CN101756914B - 一种奥美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，提供一种奥美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法。本发明在奥美拉唑钠冻干粉针制备过程中优选甘露醇作为支撑剂，依地酸钙钠作为金属络合剂，用1mol/L的Na2CO3溶液调节中间体溶液的pH值在10.1～11.1之间，抑制了主药的降解，提高了主药的稳定性，将预冻起始温度控制在-40℃，冻干过程中二次升华的温度控制在10℃～20℃之间，来改善药物的含量和有关物质的稳定性，得到一种稳定的奥美拉唑钠冻干粉针剂，该粉针剂具有很好的临床疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种奥美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
奥美拉唑是瑞典阿斯特拉公司创制的第一个质子泵抑制剂，能特异性的作用于胃粘膜壁细胞，降低壁细胞中的H+，K+-ATP酶的活性，从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。1988年以洛赛克为商品名在瑞典首先上市。奥美拉唑用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和食道炎，并可消除难治性溃疡危象，治疗卓-艾氏综合症也很有效。质子泵抑制剂比组胺H2受体阻滞剂(如雷尼替丁)的抑酸作用更强大而持久，对常规疗法不能起效的消化性溃疡和严重的食道返流溃疡的疗效极佳，而且副作用很少。
奥美拉唑为弱碱性药物，在酸性或中性介质中，奥美拉唑易于降解和转化。奥美拉唑的降解半衰期在pH＜4时为10min，在pH＝6.5时为18h，在pH＝11时大约为300天，降解作用受酸性化合物的催化并且在与碱性化合物的混合物中得到稳定。在正常使用条件下(25℃，RH75％)长期存放过程中，发现常规制剂随着时间的推移，是不稳定的，人们观察到奥美拉唑的降解，有害降解产物的出现以及制剂的变色，产生这种现象的原因在于，奥美拉唑的稳定性还受到湿度、热、有机溶剂(即使是痕量)的影响，因此临床上使用的奥美拉唑口服制剂均是肠溶制剂。奥美拉唑钠冻干粉针剂起效快，生物利用度高，已在临床中得到越来越广泛的应用。由于冻干是在干燥的真空中进行，所得的产品质地疏松，复溶性较好，能够很快恢复药液的原有特性，另外其稳定性有显著优势从而有利于药品的长期储存。
发明内容
本发明提供一种奥美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法，在制备过程中采用甘露醇或右旋糖酐作为支撑剂，依地酸钙钠作为金属络合剂，用1mol/L的NaOH或Na2CO3溶液调节中间体溶液的pH值在10.5～11.1之间，抑制了主药的降解，提高了主药的稳定性。将预冻起始温度控制在-40℃，冻干过程中二次升华的温度控制在10℃～20℃之间，来改善药物的含量和有关物质的稳定性。本发明辅料种类及用量较少，采用本发明所制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂，产品性状色泽稳定，具有副作用小，复溶性好的优点，并且冻干后药物的稳定性与参比的已上市的奥美拉唑冻干粉针相比有所提高。
本发明提供的奥美拉唑钠冻干粉针剂，其制剂的处方组成(按重量计)为：
主药 奥美拉唑钠 1份
支撑剂 甘露醇或右旋糖酐 1～5份
金属离子螯合剂 依地酸钙钠 0.025～0.075份
pH调节剂 碳酸钠或氢氧化钠 适量
本发明提供的奥美拉唑钠冻干粉针剂，优选的制剂处方组成(按重量计)为：
主药 奥美拉唑钠 1份
支撑剂 甘露醇 1～3份
金属离子螯合剂 依地酸钙钠 0.025～0.05份
pH调节剂 碳酸钠 适量
本发明提供的奥美拉唑钠冻干粉针剂，制备方法包含以下几个步骤：
(1)将依地酸钙钠、支撑剂加入到5℃～15℃总配液量80％的注射用水中，搅拌至完全溶解后用1mol/L的NaOH或Na2CO3溶液调pH至10.5～11.1之间，加入0.05％～0.1％(g/m)的活性炭常温吸附30min，过滤除炭，边搅拌边加入奥美拉唑钠至完全溶解后补加注射用水至全量，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检验合格后进行灌装；
(3)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-40℃约5h，-40～0℃低温真空干燥约20h，10～20℃真空干燥约2h。冻干结束后，样品加塞，轧盖，成品检验，包装入库。
本发明技术效果
(1)本发明提供的奥美拉唑钠冻干粉针剂，经加速试验考察得知，本品加速6个月内含量稳定，有关物质变化不大，因此可以大大提高本品的贮存期。
(2)本发明提供的奥美拉唑钠冻干粉针剂，制备工艺较为简单，制备过程周期较短，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例进一步描述本发明，但所述的实施例仅用于举例说明本发明而不限制本发明。
实施例1
1、处方组成：
奥美拉唑钠(按奥美拉唑计) 40g
右旋糖酐 40g
依地酸钙钠 1g
NaOH 适量
无菌注射用水加至 1500ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)将依地酸钙钠、右旋糖酐加入到1200ml、5℃的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解后用1mol/L的NaOH溶液调pH至10.5～11.0之间，加入0.05％的活性炭常温吸附30min，过滤除炭，边搅拌边加入奥美拉唑钠至完全溶解后补加注射用水至1500ml，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检验合格后进行灌装；
(3)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-40℃约5h，-40～0℃低温真空干燥约20h，15℃真空干燥约2h。冻干结束后，样品加塞，轧盖，成品检验，包装，入库。
