CN103330688B - 治疗胃病的雷尼替丁冻干粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及治疗胃病的雷尼替丁冻干粉针剂。具体地说，本发明涉及一种药物组合物，其中包含：雷尼替丁、冻干赋形剂以及任选的酸碱调节剂，其中所述冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合。该药物组合物中包含的物料以每100重量份的雷尼替丁计，冻干赋形剂的量为20～200重量份，该药物组合物加水溶解并稀释制成每1ml中含雷尼替丁20mg的溶液，该溶液的pH值为4.5～6.5。本发明药物组合物具有优良的药学性质例如良好的化学稳定性。

Description

治疗胃病的雷尼替丁冻干粉针剂

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，涉及一种强效组胺H2受体拮抗剂，并能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗的优良胃病药物，特别是涉及一种注射用盐酸雷尼替丁粉针剂，该粉针剂具有良好的药学性质。

背景技术

本发明涉及的雷尼替丁(在临床上以其盐酸盐使用，在本发明中提及雷尼替丁时，如未另外说明，均是指其盐酸盐，Ranitidine Hydrochloride)是一种能有效地抑制组胺、五肽胃泌素和氨甲酰胆碱刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶活性，主要用于胃酸过多、烧心的治疗的优良胃病药物。雷尼替丁的化学名称为：N'-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐，其化学结构式为：

分子式：C13H22N4O3S·HCl，分子量：350.9

雷尼替丁与西咪替丁一样是目前应用最广泛的治疗溃疡病的药品。由英国葛兰素（glaxo）公司开发。1976年由英国普赖斯（price）等合成，1979年布拉德肖（bradshaw）阐明其药理，1980年贝斯塔（berstad）报告用于十二指肠溃疡有效，1981年上市，在世界近百个国家应用。我国于1985年由上海第六制药厂生产。

临床应用的盐酸雷尼替丁为类白色或淡黄色结晶性粉末；有异臭，味微苦带涩；极易潮解，吸潮后颜色变深。在水或甲醇中易溶，在乙醇中略溶，在丙酮中几乎不溶。熔点137℃～143℃。在注射用含氨基酸的营养液中，置室温下24小时内可保持稳定，溶液的颜色、pH、药物含量等，均无明显变化。

雷尼替丁为一选择性的H2受体拮抗剂，能有效地抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌，降低胃酸和胃酶的活性，但对胃泌素及性激素的分泌无影响。作用比西咪替丁强5～8倍，对胃及十二指肠溃疡的疗效高，具有速效和长效的特点，副作用小而且安全。单次口服80mg后30～90分钟，平均Cmax为165ng/ml，作用持续12小时。

雷尼替丁吸收快，不受食物和抗酸剂的影响。口服生物利用度约为50%，t1/2约为2～2.7小时，较西咪替丁稍长。口服后12小时内能使五肽胃泌素引起的胃酸分泌减少30%。静注1mg/kg，瞬时血浓度为3000ng/ml，维持在100ng/ml以上可达4小时；以每小时0.5ng/kg速度静滴后30～60分钟血浓度达峰值，峰浓度与剂量间呈正相关。大部分以原形从肾排泄，肾清除率为每分7.2ml/kg。

雷尼替丁在体内少量被代谢为N-氧化物或S-氧化物和去甲基类似物从尿中排出。24小时尿中回收原形及代谢产物为口服总量的45%，雷尼替丁与西咪替丁不同，它与细胞色素P450的亲和力较后者小10倍，因而不干扰华法林、地西泮及茶碱在肝中的灭活和代谢过程。临床上主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓-艾综合征等。静注可用于上消化道出血。

口服雷尼替丁每日2次，每次150mg，早晚饭时服。维持剂量每日150mg，于饭前顿服。有报道每晚1次服300mg，比每日服2次，每次150mg的疗效好。多数病例可于4周内收到良效，4周溃疡愈合率为46%，6周为66%，用药8周愈合率可达97%。用于反流性食管炎的治疗，每日2次，每次150mg，共用8周。对卓-艾综合征，开始每日3次，每次150mg，必要时剂量可加至每日900mg。

