SE466383B - Injicerbar bruksfaerdig antracyklinglykosidloesning samt foerfarande foer dess framstaellning - Google Patents

Injicerbar bruksfaerdig antracyklinglykosidloesning samt foerfarande foer dess framstaellning

Info

Publication number
SE466383B
SE466383B SE8602743A SE8602743A SE466383B SE 466383 B SE466383 B SE 466383B SE 8602743 A SE8602743 A SE 8602743A SE 8602743 A SE8602743 A SE 8602743A SE 466383 B SE466383 B SE 466383B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
acid
solution
solution according
doxorubicin
physiologically acceptable
Prior art date
Application number
SE8602743A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8602743L (sv
SE8602743D0 (sv
SE466383C (sv
Inventor
Gaetano Gatti
Diego Oldani
Giuseppe Bottoni
Carlo Confalonieri
Luciano Gambini
Ponti Roberto De
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10583216&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SE466383(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of SE8602743D0 publication Critical patent/SE8602743D0/sv
Publication of SE8602743L publication Critical patent/SE8602743L/sv
Publication of SE466383B publication Critical patent/SE466383B/sv
Publication of SE466383C publication Critical patent/SE466383C/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

'466 383 ceuter, medicinsk personal, sköterskor) för risker för konta- mination som är särskilt allvarliga beroende på toxiciteten hos antitumörsubstanserna.
The Martindale Extra Pharmacopoeia 28:e upplagan, sid 175 vänstra kolumnen, redogör faktiskt för skadliga effekter av antineoplastiska läkemedel och rekommenderar att "De måste handhas med stor försiktighet och kontakt med hud och ögon 'undvikasz de får inte inandas. Försiktighet måste iakttas för att undvika extravasation då smärta och vävnadsförstöring kan bli följden." På liknande sätt redogör Scand. J. Work Environ Health vol. 10 (2), sid.7l-74 (1984), liksom artiklar i Chemistry Industry; utgåva 4 juli 1983, sid 488, och Drug-Topics- Medical-Economics-Co., 'utgåva 7 februari 1983, sid 99 redogör för allvarliga skadliga effekter iakttagna hos medicinsk per- sonal som exponerats vid användning av cytostatiska medel, inklusive doxorubicin.
För att administrera en lyofiliserad beredning fordras dubbel behandling av läkemedlet, den lyofiliserade kakan skall först rehnmtiüxmas och sedan administreras och dessutom i en del fall kan den fullständiga upplösningen av pulvret erfordra långvarig skakning på grund av löslighetsproblem.
Då riskerna som är förbundna med tillverkningen och rekonsti- tutignen av en lyofiliserad beredning skulle i hög grad redu-, ceras om en bruksfärdig lösning av läkemedlet vore tillgäng- lig, har vi utvecklat en stabil, terapeutiskt godtagbar intra- venös injicerbar lösning av ett antracyklinglykosidläkemdel, t.ex. doxorubicin, vars beredning och administration fordrar varken lyofilisering eller rekonstitution. 466 383 Enligt föreliggande uppfinning tillhandahålles en injicerbar, bruksfärdig, steril, pyrogenfri antracyklinglykosidlösning, som väsentligen består av ett fysiologiskt godtagbart salt av en antracyklinglykosid löst i ett fysiologiskt godtagbart vattenhaltigt lösningsmedel därför, med en antracyklinglyko- sidkoncentration av från 0,1 till 50 mg/ml och som icke har rekonstituerats från ett lyofilisat, vilken utmärkes av att pH-värdet för lösningen har inställts till från 2,5 till 5,0 enbart med en fysiologiskt godtagbar syra.
Företrädesvis tillhandahålles lösningen enligt uppfinningen i en förseglad behållare.
Företrädesvis väljes antracyklinglykosiden från den grupp som består av doxorubicin, 4'-epi-doxorubicin (dvs. epirubicin), 4'-desoxi-4'-jodo-doxorubicin, daunorubicin och 4-demetoxi- daunorubicin (dvs. idarubicin).
En särskilt föredragen antracyklinglykosid är doxorubicin.
Varje fysiologiskt godtagbart salt av antracyklinglykosiden kan användas för framställning av lösningen enligt uppfin- ningen. Exempel på lämpliga salter kan vara t.ex. salterna med oorganiska mineralsyror såsom klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra och liknande, och salterna med vissa organiska syror såsom bärnstenssyra, vinsyra, askorbinsyra, citronsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra och liknande.
Saltet med klorvätesyra är ett särskilt föredraget salt, särskilt när antracyklinglykosiden är doxorubicin.
Varje vattenhaltigt lösningsmedel som är fysiologiskt godtag- bart och som kan lösa antracyklinglykosidsaltet kan användas.
Lösningen enligt uppfinningen kan även innehålla en eller flera ytterligare komponenter såsom ett samlösningsmedel (som kan vara samma som ett lösningsmedel), ett tonicitetsjusteran- de medel och ett konserveringsmedel. Exempel på lösningsmedel, tonicitetsjusterande medel och konserveringsmedel som kan '466 383 användas för framställning av antracyklinglykosidlösningar enligt uppfinningen anges här nedan.
Lämpliga lösningsmedel och samlösningsmedel kan vara t.ex. vatten; fysiologiskt saltlösning; och blandningar av vatten och en eller flera: - alifatisk amid, exempelvis N,N-dimetylacetamid, N-hydroxi-2- etyllaktamid och liknande, - alkohol, exempelvis etanol, bensylalkohol och liknande - glykol eller polyalkohol, exempelvis propylenglykol, glyce- rol och liknande, - ester av en polyalkohol, exempelvis diacetin, triacetin och liknande, _ - polyglykol eller polyeter, exempelvis polyetylenglykol 400, en propylenglykolmetyleter och liknande, - dioxolan, exempelvis isopropylidenglycerol och liknande, - dimetylisosorbid, och - pyrrolidonderivat, exempelvis 2-pyrrolidon, N-metyl-2-pyrro- lidon, polyvinylpyrrolidon och liknande.
Lämpliga tonicitetsjusteringsmedel kan vara t.ex. fysiologiskt godtagbara oorganiska klorider, t.ex. natriumklorid, dextros, laktos, mannitol och liknande.
Konserveringsmedel lämpliga för fysiologisk administration kan vara t.ex. estrar av para-hydroxibensoesyra (t.ex. metyl-, etyl-, propyl- och butylestrar, eller blandningar av dessa), klorkresol och liknande.
De ovan nämnda lösningsmedlen och samlösningsmedlen, tonici- tetsjusteringsmedlen och konserveringsmedlen kan användas enbart eller som en blandning av två eller flera av dem.
Exempel på föredragna lösningsmedel är vatten och blandningar av vatten och en eller flera av etanol, polyetylenglykol och dimetylacetamid. Vatten är ett särskilt föredraget lösnings- medel. 466 385 För att justera pH inom området från 2,5 till omkring 5,0 tillsättes en fysiologiskt godtagbar syra allt efter önskan.
Syran kan vara varje fysiologiskt godtagbar syra, t.ex. en oorganisk mineralsyra såsom klorvätesyra, svavelsyra, fos- forsyra och liknande, eller en organisk syra såsom ättiksyra, bärnstenssyra, vinsyra, askorbinsyra, citronsyra, glutaminsy- ra, metansulfonsyra, etansulfonsyra och liknande.
Ett föredraget pH-område för den bruksfärdiga lösningen enligt uppfinningen är från 2,62 till 3,14. Ett pH omkring 3 är ett särskilt föredraget värde.
I lösningarna enligt uppfinningen varierar koncentrationen av antracyklinglykosiden inom ett brett område från 0,1 mg/ml till 50 mg/ml, lämpligen från 1 mg/ml till 20 mg/ml.
