzugtes Cosolubilisierungsmittel ist Polyvinylpyrrolidon.
Geeignete Tonizitätseinstellungsmittel sind z. B. physiologisch unbedenkliche anorganische Chloride, z. B. Natriumchlorid, Dextrose, Lactose, Mannit u. dgl.
Konservierungsmittel, die sich für die physiologische Verabreichung eignen, sind z. B. Ester der p-Hydroxy-10 benzoesäure (z. B. Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylester oder Gemische davon), Chlorkresol u. dgl.
Die oben erwähnten Lösungsmittel und Cosolubiliserungsmittel, Tonizitätseinstellungsmittel und Konservierungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren derselben verwendet werden.
Beispiele von bevorzugten Lösungsmitteln sind Wasser bzw. Gemische mit Ethanol bzw. Polyethylenglykol bzw. Dimethylacetamid in verschiedenen Verhältnissen. Wasser ist ein besonders bevorzugtes 15 Lösungsmittel.
Um den pH-Wert innerhalb des Bereiches von 2,5 bis 5,0 einzustellen, wird eine physiologisch unbedenkliche Säure zugesetzt. Die Säure kann jede beliebige physiologisch unbedenkliche Säure sein, z. B. eine anorganische Säure (Mineralsäure), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure u. dgl., oder eine organische Säure, wie Essigsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, 20 Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure u. dgl., oder auch eine saure physiologisch unbedenkliche Pufferlösung, z. B. ein Chloridpuffer, ein Acetatpuffer, ein Phosphatpuffer u. dgl.
Der bevorzugte pH-Bereich für die erfindungsgemäße, gebrauchsfertige Lösung ist 3 bis 5, wobei ein pH-Wert von 3 und ein pH-Wert von 5 besonders bevorzugte Werte sind.
Die Konzentration des Anthracyclinglycosides in den erfindungsgemäß herstellbaren Lösungen kann 25 innerhalb breiter Bereiche variieren, und zwar von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml.
Die bevorzugten Konzentrationsbereiche können für verschiedene Anthracyclinglycoside geringfügig verschieden sein. So betragen z. B. bevorzugte Konzentrationen für Doxorubicin ca. 2 mg/ml bis ca. 50 mg/ml, vorzugsweise 2 mg/ml bis 20 mg/ml, wobei besonders geeignete Werte 2 mg/ml und 5 mg/ml sind. Ähnliche Konzentrationen werden auch für 4'-epi-Doxorubicin, 4-Desoxy-doxorubicin und 4'-Desoxy-4’-iod-doxorubidn 30 bevorzugt. Bevorzugte Konzentrationsbereiche für Daunorubicin und 4-Des-methoxy-daunorubicin betragen 1 mg/ml bis 20 mg/ml, wobei Konzentationen von 1 mg/ml und 5 mg/ml besonders geeignet sind.
Geeignete Verpackungen für die Anthracyclinglycosidlösungen können alle anerkannten Behälter sein, die für die parenterale Anwendung bestimmt sind, wie Kunststoff- und Glasbehälter, gebrauchsfertige Spritzen u. dgl. Vorzugsweise ist der Behälter ein abgedichteter Glasbehälter, z. B. ein Fläschchen oder eine Ampulle. 35 Gemäß einem besonders bevorzugten Merkmal der Erfindung wird eine sterile, pyrogenfreie Doxorubicinlösung hergestellt, die im wesentlichen aus einem in einem physiologisch unbedenklichen Lösungsmittel dafür gelösten physiologisch unbedenklichen Salz des Doxorubicin besteht, die nicht aus einem Lyophilisat rekonstituiert worden ist und die einen pH-Wert von 2,5 bis 5 hat
In dem oben angegebenen bevorzugten eifindungsgemäßen Verfahren kann das physiologisch unbedenkliche 40 Salz des Doxorubicins z. B. ein Salz mit einer Mineralsäure (anorganischen Säure), wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure u. dgl., oder das Salz mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure u. dgl., sein. Das Hydrochlorid ist ein besonders bevorzugtes Salz. Für die oben als bevorzugt herstellbare Lösung können geeignete Lösungsmittel, Cosolubilisierungsmittel, 45 Tonizitätseinstellungsmittel und Konservierungsmittel, die gleichen wie die weiter oben in dieser Beschreibung aufgezählten, sein. Wasser ist ein besonders bevorzugtes Lösungsmittel.