对慢性溃疡病有复发史患者，应在睡前给予维持量。对急性十二指肠溃疡愈合后的患者，应进行1年以上的维持治疗。长期（应不少于1年）在晚上服用150mg，可避免溃疡（愈后）复发。吸烟者早期复发率较高。有关资料表明，用药1年后的复发率：胃溃疡约25%；十二指肠溃疡约32%。治疗上消化道出血，可用本品50mg肌注或缓慢静注（一分钟以上），或以每小时25mg的速率间歇静脉滴注2小时。以上方法一般1日2次或每6～8小时1次。

在肾功能不全者，本品的血浆浓度升高，t1/2延长。因而，当病人肌酐清除率<50ml/分时，剂量应减少一半。老年人的肝肾功能降低，为保证用药安全，剂量应进行调整。

雷尼替丁静注后部分病人出现面热感、头晕、恶心、出汗及胃刺激，持续10佘分钟可自行消失。有时在静注部位出现瘙痒、发红，1小时后消失。有时还可产生焦虑、兴奋、健忘等。

动物实验证明，雷尼替丁具有竞争性阻滞组胺与H2受体结合的作用。抑制胃酸作用，以摩尔计为西咪替丁的5～12倍。因此为强效的H2受体阻滞剂。

口服易吸收，且不受食物及制酸剂的影响。服药后1～3h达血药浓度高峰，消除半减期为2～2.5h.蛋白结合率为15%，绝对生物利用度约50%。本品大部分以原形从肾排泄，24h从尿中排出给药量的45%。与西咪替丁所不同的是本品并不是肝药酶抑制剂，故不干扰华法林等依靠肝药酶代谢的药物在体内的生物转化。

雷尼替丁可用于治疗活动性溃疡病及高胃酸分泌疾病。静注雷尼替丁可使胃酸分泌降低90%，可用于应激状态时并发的急性胃粘膜损害，和阿司匹林引起的急性胃粘膜损伤。对Zollinger-Ellison综合征，大量的雷尼替丁可抑制高胃酸分泌，促使症状缓解。也用于全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸返流合并吸入性肺炎。因而在临床上雷尼替丁适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食道炎等。

另外，已经发现雷尼替丁的一些新用途，包括：

复发性口腔溃疡：运用雷尼替丁治疗复发性口腔溃疡，一般1～2天内止痛，3～5天内愈合，总有效率为100%，而用甲硝唑等治疗的对照组总有效率为85%，有显著的差异。用法：口服雷尼替丁，150毫克/次，2次/天，或者用雷尼替丁研成细末，直接涂在溃疡面上，3次/天，直至症状消失止。

流行性腮腺炎：有人应用雷尼替丁治疗流行性腮腺炎患者，效果显著，疗效明显优于用吗啉呱治疗的对照组。用法：口服雷尼替丁，15毫克/千克体重·天，分2次服，连续服药3天。若发热过高，可配合物理降温。

溃疡性结肠炎：运用雷尼替丁治疗溃疡性结肠炎患者，总有效率为95%。用法：口服雷尼替丁，150毫克/次，每日早、晚各1次，连续服用3月。

疣状胃炎：应用雷尼替丁治疗疣状胃炎患者，多在一周内获得显著疗效，总有效率为87%，而对照组总有效率仅为33%，两组对照差异非常显著。用法：口服雷尼替丁，150毫克/次，早、晚各1次，温开水送服，5周为1个疗程。

嗜酸性筋膜炎：应用雷尼替丁治疗嗜酸性筋膜炎患者，疗效满意。一般用药1个月即可显效，半年后皮损局部得到恢复。用法：口服雷尼替丁，150毫克/次，早、中、晚各服1次，温开水送服。