Föredragna koncentrationsomráden kan vara något olika för olika antracyklinglykosider. Sålunda är t.ex. föredragna koncentrationer för doxorubicin från omkring 2 mg/ml till omkring 50 mg/ml, företrädesvis från 2 mg/ml till 20 mg/ml, särskilt lämpliga värden är 2 mg/ml och 5 mg/ml. Liknande koncentrationer föredrages även för 4'-epi-doxorubicin, och 4'-desoxi-4'-jodo-doxorubicin. Föredragna koncentrationsom- råden för daunorubicin och 4-demetoxidaunorubicin är från l mg/ml till 20 mg/ml, koncentrationer på 1 mg/ml och 5 mg/ml är särskilt lämpliga.
Lämplig förpackning för antracyklinglykosidlösningar kan vara alla godkända behållare avsedda för parenteralt bruk, såsom plast- och glasbehållare, bruksfärdiga injektionssprutor och liknande. Företrädesvis är behållaren en tillsluten glasbe- hållare, t.ex. en injektionsflaska eller en ampull.
Enligt en särskilt föredragen egenskap hos uppfinningen till- handahålles en injicerbar, bruksfärdig, steril, pyrogenfri doxorubicinlösning som består av huvudsakligen ett fysiolo- giskt godtagbart salt av doxorubicin löst i ett fysiologiskt 466 383 godtagbart vattenhaltigt lösningsmedel därför med en doxorubi- cinkoncentration av från 2 mg/ml till 20 mg/ml, som inte har rekonstituerats från ett lyofilisat och vars pH har inställts till från 2,5 till 5,0 enbart med en fysiologiskt godtagbar syra.
I den ovan angivna föredragna egenskapen hos uppfinningen kan det fysiologiskt godtagbara saltet av doxorubicin vara t.ex. saltet med en oorganisk mineralsyra såsom klorvätesyra, brom- vätestyra, svavelsyra, fosforsyra och liknande, eller saltet med en organisk syra såsom bärnstenssyra, vinsyra, askorbinsy- ra, citronsyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra och liknande.
Hydrokloriden är ett särskilt föredraget salt.
För den lösning som ovan angivits som föredragen enligt upp- finningen kan lämpliga lösningsmedel, samlösningsmedel, toni- citetsjusteringsmedel och konserveringsmedel vara samma som de som tidigare omnämnts i denna beskrivning. Vatten är ett särskilt föredraget lösningsmedel. Även den fysiologiskt godtagbara syra som tillsättes för att inställa pH kan vara en av de som tidigare angivits. Klorväte- syra är en särskilt föredragen syra. Föredragna pH-värden för de ovan nämnda föredragna lösningarna enligt uppfinningen är från 2,62 till 3,14. Ett pH-värde av 3 föredrages särskilt.
Koncentrationen av doxorubicin i den ovan föredragna utform- ningen varierar från 2 mg/ml till 20 mg/ml. Exempel på sär- skilt föredragna koncentrationer av doxorubicin är 2 mg/ml och 5 mg/ml.
Uppfinningen tillhandahåller även ett förfarande för fram- ställning av en bruksfärdig, lagringsstabil, steril, pyrogen- fri, injicerbar antracyklinglykosidlösning, vilket förfarande omfattar upplösning av ett fysiologiskt godtagbart salt av en antracyklinglykosid, vilket salt icke föreligger i form av ett lyofilisat, i ett fysiologiskt godtagbart vattenhaltigt lös- 466 383 ningsmedel därför, med en antracyklinglykosidkoncentration av från 0,1 till 50 mg/ml och ledning av den resulterande lös- ningen genom ett steriliserande filter, vilket förfarande utmärkes av att pH-värdet för lösningen inställes till från 2,5 till 5,0 genom enbart tillsats av en fysiologiskt godtag- bar syra före ledning av lösningen genom det steriliserande filtret.
En eller flera ytterligare komponenter såsom samlösningsmedel, tonicitetsjusteringsmedel och konserveringsmedel, t.ex. av det slag som tidigare angivits, kan tillsättas till lösningen innan lösningen får passera genom det steriliserande filtret.
Med lösningarna enligt uppfinningen är det möjligt att erhålla kompositioner som har en mycket hög koncentration av den ant- racyklinglykosid-aktiva substansen även vid 50 mg/ml. Detta utgör en stor fördel framför de nu tillgängliga lyofiliserade preparaten vari höga koncentrationer av antracyklinglykosid endast kan erhållas med svårighet på grund av löslighetsprob- lem som man stöter på vid rekonstitution, huvudsakligen med saltlösning. Närvaron av konstituens, t.ex laktos, i den lyofiliserade kakan, och dess vanligen höga andel i förhållan- de till den aktiva substansen, ända upp till 5 delar konstitu- ens per del aktiv substans, har en negativ effekt på löslig- heten så att svårigheter kan uppstå att erhålla upplösning av den lyofiliserade kakan, särskilt för koncentrationer av antracyklinglykosid som är högre än 2 mg/ml.
Lösningarna enligt uppfinningen kännetecknas av en god stabi- litet. Lösningar i olika lösningsmedel och med olika pH och koncentrationer har befunnits vara stabila under lång tid vid temperaturer som är godkända för lagring av farmaceutiska preparat. Detta belyses i de exempel som följer.
Beroende på den väl kända antitumöraktiviteten hos den an- tracyklinglykosid-aktiva läkemedelssubstansen, är de farmaceu- tiska kompositionerna enligt uppfinningen användbara för '466 383 behandling av tumörer hos både människa och djur. Exempel på tumörer som kan behandlas är t.ex. sarkom, inklusive osteogen och mjuk vävnadssarkom, karcinom, t.ex. bröst-, lung-, blås-, tyroid-, prostata- och ovarialkarcinom, lymfom, inklusive Hodgkin och non-Hodgkin lymfom, neuroblastom, melanom, myelom, Wilms-tumör, och leukemi, inklusive akut lymfoblastisk leukemi och akut myeloblastisk leukemi.
Exempel på specifika tumörer som kan behandlas är Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, solid Sarcoma 180, gross- transplanterbar leukemi, L 1210 leukemi och lymfocytisk P 388 leukemi.
Sålunda tillhandahålles även enligt uppfinningen en metod för inhibering av tillväxten av en tumör, särskilt en av de som angivits ovan, vilken består i att till en värd som lider av nämnda tumör administrera en injektionslösning enligt upp- finningen innehållande den aktiva läkemedelssubstansen i en mängd som är tillräcklig för att inhibera nämnda tumörtill- växt.
Injektionslösningarna enligt uppfinningen administreras genom hastig intravenös injektion eller infusion enligt en mångfald möjliga dosscheman. Lämpliga dosschema för doxorubicin kan vara t.ex. 60 till 75 mg aktiv läkemedelssubstans per m2 kroppsyta given som en snabb engångsinfusion och upprepas efter 21 dagar; ett alternativt schema kan vara 30 mg/m2/dag intravenöst i 3 dagar var 28:e dag. Lämpliga doser för 4'-epi- doxorubicin kan vara t.ex. 75 till 90 mg/m2 som ges i en engàngsinfusion och upprepas efter 21 dagar, och liknande doseringar kan användas även för 4'-desoxi-4'-jodo-doxorubi- cin.
Idarubicin, dvs. 4-demetoxi-daunorubicin, kan administreras t.ex. intravenöst i en engångsdos på 13-15 mg/m2 var 21:a dag vid behandling av solida tumörer, medan vid behandling av leukemier ett föredraget dosschema är t.ex. 10-12 mg/m2/dag ,1 466 385 intravenöst i 3 dagar, att upprepas var 15-21 dag; liknande doseringar kan följas t.ex. även för daunorubicin.
De följande exemplen belyser men begränsar inte på något sätt uppfinningen.
