CN103961322B - 一种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂及其制备方法，该药物包含活性成分右旋兰索拉唑及精氨酸，还可以包含甘露醇等赋型剂和/或葡甲胺。制备方法为：原辅料加水溶解，加入适量氢氧化钠溶液使溶液澄清后再加入活性炭脱色，脱炭后调节pH，用滤膜过滤，分装，冻干即得。临床用于胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃‑食管返流疾病、幽门螺杆菌感染、卓艾氏综合症（zollinger‑ellison syndrome）等疾病的治疗。该注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂解决了右旋兰索拉唑复溶性差的难题，产品质量稳定、复溶性好，提高了用药安全性。

Description

一种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物及其制备方法

技术领域

本发明是属于药物制剂领域，具体涉及注射用右旋兰索拉唑冻干组合物及其制备方法。

背景技术

随着社会的发展，人们的生活节奏变得越来越快，导致消化道疾病发病率升高。消化道疾病如得不到及时、恰当的治疗，会严重影响人们的生活质量。

兰索拉唑是继奥美拉唑之后的新一代质子泵抑制剂类抗溃疡药，1992年12月首次在日本上市，现已在37个国家销售，因其作用机制独特、特异性高，抑酸作用强、时间久，可广泛用于治疗与酸分泌有关的各种消化功能紊乱性疾病。

右旋兰索拉唑是兰索拉唑的对应异构体，是一种优于兰索拉唑的胃食管返流病新药，其结构式如下式所示。

FDA于2009年1月批准武田制药北美公司的右旋兰索拉唑控释胶囊（dexlansoprazole,Kapidex）上市，用于治疗非糜烂性胃食管返流（GERD）引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎（EE）和EE维持治疗。本品为首个上市的2次释药的双重控释（DDR）质子泵抑制剂，制剂规格为每粒30或60mg。

右旋兰索拉唑(Kapidex)的获批上市是基于在20多个国家进行的针对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者中的全球性疗效评价研究结果。2项相同设计的8周随机双盲对照研究，分别对本品与兰索拉唑用于治疗EE的疗效进行了对比。结果显示，8周时，本品（60mg）组治愈率较兰索拉唑组高，且患者耐受性更好。

右旋兰索拉唑结构中存在亚磺酰基苯并咪唑的化学结构，其稳定性易受光线、重金属离子、氧化性和还原性成分等多种因素的影响。尤其在酸性条件时，右旋兰索拉唑的化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。因而右旋兰索拉唑在偏酸性环境中较不稳定，其口服制剂会因胃酸导致右旋兰索拉唑被破坏而药效和生物利用度降低。同时临床上如胃癌、肠癌、肝、脾、胰腺癌颅脑手术等复杂的外科手术都需要注射给药，以预防应激状态（肠胃应激）导致胃粘膜损害、应激性溃疡。而对于消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血，因这类患者不能进食，又有广泛的胃粘连病变，所以更适合用右旋兰索拉唑注射剂型予以治疗。

由于右旋兰索拉唑溶液稳定性差，且不能高温灭菌，因此其注射剂只能采用冷冻干燥法制备成冻干粉针的形式。

因为右旋兰索拉唑是一种光学纯的兰索拉唑，所以其理化性质与消旋的兰索拉唑有较大差异：消旋兰索拉唑为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末，无臭，遇光及空气易变质；在氯仿、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，极微溶解于乙腈，几乎不溶于水；熔点167～172℃；有多种形式存在。右旋兰索拉唑为类白色或浅褐色粉末，无臭，遇光易变色；在甲醇中极易溶解，易溶于乙腈及无水乙醇，在水中几乎不溶；比旋度：取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中含10mg的溶液，依法测定，得其比旋度为+177°～182°。

正是由于右旋兰索拉唑与消旋兰索拉唑这种性质上的差异，使右旋兰索拉唑冻干粉针的复溶性远不及消旋兰索拉唑。CN1660091A、CN1660092A、CN1709248A、CN1810244A、CN101057846A、CN101874789A、CN101129368A、CN101229136A、CN101502493、CN101559230A、CN101804035A、CN101829065A、CN102772409A等公开了注射用消旋兰索拉唑各种不同的组合物及其制备方法，均未涉及其冻干粉针剂复溶性差的问题。发明人在研制过程中发现，采用普通制剂方法制备的右旋兰索拉唑冻干粉针剂复溶后可见异物和不溶性微粒，检查结果不理想，特别是采用临床使用输液配伍时，有大量细小微粒出现（直径在5-20微米及以上的颗粒在通过肺毛细血管时可以阻塞血流，从而引起如肺栓塞并发症甚至猝死，外源性颗粒也可在注射部位形成静脉炎，还可能引起静脉血管阻塞和患者伤害，严重影响临床用药安全）。试验表明，以上专利申请公开的方法均不能解决右旋兰索拉唑冻干粉针剂复溶性差的问题。