实施例2
1、处方组成：
奥美拉唑钠(按奥美拉唑计) 40g
右旋糖酐 150g
依地酸钙钠 1.5g
NaOH 适量
无菌注射用水加至 1500ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)将依地酸钙钠、右旋糖酐加入到1200ml、5℃的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解后用1mol/L的NaOH溶液调pH至10.5～11.0之间，加入0.1％的活性炭常温吸附30min，过滤除炭，边搅拌边加入奥美拉唑钠至完全溶解后补加注射用水至1500ml，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检验合格后进行灌装；
(3)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-40℃约5h，-40～0℃低温真空干燥约20h，15℃真空干燥约2.5h。冻干结束后，样品加塞，轧盖，成品检验，包装，入库。
实施例3
1、处方组成：
奥美拉唑钠(按奥美拉唑计) 40g
甘露醇 80g
依地酸钙钠 1.5g
碳酸钠 适量
无菌注射用水加至 1500ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)将依地酸钙钠、甘露醇加入到1200ml、10℃的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解后用1mol/L的Na2CO3溶液调pH至10.5～11.0之间，加入0.05％的活性炭常温吸附30min，过滤除炭，边搅拌边加入奥美拉唑钠至完全溶解后补加注射用水至1500ml，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检验合格后进行灌装；
(3)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-40℃约5h，-40～0℃低温真空干燥约20h，20℃真空干燥约2h。冻干结束后，样品加塞，轧盖，成品检验，包装，入库。
实施例4
1、处方组成：
奥美拉唑钠(按奥美拉唑计) 40g
甘露醇 120g
依地酸钙钠 1.75g
碳酸钠 适量
无菌注射用水加至 1500ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)将依地酸钙钠、甘露醇加入到1200ml、15℃的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解后用1mol/L的碳酸钠溶液调pH至10.5～11.0之间，加入0.05％的活性炭常温吸附30min，过滤除炭，边搅拌边加入奥美拉唑钠至完全溶解后补加注射用水至1500ml，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检验合格后进行灌装；
(3)将样品放入冻干机，冷冻干燥，预冻-40℃约5h，-40～0℃低温真空干燥约20h，20℃真空干燥2.5h。冻干结束后，样品加塞，轧盖，成品检验，包装，入库。
实施例5
1、处方组成：
奥美拉唑钠(按奥美拉唑计) 40g
甘露醇 200g
依地酸钙钠 1.5g
碳酸钠 适量
无菌注射用水加至 1500ml
冻干共制成1000瓶
2、制备方法：
(1)将依地酸钙钠、甘露醇加入到1200ml、10℃的无菌注射用水中，搅拌至完全溶解后用1mol/L的Na2CO3溶液调pH至10.5～11.0之间，加入0.1％的活性炭常温吸附30min，过滤除炭，边搅拌边加入奥美拉唑钠至完全溶解后补加注射用水至1500ml，0.22um无菌微孔滤膜过滤除菌；
(2)检查溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检验合格后进行灌装；
(3)将样品放入冻干机，冷冻干燥，-40℃预冻5.5h，-40～0℃低温真空干燥约20h，20℃真空干燥2.5h。冻干结束后，样品加塞，轧盖，成品检验，包装，入库。
下面通过实验进一步说明本发明的效果
奥美拉唑钠冻干粉针剂的稳定性试验
取实施例1～5的样品模拟市售包装和参比的奥美拉唑冻干粉针分别进行加速试验，结果见表1。
表1奥美拉唑钠冻干粉针剂加速试验结果
通过上表可以看出，采用该发明技术得到的冻干粉针剂性状符合要求，其中优选处方含量下降较慢，优于参比制剂；优选处方有关物质变化不明显，减少了副作用，而参比制剂上升较快；在可见异物检查项中，参比制剂在第3个月末出现白色颗粒，检查不合格，而本发明的处方在整个加速试验过程中未发现可见异物，产品质量明显改善。由加速试验可以看出，本发明提供的奥美拉唑冻干粉针剂稳定性得到很大改善，提高了制剂的保存期。
Claims (1)
1.一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于：所述粉针剂是由主药奥美拉唑、支撑剂、金属离子螯合剂和pH调节剂组成，所述粉针剂的配方组分按重量计为：
主药 奥美拉唑 1份
支撑剂 甘露醇 1～3份
金属离子螯合剂 依地酸钙钠 0.025～0.05份
pH调节剂 碳酸钠 适量
所述粉针剂的制备过程中冻干方法为：-40℃预冻5h，-40～0℃低温真空干燥20h，10℃～20℃真空干燥2h。
2、 权利要求1所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
（1）将依地酸钙钠、支撑剂加入5℃～15℃下总配液量80%的注射用水中，搅拌至完全溶解后，用1mol/L的Na2CO3溶液调pH值至10.1～11.1之间，加入0.05%～0.1%（g/ml）的活性炭常温吸附30min，过滤除炭，边搅拌边加入奥美拉唑钠至完全溶解后补加注射用水至全量，0.22μm无菌微孔滤膜过滤除菌；
（2）检查溶液澄明度，并迅速进行半成品检验，检验合格后进行罐装；
（3）将样品放入冻干机，冷冻干燥，-40℃预冻5h，-40～0℃低温真空干燥20h，10℃～20℃真空干燥2h，冻干结束后，样品加塞，轧盖，成品检验，包装入库。
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