Auch die physiologisch unbedenkliche Säure, die zugesetzt wird, um den pH-Wert auf 2,5 bis 5 einzustellen, kann eine der oben angegebenen Säuren sein. Bevorzugte pH-Werte für die obigen erfindungsgemäß herstellbaren Lösungen betragen 3 bis 5, wobei die pH-Werte 3 und 5 besonders bevorzugt werden. 50 Obgleich die Konzentration des Doxorubicins in der obigen Ausführungsform innerhalb des breiten Bereiches von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml variieren kann, betragen bevorzugte Konzentrationen 2 mg/ml bis 50 mg/ml, wobei 2 mg/ml bis 20 mg/ml am meisten bevorzugt werden Beispiele von besonders bevorzugten Konzentrationen des Doxorubicins sind 2 mg/ml und 5 mg/ml.
Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung einer gebrauchsfertigen, sterilen pyrogenfreien 55 Anthracyclinglycosidinjektionslösung, welches Verfahren folgende Schritte umfaßt: (i) Herstellen einer Lösung aus einem physiologisch verträglichen Salz eines Anthracyclinglycosids in einem physiologisch verträglichen, wäßrigen Lösungsmittel, mit einer Anthracyclinglycosidkonzentration von 0,1 bis 50 mg/ml, (ii) Durchleiten der erhaltenen Lösung durch ein sterilisierendes Filter, und 60 (iii) Versiegeln der sterilisierten Lösung in einem Behältnis, welche dadurch gekennzeichnet ist, daß der pH-Wert der Lösung auf 2,5 bis 5 nur durch Zusatz einer physiologisch verträglichen Säure vor Durchleiten der erhaltenen Lösung durch ein sterilisierendes Filter -3-
AT 397 463 B eingestellt wird, zur Verfügung.
Eine oder mehrere zusätzliche Komponenten, wie Cosolubilisierungsmittel, Tonizitätseinstellungsmittel und Konservierungsmittel, z. B. solche der weiter oben beschriebenen Art, können zu der Lösung zugesetzt werden, ehe man die Lösung durch das sterilisierende Filter leitet.
Mit den erfindungsgemäß herstellbaren Lösungen ist es möglich, Präparate mit einer sehr hohen Konzentration der Anthracyclinglycosid-Wirksubstanz, selbst von 50 mg/ml, zu erhalten. Dies stellt einen großen Vorteil gegenüber den zur Zeit zur Verfügung stehenden lyophilisierten Präparaten dar, bei denen hohe Anthracyclinglycsidkonzentrationen wegen Solubilisierungsproblemen, die bei der Rekonstituierung, hauptsächlich mit Kochsalzlösung, auftreten, nur mit Schwierigkeiten erhalten werden können. Das Vorhandensein des Exzipiens, z. B. Lactose, in dem lyophilisierten Kuchen und sein im allgemeinen hoher Anteil, bezogen auf die Wirksubstanz, von sogar bis zu 5 Teilen Exzipiens pro Teil Wirksubstanz, hat eine negative Wirkung auf die Solubilisierung, so daß sich Schwierigkeiten bei der Erzielung bei der Auflösung des lyophilisierten Kuchens ergeben können, insbesondere Air Anthracyclinglycosidkonzentrationen, die höher als 2 mg/ml sind.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Lösungen sind durch eine gute Stabilität gekennzeichnet Lösungen in verschiedenen Lösungsmitteln und mit verschiedenen pH-Werten und Konzentrationen sind, wie gefunden wurde, während langer Zeiträume bei Temperaturen, die für die Aufbewahrung von pharmazeutischen Präparaten akzeptabel sind, beständig. Dies wird in den folgenden Beispielen erläutert
Infolge der wohlbekannten Antitumoraktivität der Anthracyclinglycosid-Wirkstoffsubstanz sind die erfindungsgemäß herstellbaren pharmazeutischen Präparate brauchbar für die Behandlung von Tumoren bei sowohl menschlichen als auch tierischen Tumorträgem. Beispiele von Tumoren, die behandelt werden können, sind z. B. Sarkome, einschließlich östogener und Weichteilsarkome, Karzinome, z. B. Brust-, Lungen-, Blasen-, Schilddrüsen-, Prostata- und Eierstockkarzinom, Lymphome, einschließlich Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphomen, Neuroblastrom, Melanom, Myelom, Wilms-Tumor und Leukämien, einschließlich akuter Lymphblastenleukämie und akuter myeloblastärer Leukämie.
