CN102908322A - 右旋兰索拉唑钠的冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种右旋兰索拉唑钠冻干制剂，该冻干制剂由右旋兰索拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和酸碱调节剂组成。本发明还提供一种制备上述冻干制剂的方法。利用本发明的技术方案制得的冻干制剂在较宽的pH值范围内，保持较好的复溶性和溶液稳定性，增强临床用药的便利性和安全性；另外，处方中使用羟丙基-β-环糊精，可以起到稳定剂和赋形剂的作用，即一方面可以有效地降低右旋兰索拉唑钠的消旋化，另一方面可以使得制得的冻干制剂外观疏松、饱满、完整，非常适合工业化生产。

Description

右旋兰索拉唑钠的冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及右旋兰索拉唑钠的冻干制剂以及这种冻干制剂的制备方法。

背景技术

兰索拉唑（Lansoprazole，Cas No.：103577-45-3）是由日本武田制药公司开发的具有胃酸分泌抑制作用的苯并咪唑类衍生物，于1986年由Nohara Akira等首先合成，并且通过临床实验证明该化合物具有抗溃疡活性、控制胃酸分泌、保护胃黏膜、毒性低等特点，于1992年首次在日本上市。兰索拉唑的化学名为2-[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙基）-2-吡啶基]-甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，具有式(Lansoprazo]e)所示的化学结构。

Akira等人首先在US4628098中披露了兰索拉唑的化学结构和制备方法，然后在US4689333A中披露了包含兰索拉唑的药物组合物，以及预防和治疗消化系统溃疡或胃炎的用途。Tadashi等人在US5026560A中披露了含兰索拉唑的制剂和制药用途。

Barberich等人在WO9938512、WO9938513中披露了右旋-兰索拉唑和左旋兰索拉唑的药效都明显高于消旋的兰索拉唑，且毒副作用却低于消旋的兰索拉唑。现有的研究结果表明，右旋兰索拉唑的药效好于左旋构型的兰索拉唑，消旋体的药效主要来自右旋兰索拉唑；右旋兰索拉唑的具有式（Dexlansoprazole）所示的化学结构。

Takayuki Doen等人在US2007191286A中披露了兰索拉唑的注射剂，包括兰索拉唑、甘露醇、葡甲胺、氢氧化钠和依地酸钠，其中加入葡甲胺的作用是防止溶液的pH值降低，但是葡甲胺一般只能维持在4h内不析出结晶，因此该种兰索拉唑注射剂并不稳定。另外，使用含甘露醇的注射剂静脉注射时，容易引起甘露醇积聚，血容量迅速大量增多，导致心力衰竭和稀释性低钠症，甚至还会导致高钾血症。为了缓解兰索拉唑注射液不稳定的问题，刘保起等人在CN101229136A中披露了一种兰索拉唑的冻干粉，包含主药兰索拉唑、助溶剂葡甲胺和赋形剂甘露醇，发明人认为此处方制得的兰索拉唑冻干粉外观饱满、质量稳定、具有更好的溶解性能等优势。另外，CN101804035A、CN101313895A、CN101502493A、CN101829065A、CN102451181A、CN102151265A、CN102302463A、CN102512381A、CN102552181A、CN102600088A、CN101129368A等专利公开了兰索拉唑的注射剂型的处方和制备工艺，但是这些处方无一例外地都以甘露醇作为赋形剂，但是甘露醇作为赋形剂时具有上述的风险。

发明内容

本发明提供一种右旋兰索拉唑钠的冻干制剂，而且没有使用甘露醇作为赋形剂。

具体地，本发明提供一种右旋兰索拉唑钠冻干制剂，该冻干制剂由右旋兰索拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和酸碱调节剂组成。

优选地，上述的冻干制剂中右旋兰索拉唑钠与羟丙基-β-环糊精的重量比为1：1～30，酸碱调节剂调节冻干前溶液的pH值为10.0～12.0。

优选地，上述的冻干制剂中右旋兰索拉唑钠与羟丙基-β-环糊精的重量比为1：1～10，酸碱调节剂调节冻干前溶液的pH值为10.5～11.5，其中酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

本发明还提供一种制备上述的右旋兰索拉唑钠冻干制剂的方法，该方法为：

（1）取70%处方量的注射用水，加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，加入酸碱调节剂，降温后调节pH至10.0～12.0之间；

（2）再加入处方量的右兰索拉唑钠原料，搅拌至完全溶解，并补足注射用水至全量；

（3）加入0.05%针用活性炭，室温搅拌，过滤除炭，中间体检测合格后灌装，置冻干机中冻干。

优选地，上述制备右旋兰索拉唑钠冻干制剂的方法步骤（1）中降温为10～30℃。

采用上述处方和制备方法的右旋兰索拉唑钠冻干制剂，具有如下优势：

（1）制得的冻干制剂在较宽的pH值范围内（pH=10.0～12.0），保持较好的复溶性和溶液稳定性，增强临床用药的便利性和安全性；

（2）经过试验，我们惊奇地发现，按处方量使用羟丙基-β-环糊精，可以起到稳定剂和赋形剂的作用，即一方面可以有效地降低右旋兰索拉唑钠的消旋化，另一方面可以使得制得的冻干制剂外观疏松、饱满、完整，非常适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。

实施例1右旋兰索拉唑钠冻干制剂

处方1

制备方法：

(1)取约140ml的注射用水，加入3.0g的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，加入1mol/L氢氧化钠溶液，降温至10℃，调节pH至11.0左右；

(2)再加入3.0g的右兰索拉唑钠原料，搅拌至完全溶解，并补足注射用水至200ml；

(3)加入0.05%针用活性炭，室温搅拌15min～30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，两道0.22μm滤膜精滤，取样检测中间体（按中间体标准检测溶液澄明度、含量、pH、内毒素），合格后灌装，置冻干机（LGJ-18S冷冻干燥机，北京松源华兴科技发展有限公司，下同）中冻干。