非溃疡性消化不良：口服雷尼替丁用于治疗非溃疡性消化不良患者，效果显著，其中症状缓解率为76%，治疗组疗效明显优于对照组。用法：口服雷尼替丁150毫克/次，2次/天，疗程为6周。

慢性腹泻：该病可能导致肠壁肥大细胞增多，受刺激后释放组胺，引起肠道局部充血、水肿、平滑肌痉挛而出现的腹泻。雷尼替丁可以通过抑制组胺释放而起到良好的治疗作用。多数患者1周内即可大便成形，次数减少，而获得痊愈效果。用法：口服雷尼替丁，150毫克/次，早、中、晚各1次，温开水送服。

单纯性疱疹：用雷尼替丁治疗单纯性疱疹，一般涂用3～5次后疼痛消失，早期病例不出现水疱，已有水疱者水疱干涸，均在2天内结痂。另有人用雷尼替丁治疗单纯性疱疹29例，均在用药2～4天内全部获得治愈。且愈后未见瘢痕发生。用法：取雷尼替丁胶囊（150毫克）1粒，将其粉末溶解于水中，制成溶液后外涂于患处，1～2小时换药1次。

荨麻疹：有人应用雷尼替丁治疗荨麻疹，效果满意，用药1疗程后显效率为80%，总有效率为90%。方法：取5%雷尼替丁霜剂，敷贴于神阙、风池、血海穴，每穴50毫克，外盖3.5～6平方厘米胶布，每3天换药1次，2次为1个疗程，连续用药至症状消失止。

血友病：应用雷尼替丁治疗血友病，可使血浆Ⅷ因子或Ⅸ因子浓度增加，临床症状得到明显改善，用药后12小时可止血。用法：口服雷尼替丁，150毫克/次，早、晚各1次。小儿用量按年龄递减，疗程为15天。另有人用雷尼替丁持续维持治疗，亦获佳效。

CN1621036A(中国专利申请号200310115718.7，刘军)公开了一种盐酸雷尼替丁粉针剂及其制备方法。该盐酸雷尼替丁针剂由盐酸雷尼替丁和药理允许的注射用辅料组成。据信所述粉针剂运输方便，贮存期长，较水针剂产品的稳定性好，质量高，可大规模生产。

CN1795849A(中国专利申请号200410155568.7，闽东力捷迅)公开了一种盐酸雷尼替丁冻干粉针剂及制备方法，其处方组成包括盐酸雷尼替丁、冻干粉支持剂、稳定剂及pH调节剂，重量份数为盐酸雷尼替丁1份，冻干粉支持剂0～5份，稳定剂0～0.04份；制备方法：按处方量称取所需试剂，加入注射用水后，微热、搅拌使其溶解，用pH调节剂调节溶液pH值至中性，再加入0.5～2克/升药液体积的针用炭，室温搅拌，过滤去炭，用0.45um的微孔滤膜粗滤，再用0.22um的微孔滤膜精滤除菌；取精滤后溶液测定含量，计算分装量；瓶装，冷冻干燥，真空落盖，压盖。据信该发明构思新颖，提供的制备工艺简单，产品质量易控，稳定性强，储存和运输更加方便。

目前雷尼替丁已载入多国药典，包括中国药典、美国药典、英国药典、欧洲药典、日本药典、印度药典等。例如中国药典收载了雷尼替丁的原料、片剂、胶囊剂和小容量注射液。这些药品标准对该产品进行了不同程度的质量控制。例如，英国药典对药物的药料进行了严格的有关物质检测，规定了某些特定杂质的限定，例如特别规定了下式所示杂质C化合物不超过0.2%：

因此，本领域技术人员仍然期待有新的方法来制备具有良好药学性能的注射用雷尼替丁冻干粉针剂，例如该粉针剂具有良好的化学稳定性。

发明内容

本发明目的在于提供一种具有良好药学性能的注射用雷尼替丁冻干粉针剂。本发明人已经出人意料地发现，具有本发明组合物特征的注射用雷尼替丁冻干粉针剂能够有益地实现上述目的。本发明因此而得以完成。在本发明中，以下提及雷尼替丁时，如未另外说明，均是指雷尼替丁盐酸盐(C13H22N4O3S,HCl)。

为此，本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包含：雷尼替丁、冻干赋形剂以及任选的酸碱调节剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述冻干赋形剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合。根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述冻干赋形剂是甘露醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含的物料以每100重量份的雷尼替丁计，冻干赋形剂的量为20～200重量份，例如50-150重量份，例如50～100重量份。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其加水溶解并稀释制成每1ml中含雷尼替丁20mg的溶液，该溶液的pH值为4.5～6.5，例如该溶液的pH值为5.0～6.0。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含：雷尼替丁100重量份、冻干赋形剂20～200重量份，以及任选的酸碱调节剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含：雷尼替丁100重量份、冻干赋形剂50-150重量份，以及任选的酸碱调节剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含：雷尼替丁100重量份、冻干赋形剂50-100重量份，以及任选的酸碱调节剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是冷冻干燥粉针剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液除包括雷尼替丁、冻干赋形剂、任选的酸碱调节剂以及注射用水外，还包括乙醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液中包含5～25%(v/v)乙醇，例如包含5～20%(v/v)乙醇，例如包含5～15%(v/v)乙醇。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液除包括雷尼替丁、冻干赋形剂、任选的酸碱调节剂以及注射用水外，还包括乙醇，所述溶液的固形物含量为5～25%(w/v)，例如5～20%(w/v)，例如10～20%(w/v)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其用注射用水复溶到基本上与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为5～25%(w/v)，例如5～20%(w/v)，例如10～20%(w/v)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的酸碱调节剂(在本领域亦可称为pH调节剂)选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中包含雷尼替丁100重量份、冻干赋形剂20～200重量份(例如50-150重量份，例如50～100重量份)、和任选的酸碱调节剂。

众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于8%，特别是通常低于5%，特别是通常低于3%)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含活性成分20mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在4.5～6.5范围内的量，例如该溶液的pH值在5.0～6.0范围内的量。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约10.12°、约20.80°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约10.12°、约20.80°、约22.48°、约25.04°、约25.66°、约36.48°、约40.76°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在10.12°、20.80°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在10.12°、20.80°、22.48°、25.04°、25.66°、36.48°、40.76°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在10.12°±0.1°、20.80°±0.1°、22.48°±0.1°、25.04°±0.1°、25.66°±0.1°、36.48°±0.1°、40.76°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其基本上是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取处方量的雷尼替丁和冻干赋形剂，加入适量配液溶媒(其是用注射用水配制的5～25%(v/v)乙醇溶液，例如5～20%(v/v)乙醇溶液，例如5～15%(v/v)乙醇溶液)，搅拌使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加上述配液溶媒至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加塞；

(d)使所得药液在-25°C的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；如此再次在-25°C的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；

(e)将经步骤(d)反复冻融两次的药液经粉针剂冷冻干燥工序除去溶剂，压塞，即得。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中步骤(b)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至20mg/ml的浓度时，所得稀释溶液的pH值在4.5～6.5范围内，例如该稀释溶液的pH值在5.0～6.0范围内，例如该稀释溶液的pH值为5.5。尽管步骤(b)所得溶液的活性成分浓度高于终产品测定pH值的规定浓度，但是本领域技术人员可以容易地将步骤(b)溶液适当稀释(至约20mg/ml的浓度)并测定所得稀释液的pH值，根据该pH值确定步骤(b)所得溶液需要调节酸碱性的幅度。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为5～25%(w/v)，例如5～20%(w/v)，例如10～20%(w/v)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其为冷冻干燥粉针剂，其照中华人民共和国药典2010年版二部(在本发明中可简称为“中国药典2010版二部”或类似称呼)附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”检查，每个供试品容器中含≥10μm的微粒数小于6000粒，例如小于3000粒，例如小于1500粒，例如小于1000粒，例如小于500粒，例如小于250粒；和/或，每个供试品容器中含≥25μm的微粒数小于600粒，例如小于300粒，例如小于150粒，例如小于100粒，例如小于50粒，例如小于25粒。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其照下文【HPLC法X】测定，其中杂质C相对于活性成分的量(在本发明中可称为杂质C含量，或类似地称呼)低于0.5%，特别是低于0.25%，特别是低于0.2%，例如低于0.15%，例如低于0.1%。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其经历45°C4个月处理后，相对于其在该高温处置前，杂质C含量变化百分数(%)均小于200%，例如在10%～150%范围内，例如在10%～100%范围内，例如在10%～70%范围内。

本发明已经出人意料地发现，在制备本发明冷冻干燥组合物时，使用含有5～25%(v/v)乙醇，例如5～20%(v/v)乙醇，例如5～15%(v/v)乙醇的水溶液作为配液溶媒配制药液，并且在常规冷冻干燥工艺前反复冻融两次后再进行冷冻干燥，获得的冻干品在粉末X射线衍射时显示完全区别于使用常规的水配制药液所得的冻干品(或者未经反复冻融而直接进行冷冻干燥的冻干品)，并且可以赋予本发明冷冻干燥粉针组合物良好的溶解性能以及良好的不溶性微粒性能以及良好的化学稳定性。

特别是，已经出人意料地发现，经本发明方法制得的本发明冻干粉针组合物显示出例如图1所示独特的X-射线衍射谱，并且具有该X-射线衍射谱的本发明组合物在稳定性方面特别是相关杂质方面非常有利的特点。特别是，本发明组合物在经历45°C4个月处理后，相对于其在该高温处置前，杂质C含量变化百分数(%)均小于200%，例如在10%～150%范围内，例如在10%～100%范围内，例如在10%～70%范围内。

因此，根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在经历45°C4个月处理后，相对于其在该高温处置前，杂质C含量变化百分数(%)均小于200%，例如在10%～150%范围内，例如在10%～100%范围内，例如在10%～70%范围内。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述的药物组合物的方法，其基本上包括以下步骤：

(a)称取处方量的雷尼替丁和冻干赋形剂，加入适量配液溶媒(其是用注射用水配制的5～25%(v/v)乙醇溶液，例如5～20%(v/v)乙醇溶液，例如5～15%(v/v)乙醇溶液)，搅拌使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加上述配液溶媒至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加塞；

(d)使所得药液在-25°C的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；如此再次在-25°C的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；

(e)将经步骤(d)反复冻融两次的药液经粉针剂冷冻干燥工序除去溶剂，压塞，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中步骤(b)所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至20mg/ml的浓度时，所得稀释溶液的pH值在4.5～6.5范围内，例如该稀释溶液的pH值在5.0～6.0范围内，例如该稀释溶液的pH值为5.5。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量为5～25%(w/v)，例如5～20%(w/v)，例如10～20%(w/v)。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述适量配液溶媒是液溶媒处方量的约70～90%。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是所加入的固形物重量的5-20倍，例如5-15倍，例如约8倍。此注射用水的量可通过步骤(c)中所述固形物含量而容易地控制。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02%～0.5%(w/v)，优选0.05%～0.5%。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10%，例如2%～5%。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(e)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10%，优选低于8%，优选低于5%，更优选低于3%。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中杂质C的量相对于雷尼替丁量而言低于0.5%，特别是低于0.25%，特别是低于0.2%，例如低于0.15%，例如低于0.1%。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物在经历45°C4个月处理后与20°C4个月处理相比，杂质C含量变化百分数(%)均小于200%，例如在10%～150%范围内，例如在10%～100%范围内，例如在10%～70%范围内。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是无菌粉末组合物。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是无菌粉末组合物，其中水分含量低于10%，例如低于5%，通常低于4%，例如低于3%，例如低于2%。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是注射用制剂。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含雷尼替丁约50mg、约100mg、约150mg、约200mg。

在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

根据本发明的药物组合物，其中的活性成分是具有下式结构的化合物：

本发明以粉针剂形式提供的药物组合物，通常可称为注射用盐酸雷尼替丁，其作为一种有效的抑酸药，主要用于：消化性溃疡出血、弥漫性胃黏膜病变出血、吻合口溃疡出血、胃手术后预防再出血等；应激状态时并发的急性胃黏膜损害和阿司匹林引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)应激状态下应激性渍疡大出血的发生；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。

用法用量：成人：上消化道出血：每次50mg，稀释后缓慢静滴(1-2小时)，或缓慢静脉推注(超过10分钟)，或肌注50mg，以上方法可每日2次或每6-8小时给药1次；木前给药：全身麻醉或大手术前60-90分钟缓慢静注50-100mg，或5%葡萄糖注射液200ml稀释后缓慢静脉滴注1-2小时。小儿：静注：每次1-2mg/kg，每8-12小时一次；静滴：每次2-4mg/kg，24小时连续滴注。

药理作用：本品为H2受体拮抗剂，以呋喃环取代了西咪替丁的咪唑环，对H2受体具有更高的选择性，能显著抑制正常人和溃疡病人的基础和夜间胃酸分泌，以及五肽胃泌素、组胺和进餐引起的胃酸分泌，其抑制胃酸分泌的效价按摩尔计为西咪替丁的5-12倍。静注本品可使胃酸分泌降低90%；对胃蛋白酶原的分泌有一定的抑制作用。对实验性胃粘膜损伤和急性溃疡有保护作用。对胃泌素和性激素的分泌无影响。

毒理研究结果主要包括：生殖毒性：在一项显性致死试验中，雄性大鼠一次经口给与雷尼替丁1000mg/kg，给药后的9周内动物交配(每周二次)未受影响。遗传毒性：在标准的细菌诱变试验(沙门氏菌、大肠杆菌)中，雷尼替丁在推荐的最大试验浓度下未表现出诱变作用。大鼠和家兔经口给与雷尼替丁(剂量达人口服用剂量的160倍)，对动物的生育力或胎仔未见明显影响。但目前尚无有关妊娠妇女的充分和严格控制的研究。鉴于动物生殖毒性试验不能完全预测人体的反应．只有在确实必要时，本品才可用于妊娠妇女。盐酸雷尼替丁可以从人乳汁中分泌，授乳妇女应慎用本品。致癌性：大鼠和小鼠终生经口给与雷尼替丁(剂量达2000mg/kg/天)，未见致瘤或致癌作用。

药代动力学:本品一次给药后作用时间可持续12小时。在体内分布广泛，且可通过血脑屏障。30%经肝代谢，50%以原形随尿排出，t1/2为2-3小时。肾清除率为489-512ml/min，肾功能不全时降低，血浆浓度升高，t1/2延长。本品可透过胎盘，乳汁中浓度高于血浆浓度。

根据本发明，术语“赋形剂”亦可称为辅料、填充剂等。本文所用的“药学可接受的赋形剂”指的是可用于配制药物的赋形剂，其对生物体基本上没有不良影响，并且通常是生物体可耐受的。

冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如如下冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线：

在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。

冷冻干燥粉针剂中的水分含量是一般在8%以下，优选低于5%，更优选低于3%。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。

在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。

在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量是为5～25%(w/v)，例如5～20%(w/v)，例如10～20%(w/v)。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50%，通常会在原水溶液体积的80-120%之间，更通常在原水溶液体积的90-100%之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量为5～25%(w/v)，例如5～20%(w/v)，例如10～20%(w/v)。