Beispiele von spezifischen Tumoren, die behandelt werden können, sind Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, Solid Sarcoma 180, transplantierbare Groß-Leukämie, L 1210-Leukämie und Lymphozyten-P 388-Leukämie.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Injektionslösungen werden durch schnelle intravenöse Injektion oder Infusion nach einer Vielzahl von möglichen Dosierungsschemata verabreicht Ein geeignetes Dosierungsschema 9 für Doxorubicin kann z. B. 60 bis 75 mg Wirksubstanz pro m Körperoberfläche betragen, die als einzelne schnelle Infusion gegeben werden und alle 21 Tage wiederholt werden; ein alternatives Schema beträgt 30 mg/m2 täglich auf intravenösem Wege während 3 Tagen, u. zw. alle 28 Tage. Geeignete Dosierungen für 4'-epi-Doxorubicin und 4'-Desoxydoxorubicin sind z. B. 75 bis 90 mg/m2, die in einer einzigen Infusion gegeben werden, die alle 21 Tage wiederholt werden soll, und ähnliche Dosierungen können auch für 4'-Desoxy-4'-iod-doxorubicin brauchbar sein. Idarubicin, d. h. 4-Desmethoxydaunorubicin, kann z. B. bei der Behandlung von festen Tumoren intravenös in einer einzigen Dosis von 13 bis 15 mg/m·6 alle 21 Tage verabreicht werden, während ein bevorzugtes Dosierungsschema bei der Behandlung von Leukämien z. B. 10 bis 12 mg/m2 täglich auf intravenösem Wege während 3 Tagen, die alle 15 bis 21 Tage wiederholt werden sollen, betragen; ähnliche Dosierungen können z. B. auch für Daunorubicin angewandt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
In bezug auf die Beispiele wurden die Stabilitätskontrollen mit gebrauchsfertigen Lösungen mit Hilfe der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) unter den folgenden experimentellen Bedingungen ausge-' führt:
Flüssigchromatograph Spektrophotometrischer Detektor Integrierter Schreiber InjektionsYentil Chromatographische Säule Säulentemperatur
Varian Modell 5010 Knauer Modell 8700 Varian Modell CDS 401
Rheodyne Modell 7125, versehen mit einer 10 μΙ· Probenschlaufe
Waters μ-Bondapak C18 (Länge = 300 mm; Innendurchmesser = 3,9 mm; durchschnittliche Partikelgröße = 10 pm)
Umgebungstemperatur (ca. 22 °C ± 2 °Q 4-
AT 397 463 B
Mobile Phase Strömungsgeschwindigkeit der mobilen Phase Analytische Wellenlänge Empfindlichkeit des intergrierenden Schreibers Geschwindigkeit des Diagrammpapiers
Wasser : Acetonitril (Volumsverhältnis 69 : 31), mit Phosphorsäure auf pH 2 eingestellt; filtriert (Glasinterfilter, 1 μιη oder feinerporös) und entlüftet 1,5 ml/min 254 + lnm 512 1 cm/min
Unter diesen Bedingungen zeigte der Peak des Anthracyclinglycosids eine Verweilzeit von ca. 6 min.
Die erhaltenen Resultate sind in den Tabellen, die die Beispiele begleiten, wiedergegeben.
Die Extrapolierung der analytischen Daten zur Bestimmung der Zeit, nach der 90 % des anfänglichen Analysenwertes erwartet werden könnten (kjo'Wert), wurde an Hand einer Arrhenius-Kurve vorgenommen.
Dieses Verfahren der Behandlung der analytischen Daten ist wohlbekannt und wird in großem Umfang angewandt und in dem Stand der Technik beschrieben; siehe z. B. Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kennet A. Connors, Gordon L. Amidon, Lloyd Kennon, Verlag John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1979.