目前，对于注射用右旋兰索拉唑组合物的研究还很少，复溶性差是研究该药物制剂过程中要解决的一个关键问题。CN101716176A公开了一种注射用右旋兰索拉唑，该药物包含活性成分右旋兰索拉唑、赋型剂（选自甘露醇、乳糖、山梨醇等）和pH调节剂（选自氢氧化钠/钾、磷酸氢二钠/钾、枸橼酸钠/钾等）、抗氧剂（选自亚硫酸钠/钾、硫代硫酸钠/钾、盐酸半胱氨酸、维生素C等）。试验研究发现这种方法得到的注射用右旋兰索拉唑仍然存在复溶后澄清度维持时间短、实用性不强等诸多问题，该专利申请已失效。因此，本领域非常需要将右旋兰索拉唑制成稳定的、复溶性更好的注射用冻干粉针制剂。发明人经过大量的试验研究和反复验证，意外地发现加入特定比例的精氨酸是成功制备注射用右旋兰索拉唑冻干粉针剂的关键因素，与注射用消旋兰索拉唑冻干粉针剂不同，前者的复溶性能对精氨酸这种特别的碱性氨基酸的加入有特异性依赖。发明人由此寻找到了一种稳定的、复溶性能好的右旋兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法。

发明内容

本发明的目的是针对以上不足之处提供一种稳定的、复溶性能好的注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂及其制备方法，通过该制备方法可显著提高注射用右旋兰索拉唑冻干复溶性能，临床使用时与输液配伍稳定，不会析出，可见异物和不溶性微粒检查结果好，大大提高了临床使用的安全性。本发明提供的注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂具有复溶性好、安全性高、质量稳定可控、制备方法简便易于实现工业化等优点。

本发明提供一种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂，它包含右旋兰索拉唑及精氨酸。

本发明提供的注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂，还可以包含赋型剂，该赋型剂选自甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、聚乙二醇、乳糖。

本发明提供的注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂，还可以包含葡甲胺。

该组合物粉针剂中各组分的重量份是：右旋兰索拉唑10-30份，精氨酸50-200份，赋型剂0-90份，葡甲胺0-30份。

进一步地，该组合物粉针剂中各组分的重量份是：右旋兰索拉唑15-30份，精氨酸50-100份，赋型剂0-60份，葡甲胺0-20份。

更进一步地，该组合物粉针剂中各组分的重量份是：右旋兰索拉唑30份，精氨酸60份，甘露醇0-30份，葡甲胺0-10份。

进一步地，该组合物粉针剂中各组分的重量份是：右旋兰索拉唑15份，精氨酸30份，甘露醇0-15份，葡甲胺0-5份。

本发明还提供这种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂的制备方法，具体如下：

按如下重量份配比称取各组份：右旋兰索拉唑10-30份、精氨酸50-200份、赋型剂0-90份、葡甲胺0-30份，将其溶解于无菌注射用水中，用适量氢氧化钠溶液调节溶解液至澄清后，用活性炭脱色，过滤脱炭后用pH调节剂调节pH值至9.5-13.0，经0.22μm微孔滤膜精滤后在无菌条件下灌装，然后送入冷冻干燥机中按程序进行冷冻干燥，出箱、轧盖后即得注射用右旋兰索拉唑冻干组合物。

上述制备方法中所述的pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、醋酸钠、醋酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾、乳酸钠、乳酸钾。

上述制备方法中所述的pH调节范围优选的是pH10.0-13.0。

上述制备方法中所述的pH调节范围进一步优选的是pH11.5-12.5。

本发明提供的注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂及其制备方法具有如下优势：

（1）本发明提供的注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂可以用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管返流疾病、幽门螺杆菌感染、卓艾氏综合症（zollinger-ellison syndrome）等疾病。克服了右旋兰索拉唑口服制剂在胃酸中易被破坏的缺点，而且起效迅速、生物利用度高。

（2）本发明提供的注射用右旋兰索拉唑冻干组合物粉针剂的制备方法解决了右旋兰索拉唑复溶性差的难题，产品质量稳定可控、复溶性好、安全性高、制备方法简便易于实现工业化。

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

按上述处方量称取各组份，将其溶解于处方量80%的无菌注射用水中，用适量氢氧化钠溶液调节溶解液至澄清后，用活性炭脱色，过滤脱炭后用1mol/L氢氧化钠调节pH值至12.0，再补水至全量，经0.22μm微孔滤膜精滤后在无菌条件下灌装于1000个10mL西林瓶中，使其主药含量为30mg/支。