Med hänvisning till exemplen genomfördes stabilitetskontrollen på de bruksfärdiga lösningarna med hjälp av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC), vid följande experimentella betingelser: Vätskekromatograf Spektrofotometrisk detektor : Integrerande registrerings- anordning ' : Injektionsventil Kromatografisk kolonn Kolonntemperatur Mobil fas : Mobil fasflödeshastighet : Analysvåglängd : Integrerande registrerings- anordning känslighet : Diagramhastighet : Varian modell 5010 Knauer modell 8700 Varian modell cns 4o1 Rheodyne modell 7125 utrustad med en 10 mcl provögla "sample loop" Waters p-Bondapak C18 (längd = 300 mm; innerdiameter 3,9 mm; medelpartikelstorlek 10 mcm) omgivande (omkring 22°C 1 2°C) vatten : acetonitril (69:31 v/v) justerad till pH 2 med fosforsyra, filtrerad (sinter glasfilter, 1 mcm eller finare porositet) och avluftad 1,5 ml/min 254 1 1 nm 512 1 cm/min Vid dessa betingelser visade toppen för antracyklinglykosiden en retentionstid på omkring 6 minuter.
De erhållna resultaten anges i de tabeller som àtföljer exemplen. '466 383 10 Extrapoleringen av de analytiska data för att bestämma den tid när 90% av initialanalysen kunde väntas (tgo-värde) gjordes genom att följa en Arrhenius-kurva.
Detta förfarande för analytisk databehandling är väl känt och allmänt använt och beskrivet i tekniken: se t.ex. Chemical Stability of Pharmaceuticals, Kennet A. Connors, Gordon L.
Amidon, Lloyd Kennon, Publ. John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1979.
Termen "teflon" avser "TeflonTM". 466 383 ll Exemgel 1 för 80 injek- (för l injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 0,8 g (10 mg) Klorvätesyra 0,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,4 l (5 ml) Doxorubicin.HCl (0,8 g) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftat genom bubbling med kvävgas. Klorväte- syra tillsattes sedan droppvis för att justera lösningens pH till 3. Ytterligare avluftat vatten för injektion till- sattes sedan för att ge lösningen dess slutvolym (0,4 l). lösningen filtrerades genom en 0,22 p mikroporös membran dunder kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml rymd.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C 'under upp till 3 veckor (55°C), 4 veckor (45°C och 35°C) och 12 veckor (4°C).
Erhållna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, änges i föl- jande tabell 1: “466 Liknande stabilitetsdata kan observeras även för analoga lös-_ 12 Tabell l INITIALVÄRDEN Koncentration: 1,992 mg/ml pH = 3,0 Relativ % prov: 100,0 TID TEMPERATUR (veckor) 4°c 35°c 45°C 55°C Konc. Rel.% Konc. Rel.% Konc. Rel.% Konc. Rel.% mg/ml prov- mg/ml prov ng/ml, prov ng/ml prov 1 1,995 1oo,2 1,952 98,0 1,919 96,3 1,493 75,0 2 1,889 94,8 1,851' 92,9 1,036 51,9 3 1,876 94,2 1,565 78,6 0,730 36,7 4 1,979 99,4 1,808 90,8 1,393 69,9 12 1,972 99,0 t (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: go tgo vid 4OC = 3970 dagar t vid 8°c = zooo dagar go ningar innehållande antingen doxorubicinhydroklorid vid 5 mg/ml koncentration, eller 4'-epi-doxorubicin, ' 4'-desoxif4'-jodo-doxorubicin, daunorubicin eller-4-demetoxi-daunorubicin, som hydrokloridsalter, vid både 2 mg/ml och 5 mg/ml koncentration. w 466 585 13 Exempel 2 för 80 injek- (för l injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 8,0 g (100 mg) Klorvätesyra 0,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,4 l (5 ml) Doxorubicin.HCl (8,0 g) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftat genom bubbling med kvävgas. Klorväte- syra tillsattes sedan droppvis för att justera lösningens pH till 3. Ytterligare avluftat vatten för injektion till- sattes sedan för att ge lösningen dess slutliga volym (0,4 1).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 p mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C 'under upp till 3 veckor (55%), 4 veeker (45°c een 35°c) een 12 veckor (4°C).
Erhållna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell 2: ' '4se 583 '14 Tabell 2 INITIALVÄRDEN Koncentration: 20,06 mg/ml PH = ZP95 Relativ % prov: 100,0 TID TEMPERATUR (veckor) 4°C 35°C 45°C 55°C Konc. Rel.% Konc. 1181-* Koncflïêl-ï Konc. 3213 mg/:nl prov Ing/ml prov ITQ/ml prov flB/ml prov 1 20,08 1oo,o 19,56 97,5 17,84 88,9 12,31 61,4 2 18,87 94,1 15,51 77,8 7,09 35,3 3 18,24 90,9 13,41 66,8 3,13 15,6 4 19,91 99,2 17,51 87,3 11,07 55,2 12 19,80 98,7 1:90 (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: tgo vid 4°c = 3700 dagar t vid 8°c = 1780 dagar gO Liknande stabilitetsdata kan observeras för analoga' lösningar - innehållande LN-epi-doxorubicin ' ' som hydrokloridsalter, vid samma 20 mQ/ml koncentration. 466 383 15 Exemgel 3 för 80 injek- (för l injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 0,800 g (l0,00 mg) N,N-dimetylacetamid 0,060 l (0,75 ml) Propylenglykol 0,048 1 (0,6O ml) Etanol 0,012 1 (0,l5 ml) Klorvätesyra 0,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,400 1 ,(5,00 ml) Doxorubicin.HCl (0,800 g) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftad genom bubbling med kvävgas. N,N-dimetyl- acetamid, propylenglykol och etanol tillsattes därefter under omröring och kvävgasbubbling. Klorvätesyran tillsattes sedan droppvis för att justera lösningens pH till 3. Ytterligare avluftat vatten för injektion tillsattes sedan för att ge lös- ningen dess slutvolym (0,400 1).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 p mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue-_ rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C under upp till 3 veckor (55°C), 4 veckor (45°C och 35°C) och 8 veckor (400).
Erhâllna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi lHPLC) för-bestämning av styrkan, anges i följande tabell 3: '466 305 16 Tabell 3 INI TIALVÄRDEN Koncentration: 2,000 mg/ml P3 = 3fÛ3 Relativ % prov: 100,0 _ TID 5 6 TEMPERATUR (Ve°k°f) 4°c 35°c 45°c s5°c _ Konc. Rel.% Konc. Bald; Konc.Rel.% Konc. 3813 ITQ/ml prov mg/ml prov lill/ml prov Ing/ml Pl-'OV 1' 1,692 94,6 1,735 66,7 1,495 74,7 2 1,993 99,7 1,927 96,4 1,624 61,2 1,212 60,6 3 1,903 95,4 1,432 71,6 1,032 51,6 4 2,00 100,0 1,063 93,2 1,266 63,3 e 1,960 98,0 f, (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: o 9 .- o geo vid 4 C = 4360 dagar tqo vid 8OC = 2200 dagar Liknande stabilitetsdata kan observeras även för analoga lös-3 ningar innehållande antingen doxorubicinhydroklorid, vid 5 Ing/ml koncentration, eller IN-epi-doxorubicin, 4 ' -de soxi-4 ' -j odo-doxorubicin , daunorubicin eller li-demetoxi-daunorubicin, som 'hydrokloridsalter,. vid både 2 Ing/ml och 5 Ing/ml koncentration. 466 383 17 Exempel 4 för 80 injek- (för l injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HC1 0,8 g (l0,0 mg) Polyvinylpyrrolidon 20,0 g '(250,0 mg) Klorvätesyra 0,lN q.s. till 2 pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,4 l (5,0 ml) Doxorubicin.HCl (0,8 9) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftad genom bubbling med kvävgas. Polyvinylf pyrrolidon tillsattes och löstes under omröring och kvävgas- bubbling. Klorvätesyran tillsattes sedan droppvis för att justera lösningens pH till 3. Ytterligare avluftat vatten för injektion tillsattes sedan för att ge lösningen dess slut- volym (0,4 1).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 p mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar-och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C 'under upp till 3 veckor (55°C), 4 veckor (45°C och 35°C) och 8 veckor (4°C).