Der Ausdruck "Teflon" bezieht sich auf die mit der Marke "Teflon™" der Fa. Du Pont für Fluorkohlenwasserstoff-Harze gekennzeichneten Waren.
Beispiel 1
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 0,8 g (10 mg) Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 % II Wasser für Injektionszwecke Rest bis 0,4 Liter (5 ml)
Doxorubicin.HCl (0,8 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 μιη-Membran filtriert Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 12 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle I wiedergegeben: (Es folgt die Tabelle 1) -5-
AT 397 463 B
Tabelle i
Anfaneswerte Konzentration: 1,992 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0 pH = 3,0 Temperatur Zeit (Wochen) 4°C 35 °C 45 °C 55 °C Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) (%) (%) (%) 1 1,995 100,2 1,952 98,0 1,919 963 1,493 75,0 2 1,889 94,8 1,851 92,9 1,036 513 3 1,876 94,2 1,565 78,6 0,730 36,7 4 1,979 99,4 1,808 90,8 1393 69,9 12 1,972 99,0 toQ (Tage), extrapoliert gemäß der Arrhenius-Gleichung: t^Q bei 4 °C = 3970 Tage t^Q bei 8 °C = 2000 Tage Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4’-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubicin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 2
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 8,0 g (100 mg) Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3) Wasser für Injektionszwecke Rest bis 0,4 Liter (5 ml)
Doxorubicin.HCl (8,0 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 pm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet. -6-
AT 397 463 B
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 12 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der 5 Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 2 wiedergegeben:
Tabelle 2 10 Anfangswerte Konzentration: 20,06 mg/ml pH = 2,95 Relative Analyse (%): 100,0 15 Zeit (Wochen) 4°C 35 Tempe °C r a t u r 45 °C 55 °C 20 Konz. Rel, Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) (%) (%) (%) 25 1 20,06 100,0 19,56 972 17,84 88,9 12,31 61,4 2 18,87 94,1 15,61 77,8 IW 353 3 1824 902 13,41 66,8 3,13 15,6 30 4 19,91 992 17,51 873 11,07 552 12 19,80 98,7 35 t^Q (Tage), extrapoliert gemäß der Airhenius-Gleichung: tgg bei 4 °C = 3700 Tage t^Q bei 8 °C = 1780 Tage Ähnliche Stabilitätsdaten können für analoge Lösungen beobachtet werden, die 4'-epi-Doxorubicin oder 4’-Desoxy-doxorubicin als Hydrochloride bei der gleichen Konzentration von 20 mg/ml enthalten.
Beispiel 3
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 0,800 g (10,00 mg) Ν,Ν-Dimethylacetamid 0,060 Liter (0,75 ml) Propylenglycol 0,048 Liter (0,60 ml) Ethanol 0,012 Liter (0,15 ml) Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 % II Wasser für Injektionszwecke Rest bis 0,400 Liter (5,00 ml) 60 Doxorubicin.HCI (0,800 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurch- -7-
AT 397 463 B perlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Ν,Ν-Dimethylacetamid, Propylenglycol und Ethanol wurden danach unter Rühren und Hindurchperlenlassen von Stickstoff zugegeben. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,400 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 pm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt.
Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 3 wiedergegeben:
Tabelle 3
Zeit (Wochen) 4 °C 35 T e m p e °C r a t u r 45 °C 55 °C Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) (%) (%) (%) 1 1,892 94,6 1,735 86,7 1,495 74,7 2 1,993 99,7 1,927 96,4 1,624 81,2 1,212 60,6 3 1,908 95,4 1,432 71,6 1,032 51,6 4 2,00 100,0 1,863 93,2 1,266 63,3 8 1,960 98,0
Anfangswerte Konzentration: 2,000 mg/ml pH = 3,03 Relative Analyse (%): 100,0 tgo (Tage), extrapoliert gemäß der Arrhenius-Gleichung: t<jQ bei 4 °C ss 4360 Tage tgQ bei 8 °C = 2200 Tage Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4’-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4’-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxydaunorubicin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten. -8-
AT 397 463 B
Beispiel 4
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 0,8 g (10,0 mg) Polyvinylpyrrolidon Salzsäure 0,1-normal zur 20,0 (250,0 mg) Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke pH = 3 (pH =3) Rest bis 0,4 Liter (5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (0,8 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Durchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst Das Polyvinylpyrrolidon wurde zugesetzt und unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff gelöst Die Salzkure wurde dann tropfenweise zugesetzt um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 μιη-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °Q, bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 4 wiedergegeben:
Tabelle 4
Anfansswerte: Konzentration: 1.973 me/ml Relative Analyse (%): 100,0 pH = 2,71 T e m p e ratur Zeit (Wochen) 4 °C 35 °C 45 °C 55 °c Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) (*) (%) (%) 1 2,028 102,8 1,944 98,5 1,791 90,8 1,477 74,9 2 1,885 95,5 1,582 802 0,972 493 3 1,840 932 1,402 71,0 0,632 32,0 4 1,913 97,0 1,853 93,9 1273 64,5 8 1,972 99,9 tgg (Tage), extrapoliert gemäß der Arrhenius-Gleichung: tg0 bei 4 ®C= t^Q bei 8 °C = 5560 Tage 2670 Tage -9-
AT 397 463 B Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4’-epi-Doxorubicin, 4’-Desoxy-doxorubicin, 4'-Des-oxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxydaunorubicin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten. 5
Beispiel 5 10 15
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 8,00 g (100,0 mg) Ν,Ν-Dimethylacetamid Salzsäure 0,1-normal zur 0,12 Liter (1,5 ml) Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke pH = 3 (pH = 3) Rest bis 0,40 Liter (5,0 ml) 20 Doxorubicin.HCl (8,00 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Ν,Ν-Dimethylacetamid wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen. 25 Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 pm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 30 55 °C, 45 eC und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °Q, bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 5 wiedeigegeben: 35 Tabelle 5 40 45 50 55
Anfangswerte: Konzentration: 19.32 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0 pH = 2,96 * T e m p e ratut Zeit (Wochen) 4 °C 35 °C 45 °C 55 °C Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) (%) (%) (%) 1 20,1 103,5 19,14 99,1 17,34 89,8 1537 80,6 2 19,20 99,4 15,77 81,6 12,94 67,0 3 18,06 93,5 14,85 76,9 11,61 60,1 4 20,03 103,7 17,81 92,2 13,78 713 8 19,99 103,5 -10- 60 AT 397 463 B Tabelle 5 (Fortsetzung) tgO (Tage), extrapoliert gemäß der Arrhenius-Gleichung: t9otei4°C= 1310 Tage tgo bei 8 °C=770 Tage Ähnliche Stabilitätsdaten können für analoge Lösungen beobachtet werden, die 4'-epi-Doxorubicin oder 4'-Desoxy-doxorubicin als Hydrochloride bei der gleichen Konzentration von 20 mg/ml enthalten.
Beispiel 6
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 0,80 g (10,0 mg) Ethanol 0,12 Liter (1,5 ml) Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3) Wasser für Injektionszwecke . Rest bis 0,40 Liter (5,0 ml)
DoxorubicinJHCl (0,80 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Ethanol wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1-nortnale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde schließlich zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 pm-Membran filtriert Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °Q und bis zu 12 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stäbiliätsdaten werden in der folgenden Tabelle 6 wiedergegeben: (Es folgt die Tabelle 6) -11- AT397463B Tabelle 6
Anfan eswerte Konzentration: 1,979 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0 pH = 3,11 Temperatur Zeit (Wochen) 4 °C 35 °C 45 °C 55 °C Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) (%) (%) (%) 1 2,010 101,6 1,965 993 1,947 98,4 1,750 88,4 2 1,957 98,9 1,910 963 1,645 83,1 3 1,895 95,8 1,737 87,8 1356 683 4 1,927 973 1,818 91,9 1,678 84,8 12 1,939 97$ tgo (Tag®), extrapoliert gemäß der Anhenius-Gleichung; tpQ bei 4 °C = 1270 Tage t^Q bei 8 °C = 780 Tage Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4’-Desoxy-doxorubicin, 4’-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxydaunorubicin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 7
