CN106913532A - 一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法 - Google Patents

一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，提供了一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法。以注射用水为溶剂，将盐酸表柔比星加入处方量注射用水中溶解，使用pH调节剂调节pH至4.0～5.5，药液中盐酸表柔比星的浓度为10～66mg/ml，冻干即得。配制过程简单、条件温和，减少了主药的降解，提高了稳定性。冻干过程：引入反复预冻过程，缩短了冷冻干燥周期，产品水分含量低，长期稳定性好。本发明涉及的注射用盐酸表柔比星，其制备工艺简单可行、易于操作、适合工业化大生产的需要，同时长期稳定性考察显示制剂水分、有关物质指标均优于现有技术，提高了制剂产品的质量及安全性。

Description

一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用盐酸表柔比星及其制备方法。
背景技术
盐酸表柔比星为意大利学者Arcamone等在1975年通过半合成途径合成的一种蒽环类抗肿瘤抗生素，为第3代蒽环类半合成化合物，作用机制是直接嵌入DNA核碱对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成，从而抑制DNA和RNA的合成，为一细胞周期非特异性药物，对多种移植性肿瘤均有效。与阿霉素相比，疗效相等或略高，但对心脏的毒性较小。多用于局部化疗，如肝动脉插管给药或腹腔内化疗。盐酸表柔比星的适应症包括恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病等。
盐酸表柔比星由意大利Farmitalia Carlo Erba公司开发，1984年12月首次在意大利上市，1998年进入中国市场。盐酸表柔比星原有法玛西亚公司生产和销售，2003年辉瑞收购法玛西亚公司后该产品归辉瑞公司所有。该品在美国1999年获得批准，2000年上市，目前国内上市的制剂有注射用表柔比星和表柔比星注射液，有冻干粉针(规格为10mg、20mg、50mg)和注射液(规格为5ml:10mg、25ml:50mg、100ml:200mg)。
市售的盐酸表柔比星注射液处方为活性成分盐酸表柔比星、等渗调节剂氯化钠，pH调节剂盐酸或氢氧化钠，按此处方制备的样品，存在以下问题：①药品稳定性差，需在2-8℃环境下贮存，提高了药品贮存成本；②药品在2-8℃条件下呈胶冻状，无法直接使用，需室温放置2-4小时，使药液完全呈液体状后才能使用，使用不方便。
市售的注射用盐酸表柔比星，原研处方为盐酸表柔比星、乳糖、羟苯甲酯，乳糖为赋形剂，羟苯甲酯为防腐剂，按此处方制备的样品，存在以下问题：①乳糖导致腹泻、呕吐、发热等不良反应，特别是亚洲人群更易过敏；②羟苯甲酯防腐剂静脉用药会对人造成器质性伤害，中国药典2010年版已明确规定，防腐剂禁用于静脉用药。
针对以上问题，中国专利CN102614118A申请公开了一种盐酸表柔比星冻干粉针剂的制备方法，其中含冻干支撑剂占制剂总重量40～90％、抑菌剂占制剂总重量0％～0.05％、金属离子鳌合剂占制剂总重量的0～0.1％，0.1％的抗氧剂和占制剂总重量0～0.1％的金属离子鳌合剂。以挥发性酸(盐酸、醋酸、亚硫酸、硝酸或氢氟酸)为pH调节剂调节盐酸表柔比星水溶液的pH值为3.2～4.5，并在40℃～80℃下加热保温30分钟～120分钟，除菌过滤、灌装以及冻干步骤得成品。中国专利CN103006586A申请公开了一种盐酸表柔比星冻干粉针剂的制备方法在盐酸表柔比星冻干粉针制备过程中采用甘露醇作为支撑剂，活性炭去除热源，用盐酸或氢氧化钠溶液调节药液的pH值在4.5～6.0之间，将预冻温度控制在-40℃以下，冻干过程中升华温度控制在-15℃，解析干燥控制在40℃直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱，轧铝盖，检验，包装，即得成品。
目前对盐酸表柔比星冻干粉针的研究多针对其中的赋形剂、防腐剂、或者是pH调节剂的选择，虽然取得了一定的成果，但其制剂辅料的多种类和大量加入增加了产品工艺过程复杂性和不可控性，同时提高了临床用药安全风险。
发明内容
鉴于以上技术的不足，本发明人在通过对现有技术报道的盐酸表柔比星注射制剂存在的缺点进行研究和改进过程中，意外发现了，将盐酸表柔比星配成溶液简单调pH值后直接进行冻干制备粉针剂的工艺，同时得到了一种更简便、节能、质量可控并易于工业化大生产的冻干工艺。本发明的冻干粉针剂经长期存放和加速试验表明，制剂含量、无菌、内毒素、可见异物等指标和现有技术相当，但是有关物质、水分指标均优于现有制剂，产品质量稳定。
本发明通过如下技术方案实现的：
一种注射用盐酸表柔比星，以注射用水为溶剂，将盐酸表柔比星加入注射用水中溶解，使用pH调节剂调节pH至4.0～5.5，药液中盐酸表柔比星的浓度为10～66mg/ml，冻干，压塞，轧盖，包装即得。
所述的注射用盐酸表柔比星，pH调节剂为氢氧化钠、盐酸中的一种或两种。
所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，包括如下步骤：
(1)称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水中，搅拌10～20min，调节pH至4.0～5.5。
(2)除菌过滤、无菌灌装、冷冻干燥、冻干结束后，冲入惰性气体(如氮气)压塞，轧盖，包装即得成品。
所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，药液配制时溶解盐酸表柔比星的注射用水水温应控制在10～30℃。
所述注射用盐酸表柔比星，其冻干工艺如下：
(1)反复预冻：现将板层降温至-40℃，然后放入盐酸表柔比星溶液，保温2h；板层升温至-4℃，保温1h，然后将板层温度降至-40℃，保持2h；
(2)升华干燥：在反复预冻结束后，板层在4小时内升温至-5℃，保持8～10h，使升华线在本阶段消失；
(3)解析干燥：在升华干燥结束后，板层升至30℃，保温2～4h，压力在0.01～10Pa，使水分充分挥干；
(4)冻干结束。
与现有技术相比，本发明涉及的注射用盐酸表柔比星具有如下优点和显著的进步：(1)克服了现有技术偏见，现有技术普遍认为在制备注射用盐酸表柔比星时需要加入冻干支撑剂，然而发明人经过试验意外地发现，将不含任何附加剂的盐酸表柔比星溶液直接冻干，可以得到外形美观、疏松均匀、复溶性好、质量稳定的盐酸表柔比星冻干粉末。(2)制备工艺过程简单可行、易于操作，解决了现有注射用盐酸表柔比星制剂辅料的多种类、大量加入造成的产品生产过程复杂性和不可控性大的缺点，利于操作，适合工业化大生产的需要。(3)制剂稳定性高。从具体实施例的制剂长期加速实验考察结果可以看出，本发明制备的注射用盐酸表柔比星的稳定性与现有技术无明显差别，甚至有些指标优于现有技术报道的制剂，提高了制剂产品质量及安全性。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1