Erhâllna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell 4: 466 383 l81 Tabell 4 INITIALVÄRDEN Koncentration: 1,973 mg/ml pH = 2.71 Relativ % prov: 100,0 TID TEMPERATUR (VGCROI) 4°c 3s°c 4s° c ss° c Konc. 3213 Konc. FBl-'š Konc. 3813 Konc. Rel.% lny/ml prov mg/ml prov Ing/ml prov rrlg/lnl prov 1 2,028 102,8 1,944 98,5 1,791 90,8 1,477 74,9 2 1,885 95,5 1,582 80,2 0,972 49,3 3 1,840 93,2 1,402 71,0 0,632 32,0 4 1,913 97,0 1,853 93,9 1,273 64,5 a 1,972 99,9 t 0 (dagar) t O vid 4°c 'a 8°c tgc Vl extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: 5560 dagar 2670 dagar Liknanåe stabilitetsdata kan observeras även för analoga lös- ningar innehållande antingen doxorubicinhydroklorid. vid 5 mg/ml koncentration, eller U-epi-doxorubicin, 4 ' -desoxi- 4_ ' -j odo-doxorubicin , daunorubicin eller 4-demetoxi-daunorubicin, som hydrokloridsalter, vid både 2 mg/ml och 5 mg/ml koncentration. 466 385 19 Exemgel 5 för 80 injek- (för l injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 8,00 g A (l00,0 mg) N,N-dimetylacetamid 0,12 1 (1,5 ml) Klorvätesyra 0,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,40 l (5,0 ml) Doxorubicin.HCl (8,00 g) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftad genom bubbling med kvävgas. N,N-dimetyl- acetamid tillsattes under omröring och kvävgasbubbling. Klor- vätesyran tillsattes sedan droppvis för att justera lösnin- gens pH till 3. Ytterligare avluftat vatten för injektion tillsattes sedan för att ge lösningen dess slutvolym (0,40 1).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 p mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C under upp till 3 veckor (55°C), 4 veckor (45°C och 35°C) och 8 veckor (4°C).
Erhållna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell 5: 466 385 20 Tabell 5 INITIALVÄRDEN Koncentration: 19,32 mg/ml PH = 2:95 Relativ % prov: 100,0 TID TEMPERATUR (veckor) 4°C 35°C 45°C 55°C Konc. Relä! Konc. Rel-S Konc. Rel-if Konc. 3213 :rg/na prov mg/ml prov :rg/ml prov Ing/ml prov 1 20,1. 103,3 19,14 99,1 17,34 39,6 15,57 60,6 2 19,20 99,4 15,77 81,6 12,94 67,0 3 18,06 93,5 14,65 76,9 11,61 60,1 4 20,03 103,7 17,81 92,2 13,78 71,3 a 19,99 103,5 tgo (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: :go via 4°c = 1310 dagar tgo vid 8°C = 770 dagar Liknande stabilitetsdata kan observeras för. analoga lösningar innehållande 4 Hepi-doxorub-icin som hydrokloridsalter, vid. samma 20 mg/ml koncentration. 466 583 2l Exempel 6 för 80 injek- (för 1 injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 0,80 g (l0,0 mg) Etanol 0,12 l (1,5 ml) Klorvätesyra 0,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,40 1 (5,0 l) Doxorubicin.HCl (0,80 Q) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftad genom bubbling med kvävgas. Etanol till- sattes under omröring och kvävgasbubbling. Klorvätesyra 0,lN tillsattes sedan droppvis för att justera lösningens pH till 3. Avluftat vatten för injektion tillsattes slutligen för att ge lösningen dess slutvolym (O,40 l).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 u mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och vid 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C under upp till 3 veckor (55°C), 4 veckor (45°C och 35°C) och 12 veckor (4°c).
Erhållna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell 6; *4ee ass Liknande stabilitetsdata kan observeras även för analoga lös-_ 22 Tabell 5 INITIALVÄRDEN Koncentration: 1,979 mg/ml PH = 3,11 Relativ % prov: 100,0 TID TEMPERATUR (Veckm 4°c 3s°c 4s°c 'ss°c Konc.Re1_$ Konc. Rel.% Konc. Rel.% Konc. Rel.% mg/ml prov mg/ml prov mg/ml jprov mg/ml prov' 1 2,010 101,6 1,965 99,3 1,947_ 98,4 1,750 88,4 2 1,957 98,9 1,910 96,5 1,645 83,1 3 1,895 95,8 1,737 87,8 1,356 68,5 4 1,927 97,3 1,818 -91,9 1,678 84,8 12 1,939 97,9 tyg (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvationz' tgo vid 4°C = 1270 dagar tgo vid 8°C = 780 dagar ningar innehållande antingen doxorubicinhydroklorid vid 5 mg/ml koncentration, eller 4'-epi-doxorubicin, 4*-desoxi-4f-jodo-doxorubicin, daunorubicin eller 4-demetoxi-daunorubicin, som_hydrokloridsalter, vid både 2 mg/ml och 5 mg/ml koncentration. 466 383 23 Exemgel 7 för 80 injek- (för 1 injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 8,000 g (l00,00 mg) N,N-dimetylacetamid 0,060 l (0,75 ml) Propylenglykol 0,048 l (0,60 ml) Etanol 0,012 l (0,l5 ml) Klorvätesyra 0,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,400 l (5,00 ml) Doxorubicin.HCl (8,000 g) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftad genom bubbling med kvävgas. N,N-di- metylacetamid, propylenglykol och etanol tillsattes därefter under omröring och kvävgasbubbling. Klorvätesyra tillsattes sedan droppvis för att justera lösningens pH till 3. Ytter- ligare avluftat vatten för injektion tillsattes sedan för att ge lösningen dess slutvolym (0,400 1). lösningen filtrerades genom en 0,22 u mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar-och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C under upp till 3 veckor (55°C), 4 veckor (45°C och 35°C) och s yeckør (4°c) . - Erhâllna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell 7: '4ee 383 24 Tabell 7 INITIALVÄRDEN Koncentration: 20,07 mg/ml pH = 2.99 Relativ % prov: l00_.0 TID TEMPERÅTUR (Vedmr) 4° 3s° 4s° ss° Konc. Relå Konc. Rel.% Konc. Rel.% Konc. Rel.% mg/ml prov mg/mï, prov :ng/ml prov. mg/ml prov 1 19,14 95,4 17,81 88,7 14,84 73,9 2 19,97 99,5 19,07 95,0 16,27 01,1 12,36 61,6 3 18,08 90,1 14,62 72,9 10,04 50,0 4 20,06 99,9 18,03 89,8 13,20 65,8 8 19,69 98,1 1:90 (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: :_90 vid 4°c = 846 dagar 1:90 vid s°c = 505 dagar Liknande stabilitetsdata kan observeras för analoga lösningar innehållande U-epi-doxorubicin -a ' som 'hydroklori.dsalter,. vid samma 202 mg/ml kOnCGDtratiOn- 466 383 25 Exemgel _8 för 80 injek- (för 1 injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 8,0 g (l00,0 mg) Polyvinylpyrrolidon 20,0 g (250,0 mg) Klorvätesyra 0,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,4 l (5,0 ml) Doxorubicin.HC1 (8,0 9) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftad genom bubbling med kvävgas. Polyvinyl- pyrrolidon tillsattes och löstes under omröring och kvävgas- bubbling. Klorvätesyra tillsattes sedan droppvis för att justera lösningens pH till 3. Ytterligare avluftat vatten för injektion tillsattes sedan för att ge lösningen dess slutvolym (0,4 1).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 0 mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades.vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C under upp till 3 veckor (55°C), 4 veckor (45°C och 35°C) och 8 veckor (4°C). ( . l Erhâllna stabilitetsdata, med användning av högtryckšvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell 8: “466 383 26 Tabell 3 INITIALVÄRDEN Koncentration: 19,57 mg/ml PH = 2,62 Relativ % prov: 100,0 TID TEMPERATUR (VGCKOI) 4°c 35°c 45°c 55°c Konc. Rel.% Konc..Rel.% Konc.Rel.% Konc.Rel.