CN101804034B - 一种雷贝拉唑钠粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
雷贝拉唑钠由日本卫材公司开发，主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡，本发明提供了一种雷贝拉唑钠的冻干粉针制剂，该制剂稳定性好，工艺独特，溶解于输液中的不溶性微粒相对较少，杂质和有关物质优于现有技术方案，从而获得了更好的疗效和较少的不良反应率。本发明的赋形剂选自甘露醇，具体重量比例为雷贝拉唑钠∶甘露醇＝1∶2-2.5，优选的，重量比例为雷贝拉唑钠∶甘露醇＝1∶2。本发明制剂的PH调节剂选自氢氧化钠，冻干前的PH值调节范围为10.5-11.5，优选的，PH值调节为11。
Description
技术领域
本发明涉及一种雷贝拉唑钠的粉针剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术
雷贝拉唑钠(Sodium rabeprazole)由日本卫材公司开发，主要用于治疗活动性十二指肠溃疡、良性活动性胃溃疡、伴有临床症状的侵蚀性或溃疡性的胃-食管返流征(GERD)、与适当的抗生素合用根治幽门螺旋杆菌阳性的十二指肠溃疡、侵蚀性或溃疡性胃-食管返流征的维持期治疗等。2004年由印度开发并成功上市的注射用雷贝拉唑钠，临床主要应用于患者由于某种原因临时不能口服用药的、伴有出血的或严重侵蚀性活动性十二指肠溃疡、伴有出血的或严重侵蚀性活动性胃溃疡、侵蚀性或溃疡性胃食道返流病(GERD)等的短期治疗。
目前临床使用的雷贝拉唑钠多为口服制剂，但由于口服药物的肝首过效应，导致药物的疗效较差，生物利用度较低。因此，研发临床可用的注射剂型成为必然。
专利申请CN02135784.6公开了一种注射用雷贝拉唑钠制剂，含有雷贝拉唑钠，赋形剂，PH调节剂和抗氧化剂，赋形剂选自甘露醇或氯化钠，PH调节剂选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，抗氧化剂选自亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠。相比口服药物提高了生物利用度，两年内的降解产物比例低于1％。
专利申请CN200810055810.1公开了一种右旋雷贝拉唑钠盐或钾盐的冻干粉针制剂，由药用载体、PH调节剂、抗氧剂和螯合剂组成，其中的药用载体、PH调节剂、抗氧剂列举了大量品种，技术人员从中得到的启示有限。取得了采用较低剂量就可以获得与高剂量消旋雷贝拉唑钠相类似的疗效。
专利申请CN200810024461.7公开了一种雷贝拉唑钠的冻干粉针剂，主要的发明点是加入了葡甲胺，使得冻干粉溶入输液后的不溶性微粒较少，降低了刺激性。但对稳定性和有关物质没有进行实验考察。
专利申请CN200910305832.3公开了一种雷贝拉唑钠的组合物，由雷贝拉唑钠、甘露醇和乙二胺四乙酸二钠组成，以甘露醇为赋形剂，乙二胺四乙酸二钠作为螯合剂提供了另外一种冻干粉溶解于输液后较少不溶性颗粒的技术方案。并提供了制备方法。雷贝拉唑钠和甘露醇的重量比例为1∶3-10，此发明申请对稳定性、有关物质和不溶性微粒进行了试验考察，获得了较好的结果。
发明内容
本发明提供了一种优于国家质量标准的雷贝拉唑钠的冻干粉针制剂，该制剂具有质量高，疗效好，不溶性微粒较少，杂质和有关物质较少的优点。
本发明提供了一种雷贝拉唑钠的冻干粉针制剂，该制剂稳定性好，工艺独特，溶解于输液中的不溶性微粒相对较少，杂质和有关物质优于现有技术方案，从而获得了更好的疗效和较少的不良反应率。
本发明提供了一种制备雷贝拉唑钠冻干粉针的方法，这种方法制得的冻干粉针制剂稳定性好，杂质较少，有关物质较少。优于现有的国家质量标准。
本发明的赋形剂选自甘露醇，具体重量比例为雷贝拉唑钠∶甘露醇＝1∶2-2.5，优选的，重量比例为雷贝拉唑钠∶甘露醇＝1∶2。
本发明制剂的PH调节剂选自氢氧化钠，冻干前的PH值调节范围为10.5-11.5，优选的，PH值调节为11。
氢氧化钠为同等条件下最优选的PH调节剂，现有技术一般采用磷酸的钠盐进行调节，主要是考虑了其具备的一定程度的缓冲作用。本发明通过创造性的劳动，实验证实只需要采用氢氧化钠调节到一定的PH值后，制得的雷贝拉唑钠粉针剂就具备了良好的稳定性，没有必要采用磷酸盐进行调节，克服了一般的技术人员的常规认识，同时减少了本发明粉针剂的不良反应。
本发明通过实验筛选，取消了抗氧剂的加入，在不使用抗氧剂的条件下同样取得了良好的稳定性效果。通过实验证明，在使用抗氧剂和不使用抗氧剂的条件下，制得的粉针剂的稳定性没有明显区别。
本发明冻干前溶液的脱色用活性炭浓度为0.02％-0.04％(g/ml)，优选0.03％(g/ml)，体积指溶液的总体积。
本发明通过脱色的活性炭的浓度的筛选，确定了相对效果较好的活性炭的浓度范围，并确定了最佳的活性炭的浓度。在最佳的浓度下，获得了降低有关物质，同时使得活性成分损失最小的效果。
本发明的冻干工艺为：样品在-40℃预冻9-11小时；抽真空，保持真空度在10～30Pa，缓慢升温至-20℃-25℃，保持约10-12小时；再缓慢升温至30℃-35℃，保持6-8小时。
优选的，本发明的冻干工艺为：样品在-40℃预冻10小时；抽真空，保持真空度在20Pa，缓慢升温至-20℃，保持约10小时；再缓慢升温至30℃，保持6小时。
本发明粉针剂的组成成分为：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 40g-50g
氢氧化钠 适量
优选的，本发明粉针剂的组成成分为：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 40g
氢氧化钠 适量
本发明粉针剂的制备方法为：
1)准确称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇置无菌容器中，加入1800ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至10.5～11.5，搅拌，补加注射用水至2000ml，然后加入0.02％-0.04％的活性炭，搅拌30分钟，脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤。测溶液含量，确定装量，灌装。共灌装1000瓶。
2)冷冻干燥。
样品在-40℃预冻9-11小时；抽真空，保持真空度在10～30Pa，缓慢升温至-20℃-25℃，保持约10-12小时；再缓慢升温至30℃-35℃，保持6-8小时，压塞，轧盖。
优选的，本发明粉针剂的制备方法为：
1)准确称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇置无菌容器中，加入1800ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11，搅拌，补加注射用水至2000ml，然后加入0.03％的活性炭，搅拌30分钟，脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤。测溶液含量，确定装量，灌装。共灌装1000瓶。
2)冷冻干燥。
样品在-40℃预冻10小时；抽真空，保持真空度在20Pa，缓慢升温至-20℃，保持约10小时；再缓慢升温至30℃，保持6小时，压塞，轧盖。
具体实施方式
通过以下的实施例进一步阐述本发明，增强对本发明申请的理解，但对本发明的保护不应理解为仅限于以下实施例。
实施例1
雷贝拉唑钠粉针剂组方：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 40g
氢氧化钠 适量
制备方法为：
1)准确称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇置无菌容器中，加入1800ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至10.5～11.5，搅拌，补加注射用水至2000ml，然后加入0.02％-0.04％的活性炭，搅拌30分钟，脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤。测溶液含量，确定装量，灌装。共制成1000瓶。
2)冷冻干燥。
样品在-40℃预冻9-11小时；抽真空，保持真空度在10～30Pa，缓慢升温至-20℃-25℃，保持约10-12小时；再缓慢升温至30℃-35℃，保持6-8小时，压塞，轧盖。
实施例2
雷贝拉唑钠粉针剂组方：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 40g
氢氧化钠 适量
优选的，本发明粉针剂的制备方法为：
1)准确称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇置无菌容器中，加入1800ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11，搅拌，补加注射用水至2000ml，然后加入0.03％的活性炭，搅拌30分钟，脱炭。用0.22μm的微孔滤膜过滤。测溶液含量，确定装量，灌装。共灌装1000瓶。
2)冷冻干燥。
样品在-40℃预冻10小时；抽真空，保持真空度在20Pa，缓慢升温至-20℃，保持约10小时；再缓慢升温至30℃，保持6小时，压塞，轧盖。
实施例3
雷贝拉唑钠粉针剂组方：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 45g
氢氧化钠 适量
制备方法同实施例2
实施例4
雷贝拉唑钠粉针剂组方：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 50g
氢氧化钠 适量
制备方法同实施例2
实施例5
冻干条件实验
样品的配制：称取雷贝拉唑钠1.0g、甘露醇2.0g于100ml量瓶中，加入90ml注射用水，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至11.0，振摇溶解，补加注射用水至100ml，摇匀，用0.22μm微孔滤膜过滤，至药液澄明度合格。并取2ml灌装于5ml管制抗生素玻璃瓶中，压半塞。以冻干品的水分和有关物质为考察指标，确定最佳冻干工艺，其结果见表1
表1 冻干工艺条件考察
| 第一批 | 第二批 | 第三批 | |
| 预冻(℃) | -40 | -40 | -40 |
| 保温(h) | 4 | 4 | 4 |
| 缓慢升温至(℃) | -20 | -20 | -20 |
| 保温(h) | 6 | 10 | 10 |
| 缓慢升温至(℃) | 30 | 30 | 30 |
| 保温(h) | 4 | 6 | 8 |
| 时间共计(h) | 38 | 44 | 44 |
| 性状 | 白色疏松块状物中间略有分层 | 白色疏松块状物 | 白色疏松块状物 |
| 水分(％) | 4.15 | 1.94 | 1.82 |
| 有关物质 | 0.40 | 0.44 | 0.45 |
由以上实验结果可知第一批含水分较大，第二批与第三批水分及有关物质均符合规定，从生产成本控制及实际情况，确定第二批为最佳冻干工艺。
实施例6
活性炭脱色效果及对注射用雷贝拉唑钠有关物质的影响
注射用雷贝拉唑钠(20mg，配制工艺同实施例2)配制溶液放置一段时间后，样品溶液色泽略有变化，为微黄色澄明液体，我们用活性炭0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、(g/ml)对本品进行脱色，并考察活性炭吸附前后本品的颜色变化及对雷贝拉唑钠有关物质的影响。考察结果见表2
表2 活性炭脱色试验结果
结果表明：本品在0.02％-0.05％(g/ml)活性炭吸附脱色后，颜色为无色澄明，有关物质有一定变化，本品工艺中选择0.02％-0.04％(g/ml)，优选0.03％(g/ml)的活性炭。
实施例7
赋形剂的选择试验
申请人对赋形剂甘露醇的用量进行了考察，雷贝拉唑钠的用量为20mg，其他制备工艺同实施例2，结果见表3：
表3 甘露醇用量的确定
结果显示：每支样品中甘露醇用量为40mg时，即可保证样品有较好的成型性。结合其他实施例实验筛选，包括冻干条件的筛选，甘露醇的用量和冻干条件联合可能对最后的质量有明显的影响。
实施例8
不溶性微粒实验
参考中国药典2005年版第二部不溶性微粒测定法进行测定，具体如表4所示：
表4 0.9％氯化钠水溶液中不溶性微粒测定实验
| 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | |
| 10um | 346 | 430 | 467 |
| 20um | 10 | 14 | 19 |
实验证明，实施例2到实施例4制得的粉针剂中的不溶性微粒均较少。
实施例9
稳定性试验
取雷贝拉唑钠粉针剂(实施例2)，分别稀释于5ml注射用水和100ml0.9％氯化钠注射液中，考察样品的稳定性。结果见表5：
表5 注射用雷贝拉唑钠在等渗溶液中的稳定性试验结果
结果显示：注射用雷贝拉唑钠在注射用水及0.9％氯化钠注射液中4小时内样品稳定。
Claims (1)
1.一种雷贝拉唑钠的粉针剂，其特征在于其组成成分为：
雷贝拉唑钠 20g
甘露醇 40g
氢氧化钠 适量；
其制备方法为：
准确称取处方量的雷贝拉唑钠、甘露醇置无菌容器中，加入1800ml注射用水，搅拌使溶解，用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节溶液pH值至11，搅拌，补加注射用水至2000ml，然后加入0.03％的活性炭，搅拌30分钟，脱炭，用0.22μm的微孔滤膜过滤，测溶液含量，确定装量，灌装，共灌装1000瓶；
样品在-40℃预冻10小时；抽真空，保持真空度在20Pa，缓慢升温至-20℃，保持10小时；再缓慢升温至30℃，保持6小时，压塞，轧盖。
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| 谢建康等.注射用雷贝拉唑钠的制备及安全性评价.《中国现代应用药学杂志》.2009,第26卷(第5期),385-387. * |
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