注射用盐酸表柔比星的制备：
1.处方
2.制备工艺：
药液配制及除菌过滤：将称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水(10～30℃)中，搅拌15min，调节pH至5.0，药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，即得无菌滤液。
无菌灌装：将无菌滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加胶塞，放入冻干箱中，准备冷冻干燥。
真空冷冻干燥：将待冻干产品，转入真空冷冻干燥机中，按照以下冻干工艺进行产品冻干：
①反复预冻：现将板层降温至-40℃，然后放入盐酸表柔比星溶液，保温2h；板层升温至-4℃，保温1h，然后将板层温度降至-40℃，保持2h；
②升华干燥：在反复预冻结束后，板层在4小时内升温至-5℃，保持8h，使升华线在本阶段消失；
③解析干燥：在升华干燥结束后，板层升至30℃，保温2h，压力在0.01～10Pa，使水分充分挥干；冻干结束后，冲入氮气压塞，轧盖，包装即得成品。
实施例2
注射用盐酸表柔比星的制备：
1.处方
2.制备工艺：
药液配制及除菌过滤：将称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水(10～30℃)中，搅拌15min，调节pH至5.5，药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，即得无菌滤液。
无菌灌装：将无菌滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加胶塞，放入冻干箱中，准备冷冻干燥。
真空冷冻干燥：将待冻干产品，转入真空冷冻干燥机中，按照以下冻干工艺进行产品冻干：
①反复预冻：现将板层降温至-40℃，然后放入盐酸表柔比星溶液，保温2h；板层升温至-4℃，保温1h，然后将板层温度降至-40℃，保持2h；
②升华干燥：在反复预冻结束后，板层在4小时内升温至-5℃，保持8h，使升华线在本阶段消失；
③解析干燥：在升华干燥结束后，板层升至30℃，保温2h，压力在0.01～10Pa，使水分充分挥干；冻干结束后，冲入氮气压塞，轧盖，包装即得成品。
实施例3
注射用盐酸表柔比星的制备：
1.处方
2.制备工艺：
药液配制及除菌过滤：将称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水(10～30℃)中，搅拌15min，调节pH至4.0，药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，即得无菌滤液。
无菌灌装：将无菌滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加胶塞，放入冻干箱中，准备冷冻干燥。
真空冷冻干燥：将待冻干产品，转入真空冷冻干燥机中，按照以下冻干工艺进行产品冻干：
①反复预冻：现将板层降温至-40℃，然后放入盐酸表柔比星溶液，保温2h；板层升温至-4℃，保温1h，然后将板层温度降至-40℃，保持2h；
②升华干燥：在反复预冻结束后，板层在4小时内升温至-5℃，保持8h，使升华线在本阶段消失；
③解析干燥：在升华干燥结束后，板层升至30℃，保温2h，压力在0.01～10Pa，使水分充分挥干；冻干结束后，冲入氮气压塞，轧盖，包装即得成品。
对比实施例1
注射用盐酸表柔比星的制备：
1.处方
2.制备工艺：
称取1g的盐酸表柔比星、乳糖和羟苯甲酯，加入135g的注射用水，搅拌溶解；然后用0.05mol/L的盐酸(即浓盐酸)调节盐酸表柔比星溶液的pH值为3.82，加注射用水至全量，搅拌均匀；将上述配制的盐酸表柔比星溶液置60℃加热保温60分钟后，补水至全量，除菌过滤，灌装100支，冻干即得。
对比实施例2
注射用盐酸表柔比星冻干粉的制备：
1.处方
2.制备工艺：
称取处方量的盐酸表柔比星、甘露醇，溶于约60％配制体积的注射用水中，按质量体积比加入0.1％(w/v)针用活性炭，搅拌20分钟，脱炭过滤至药液澄清。
加注射用水至全量，搅拌均匀，用预先配制好的0.1M盐酸/氢氧化钠溶液调节pH值至4.5，药液依次经过0.45μm及0.22μm的微孔滤膜过滤，滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加塞，放入冻干箱中。
冻干：开启冻干机，将冻干搁板降至-40℃～-50℃，待产品温度降至-40℃，预冻保温约2小时；开始抽真空，然后逐步提高温度至-15℃，缓慢升温真空干燥20小时；再次提高搁板温度至40℃，保持2小时，真空度维持在0～10Pa，直至制品水分合格冻干结束，全加塞出箱；轧铝盖，检验，包装，即得。
对比实施例3
注射用盐酸表柔比星的制备：
1.处方
2.制备工艺：
药液配制及除菌过滤：将称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水(10～30℃)中，搅拌15min，调节pH至3.7，药液经0.22μm的微孔滤膜过滤，即得无菌滤液。
无菌灌装：将无菌滤液经过检测后灌装于西林瓶中，每瓶灌装约1ml，半加胶塞，放入冻干箱中，准备冷冻干燥。
真空冷冻干燥：将待冻干产品，转入真空冷冻干燥机中，按照以下冻干工艺进行产品冻干：
①反复预冻：现将板层降温至-40℃，然后放入盐酸表柔比星溶液，保温2h；板层升温至-4℃，保温1h，然后将板层温度降至-40℃，保持2h；
②升华干燥：在反复预冻结束后，板层在4小时内升温至-5℃，保持8h，使升华线在本阶段消失；
③解析干燥：在升华干燥结束后，板层升至30℃，保温2h，压力在0.01～10Pa，使水分充分挥干；冻干结束后，冲入氮气压塞，轧盖，包装即得成品。
验证试验例
将实施例、对比实施例所得样品与市售产品1和市售产品2，同步进行加速实验(40℃，RH75％)和长期实验(25℃，RH60％)，并对到期样品取样检测，检测方法参考《中国药典》2010版注射用盐酸表柔比星质量标准。加速试验及长期考察结果见下表，表1：注射用盐酸表柔比星加速实验结果考察；表2：注射用盐酸表柔比星长期实验结果考察。
表1：注射用盐酸表柔比星加速实验结果考察
表2：注射用盐酸表柔比星长期实验结果考察
通过上表1、表2可以看出，本发明制备样品的含量、无菌、内毒素、可见异物等指标和现有技术相当，但是有关物质、水分指标优于现有技术，本技术减少了赋形剂、防腐剂等辅料的应用，且改变了现有技术的偏见。同时提供了一条新型的注射用盐酸表柔比星的制备工艺，其制备工艺简单可行、易于操作、适合工业化大生产的需要，提高了制剂产品质量及安全性。