% mg/ml prov ng/ml prov mg/ml prov mg/ml prov 1 19,54 99,9 19,11 97,6 16,98' 86,2 12,48 63,8 2 18,43 94,2 14,13 72,2 6,00 30,7 3 18,02 92,1 11,57 59,1 2,61 13,3 4 19,ss1oo,1 17,36 88,7 9,23 47,2 a 19,34 99,8 tgo (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: tgo vid 4°c = 2540 dagar 1:90 vid 8°c = 1290 dagar Liknande stabilitetsdata kan observeras för analoga lösningara innehållande 4*-epirdoxorubicin som,hydrokloridsalter, vid samma 20 mg/ml koncentration. 466 385 27 Exemgel 9 för 80 injek- (för l injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 0,80 g (l0,0 mg) N,N-dimetylacetamid 0,12 l (1,5 ml) Klorvätesyra 0,lN q.s. till pH2= 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,40 l (5,0 ml) Doxorubicin.HCl (0,80 9) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftad genom bubbling med kvävgas. N,N-dimetyl- acetamid tillsattes under omröring och kvävgasbubbling. Klor- vätesyra 0,lN tillsattes sedan droppvis för att justera lös- ningens pH till 3. Avluftat vatten för injektion tillsattes slutligen för att ge lösningen dess slutvolym (0,40 l).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 p mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C under' upp till 3 veckor (55%) , 4 veckor (4s°c och 35%) øcn 8 veckor (4°C).
Erhållna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell 9: *4ee ass Liknande stabilitetsdata kan observeras även för analoga lös-_ 28 Tabell 9 INITIALVÄRDEN Koncentration: 1,826 mg/ml pH = 3.14 Relativ % prov: 100,0 TID TEMPERATUR (veckor) 4°c 3s°c 4s°c ss°c KORC- Re1.% KOHC- Re1.s Konc- Re1.% Konc. Re1.% mg/ml prov mg/ml pgov mg/ml prov' mg/ml prov 1 1,830100,2 1,812 99,2 1,784_ 97,7 1,605 87,9 2 1,818 99,6 1,781 97,5 1,554 85,1 1,292 70,8 3 1,743 95,4 1,409 77,2 1,018 55,7 4 1,823 99,8 1,734_ 95,0 1,369 75,0 3 1,792 98,2 t90 (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: tgo vid 4OC = 5815 dagar :go vid e°c = 2920 dagar ningar innehållande antingen doxorubicinhydroklorid, vid 5 mg/ml koncentration, eller 4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxi-4*-jodo-doxorubicin, daunorubicin eller 4-demetoxi-daunorubicin, som hydrokloridsalter, vid både 2 mg/ml och 5 mg/ml koncentration. 466 383 29 Exemgel 10 för 80 injek- (för l injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 0,80 g (l0,0 mg) Propylenglykol 0,12 1 (1,5 ml) Klorvätesyra O,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,40 l (5,0 ml) Doxorubicin.HCl (0,80 9) löstes i 90% av mängden vatten för injektion avluftad genom bubbling med kvävgas. Propylen- glykol tillsattes under omröring och kvävgasbubbling. Klor- vätesyra O,lN tillsattes sedan droppvis för att justera lös- ningens pH till 3. Avluftat vatten för injektion tillsattes slutligen för att ge lösningen dess slutvolym (0,40 1).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 0 mikroporös membran 'under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C under upp till 3 veckor (55°C), 4 veckor (45°C och 35°C) och 4 veckor (4°C).
Erhållna stabilitetsdata, med användning av högtryckvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell 10: '466 383 35 Tabell 10 INITIÄLVÄRDEN Koncentration: 1,982 mg/ml pH = 3,11 Relativ % prov: 100,0 TID TEMPERATUR (Ve°k°r) 4%: 35°c 45°C 55°C Konc. Re1_g Konc. Re1_g Konc. Rel.% Konc. Rel.% mg/ml prov mg/ml prov mg/ml PIOV mg/ml PIOV 1 1,972 99,5 1,934 97,6 1,889 95,3 1,705 86,0 2 1,952 98,5 1,795 90,6 1,483 74.8 3 1,935 97,6 1,699 85,7 1,153 58,2 4 2,056 103,7 1,788 90,2 1,460 73,7 tgo (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: 90 vid 4°c = 1794 dagar 90 vid 8°c = 1025 dagar Liknande stabilitetsdata kan observeras även för analoga lös- ningar innehållande antingen doxorubicinhydroklorid vid 5 mg/ml koncentration, eller 4*-epi-doxorubicin, 4'-desoxi-4'-jodo-doxorubicin, daunorubicin eller 4-demetoxi-daunorubicin, som hydrokloridsalter, vid både 2 mg/ml och 5 mg/ml koncentration. 466 385 31 Exemgel .ll för 80 injek- (för l injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 0,80 g (l0,0 mg) Polyetylenglykol 400 0,12 1 (1,5 ml) Klorvätesyra O,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. 0,40 1 (5,0 ml) Doxorubicin.HCl (0,80 g) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftad genom bubbling med kvävgas. Polyetylen- glykol 400 tillsattes under omröring och kvävgasbubbling.
Klorvätesyra O,lN tillsattes sedan droppvis för att justera lösningens pH till 3. Avluftat vatten för injektion till- sattes slutligen för att ge lösningen dess slutvolym (0,40 l).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 u mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningen i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 55°C, 45°C och 35°C (accelererade stabilitetskontroller) och vid 4°C dunder upp till 3 veckor (55°C), 4 veckor (45°C och 35°C) och 4 veckor (4°C).
Erhållna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell ll: '4Eš6 3233 32 Tabell ll INITIALVÄRDEN Koncentration: 1,907 mg/ml PH = 3_07 Relativ % prov: 100,0 TID TEMPERAIUR Konc. Rel-% Konc. Rel-% Konc. Rel-% Konc. Rel-% mg/ml prov mg/ml prov mg/ml prov mg/ml prov 1 1,871 98,1 1,797 94,2 1,668. 87,51,484 77,8 2 1,710 69,7 1,608 s4,31,237 64,9 3 1,739 91,2 1,551 s1,31,oo7 52,8 4 1,873 98,2 1,693 88,8 1,453 76,2 C90 (dagar) extrapolerade enligt Arrhenius ekvation: 1190 vid 4°c = 11.30 dagar tgo vid s°c = eao dagar Liknande stabilitetsdata kan observeras även för analoga lös-_ ningar innehållande antingen doxorubicinhydroklorid vid 5 mg/ml koncentration, eller 4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxi-4'-jodo-doxorubicin, daunorubicin eller 4-demetoxi-daunorubicin, som hydrok1oridsa1ter,.vid både 2 mg/ml och Simg/ml koncentration. 466 383 33 Exempel 12 för 80 injek- (för 1 injek- Komposition tionsflaskor tionsflaska) Doxorubicin.HCl 0,8 g (10 mg) Klorvätesyra 0,lN q.s. till pH = 3 (pH = 3) Vatten för injektion q.s. till 0,4 1 (5 ml) Doxorubicin.HCl (0,8 g) löstes i 90% av mängden vatten för injektion, avluftad genom bubbling med kvävgas. Klorväte- syra tillsattes sedan droppvis för att justera lösningens pH till 3. Ytterligare avluftat vatten för injektion tillsattes sedan för att ge lösningen dess slutvolym (0,4 1).
Lösningen filtrerades genom en 0,22 y.mikroporös membran under kvävgastryck. Volymer på 5 ml av lösningen distribue- rades i typ I-färglösa injektionsflaskor med 5/7 ml volym.
Injektionsflaskorna tillslöts sedan med teflon-överdragna klorobutylgummiproppar och förseglades med aluminiumkapsyl.
Stabiliteten hos lösningarna i injektionsflaskorna testades.
Injektionsflaskorna lagrades vid temperaturer på 4°C och 8°C dunder'upp till 6 månader.
Erhâllna stabilitetsdata, med användning av högtrycksvätske- kromatografi (HPLC) för bestämning av styrkan, anges i följande tabell l2: '466 383 34 Tabell 12 INITIALVÄRDEN Koncentration: 2,039 mg/ml _ Relativ % prev; 1oo,o PH _ 3706 TID TEMPERATUR (månader) 4,C 8,6 Konc. Re1,% Konc. Re1_% mg/ml prov mg/ml prøv ~ 1 1,983 97,3 1,959 96,1 3 1,984 97,3 17983 97,3 6 2,012 98,7 2,002 98,2 Vid samma betingelser kan liknande stabilitetsdata allmänt observeras även för de andra lösningarna som nämnts i de föregående exemplen.

