CN103705473A - 一种兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
一种兰索拉唑冻干粉针剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种不含甘露醇的注射用兰索拉唑冻干粉。该冻干粉采用逐渐降温的方式进行预冻,可使兰索拉唑和氢氧化钠、葡甲胺在预冻过程中形成共晶,冻干后加水复溶,溶解较快,可见异物和不溶性微粒良好。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及一种冻干粉针剂的制备方法,更具体地说,本发明涉及的是一种兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
兰索拉唑(lansoprazole),其化学名称为:2-[[(3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑,结构式为:
兰索拉唑由日本武田公司开发,是继奥美拉唑钠(Omeprazole)之后的新一代质子泵抑制剂类抗溃疡药物,具有抑酸作用强,时间持久,特异性强等特点,临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎、卓-艾综合征(胃泌素瘤)的治疗,疗效显著,对幽门螺杆菌也有抑制作用。
兰索拉唑在酸性条件下不稳定,在胃酸中容易被破坏,不易制成片或胶囊等普通口服制剂。其水溶液对热、氧均不稳定,不能承受高温灭菌,故不易制成注射液。因此临床应用主要为注射用冻干制剂形式。由于本品不溶于水,制备成冻干制剂,需加入适宜的增溶剂或助溶剂,在现有公开的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法中,主要是直接将兰索拉唑与辅料:氢氧化钠,葡甲胺,甘露醇直接混合,加水溶解,经冷冻干燥而制成。然而,研制中发现,兰索拉唑冻干后复溶容易产生可见异物,不溶性微粒检查结果不合格等,特别是与临床使用输液进行配伍时,有大量细小微粒出现。美国及国内上市的兰索拉唑冻干粉针剂的说明书中均提出临床配伍使用时要加配1.2μm孔径的过滤器来滤除上述细小微粒,但此方法没有从根本上解决上述缺陷,如果直径在5~20μm及以上的颗粒不被有效滤除而进入血液,可引起栓塞、形成静脉炎、肉芽肿、过敏反应等,临床应用风险较高,且给患者增加了经济负担。
为解决兰索拉唑冻干粉针剂复溶后的可见异物、不溶性微粒等问题,现有技术进行以下尝试:
如CN200410036486中采用精氨酸为稳定剂,乳糖为赋形剂,进行冻干处理。而精氨酸在碱性条件下不稳定,容易分解,该发明采用了氢氧化钠为助溶剂,其pH范围高达11-12.5。该发明所制备药品势必会由于精氨酸的分解而不稳定。
在CN200410065853中采用了大量的亚硫酸氢钠为抗氧化剂,而由于亚硫酸氢钠在我国没有严格的质量标准,如此大量的使用具有较大的用药安全隐患,因此也不利于该药的推广使用。其冻干为将药液冷冻至-40~-35℃,冷冻5~7h,缓慢升温后真空干燥20~30h,再升温至10℃,干燥2~4h。然而在具体实施过程中又将药液在-30~-25℃下冷冻2小时,且按照2~4℃/小时的速度升温,升至30℃后再干燥2~4小时。
CN97199638中采用兰索拉唑∶葡甲胺∶甘露醇质量比3∶1∶6制备冻干粉,但没有具体给出冻干过程。
CN200610025754中将10~50份兰索拉唑、1~5份氢氧化钠、2~20份葡甲胺和20~100份甘露醇混合,脱色除菌后分装,然后-40℃冷冻6h,升温至-20℃干燥8h,升温至-10℃干燥4h,再升温至0℃干燥2h,再升温至25℃干燥2h。其过程过于复杂,工业生产较为困难,且在制备过程中没有给出各个阶段的升温速度等关键数据。