冷冻干燥：将灌装了组合物药液的西林瓶快速降温至-45℃，保温约120分钟（保证制品冻实）。约360分钟升温至-20℃；保温至水线消失，继续保温至制品温度-23℃以上（掺氮气，真空控制在15～25Pa）；约120分钟升温到-5℃，保温约180分钟。约360分钟升温到35℃，关闭有限量泄露，恒温240分钟。真空压塞，出箱、轧盖，得成品。

实施例2

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时改用1mol/L氢氧化钾调至pH12.5）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为15mg/支。

实施例3

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

右旋兰索拉唑 10g

精氨酸 80g

山梨醇 20g

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时改用2mol/L磷酸氢二钠调至pH11.5）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为10mg/支。

实施例4

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

右旋兰索拉唑 30g

精氨酸 80g

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时改用2mol/L磷酸氢二钾调至pH12.0）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为30mg/支。

实施例5

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时改用1.5mol/L枸橼酸钠调至pH13.0）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为20mg/支。

实施例6

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

右旋兰索拉唑 25g

精氨酸 150g

葡甲胺 20g

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时改用1mol/L氢氧化钾调至pH13.0）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为25mg/支。

实施例7

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时改用2mol/L醋酸钾调至pH11.0）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为30mg/支。

实施例8

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时改用1.5mol/L酒石酸钠调至pH11.5）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为20mg/支。

实施例9

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

右旋兰索拉唑 15g

精氨酸 60g

山梨醇 40g

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时改用1.5mol/L乳酸钠调至pH10.0）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为15mg/支。

实施例10

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时用1mol/L氢氧化钠调至pH9.5）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为10mg/支。

实施例11

每1000瓶冻干制剂含有下述组份：

将上述处方的原、辅料按照实施例1的方法（调pH时改用2mol/L磷酸氢二钾调至pH11.5）制备成1000瓶注射用右旋兰索拉唑冻干制剂，主药含量为30mg/支。

试验例

对比试验例1

发明人参照消旋兰索拉唑冻干粉针剂现有技术处方（包括已上市山东罗欣药业股份有限公司、常州四药制药有限公司、武田药品工业株式会社生产的注射用兰索拉唑处方以及前面述及的几个专利申请实施例1公开的兰索拉唑冻干粉针剂处方），只是将其中主药兰索拉唑替换为等量的右旋兰索拉唑，其余各辅料组份及其含量均保持不变，与本发明提供的右旋兰索拉唑冻干粉针剂处方一起，分别制成冻干产品，在复溶性（复溶后溶液澄清度）方面，对其进行了对比试验研究，结果如下：

上述对比试验结果表明，参照消旋兰索拉唑冻干粉针剂现有技术处方制备的右旋兰索拉唑冻干粉针剂的冻干物贴壁萎缩、不成块，成型性差，复溶后均有大量不溶物，乳光严重，复溶性能差；而本发明制备的右旋兰索拉唑冻干粉针为白色块状物，成型性好，复溶后溶液澄清，具有较好的复溶性能。