实施例2右旋兰索拉唑钠冻干制剂

处方2

制备方法：

（1）取约140ml的注射用水，加入6.0g的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，加入1.5mol/L碳酸钠溶液，降温至15℃，调节pH至11.5左右；

（2）再加入3.0g的右兰索拉唑钠原料，搅拌至完全溶解，并补足注射用水至200ml；

（3）加入0.05%针用活性炭，室温搅拌15min～30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，两道0.22μm滤膜精滤，取样检测中间体（按中间体标准检测溶液澄明度、含量、pH、内毒素），合格后灌装，置冻干机中冻干。

实施例3右旋兰索拉唑钠冻干制剂

处方3

制备方法：

（1）取约140ml的注射用水，加入12.0g的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，加入1mol/L氢氧化钠溶液，降温至15℃，调节pH至11.5左右；

（2）再加入3.0g的右兰索拉唑钠原料，搅拌至完全溶解，并补足注射用水至200ml；

（3）加入0.05%针用活性炭，室温搅拌15min～30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，两道0.22μm滤膜精滤，取样检测中间体（按中间体标准检测溶液澄明度、含量、pH、内毒素），合格后灌装，置冻干机中冻干。

实施例4右旋兰索拉唑钠冻干制剂

处方4

制备方法：

（1）取约140ml的注射用水，加入30.0g的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，加入1mol/L氢氧化钠溶液，降温至20℃，调节pH至11.5左右；

（2）再加入3.0g的右兰索拉唑钠原料，搅拌至完全溶解，并补足注射用水至200ml；

（3）加入0.05%针用活性炭，室温搅拌15min～30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，两道0.22μm滤膜精滤，取样检测中间体（按中间体标准检测溶液澄明度、含量、pH、内毒素），合格后灌装，置冻干机中冻干。

实施例5右旋兰索拉唑钠冻干制剂

处方5

制备方法：

（1）取约140ml的注射用水，加入90.0g的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，加入2.0mol/L碳酸氢钠溶液，降温至30℃，调节pH至11.8左右；

（2）再加入3.0g的右兰索拉唑钠原料，搅拌至完全溶解，并补足注射用水至200ml；

（3）加入0.05%针用活性炭，室温搅拌15min～30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，两道0.22μm滤膜精滤，取样检测中间体（按中间体标准检测溶液澄明度、含量、pH、内毒素），合格后灌装，置冻干机中冻干。

实施例6外观、稳定性和复溶性评价

对比例1

制备方法：取140ml注射用水，加入1mol/L氢氧化钠溶液，调节pH至11.5，加入3g右兰索拉唑钠原料和3g甘露醇，搅拌至完全溶解，并补足注射用水至200ml；加入0.05%针用活性炭，室温搅拌15min-30min，钛棒粗滤除炭，0.45μm滤膜过滤，0.22μm滤膜精滤，灌装，置冻干机中冻干。

（一）、取实施例1～实施例5制得的冻干制剂与对比例1制得的冻干制剂比较

（二）、取实施例1、实施例3、实施例5和对比例1制得的样品，分别加入10ml注射用生理盐水和5%葡萄糖注射液，比较溶液性状和pH值的变化情况，结果见下表。

上表结果说明，加入羟丙基-β-环糊精的冻干制剂，在0.9%氯化钠和5%葡萄糖注射液中的复溶性及稳定性均较好，室温放置15小时，颜色微黄，pH值变化不明显，未加入的羟丙基-β-环糊精的冻干制剂，颜色及pH值的变化均较明显。

（三）、取实施例1、实施例3、实施例5和比较例1的样品，分别于高温（40℃）和光照条件下放置，考察左旋异构体的变化情况，结果见下表。

上表结果说明，光照条件下，右兰索拉唑的消旋化不明显，高温条件下，较明显。在右旋兰索拉唑钠冻干制剂中，羟丙基-β-环糊精能够抑制了右旋兰索拉唑的消旋化，因而加入羟丙基-β-环糊精的冻干制剂，与未加入的羟丙基-β-环糊精的冻干制剂相比，消旋化程度大大降低。

应当说明的是，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用于限制本发明的范围，凡在本发明的精神和原则之内所作出的任何修改、等同的替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种右旋兰索拉唑钠冻干制剂，其特征在于，该冻干制剂由右旋兰索拉唑钠、羟丙基-β-环糊精和酸碱调节剂组成。

2..根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑钠冻干制剂，其特征在于，所述的冻干制剂中右旋兰索拉唑钠与羟丙基-β-环糊精的重量比为1：1～30，酸碱调节剂调节冻干前溶液的pH值为10.0～12.0。

3..根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑钠冻干制剂，其特征在于，所述的冻干制剂中右旋兰索拉唑钠与羟丙基-β-环糊精的重量比为1：1～10，酸碱调节剂调节冻干前溶液的pH值为10.5～11.5，其中酸碱调节剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸氢钠。

4..制备权利要求1～3任一项所述的右旋兰索拉唑钠冻干制剂的方法，其特征在于，该方法为：

（1）取70%处方量的注射用水，加入处方量的羟丙基-β-环糊精，搅拌至完全溶解，加入酸碱调节剂，降温后调节pH至10.0～12.0之间；

（2）再加入处方量的右兰索拉唑钠原料，搅拌至完全溶解，并补足注射用水至全量；

（3）加入0.05%针用活性炭，室温搅拌，过滤除炭，中间体检测合格后灌装，置冻干机中冻干。

5.．根据权利要求4所述的制备右旋兰索拉唑钠冻干制剂的方法，其特征在于，步骤（1）中降温为10～30℃。