CN200610045935以15~30份兰索拉唑钠为主料,加入5~50份甘露醇或葡甲胺来制备兰索拉唑钠冻干粉,其详细冻干过程为:-40~-45℃预冻4~6h,在35~45℃下升华28~36h,每小时升温1~2℃,至35~45℃。
CN200510017379又公开了一种兰索拉唑钠盐的制备方案,其中涉及一例冻干粉制剂的制备方法:将兰索拉唑钠盐32g,葡甲胺10g,甘露醇60g分别配制溶液,甘露醇溶液碳脱色,合并后二者溶液,再与钠盐溶液合并,膜滤,-35℃冻4h,升温至-15℃减压干燥9h,在升温至35℃干燥7h(真空度13.3Pa)。
发明人经过试验发现按照现有技术制备兰索拉唑冻干粉时如果赋形剂较少,如专利CN97199638和CN200510017379中兰索拉唑和甘露醇比例均为1∶2,所制备出冻干粉针剂外观不饱满,甚至有塌陷情况。原因分析可能为冻干粉用量过少,导致升华过程赋形剂没有充分形成具有良好支撑作用的骨架,而导致外观不饱满。
发明内容
鉴于上述现有技术存在一定不足,本发明人经大量实验研究,意外发现在将兰索拉唑溶液进行预冻及冻干过程中,甘露醇可影响兰索拉唑与氢氧化钠的结合,从而导致冻干后复溶变差,形成不溶性小微粒。在将处方中作赋形剂的甘露醇去掉后,冻干后产品外观略显萎缩,虽然冻干后复溶可见异物及不溶性微粒均有明显改善,但产品复溶速率较慢,为此发明人经试验摸索,通过采用特殊的冻干程序,使冻干后产品保持较好的外观,从而提高产品的复溶速率,采用该方法制备的冻干粉针剂具有优异的复溶性能,并且在临床使用时与输液配伍更稳定,不会析出可见异物和不溶性微粒,其检查结果均符合规定。稳定性考察期间,产品各项指标亦均符合标准规定,大大提高了临床使用的安全性。
本发明的目的在于提供一种注射用兰索拉唑冻干粉针剂。
本发明的另一目的在于提供一种简便可行、适合放大生产的兰索拉唑冻干粉针剂的制备方法。
该发明通过以下的技术方案来实现:
一种注射用兰索拉唑冻干粉,所述冻干粉组成为:主药兰索拉唑、赋形剂及助溶剂葡甲胺和增溶剂氢氧化钠,其三者比例为3∶3∶0.4~0.6。
进一步优选,上述兰索拉唑冻干粉三者比例为3∶3∶0.5。
一种注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法,所述制备方法为:
1)配药:称取处方量原辅料加入配液桶中,加入处方量的冷至30℃以下的注射用水搅拌至全部溶解,用氢氧化钠调节pH至10.5~12.0;向药液中加入0.05~0.25%(w/v)用量的针用活性炭,室温搅拌吸附10~30min,过滤脱炭,滤液再经0.22μm微孔滤膜双级除菌过滤,取样检测半成品pH及含量。
2)灌装、加塞:根据药液含量向洗净经灭菌处理的西林瓶中灌装含兰索拉唑30mg的药液,半加胶塞,放入冻干机进行冻干。
3)冻干:
预冻:首先将冻干机板层温度降至0℃,保温30min~1h;后降至-5℃,保温30min~1h;后降至-10℃,保温30min~1h;后降至-40℃~-50℃,保温1h~2h;
冻干:开启真空泵抽真空至0.02MPa,冷肼降至-50℃以下,开始冻干。先以3~5h匀速升温至-15℃,-15℃保温5~10h;后以5~10h匀速升温至0℃,再以2~5h升温至25~30℃,25~30℃保温3~6h;冻干结束,真空压塞,轧盖得。
上述制备方法中,步骤3)预冻是该制备方法的关键步骤,采用逐渐降温,目的是为了使得药液中的兰索拉唑与氢氧化钠、葡甲胺形成共晶化合物。如降温过快或直接降至低温,因兰索拉唑水溶性差,在预冻过程中先形成结晶,并随着逐渐降温结合形成大的结晶,而氢氧化钠和葡甲胺最后形成结晶,导致预冻产品成分不均一,冻干后加水复溶时,氢氧化钠和葡甲胺先溶解,部分兰索拉唑可与氢氧化钠结合溶解,结晶稍大的兰索拉唑不能及时溶解,产生可见异物或不溶性微粒。采用本发明所提供的预冻方式,兰索拉唑和氢氧化钠、葡甲胺在预冻过程中可形成共晶,冻干后加水复溶,溶解较快,可见异物和不溶性微粒良好。稳定性考察结果显示,按本发明方法制备的冻干粉针剂稳定性良好,与临床输液配伍亦不会形成沉淀或产生不溶性微粒。