附澄清度检查方法（参照中国药典二部2010年版附录ⅨB）：取本品，加0.9%氯化钠注射液溶解，制成每1ml中含右旋兰索拉唑6mg的溶液，日光灯下检查其澄清度。

对比试验例2处方中加入与不加入精氨酸，右旋兰索拉唑冻干粉针复溶性能的比较1

精氨酸对右旋兰索拉唑冻干粉针的复溶性能起关键作用的发现过程中，发明人经过了大量的处方筛选研究，下表给出示例：

对比试验例3处方中加入与不加入精氨酸，右旋兰索拉唑冻干粉针复溶性能的比较2

处方研究过程中，发明人平行作了精氨酸、组氨酸、盐酸赖氨酸三种碱性氨基酸对右旋兰索拉唑冻干粉针复溶性能影响的对比试验，具体如下：

处方1：右旋兰索拉唑30mg，组氨酸30mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg；

处方2：右旋兰索拉唑30mg，盐酸赖氨酸30mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg；

处方3：右旋兰索拉唑30mg，精氨酸30mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg。

这3个组方的冻干产品复溶后澄清度检测结果为：

处方1：有大量不溶物，乳光严重；

处方2：有大量不溶物，乳光严重；

处方3：几乎澄清。

上述结果表明，虽然同为碱性氨基酸，但组氨酸、盐酸赖氨酸并不能代替精氨酸。因此，要使右旋兰索拉唑冻干粉针具有较好的复溶性能，只能选择精氨酸这一种碱性氨基酸。

对比试验例4处方中加入与不加入精氨酸，右旋兰索拉唑冻干粉针复溶性能的比较3

处方1：右旋兰索拉唑30mg，精氨酸60mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg；

处方2：右旋兰索拉唑30mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg。

冻干品复溶检查：取1支，加入0.9％的氯化钠注射液5ml复溶。

结果：处方2刚出箱复溶澄清，但间隔约3小时，复溶澄清度不合格；而处方1经过加速40℃放置至33天，复溶仍然澄清。

结果表明，精氨酸的加入显著提高了右旋兰索拉唑冻干粉针的复溶性能。

对比试验例5精氨酸用量对右旋兰索拉唑冻干粉针复溶性能的影响

处方1：右旋兰索拉唑30mg，精氨酸30mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg；

处方2：右旋兰索拉唑30mg，精氨酸50mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg；

处方3：右旋兰索拉唑30mg，精氨酸60mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg；

处方4：右旋兰索拉唑30mg，精氨酸90mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg。

复溶后澄清度检查结果：

处方1：不能完全澄清；处方2：未完全澄清；处方3：完全澄清；处方4：完全澄清。

结果表明，精氨酸的加量为右旋兰索拉唑的2倍左右即可达到较好的复溶效果。

对比试验例6处方中是否含精氨酸并不对消旋兰索拉唑冻干粉针复溶性能造成影响的对比试验

对于消旋兰索拉唑冻干粉针的复溶性能，是否仍如右旋兰索拉唑那样依赖精氨酸的加入呢？发明人又作了下表的对比试验：

上表的对比试验结果表明，对于消旋兰索拉唑冻干粉针，处方中加入与不加入精氨酸，其冻干产品的复溶性能均良好，说明处方中是否含精氨酸与消旋兰索拉唑冻干粉针的复溶性能不相关。这一方面证明了右旋兰索拉唑与消旋兰索拉唑在理化性质上确实存在差异，也证明了右旋兰索拉唑冻干粉针的复溶性能对精氨酸的加入有特异性依赖。

对比试验例7赋型剂用量对右旋兰索拉唑冻干粉针成型性能的影响

处方1：右旋兰索拉唑30mg，葡甲胺10mg，精氨酸30mg；

处方2：右旋兰索拉唑30mg，甘露醇30mg，葡甲胺10mg，精氨酸30mg；

处方3：右旋兰索拉唑30mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg，精氨酸30mg；

处方4：右旋兰索拉唑30mg，甘露醇90mg，葡甲胺10mg，精氨酸30mg。

冻干物成型性检查结果：

处方1：贴壁萎缩，不成块；

处方2：贴壁萎缩，不成块；

处方3：白色块状物；

处方4：白色块状物。

结果表明，赋型剂甘露醇的加量为右旋兰索拉唑的2倍以上，其冻干物即可达到较好的成型效果。

对比试验例8葡甲胺用量对右旋兰索拉唑冻干粉针成型性、复溶性的影响

固定除葡甲胺外其它各组份的如下处方量：右旋兰索拉唑30mg，甘露醇60mg，精氨酸30mg，分别按不加葡甲胺、葡甲胺10mg、葡甲胺30mg，作三个处方的对比试验，其成型性、复溶性检查结果如下：

葡甲胺用量	冻干物性状	溶液澄清度（5ml生理盐水复溶）
			0	白色冻干块状物	大量不溶物，乳光严重
10mg	白色冻干块状物	有不溶物，乳光
			30mg	白色冻干块状物，轻微萎缩	有少量不溶物，乳光

结果表明，葡甲胺用量增加，对溶液澄清度改善并不明显，可在成型性和复溶性之间平衡，确定葡甲胺的用量。

对比试验例9冻干前组合物溶液的pH值对右旋兰索拉唑冻干粉针成型性、复溶性的影响

处方组成：右旋兰索拉唑30mg，甘露醇60mg，葡甲胺10mg，精氨酸30mg。用1mol/L氢氧化钠作pH调节剂，不同pH下其冻干粉针剂的成型性、复溶性检查结果如下：

结果表明，冻干前组合物溶液偏较高的pH度有利于冻干粉针的成型和复溶，可在二者间平衡，确定适宜的pH度。

Claims (2)

1.一种注射用右旋兰索拉唑冻干组合物，其特征在于其中各组份的重量份为：右旋兰索拉唑30份，精氨酸60份，甘露醇30份，葡甲胺10份。

2.权利要求1所述的注射用右旋兰索拉唑冻干组合物的制备方法，其特征在于：按如下重量份配比称取各组份：右旋兰索拉唑30份、精氨酸60份、甘露醇30份、葡甲胺10份，将其溶解于无菌注射用水中，用适量氢氧化钠溶液调节溶解液至澄清后，用活性炭脱色，过滤脱炭后用pH调节剂调节pH值至11.5-12.5，经0.22μm微孔滤膜精滤后在无菌条件下灌装，然后送入冷冻干燥机中按程序进行冷冻干燥，出箱、轧盖后即得注射用右旋兰索拉唑冻干组合物；所述pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、枸橼酸钠、枸橼酸钾、醋酸钠、醋酸钾、酒石酸钠、酒石酸钾、乳酸钠、乳酸钾。