Claims (18)

466 383 35 PATENTKRAV
1. l. Injicerbar, bruksfärdig, steril, pyrogenfri antracyklingly- kosidlösning, som väsentligen består av ett fysiologiskt god- tagbart salt av en antracyklinglykosid löst i ett fysiologiskt godtagbart vattenhaltigt lösningsmedel därför, med en antra- cyklinglykosidkoncentration av från 0,1 till 50 mg/ml och som icke har rekonstituerats från ett lyofilisat, k ä n n e - t e c k n a d av att pH-värdet för lösningen har inställts till från 2,5 till 5,0 enbart med en fysiologiskt godtagbar syra.
2. Lösning enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den har ett pH-värde av från 2,62 till 3,14.
3. Lösning enligt patentkravet l, k ä n n e t e c k n a d av att den har ett pH-värde av ungefär 3.
4. Lösning enligt något av patentkraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a d av att den fysiologiskt godtagbara syran är en oorganisk mineralsyra.
5. Lösning enligt något av föregående patentkrav 1-3, k ä n - n e't e c k n a d av att den fysiologiskt godtagbara syran är en organisk syra.
6. Lösning enligt något av patentkraven l-5, k ä n n e - t e c k n a d av att syran är saltsyra, svavelsyra, fos- forsyra, ättiksyra, bärnstensyra, vinsyra, askorbinsyra, citronsyra, glutaminsyra, metansulfon- eller etansulfonsyra, företrädesvis saltsyra.
7. Lösning enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a d av att antracyklinglykosiden är doxorubicin, 4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxi-4'-jod-doxorubicin, daunorubicin eller 4-demetoxi-daunorubicin, företrädesvis doxorubicin. 1466 :aa 36
8. Lösning enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a d av att det fysiologiskt godtagbara saltet av antracyklinglykosiden är saltet med saltsyra.
9. Lösning enligt något av föregående patentkrav, k ä n n e - t e c k n a d av att lösningsmedlet är vatten eller en blandning av vatten och en eller flera av etanol, polyetylen- glykol och dimetylacetamid. '
10. Lösning enligt något av patentkraven 1-8, k ä n n e - t e c k n a d av att lösningsmedlet är en fysiologisk salt- lösning.
11. ll. Lösning enligt något av föregående patentkrav, k ä n - n e t e c k n a d av att koncentrationen av antraoyklingly- kosiden är från 1 mg/ml till 20 mg/ml.
12. Lösning enligt patentkravet ll, k ä n n e t e o k n a d av att antracyklinglykosiden är doxorubicin och doxorubicin- koncentrationen är från 2 mg/ml till 20 mg/ml.
13. Lösning enligt patentkravet 12, k ä n n e t e c k n a d av att doxorubioinkoncentrationen är 2 mg/ml eller 5 mg/ml.
14. Lösning enligt något av föregående patentkrav, k ä n - n e t e c k n a d av att den även innehåller en eller flera ytterligare komponenter valda bland ett samsolubiliserande medel, ett tonioitetsinställningsmedel som företrädesvis är dextros, laktos eller mannitol, och ett konserveringsmedel.
15. Lösning enligt något av föregående patentkrav, i en förseglad behållare.
16. Förfarande för framställning av en bruksfärdig, lagrings- stabil, steril, pyrogen-fri, injicerbar antacyklinglykosid- lösning, vilket förfarande omfattar upplösning av ett fysiolo- giskt godtagbart salt av en antracyklinglykosid, vilket salt \ 466 385 37 icke föreligger i form av ett lyofilisat, i ett fysiologiskt godtagbart vattenhaltigt lösningsmedel därför, med en antra- cyklinglykosidkoncentration av från 0,1 till 50 mg/ml och led- ning av den resulterande lösningen genom ett steriliserande filter, k ä n n e t e c k n a t av att pH-värdet för lös- ningen inställes till fràn 2,5 till 5,0 genom enbart tillsats av en fysiologiskt godtagbar syra före ledning av lösningen genom det steriliserande filtret.
17. Förfarande enligt patentkravet 16, k ä n n e t e c k - n a t av att pH-värdet för lösningen inställes till ungefär 3.
18. Förfarande enligt patentkravet l6 eller 17, k ä n n e - t e c k n a t av att syran väljes bland saltsyra, svavelsy- ra, fosforsyra, ättiksyra, bärnstensyra, vinsyra, askorbinsy- ra, citronsyra, glutaminsyra, metansulfonsyra eller etansul- fonsyra, företrädesvis saltsyra.
SE8602743A 1985-08-02 1986-06-19 Injicerbar bruksfärdig antracyklinglykosidlösning samt förfarande för dess framställning SE466383C (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB858519452A GB8519452D0 (en) 1985-08-02 1985-08-02 Injectable solutions

