CN102614118B - 注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，包括配制盐酸表柔比星水溶液、除菌过滤、灌装以及冻干步骤，在配制盐酸表柔比星水溶液时，采用酸性pH调节剂调节盐酸表柔比星水溶液的pH值为3.2～4.5，并在40℃～80℃下加热保温30分钟～120分钟。本发明还提供了采用上述制备方法制成的注射用盐酸表柔比星制剂。本发明提供的注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，其工艺简单，易于操作，且采用本发明方法制得的盐酸表柔比星产品中，二聚体杂质大体上小于0.2％，总杂质不超过1％，产品质量大大优于药典单个杂质不超过0.8％、总杂质不超过2.5％的规定，显著提高了产品质量及安全性。

Description

注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及制剂

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及采用该制备方法制成的制剂。

背景技术

表柔比星为意大利学者Arcamone等在1975年通过半合成途径合成的一种蒽环类抗肿瘤抗生素。抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质，主要有多肽类和蒽醌类。蒽醌类抗生素结构中含有蒽醌环与糖基，易溶于水，是酸碱两性化合物。多柔比星与柔红霉素是典型的蒽醌类化合物，抗瘤谱广，但对心脏毒性较大。但多柔比星的衍生物表柔比星的心脏毒性远低于多柔比星。

盐酸表柔比星热稳定性较差，通常在注射剂中都做成冻干制品。盐酸表柔比星原料质量标准在EP7.0、BP2009、中国药典2010年版中均有收录，注射用盐酸表柔比星质量标准在中国药典2010年版中有收录。在中国药典2010版二部中，盐酸表柔比星原料和制剂的有关物质和pH值的限度如表1所示。

表1

盐酸表柔比星于1984年12月首次在意大利上市，上市剂型为冻干制剂。国内该药品的商品名为法玛新，规格有10mg和50mg。该药品的处方由盐酸表柔比星、乳糖以及羟苯甲酯组成，其中乳糖为支撑剂，羟苯甲酯为抑菌剂，并采用常规配制及冻干工艺进行注射用盐酸表柔比星药品的制备。研究发现，采用常规配制及冻干工艺制备得到的这种药品，其它单个杂质含量较高，达到约0.6％-0.8％，有时超出产品质量标准中对单个杂质限度的要求。该制剂存在有关物质含量高、质量不稳定及安全性差的缺点。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供上述注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，该方法工艺简单，易于操作。

本发明的另一个目的是提供一种有关物质含量低、质量稳定且安全性高的注射用盐酸表柔比星制剂。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，包括配制盐酸表柔比星水溶液、除菌过滤、灌装以及冻干步骤，且在配制盐酸表柔比星水溶液时，采用酸性pH调节剂调节盐酸表柔比星水溶液的pH值为3.2～4.5，并在40℃～80℃下加热保温30分钟～120分钟。

进一步，所述酸性pH调节剂为挥发性酸。

再进一步，所述挥发性酸为盐酸、醋酸、亚硫酸、硝酸或氢氟酸。所述挥发性酸优选为盐酸或醋酸。

进一步，所述挥发性酸的浓度为0.01～12mol/L。

进一步，在配制盐酸表柔比星水溶液时，加热温度为50～70℃，保温时间为50～100分钟。

本发明还提供采用上述注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法所制成的注射用盐酸表柔比星制剂。

进一步，制剂中含有占制剂总重量40～90％的支撑剂、占制剂总重量0.09～0.05％的抑菌剂、占制剂总重量的0～0.1％的抗氧剂和占制剂总重量0～0.1％的金属离子鳌合剂。

再进一步，所述支撑剂选自甘露醇、乳糖、右旋糖酐和氯化钠中的一种或多种。

进一步，所述抑菌剂为羟苯甲酯，所述抗氧剂为生育酚、维生素C或二者的混合物，所述金属离子鳌合剂为依地酸二钠、依地酸钙二钠或二者的混合物。

本发明在注射用盐酸表柔比星制剂的配制阶段采用酸性pH调节剂调节盐酸表柔比星溶液的pH值为3.2-4.5，并在40-80℃加热保温30-120分钟，通过采用这种特殊的配制工艺，有效抑制了产品配制及冻干过程中二聚体杂质的生成。相对于采用常规配制及冻干工艺制备得到的同类药品，采用本发明的配制及冻干工艺制得的盐酸表柔比星产品中，二聚体杂质含量大多小于0.2％，总杂质含量大多不超过1％，产品质量大大优于药典规定的单个杂质含量不超过0.8％、总杂质含量不超过2.5％的规定，显著提高了产品质量及安全性，并且配制工艺简单，易于操作，得到的产品外观良好。