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 8,000 g (100,00 mg) N,N-Dimethylacetamid 0,060 Liter (0,75 ml) Propylenglycol 0,048 Liter (0,60 ml) Ethanol 0,012 Liter (0,15 ml) Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3) Wasser für Injektionszwecke Rest bis 0,400 Liter (5,00 ml)
Doxorubicin.HCl (8,000 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst Das NJN-Dimethylacetamid, das Propylenglycol und das Ethanol wurden anschließend unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,400 Liter) zu -12-
AT397463B bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 pm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 7 wiedergegeben:
Tabelle 7
Anfangswerte Konzentration: 20,07 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0 pH = 2,99
Zeit
Temperatur (Wochen) 4 °C 35 °C 45 eC 55 eC Konz. mg/ml Rel. Anal. (%) Konz. mg/ml Rel. Anal. (%) Konz. mg/ml Rel. Anal. (%) Konz. mg/ml Rel. Anal. (%) 1 19,14 95,4 17,81 88,7 14,84 73,9 2 19,97 99,5 19,07 95,0 16,27 81,1 1236 61,6 3 18,08 90,1 14,62 72,9 10,04 50,0 4 20,06 99,9 18,03 89,8 13/20 65,8 8 19,69 98,1 Ähnliche Stabilitätsdaten können für analoge Lösungen beobachtet werden, die 4'-epi-Doxorubicin oder 4'-Desoxy-doxorubicin als Hydrochloride bei der gleichen Konzentration von 20 mg/ml enthalten.
Beispiel 8
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 8,0 g (100,0 mg) Polyvinylpyrrolidon Salzsäure 0,1-normal zur 20,0g (250,0 mg) Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke pH = 3 (pH = 3) Rest bis 0,4 Liter (5,0 ml) t^Q (Tage), extrapoliert gemäß der Airhenius-Gleichung: t^Q bei 4 °C = 846 Tage tg0 bei 8 °C = 505 Tage -13-
AT 397 463 B
Doxorubicin.HCl (8,0 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Polyvinylpyrrolidon wurde zugesetzt und unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 pm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 ÖC und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 8 wiedergegeben:
Tabelle 8
Zeit (Wochen) 4 °C T e m p e 35 °C ratur 45 °C 55 °C Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) <%) (%) (%) 1 19,54 99$ 19,11 97,6 16,88 86,2 12,48 63,8 2 18,43 94,2 14,13 122. 6,00 30,7 3 18,02 92,1 11,57 59,1 2,61 133 4 19,58 100,1 1736 88,7 9,23 47,2 8 19,34 98,8
Anfangswerte Konzentration: 19,57 mg/ml pH = 2,62 Relative Analyse (%): 100,0 tgg (Tage), extrapoliert gemäß der Airhenius-Gleichung: t^Q bei 4 °C = 2540 Tage t<jQ bei 8 eC = 1290 Tage Ähnliche Stabilitätsdaten können für analoge Lösungen beobachtet werden, die 4'-epi-Doxorabicin oder 4'-Desoxy-doxorubicin als Hydrochloride bei der gleichen Konzentration von 20 mg/ml enthalten. -14-
AT397463B
Bgispigl.9.
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 0,80 g (10,0 mg) Ν,Ν-Dimethylacetamid Salzsäure 0,1-normal zur 0,12 Liter (1,5 ml) Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke pH = 3 <pH = 3) Rest bis 0,40 Liter (5,0 ml) IS Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurch· perlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst Das Ν,Ν-Dimethylacetamid winde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt Dann wurde die 0,1-normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Schließlich wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zugesetzt um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen. 20 Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 μιη-Membran filtriert Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 25 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 8 Wochen lang (4 °C) auf bewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 9 wiedergegeben: 30 Tabelle^
Anfaneswerte: Konzentration: 1.826 mE/ml Relative Analyse (%): 100,0 pH = 3,14 T e m p e r a t u r Zeit (Wochen) 4 °C 35 °C 45 °C 55 °C Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. mg/ml Anal mg/ml • Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) (%) (%) (%) 1 1,830 100,2 1,812 993 1,784 97,7 1,605 873 2 1,818 99,6 1,781 975 1554 85,1 1392 70,8 3 1,743 95,4 1,409 773 1,018 55,7 4 1,823 99,8 1,734 95,0 1369 75,0 8 1,792 98,2 tQQ (Tage), extrapoliert gemäß der Arrhenius-Gleichung: t^ bei 4 °C= t^Q bei 8 °C = 5815 Tage 2920 Tage -15-
AT 397 463 B Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4'-epi-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubicin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 10
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 0,80 g (10,0 mg) Propylenglycol Salzsäure 0,1-normal zur 0,12 Liter (1,5 ml) Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke pH = 3 (pH = 3) Rest bis 0,40 Liter (5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hinduich-perlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Propylenglycol wurde unter Rühren und Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1-normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Schließlich wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 μιη-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, geschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 4 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt.
Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten werden in der folgenden Tabelle 10 wiedergegeben:
Tabelle 10
Anfangswerte: Konzentration: 1.982 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0 pH = 3,11 Zeit (Wochen) 4 °C 35 T e m p e °C ratur 45 °C 55 °C Konz. mg/ml Rel. Anal. (%) Konz. mg/ml Rel. Anal. (%) Konz. mg/ml Rel. Anal. (%) Konz. mg/ml Rel. Anal. (%) 1 1,972 99,5 1,934 97,6 1,889 95,3 1,705 86,0 2 1,952 98,5 1,795 90,6 1,483 74,8 3 1,935 97,6 1,699 85,7 1,153 58,2 4 2,056 103,7 1,788 90,2 1,460 73,7 -16- 5 AT397463B Tabelle 10 (Fortsetzung! t^Q (Tage), extrapoliert gemäß der Arrhenius-Gleichung: tgg bei 4 °C = 1794 Tage tpo bei 8 °C = 1025 Tage Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxorubicin-10 hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4-Desoxy-4'-iod-doxorubicin, Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubicin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 11 15
Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 0,80 g (10,0 mg) Polyethylenglycol 400 Salzsäure 0,1-normal zur 0,12 Liter (1,5 ml) Einstellung auf Wasser für Injektionszwecke pH = 3 % II Ui V» Rest bis 0,40 Liter (5,0 ml)
Doxorubicin.HCl (0,80 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurchperlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Das Polyethylenglycol 400 wurde unter Rühren und 30 Durchperlenlassen von Stickstoff zugesetzt. Dann wurde die 0,1-normale Salzsäure tropfenweise zugegeben, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Schließlich wurde entlüftetes Wasser für Injektionszwecke zugesetzt, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,40 Liter) zu bringen.
Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 pm-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml 35 verteilt. Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 55 °C, 45 °C und 35 °C (beschleunigte Stabilitätskontrollen) und bei 4 °C bis zu 3 Wochen lang (55 °C), bis zu 4 Wochen lang (45 °C und 35 °C) und bis zu 4 Wochen lang (4 °C) aufbewahrt. 40 Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLQ für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 11 wiedergegeben: (Es folgt die Tabelle 11) 45 50 55 -17- 60 AT 397 463 B Tabelle 11
Anfangswerte Konzentration: 1,907 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0 pH = 3,07
Temperatur 10 Zeit (Wochen) 4°C 35 °C 45 °C 55 °C Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. Konz. Rel. 15 mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) (%) (%) (%) 1 1,871 98,1 1,797 942 1,668 87,5 1,484 77,8 20 2 1,710 89,7 1,608 84,3 1237 642 3 1,739 912 1,551 813 1,007 52,8 25 4 1,873 982 1,693 88,8 1,453 762 Ähnliche Stabilitätsdaten können auch für analoge Lösungen beobachtet werden, die entweder Doxarubicin-hydrochlorid bei einer Konzentration von 5 mg/ml oder 4'-epi-Doxorubicin, 4'-Desoxy-doxorubicin, 4'-Desoxy-35 4’-iod-doxorubicin Daunorubicin oder 4-Desmethoxy-daunorubicin als Hydrochloride bei Konzentrationen von sowohl 2 mg/ml als auch 5 mg/ml enthalten.