Publications (4)

Publication Number Publication Date
SE8602743D0 SE8602743D0 (sv) 1986-06-19
SE8602743L SE8602743L (sv) 1987-02-03
SE466383B true SE466383B (sv) 1992-02-10
SE466383C SE466383C (sv) 1996-02-19

Family

ID=10583216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8602743A SE466383C (sv) 1985-08-02 1986-06-19 Injicerbar bruksfärdig antracyklinglykosidlösning samt förfarande för dess framställning

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4946831A (sv)
JP (1) JPH0655667B2 (sv)
KR (1) KR920001773B1 (sv)
CN (1) CN1064531C (sv)
AT (1) AT397463B (sv)
BE (1) BE905202A (sv)
BG (1) BG60425B2 (sv)
CA (1) CA1291037C (sv)
CH (2) CH668911C1 (sv)
CS (1) CS277561B6 (sv)
CY (1) CY1592A (sv)
DE (1) DE3621844C2 (sv)
DK (1) DK167557B1 (sv)
ES (1) ES8801580A1 (sv)
FI (1) FI86800C (sv)
FR (1) FR2585569B1 (sv)
GB (2) GB8519452D0 (sv)
GR (1) GR861556B (sv)
HK (1) HK93990A (sv)
HU (1) HU196123B (sv)
IE (1) IE59297B1 (sv)
IL (1) IL79129A (sv)
IT (1) IT1204906B (sv)
NL (2) NL191507C (sv)
NO (1) NO170913C (sv)
NZ (1) NZ216604A (sv)
PH (1) PH22332A (sv)
PT (1) PT82865B (sv)
RU (2) RU1837883C (sv)
SE (1) SE466383C (sv)
SG (1) SG80690G (sv)
UA (1) UA29383C2 (sv)
YU (1) YU44788B (sv)
ZA (1) ZA864792B (sv)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124317A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5124318A (en) * 1985-08-02 1992-06-23 Farmitalia Carlo Erba S.R.L. Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
US5977082A (en) * 1985-08-02 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Company Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
PT86285B (pt) * 1986-12-05 1990-11-07 Erba Farmitalia Processo para a preparacao de solucoes injectaveis contendo um glicosido antraciclinico anti-tumor
FI883338A (fi) * 1987-07-16 1989-01-17 Bristol Myers Co Vattenloesningar av doxorubicinhydroklorid.
FI883337A (fi) * 1987-07-16 1989-01-17 Bristol Myers Co Icke-vattenloesningar av doxorubicinhydroklorin.
DE3801178A1 (de) * 1988-01-18 1989-07-27 Hoechst Ag Stabilisierte trockenzubereitung zytostatisch wirksamer anthracyclin-antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
EP0372889B1 (en) * 1988-12-05 1993-03-24 Bristol-Myers Squibb Company Doxorubicin solutions
FI895733A0 (fi) * 1988-12-05 1989-11-30 Bristol Myers Squibb Co Vattenloesningar av doxorubicin.
GB9200247D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 Erba Carlo Spa Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation
DE19544532C2 (de) * 1995-11-29 1997-12-11 Pharma Dynamics Gmbh Verfahren zum Herstellen eines Doxorubicin-Lyophilisats
ATE195526T1 (de) * 1996-12-16 2000-09-15 Pharmachemie Bv Verfahren zur herstellung von epirubicin oder zusatzsalzen davon, von daunorubicin
EP0954283B1 (en) 1996-12-30 2007-03-21 Battelle Memorial Institute Use of a non-encapsulated anticancer drug for the preparation of a formulation for treating neoplasms by inhalation
US20090253220A1 (en) * 2003-10-28 2009-10-08 Sukanta Banerjee Absorbing Biomolecules into Gel-Shell Beads
CA2606390A1 (en) * 2005-05-11 2006-11-16 Sicor, Inc. Stable lyophilized anthracycline glycosides
US20140378404A1 (en) * 2011-10-25 2014-12-25 Nektar Therapeutics Treatment of Patients Suffering from Cancer
CN102614118B (zh) * 2012-03-15 2014-04-30 北京协和药厂 注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及制剂