附图说明

图1是本发明实施例1制备样品有关物质的HPLC图；

图2是本发明实施例2制备样品有关物质的HPLC图；

图3是本发明实施例3制备样品有关物质的HPLC图；

图4是本发明实施例4制备样品有关物质的HPLC图；

图5是本发明实施例5制备样品有关物质的HPLC图；

图6是本发明实施例6制备样品有关物质的HPLC图；

图7是本发明实施例7制备样品有关物质的HPLC图；

图8是本发明对比例制备样品有关物质的HPLC图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。

实验例和实施例中所采用的药品均可自市场购得。

实施例中“％”均为重量百分比。

实验例

实验以乳糖为支撑剂，依下述常规配制及冻干工艺进行注射用盐酸表柔比星制剂的制备：原辅料溶解→除菌过滤→灌装→冻干。

由于盐酸表柔比星热稳定性较差，在配制及冻干过程中可能生成二聚体杂质。为了抑制该杂质的生成，发明人考察了温度、氧化、不同pH值等对溶液杂质生成的影响，发现冻干前溶液的pH值是影响杂质生成的关键因素之一。

实验过程中，调节盐酸表柔比星水溶液的pH值为2.0、3.0、4.0、4.5及5.0，检测二聚体杂质含量，结果如表2所示。

表2

溶液pH值	2.0	3.0	4.0	4.5	5.0
						溶液二聚体杂质(％)	0.18	0.12	0.16	0.16	0.28

由表2的数据可知，在pH值为3.0～4.5条件下，有利于抑制二聚体杂质的生成。

实验调节溶液pH值在上述范围后，直接将样品灌装并冻干，检测二聚体杂质含量，结果如表3所示。

表3

冻干前溶液pH值	3.0	4.0	4.5	5.0
					冻干后二聚体杂质(％)	0.74	0.38	0.47	0.61

由表3的数据可知，二聚体杂质在冻干过程中又进一步升高，并且pH值过高或过低均不利于二聚体的抑制。

上述实验结果表明，采用简单调节pH值后直接冻干的方法不能有效抑制二聚体杂质。发明人进行了大量的试验，最终获得了一种独特的技术方案，采用该技术方案，可有效抑制配制及冻干过程中二聚体杂质的产生。以下以实施例详细说明。

实施例1

实施例1采用的原辅料及配比如表4所示。

表4

原辅料名称	原辅料用量/100支
		盐酸表柔比星	1g
甘露醇	5g
		醋酸(0.08mol/L)	1.0mL
注射用水	150g

制备工艺：

称取1g的盐酸表柔比星、甘露醇，加入135g的注射用水，搅拌溶解；然后用0.08mol/L的醋酸调节盐酸表柔比星溶液的pH值为3.23，加注射用水至全量，搅拌均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置40℃加热保温120分钟后，补水至全量(补水量较少，pH变化不大)，除菌过滤，灌装100支，冻干即得(注射用水在冻干过程挥发除去，下同)。

实施例1制备样品的有关物质HPLC图见附图1。

实施例2

实施例2采用的原辅料及配比如表5所示。

表5

原辅料名称	原辅料用量/100支
		盐酸表柔比星	1g
甘露醇	5g
		盐酸(0.05mol/L)	0.7mL
注射用水	150g

制备工艺：

称取1g的盐酸表柔比星、甘露醇，加入135g的注射用水，搅拌溶解；然后用0.05mol/L的盐酸调节盐酸表柔比星溶液的pH值为3.60，加注射用水至全量，搅拌均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置50℃加热保温80分钟后，补水至全量，除菌过滤，灌装100支，冻干即得。

实施例2制备样品的有关物质HPLC图见附图2。

实施例3

实施例3采用的原辅料及配比如表6所示。

表6

原辅料名称	原辅料用量/100支
		盐酸表柔比星	10g
乳糖	50g
		醋酸(0.08mol/L)	1.0mL
注射用水	150g

制备工艺：

称取10g的盐酸表柔比星、乳糖，加入135g的注射用水，搅拌溶解；然后用0.08mol/L的醋酸调节盐酸表柔比星溶液的pH值为3.82，加注射用水至全量，搅拌均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置60℃加热保温60分钟后，补水至全量，除菌过滤，灌装100支，冻干即得。

实施例3制备样品的有关物质HPLC图见附图3。

实施例4

实施例4采用的原辅料及配比如表7所示。

表7

原辅料名称	原辅料用量/100支
		盐酸表柔比星	1g
乳糖	5g
		硝酸(0.02mol/L)	0.5mL
注射用水	150g

制备工艺：

称取1g的盐酸表柔比星、乳糖，加入135g的注射用水，搅拌使溶解；然后用0.02mol/L的硝酸调节盐酸表柔比星溶液的pH值为3.98，加注射用水至全量，搅拌使均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置80℃加热保温30分钟后，补水至全量，除菌过滤，灌装100支，冻干即得。

实施例4制备样品的有关物质HPLC图见附图4。

实施例5

实施例5采用的原辅料及配比如表8所示。

表8

原辅料名称	原辅料用量/100支
		盐酸表柔比星	1g
乳糖	5g
		羟苯甲酯	0.2g
盐酸(0.05mol/L)	0.7mL
		注射用水	150g

制备工艺：

称取1g的盐酸表柔比星、乳糖和羟苯甲酯，加入135g的注射用水，搅拌溶解；然后用0.05mol/L的盐酸调节盐酸表柔比星溶液的pH值为3.82，加注射用水至全量，搅拌均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置60℃加热保温60分钟后，补水至全量，除菌过滤，灌装100支，冻干即得。

实施例5制备样品的有关物质HPLC图见附图5。

实施例6

实施例6采用的原辅料及配比如表9所示。

表9

原辅料名称	原辅料用量/5000支
		盐酸表柔比星	50g
右旋糖酐	250g
		羟苯甲酯	10g
盐酸(12mol/L)	145μL
		注射用水	7500g

制备工艺：

称取50g的盐酸表柔比星、乳糖和羟苯甲酯，加入6750g的注射用水，搅拌溶解；然后用12mol/L的盐酸(即浓盐酸)调节盐酸表柔比星溶液的pH值为3.76，加注射用水至全量，搅拌均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置70℃加热保温60分钟后，补水至全量，除菌过滤，灌装5000支，冻干即得。

实施例6制备样品的有关物质HPLC图见附图6。

实施例7

实施例7采用的原辅料及配比如表10所示。

表10

原辅料名称	原辅料用量/100支
		盐酸表柔比星	1g
乳糖	5g
		亚硫酸(0.1mol/L)	0.6mL
注射用水	150g

制备工艺：

称取1g的盐酸表柔比星、乳糖，加入135g的注射用水，搅拌溶解；然后用0.1mol/L的亚硫酸调节盐酸表柔比星溶液的pH值为4.46，加注射用水至全量，搅拌均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置60℃加热保温80分钟后，补水至全量，除菌过滤，灌装100支，冻干即得。

实施例7制备样品的有关物质HPLC图见附图7。

对比例

采用实施例5的制备工艺，不同的是，制备时将盐酸表柔比星和甘露醇、羟苯甲酯溶于注射用水中后，不使用盐酸调节盐酸表柔比星溶液的pH值，直接将溶解得到的盐酸表柔比星溶液进行除菌过滤，罐装，冻干，得到制剂。

对比例制备样品的有关物质HPLC图如图8所示。

实施例1制备样品的有关物质HPLC图的图谱数据如下：

实施例2制备样品的有关物质HPLC图的图谱数据如下：

实施例3制备样品的有关物质HPLC图的图谱数据如下：

实施例4制备样品的有关物质HPLC图的图谱数据如下：

实施例5制备样品的有关物质HPLC图的图谱数据如下：

实施例6制备样品的有关物质HPLC图的图谱数据如下：

实施例7制备样品的有关物质HPLC图的图谱数据如下：

根据上述图谱数据，实施例1～7制备注射用盐酸表柔比星制剂中有关物质情况汇总见下表11。

表11

从表11上可以看出，采用本发明的配制工艺制得的盐酸表柔比星制剂中二聚体杂质含量大多都小于0.2％，总杂质含量大多不超过1％，产品质量大大优于药典规定的单个杂质含量不超过0.8％、总杂质含量不超过2.5％的规定，显著提高了产品质量及安全性。

将本发明实施例5和对比例制得的样品进行对比，更能体现本发明的优势。

如图8所示，对比例得到的冻干样品中单个杂质含量较高，保留时间45分钟的杂质峰(相对保留时间约2.1)表示的二聚体杂质含量达到约0.8％，超出产品质量标准中对单个杂质限度的要求。

与对比例制得的冻干样品相比，其他条件相同时，本发明实施例5制得的冻干产品中二聚体杂质含量仅为0.21％，总杂质含量不超过1％，产品的质量明显优于对比例采用常规配方和冻干工艺制得的产品的质量。

上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims (4)

1.注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，由以下几个步骤实现：

配制盐酸表柔比星水溶液、除菌过滤、灌装以及冻干步骤；

其中，在配制盐酸表柔比星水溶液时，采用酸性pH调节剂调节盐酸表柔比星水溶液的pH值为3.2～3.98，并在40℃～80℃下加热保温30分钟～120分钟后，补水至全量，进入除菌过滤步骤；所述酸性pH调节剂为挥发性酸。

2.根据权利要求1所述的注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，其特征在于，所述挥发性酸为盐酸、醋酸、亚硫酸、硝酸或氢氟酸。

3.根据权利要求1或2所述的注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，其特征在于，所述挥发性酸的浓度为0.01～12mol/L。

4.根据权利要求1或2所述的注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法，其特征在于，在配制盐酸表柔比星水溶液时，加热温度为50～70℃，保温时间为50～100分钟。

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