Beispiel 12 45 Zusammensetzung für 80 Fläschchen (für 1 Fläschchen) Doxorubicin.HCl 0,8 g (10 mg) Salzsäure 0,1-normal zur Einstellung auf pH = 3 (pH = 3) Wasser für Injektionszwecke Rest bis 0,4 Liter (5 ml) 40 50
Doxorubicin.HCl (0,8 g) wurde in 90 % der Menge an Wasser für Injektionszwecke, das durch Hindurch-perlenlassen von Stickstoff entlüftet worden war, gelöst. Die Salzsäure wurde dann tropfenweise zugesetzt, um den pH-Wert der Lösung auf 3 einzustellen. Weiteres entlüftetes Wasser für Injektionszwecke wurde dann zugegeben, um die Lösung auf ihr Endvolumen (0,4 Liter) zu bringen. 55 Die Lösung wurde unter Stickstoffdruck durch eine mikroporöse 0,22 jom-Membran filtriert. Volumen von 5 ml der Lösung wurden in farblose Glasfläschchen vom Typ I mit einem Fassungsvermögen von 5/7 ml verteilL Die Fläschchen wurden dann mit Stopfen aus Chlorbutylkautschuk, die mit Teflon verkleidet waren, verschlossen und mit Aluminiumkappen abgedichtet.
Die Stabilität der Lösungen in den Fläschchen wurde getestet. Die Fläschchen wurden bei Temperaturen von 60 4 °C und 8 °C bis zu 6 Monate lang aufbewahrt. 30 tpQ (Tage), extrapoliert gemäß der Arrhenius-Gleichung: t^Q bei 4 °C = 1130 Tage tpQ bei 8 ®C = 680 Tage -18-

Claims (10)

  1. AT 397 463 B Die unter Anwendung der Hochleistungs-Flüssigchromatographie (HPLC) für die Bestimmung der Wirksamkeit erhaltenen Stabilitätsdaten sind in der folgenden Tabelle 12 wiedergegeben: Tabelle 12 Anfaneswerte Konzentration: 2,039 mg/ml Relative Analyse (%): 100,0 pH = 3,06 Temperatur Zeit (Wochen) 4°C 8°C Konz. Rel. Konz. Rel. mg/ml Anal. mg/ml Anal. (%) (%) 1 1,983 97,3 1,959 96,1 3 1,984 97,3 1,983 973 6 2,012 98,7 2,002 983 Unter den gleichen Bedingungen können im allgemeinen ähnliche Stabilitätsdaten auch für die anderen in den vorhergehenden Beispielen erwähnten Lösungen beobachtet werden. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer gebrauchsfertigen, sterilen pyrogenfreien Anthracyclinglycosidinjektions-lösung, welches Verfahren folgende Schritte umfaßt: (i) Herstellen einer Lösung aus einem physiologisch verträglichen Salz eines Anthracyclinglycosids in einem physiologisch verträglichen, wäßrigen Lösungsmittel, mit einer Anthracyclinglycosidkonzentration von 0,1 bis 50 mg/ml, (ii) Durchleiten der erhaltenen Lösung durch ein sterilisierendes Filter, und (iii) Versiegeln der sterilisierten Lösung in einem Behältnis, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Lösung auf 2,5 bis 5 durch Zusatz einer physiologisch verträglichen Säure vor dem Durchleiten der erhaltenen Lösung durch ein sterilisierendes Filter eingestellt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert auf 2,62 bis 3,14 eingestellt wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert auf etwa 3 eingestellt wird.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß als physiologisch verträgliche Säure, welche zum Einstellen des pH-Wertes zugesetzt wird, eine anorganische Mineralsäure zugesetzt wird.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Mineralsäure Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure zugesetzt wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als anorganische Mineralsäure Chlorwasserstoffsäure zugesetzt wird. -19- AT 397 463 B
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung einer organischen Säure Bemsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure oder Ethansulfonsäure zugesetzt werden.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem oder mehreren der aus Ethanol, Polyethylenglykol und Dimethylacetamid gewählten Lösungsmittel isL
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das physiologisch verträgliche
  10. 10 Lösungsmittel physiologische Kochsalzlösung ist. -20-
AT0176886A 1985-08-02 1986-06-30 Verfahren zur herstellung von injizierbaren gebrauchsfertigen lösungen, die ein anthracyclinglycosidsalz mit antitumorwirkung enthalten AT397463B (de)

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