Claims (5)

1.一种注射用盐酸表柔比星，其特征在于，以注射用水为溶剂，将盐酸表柔比星加入处方量注射用水中溶解，使用pH调节剂调节pH至4.0～5.5，药液中盐酸表柔比星的浓度为10～66mg/ml，冻干即得。
2.如权利要求书1所述的注射用盐酸表柔比星，其特征在于，pH调节剂为氢氧化钠、盐酸中的一种或两种。
3.如权利要求书1-2任一所述的注射用盐酸表柔比星，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
(1)称取处方量的盐酸表柔比星，加至处方总量的注射用水中，搅拌10～20min，调节pH至4.0～5.5；
(2)除菌过滤、无菌灌装、冷冻干燥、冻干结束后，冲入惰性气体(如氮气)压塞，轧盖，包装即得成品。
4.如权利要求书3所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，其特征在于，药液配制时溶解盐酸表柔比星的注射用水水温应控制在10～30℃。
5.如权利要求书3所述的注射用盐酸表柔比星的制备方法，其特征在于，冷冻干燥工艺如下：
(1)反复预冻：现将板层降温至-40℃，然后放入盐酸表柔比星溶液，保温2h；板层升温至-4℃，保温1h，然后将板层温度降至-40℃，保持2h；
(2)升华干燥：在反复预冻结束后，板层在4小时内升温至-5℃，保持8～10h，使升华线在本阶段消失；
(3)解析干燥：在升华干燥结束后，板层升至30℃，保温2～4h，压力在0.01～10Pa，使水分充分挥干；
(4)冻干结束。
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