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU33730B (en) * 1967-04-18 1978-02-28 Farmaceutici Italia Process for preparing a novel antibiotic substance and salts thereof
GB1457632A (en) * 1974-03-22 1976-12-08 Farmaceutici Italia Adriamycins
GB1500421A (en) * 1975-01-22 1978-02-08 Farmaceutici Italia Optically active anthracyclinones
US4039663A (en) * 1975-03-19 1977-08-02 Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. Daunomycins, process for their uses and intermediates
FR2314726A1 (fr) * 1975-06-16 1977-01-14 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives du naphtagene, leur preparation et les compositions qui les contiennent
GB1511559A (en) * 1975-09-26 1978-05-24 Farmaceutici Italia Anthracycline glycosides
FR2397425A1 (fr) * 1977-07-11 1979-02-09 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
DE2738656A1 (de) * 1977-08-26 1979-03-08 Microbial Chem Res Found Anthracyclinglycoside, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
GB2007645B (en) * 1977-10-17 1982-05-12 Stanford Res Inst Int Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them
US4177264A (en) * 1977-10-17 1979-12-04 Sri International N-benzyl anthracyclines
FR2430425A1 (fr) * 1978-07-07 1980-02-01 Rhone Poulenc Ind Nouveaux derives de la daunorubicine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2433027A1 (fr) * 1978-08-08 1980-03-07 Rhone Poulenc Ind Nouveau procede de preparation de derives de la doxorubicine
US4325947A (en) * 1981-05-12 1982-04-20 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 4-Demethoxy-4'-deoxydoxorubicin
US4438105A (en) * 1982-04-19 1984-03-20 Farmaitalia Carlo Erba S.P.A 4'-Iododerivatives of anthracycline glycosides
US4464529A (en) * 1982-07-20 1984-08-07 Sri International Analogues of morpholinyl daunorubicin and morpholinyl doxorubicin
JPS6092212A (ja) * 1983-10-26 1985-05-23 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ドキソルビシン塩の製剤
PT86285B (pt) * 1986-12-05 1990-11-07 Erba Farmitalia Processo para a preparacao de solucoes injectaveis contendo um glicosido antraciclinico anti-tumor

Also Published As

Publication number Publication date
RU2110263C1 (ru) 1998-05-10
SG80690G (en) 1990-11-23
PT82865B (pt) 1989-01-17
NL300011I1 (nl) 2000-10-02
CH690490C2 (de) 2000-09-29
BE905202A (fr) 1987-02-02
DK167557B1 (da) 1993-11-22
CH668911C1 (de) 2000-05-31
KR870001828A (ko) 1987-03-28
FI86800C (sv) 1999-10-28
NL191507B (nl) 1995-04-18
NO862587D0 (no) 1986-06-26
CS470886A3 (en) 1992-11-18
IE59297B1 (en) 1994-02-09
FI862629A0 (fi) 1986-06-19
IT1204906B (it) 1989-03-10
NL8601698A (nl) 1987-03-02
GR861556B (en) 1986-10-17
CH668911A5 (de) 1989-02-15
NL191507C (nl) 2000-02-16
BG60425B2 (bg) 1995-03-31
ES8801580A1 (es) 1988-02-16
NZ216604A (en) 1989-10-27
FR2585569B1 (fr) 1990-01-19
ZA864792B (en) 1988-02-24
PH22332A (en) 1988-07-29
FR2585569A1 (fr) 1987-02-06
RU1837883C (ru) 1993-08-30
GB8519452D0 (en) 1985-09-11
IE861598L (en) 1987-02-02
IT8620917A0 (it) 1986-06-26
KR920001773B1 (ko) 1992-03-02
JPS6248629A (ja) 1987-03-03
NO170913C (no) 2003-10-10
SE8602743L (sv) 1987-02-03
GB2178311A (en) 1987-02-11
FI862629A (fi) 1987-02-03
NO170913B (no) 1992-09-21
SE8602743D0 (sv) 1986-06-19
AU598197B2 (en) 1990-06-21
AU5885886A (en) 1987-02-12
YU103586A (en) 1988-04-30
DE3621844A1 (de) 1987-03-05
DE3621844C2 (de) 1994-02-17
AT397463B (de) 1994-04-25
FI86800B (fi) 1992-07-15
UA29383C2 (uk) 2000-11-15
JPH0655667B2 (ja) 1994-07-27
HUT42326A (en) 1987-07-28
CN86104283A (zh) 1987-01-28
CN1064531C (zh) 2001-04-18
YU44788B (en) 1991-02-28
CY1592A (en) 1992-04-03
NO862587L (no) 1987-02-03
ES556291A0 (es) 1988-02-16
IL79129A0 (en) 1986-09-30
HK93990A (en) 1990-11-23
DK306286D0 (da) 1986-06-27
SE466383C (sv) 1996-02-19
CS277561B6 (en) 1993-03-17
US4946831A (en) 1990-08-07
CA1291037C (en) 1991-10-22
ATA176886A (de) 1993-09-15
GB8614800D0 (en) 1986-07-23
IL79129A (en) 1992-03-29
GB2178311B (en) 1989-10-11
DK306286A (da) 1987-02-03
HU196123B (en) 1988-10-28
PT82865A (en) 1986-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6632799B2 (en) Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
SE466383B (sv) Injicerbar bruksfaerdig antracyklinglykosidloesning samt foerfarande foer dess framstaellning
US6596697B2 (en) Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
KR960007861B1 (ko) 항종양성 안트라사이클린 글리코사이드-함유 즉시-사용형 주사 용액 및 이의 제조방법
US5124318A (en) Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside
SI8611035A8 (sl) Postopek pripravljanja injekcijske raztopine, pripravljene za uporabo, ki vsebuje protitumorni, antraciklinski glikozid

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed