CN102440967A

CN102440967A - 一种注射用雷贝拉唑钠及其制备方法和检测方法

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Publication number: CN102440967A
Application number: CN2010105085826A
Authority: CN
Inventors: 赵涛
Original assignee: HEZE BUCHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: HEZE BUCHANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2010-10-15
Filing date: 2010-10-15
Publication date: 2012-05-09

Abstract

本发明涉及一种注射用雷贝拉唑钠及其制备方法和检测方法，它是由活性成分雷贝拉唑钠、稳定剂、pH值调节剂以及药剂学上可接受的辅料制备而成的注射用药用制剂。起效迅速、生物利用度高，用于胃溃汤、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺杆菌感染、Zollinger-Ellison综合征等的治疗，更适用上述病症口服制剂无法治疗时的替代药物。

Description

一种注射用雷贝拉唑钠及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明涉及一种注射用雷贝拉唑钠及其制备方法和检测方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

雷贝拉唑钠的化学结构为：

化学名：2-[ [ [4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠。

雷贝拉唑是日本卫材公司开发的新一代质子泵抑制剂，是继奥美拉唑、兰索拉唑后最新的苯并咪唑取代物，于1997年首先在日本上市，剂型为口服固体制剂。2004年5月12日，注射用雷贝拉唑钠在印度首次上市。在治疗胃、十二指肠球部溃疡方面，雷贝拉唑与奥美拉唑作用相似甚至更加有效；在改善症状方面优于奥美拉唑；治疗胃、食管返流性疾病，雷贝拉唑疗效优于雷尼替丁，在症状改善方面与雷尼替丁、奥美拉唑相似；治疗卓-艾综合征雷贝拉唑亦有效；雷贝拉唑同样有抗幽门螺杆菌(Hp) 作用，雷贝拉唑作为三联疗法的用药，Hp清除率与奥美拉唑、兰索拉唑相同，且耐受性好。

目前临床使用的雷贝拉唑钠多为口服制剂，由于雷贝拉唑钠在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，所以目前多制成肠溶片或肠溶胶囊，但是口服药物的肝脏首过效应，导致药物的疗效较差，生物利用度较低。因此，研发临床安全可用的注射剂成为发展的必然。

发明内容

雷贝拉唑钠口服制剂适用于胃溃汤、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺杆菌感染、Zollinger-Ellison综合征的治疗。本发明目的是提供一种适用于无法以口服药物有效治疗时取而代之的起效迅速、生物利用度高的药物制剂。该药物制剂为苯并咪唑类质子泵抑制剂，通过特异性地抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶系统而阻断胃酸分泌的最后步骤。该作用呈剂量依赖性，并可使基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均受抑制，对胆碱和组胺H2受体无拮抗作用。

本发明提供了一种新的含有雷贝拉唑钠的制剂，它以雷贝拉唑钠为活性成分，加入适量的药用辅料加工制成，可用于肌肉注射和静脉注射的药物。

本发明内容包括注射用雷贝拉唑钠组合物的配方组成及其制备方法。

本发明制剂处方的基本组成包括：活性成分雷贝拉唑钠、稳定剂、pH值调节剂以及药剂学上可接受的辅料制，其中稳定剂优选为依地酸二钠，pH值调节剂优选为氢氧化钠。

本发明制剂处方具体为：1000ml药液中含有活性成分雷贝拉唑钠20g，稳定剂依地酸二钠2g～8g，pH值调节剂氢氧化钠适量。其中优选为：1000ml药液中含有雷贝拉唑钠20g、依地酸二钠4g、氢氧化钠适量。

本发明制剂处方中的稳定剂，可以选用通用于药物注射用剂型的依地酸二钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、连二硫酸钠、羟基甲烷硫酸钠等，经过制剂成型稳定性及临床药效学实验研究，优选依地酸二钠和亚硫酸氢钠，综合分析，宜选用依地酸二钠为最佳。

本发明制剂处方中的pH值调节剂，可以选用通用于药物注射用剂型的氢氧化钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸氢二钠，经过制剂成型稳定性及临床药效学实验研究，优选用氢氧化钠为最佳。

本发明制剂的制备方法为：称取处方量的依地酸二钠，加注射用水溶解后，加入处方量的雷贝拉唑钠，加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.2～12.5，补加注射用水至1000ml，加入0.1%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤除去活性炭，用0.22??m微孔滤膜除菌精滤，经中间检验后，定量灌装于无菌西林瓶中、压塞，冻干，压塞、扎盖，经检验合格后，包装，即得。

其中优选制备方法为：称取依地酸二钠4g，加900ml注射用水溶解后，加入处方量的雷贝拉唑钠20g，加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.2～12.5，补加注射用水至1000ml，加入0.1%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤除去活性炭，用0.22??m微孔滤膜除菌精滤，经中间检验后，定量灌装于无菌西林瓶中、压塞，把分装好的制品溶液放入冻干箱内隔板上在－45℃下预冻4h，使干燥箱内的真空度达13.33Pa以下，再缓缓加温使制品温度从－45℃逐渐升至－15℃进行升华干燥，升华干燥结束后，继续升温，使制品在40℃下继续干燥5h即得冻干粉，压塞、扎盖，经检验合格后，包装，即得。

本发明制剂的质量控制方法如下：

1、性状：本品为白色或类白色疏松块状物或粉末。

2、鉴别：⑴取本品适量（约相当于雷贝拉唑钠10mg），加0.1mol/L氢氧化钠溶液20ml使溶解，取溶液3ml，加硅钨酸试液1ml，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀。

⑵在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

3、检查：

⑴碱度取本品1支，加水5ml溶解后，依法测定（中国药典2005年版二部附录Ⅵ），pH值应为11.2～12.5。

⑵溶液的澄清度与颜色取本品1支，加水5ml使溶解，溶液应澄清无色；如显色，与黄色2号标准比色液（中国药典2005年版二部附录Ⅸ A第一法）比较，不得更深。

⑶有关物质取冻干粉末并精密称取适量，加稀释液溶解并制成每1ml中约含雷贝拉唑钠0.4mg的溶液，作为供试品溶液（临测前配制）；精密量取适量，用稀释液稀释成每1ml中含4μg的溶液，作为对照溶液。取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰外，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍（2.5%）。

⑷细菌内毒素取本品，依法检查（中国药典2005年版二部附录Ⅺ E），每1mg雷贝拉唑钠中内毒素的量应小于5EU。

⑸其他应符合注射剂项下各项规定（中国药典2005年版二部附录ⅠB）。

4、含量测定：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-三乙胺（40：60：0.5）（用磷酸调节pH值至7.0）为流动相，检测波长为287nm。理论板数按雷贝拉唑钠峰计算应不低于2500。取装量差异项下的内容物适量，精密称定，加稀释液溶解并制成每1ml中约含雷贝拉唑钠80μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取雷贝拉唑钠对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，含雷贝拉唑钠（C18H20N3NaO3S）应为标示量的90.0%～110.0%。

本发明制备工艺简单，方便可行，重复性好，在工业化大生产当中易于实现，生产成本较低，可以产生可观的社会效益和经济效益。

为了验证本发明注射用雷贝拉唑钠的临床应用效果，我们进行了一系列的药效实验，总结如下：

1．抗分泌作用

注射用雷贝拉唑的体外动物实验显示，抑制质子泵为部分可逆，其抗分泌活性比奥美拉唑钠高2～10倍，且比奥美拉唑更容易从H+/K+-ATP酶上解离出来，故其作用时间相对较短。单次注射10，20，30，或40mg的雷贝拉唑（每组10例）可产生剂量依赖性的抑酸强度和持续时间的增加。在几个设计完善的试验中，志愿者注射雷贝拉唑5～40mg/d，7～14d，导致胃酸明显降低，血浆胃泌素水平升高（与安慰剂相比）。注射用雷贝拉唑20mg/d比口服雷贝拉唑起效更快，血浆胃泌素水平更高。胃-食管反流患者，注射雷贝拉唑20mg/d比服用雷贝拉唑20mg/d及雷尼替丁60mg/d（8周）的血浆胃泌素水平更高；注射雷贝拉唑20或40mg/d，食管反酸和每天的反应次数比口服雷贝拉唑20或40mg/d明显减少。在临床对比试验中，雷贝拉唑治疗糜烂性或溃疡性胃、食管反流性疾病（GERD）或胃十二指肠溃疡比安慰药、法莫替丁或雷尼替丁明显有效，而与奥美拉唑同样有效，且愈合率与Hp感染状态无关。

2．抗Hp作用

注射用雷贝拉唑在体外显示了比奥美拉唑和兰索拉唑更强的抗Hp活性，雷贝拉唑可以在几个位点直接攻击Hp并且非竞争性地、不可逆地抑制Hp的脲酶。注射用雷贝拉唑和阿莫西林合用，在体外没有显示抗Hp的联合效应，但是阿莫西林与注射用雷贝拉唑代谢产物硫醚合用，减少了其各自使用时的抑菌浓度。

3．其他作用

给大鼠注射雷贝拉唑20mg/kg/d，持续1周，可增加粘膜细胞内粘膜液素的浓度和新的粘液素的合成。奥美拉唑减少粘膜细胞内粘液素的浓度和新的粘液素的合成，兰索拉唑没有影响。雷贝拉唑或奥美拉唑20mg/kg可减少大鼠胃损伤并防止由于水渗透压造成的粘膜白三烯C4和D4增加。对粘膜前列腺素浓度无影响。在大鼠胃损伤模型中，与H2受体拮抗剂不同，雷贝拉唑不抑制胶原的再生或推迟胃损伤的恢复。

此外，为了保证本品用药安全，根据注射用雷贝拉唑钠临床应用，我们进行了溶血性试验、全身主动性过敏试验、血管刺激性和肌肉刺激性试验。

结果：本品对家兔红细胞无明显的体外溶血及致凝集作用；对豚鼠无明显致敏作用；对新西兰兔耳缘静脉无明显刺激作用；对家兔股四头肌无明显刺激作用。

由此可见，本发明产品注射用雷贝拉唑钠能产生强大抑酸作用，是一种安全系数高，具有广阔前途的新一代PPIs药物，且克服了雷贝拉唑钠其它剂型的使用缺陷，有着光明的应用前景。

具体实施方式

实施例1

称取处方量的依地酸二钠2g，加900ml注射用水溶解后，加入处方量的雷贝拉唑钠20g，加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.2，补加注射用水至1000ml，加入0.1%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤除去活性炭，用0.22??m微孔滤膜除菌精滤，经中间检验后，定量灌装于无菌西林瓶中、压塞，把分装好的制品溶液放入冻干箱内隔板上在－45℃下预冻4h，使干燥箱内的真空度达13.33Pa以下，再缓缓加温使制品温度从－45℃逐渐升至－15℃进行升华干燥，升华干燥结束后，继续升温，使制品在40℃下继续干燥5h即得冻干粉，压塞、扎盖，经检验合格后，包装，即得1000支。

实施例2

称取处方量的依地酸二钠4g，加900ml注射用水溶解后，加入处方量的雷贝拉唑钠20g，加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至12.5，补加注射用水至1000ml，加入0.1%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤除去活性炭，用0.22??m微孔滤膜除菌精滤，经中间检验后，定量灌装于无菌西林瓶中、压塞，把分装好的制品溶液放入冻干箱内隔板上在－45℃下预冻4h，使干燥箱内的真空度达13.33Pa以下，再缓缓加温使制品温度从－45℃逐渐升至－15℃进行升华干燥，升华干燥结束后，继续升温，使制品在40℃下继续干燥5h即得冻干粉，压塞、扎盖，经检验合格后，包装，即得1000支。

实施例3

称取处方量的依地酸二钠8g，加900ml注射用水溶解后，加入处方量的雷贝拉唑钠20g，加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至12.0，补加注射用水至1000ml，加入0.1%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤除去活性炭，用0.22??m微孔滤膜除菌精滤，经中间检验后，定量灌装于无菌西林瓶中、压塞，把分装好的制品溶液放入冻干箱内隔板上在－45℃下预冻4h，使干燥箱内的真空度达13.33Pa以下，再缓缓加温使制品温度从－45℃逐渐升至－15℃进行升华干燥，升华干燥结束后，继续升温，使制品在40℃下继续干燥5h即得冻干粉，压塞、扎盖，经检验合格后，包装，即得1000支。

Claims

1.一种注射用雷贝拉唑钠制剂，其特征在于：由活性成分雷贝拉唑钠、稳定剂、pH值调节剂以及药剂学上可接受的辅料制备而成的药用制剂。

2.如权利要求1所述的注射用雷贝拉唑钠制剂，其特征在于：稳定剂为依地酸二钠，pH值调节剂为氢氧化钠。

3. 如权利要求1或2所述的注射用雷贝拉唑钠制剂，其特征在于：1000ml药液中含有雷贝拉唑钠20g、依地酸二钠4g、氢氧化钠适量。

4. 如权利要求1、2或3所述的注射用雷贝拉唑钠制剂的制备工艺，其特征在于：称取处方量的依地酸二钠，加注射用水溶解后，加入处方量的雷贝拉唑钠，加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.2～12.5，补加注射用水至1000ml，加入0.1%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤除去活性炭，用0.22??m微孔滤膜除菌精滤，经中间检验后，定量灌装于无菌西林瓶中、压塞，冻干，压塞、扎盖，经检验合格后，包装，即得。

5.如权利要求4所述的注射用雷贝拉唑钠制剂的制备工艺，其特征为：称取依地酸二钠4g，加900ml注射用水溶解后，加入处方量的雷贝拉唑钠20g，加入适量1mol/L氢氧化钠溶液，搅拌使溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11.2～12.5，补加注射用水至1000ml，加入0.1%的针用活性炭，搅拌15分钟，过滤除去活性炭，用0.22??m微孔滤膜除菌精滤，经中间检验后，定量灌装于无菌西林瓶中、压塞，把分装好的制品溶液放入冻干箱内隔板上在－45℃下预冻4h，使干燥箱内的真空度达13.33Pa以下，再缓缓加温使制品温度从－45℃逐渐升至－15℃进行升华干燥，升华干燥结束后，继续升温，使制品在40℃下继续干燥5h即得冻干粉，压塞、扎盖，经检验合格后，包装，即得。

6.如权利要求1、2或3所述的注射用雷贝拉唑钠制剂，其特征在于该制剂的鉴别方法为：

（1）取含有雷贝拉唑钠10mg的本发明冻干粉末，加0.1mol/L氢氧化钠溶液20ml使溶解，取溶液3ml，加硅钨酸试液1ml，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色絮状沉淀；

（2）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。

7.如权利要求1、2或3所述的注射用雷贝拉唑钠制剂，其特征在于该制剂的检查方法为：

（1）碱度：取本发明冻干粉针剂1支，加水5ml溶解后，依中国药典2005年版二部附录Ⅵ法测定，pH值应为11.2～12.5；

（2）溶液的澄清度与颜色：取本发明冻干粉针剂1支，加水5ml使溶解，溶液应澄清无色，如显色，与按中国药典2005年版二部附录Ⅸ A第一法记载的方法中黄色2号标准比色液进行比较，不得更深；

（3）有关物质：取本发明冻干粉针剂适量，精密称取，临测前加稀释液溶解制成每1ml中含雷贝拉唑钠0.4mg的溶液，作为供试品溶液，并精密量取供试品溶液适量，用稀释液稀释成每1ml中含4μg的溶液，作为对照溶液，取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10%；再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如显杂质峰，除辅料峰外，各杂质峰面积的和，不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍，即含量为2.5%；

（4）细菌内毒素：取本发明粉针剂，依中国药典2005年版二部附录Ⅺ E方法检查，每1mg雷贝拉唑钠中内毒素的量应小于5EU；

（5）其他：应符合中国药典2005年版二部附录ⅠB注射剂项下各项规定。

8.如权利要求1、2或3所述的注射用雷贝拉唑钠制剂，其特征在于该制剂含量测定方法为：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-三乙胺=40：60：0.5且用磷酸调节pH值至7.0为流动相，检测波长为287nm，理论板数按雷贝拉唑钠峰计算应不低于2500，取本发明冻干粉针剂适量并精密称定，加稀释液溶解并制成每1ml中含雷贝拉唑钠80μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，另取雷贝拉唑钠对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

9. 权利要求1、2或3所述的注射用雷贝拉唑钠制剂在制备治疗胃溃汤、十二指肠溃疡、糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺杆菌感染、Zollinger-Ellison综合征药物中的应用。