具体实施方式
以下实施例将对本发明作更具体的解释,但本发明并不仅仅局限于这些实施例,同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。
参比实施例1:
普通方法制备兰索拉唑冻干粉针剂(30mg规格)
处方
制备方法:称取处方量原辅料置配药桶中,加处方量冷至30℃以下的注射用水,搅拌使完全溶解,加氢氧化钠调节药液pH至11.5,加0.1%(w/v)用量的针用活性炭,室温搅拌吸附15min,过滤脱炭,0.22μm微孔滤膜除菌过滤,检测半成品pH、含量,灌装,放入冻干机,进行冻干。
预冻:首先将冻干机板层温度降至-30℃以下,保温1h~2h;冻干:开启真空泵抽真空至0.02MPa,冷肼降至-50℃以下,开始冻干。先以3~5h匀速升温至-15℃,-15℃保温5~10h;后以5~10h匀速升温至0℃,再以2~5h升温至25~30℃,25~30℃保温3~6h;冻干结束,真空压塞,轧盖得。
参比实施例2
处方
制备方法:称取处方量原辅料置配药桶中,加处方量冷至30℃以下的注射用水,搅拌使完全溶解,加氢氧化钠调节药液pH至11.5,加0.1%(w/v)用量的针用活性炭,室温搅拌吸附15min,过滤脱炭,0.22μm微孔滤膜除菌过滤,检测半成品pH、含量,灌装,放入冻干机,进行冻干。
预冻:首先将冻干机板层温度降至-30℃以下,保温1h~2h;冻干:开启真空泵抽真空至0.02MPa,冷肼降至-50℃以下,开始冻干。先以3~5h匀速升温至-15℃,-15℃保温5~10h;后以5~10h匀速升温至0℃,再以2~5h升温至25~30℃,25~30℃保温3~6h;冻干结束,真空压塞,轧盖得。
参比实施例3
处方
制备方法:称取处方量原辅料置配药桶中,加处方量冷至30℃以下的注射用水,搅拌使完全溶解。加氢氧化钠调节药液pH至11.5,加0.1%(w/v)用量的针用活性炭,室温搅拌吸附15min,过滤脱炭,0.22μm微孔滤膜除菌过滤,检测半成品pH、含量,灌装,放入冻干机,进行冻干。
预冻:首先将冻干机板层温度降至0℃,保温30min~1h;后降至-5℃,保温30min~1h;后降至-10℃,保温30min~1h;后降至-40℃~-50℃,保温1h~2h;
冻干:开启真空泵抽真空至0.02MPa,冷肼降至-50℃以下,开始冻干。先以3~5h匀速升温至-15℃,-15℃保温5~10h;后以5~10h匀速升温至0℃,再以2~5h升温至25~30℃,25~30℃保温3~6h;冻干结束,真空压塞,轧盖得。
实施例1
处方
制备方法:称取处方量原辅料置配药桶中,加处方量冷至30℃以下的注射用水,搅拌使完全溶解。加氢氧化钠调节药液pH至11.5,加0.1%(w/v)用量的针用活性炭,室温搅拌吸附15min,过滤脱炭,0.22μm微孔滤膜除菌过滤,检测半成品pH、含量;根据药液含量向洗净经灭菌处理的西林瓶中灌装含兰索拉唑30mg的药液,半加胶塞,放入冻干机进行冻干。
预冻:首先将冻干机板层温度降至0℃,保温30min~1h;后降至-5℃,保温30min~1h;后降至-10℃,保温30min~1h;后降至-40℃~-50℃,保温1h~2h;
冻干:开启真空泵抽真空至0.02MPa,冷肼降至-50℃以下,开始冻干。先以3~5h匀速升温至-15℃,-15℃保温5~10h;后以5~10h匀速升温至0℃,再以2~5h升温至25~30℃,25~30℃保温3~6h;冻干结束,真空压塞,轧盖得。
实施例2
处方
制备方法:称取处方量原辅料置配药桶中,加处方量冷至30℃以下的注射用水,搅拌使完全溶解,加氢氧化钠调节药液pH至11.5,加0.25%(w/v)用量的针用活性炭,室温搅拌吸附30min,过滤脱炭,0.22μm微孔滤膜除菌过滤,检测半成品pH、含量;根据药液含量向洗净经灭菌处理的西林瓶中灌装含兰索拉唑30mg的药液,半加胶塞,放入冻干机进行冻干。
预冻:首先将冻干机板层温度降至0℃,保温30min~1h;后降至-5℃,保温30min~1h;后降至-10℃,保温30min~1h;后降至-40℃~-50℃,保温1h~2h;
冻干:开启真空泵抽真空至0.02MPa,冷肼降至-50℃以下,开始冻干。先以3~5h匀速升温至-15℃,-15℃保温5~10h;后以5~10h匀速升温至0℃,再以2~5h升温至25~30℃,25~30℃保温3~6h;冻干结束,真空压塞,轧盖得。
取上述参比实施例1~3和实施例1~2制备的冻干粉针剂进行外观、复溶速率、可见异物、不溶性微粒等指标进行检测,具体结果见表1。
可见异物检查:取兰索拉唑冻干粉针剂5支,分别用0.9%的氯化钠输液10ml溶解,照可见异物检查法(中国药典2010年版二部)检查,应符合规定。
不溶性微粒检查:取兰索拉唑冻干粉针剂,用0.9%的氯化钠输液100ml溶解,按照不溶性微粒检查法(中国药典2010年版二部)检查,应符合规定。
表1冻干粉针剂的可见异物及不溶微粒检测
取上述实施例1冻干粉针剂按临床用法用量进行配伍试验,取1支冻干粉针剂加入100ml0.9%氯化钠输液,推荐静脉滴注时间30min;试验结果见表2。
表2实施例1中可见异物及不溶性微粒检测
试验结果表明,本发明实施例样品满足临床配伍需要,4h内质量稳定。
另取上述实施例1样品分别进行40℃(75%RH)、室温条件下的稳定性考察,考察结果见表3。
表3实施例1中室温条件下稳定性考察
稳定性试验结果表明,本发明实施例样品稳定性良好,满足临床使用质量要求。
Claims (4)
1.一种注射用兰索拉唑冻干粉,该冻干粉组成包括兰索拉唑、葡甲胺及氢氧化钠,其特征是兰索拉唑∶葡甲胺∶氢氧化钠三者比例为3∶3∶0.4~0.6,进一步优选兰索拉唑∶葡甲胺∶氢氧化钠三者比例为3∶3∶0.5。
2.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉,其特征是组成不包括甘露醇、精氨酸及乳糖三种常用赋形剂。
3.如权利要求1所述的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法,包括以下步骤:
1)配药;
2)灌装、加塞;
3)冻干:冻干包括预冻,其特征是预冻采用逐渐降温。
4.如权利要求3所述的注射用兰索拉唑冻干粉的制备方法步骤3),预冻采用逐渐降温,其特征是先将冻干机板层温度降至0℃,保温30min~1h;后降至-5℃,保温30min~1h;后降至-10℃,保温30min~1h;后降至-40℃~-50℃,保温1h~2h。
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Effective date of registration: 20230403 Address after: Building B10-02, Yinfeng Biotech City, No. 1177 Chunlan Road, High tech Zone, Jinan City, Shandong Province, 250000 Patentee after: Shandong Huizhi Pharmaceutical Research Co.,Ltd. Address before: Southeast side of 7th floor, No. 2766 Yingxiu Road, High tech Zone, Jinan City, Shandong Province, 250101 Patentee before: SHANDONG BOMAIKANG PHARMACEUTICAL RESEARCH Co.,Ltd. |
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