术语“固形物含量”是指固体物质(例如本发明活性化合物及所用的全部赋形剂，重量/克)加入到溶剂(例如注射用水)中，溶解后得到一个溶液，所述固体物质的重量除以终溶液体积的百分数(重量/体积百分数，例如g/100ml)。例如在本发明中，以100mg活性化合物和总计约50mg的其它固形物加适量注射用水溶液，配制成终体积为1ml的溶液，其固形物含量即为15%。

在本发明中，符号%，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8%以下，此时该符号%表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，%表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，%表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号%表示重量/重量百分数。

在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。

根据本发明的药物组合物，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量(其在本发明中如未另外说明，均折算成以雷尼替丁计)可以例如但不限于约20mg、约50mg、约150mg、约200mg。

根据本发明的药物组合物，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。

根据本发明的冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含活性化合物20mg的溶液并根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为4.5～6.5，例如该溶液的pH值为5.0～6.0。

本发明提供的冻干粉针剂可以在25℃以下干燥处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。

本发明所得冻干粉针剂特别是冷冻干燥粉针剂通常为白色或类白色的冻干块状物或其碎块或其粉末，无臭、味苦，易溶于水。

附图说明

图1：本发明实施例1制备的药物组合物的粉末X射线衍射图，图中横坐标为2θ，以度(°)为单位，纵坐标为峰的强度(cps)，图中各峰标示的是其d值和2θ值，例如2θ值为20.80°的峰为最强峰(可称为基峰)。在本发明说明书中，提及各峰时通常可以用2θ表示。

图2是对照例3所得药物组合物的粉末X射线衍射图，图中显示在10.12°和20.80°处的无衍射峰。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备粉针剂时，使冷冻干燥前所配制的溶液的pH值调节至某一规定值或范围，该规定值或范围是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分20mg/ml的溶液所测定的pH值的值或范围。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为1000ml，但是列明配方时，均以每瓶含活性成分100mg的量阐明，并且以每瓶含活性成分100mg的量分装到玻璃瓶中密封保存。

本发明的粉针剂的含量和有关物质测定方法和限度标准可以参照中国药典2010版二部798页所载“盐酸雷尼替丁注射液”中的具体方法和标准进行。另外，粉针剂的不溶性微粒检查的方法照中国药典2010版二部附录IX C不溶性微粒检查法中的“第一法(光阻法)”进行。

本发明粉针剂组合物中的某些特定杂质及其变化情况，可借鉴2012年版英国药典方法来进行，具体是以下【HPLC法X】所述的方法。

【HPLC法X】

缓冲溶液的配制：使6.8g磷酸二氢钾溶解于950mL水中，用浓氢氧化钠溶液调节至pH7.1并用水稀释至1000mL；

测试溶液的配制：使待检测的包含13mg活性成分的本发明粉针组合物(亦可以是原料药物，或者是包含相当量的其它形式的混合物例如水溶液)溶解于流动相A中并用流动相A稀释至100.0mL；

参比溶液(a)的配制：使系统适用性试验用雷尼替丁(其中包含杂质A、D和H)6.5mg溶解于流动相A中并用流动相A稀释至50.0mL；

参比溶液(b)的配制：使1.0mL测试溶液用流动相A稀释至100.0mL；

参比溶液(c)的配制：使杂质J溶解于1.0mL测试溶液中；

色谱柱：规格：柱长=0.1m,=4.6mm；固定相：十八烷基硅烷无定形有机硅聚合物(Octadecyl silyl amorphous organosilica polymer，3.5μm)；柱温：35°C；

流动相：流动相A：乙腈：缓冲溶液=2:98(V/V)，流动相B：乙腈：缓冲溶液=22:78(V/V)；

洗脱梯度：

时间(min)	流动相A(%，v/v)	流动相B(%，v/v)
			0-10	100—>0	0—>100
10-15	0	100

流速：1.5mL/min；

检测：紫外检测器，230nm；

注入10μL的测试溶液、参比溶液(a)、(b)和(c)以及作为空白的流动相A；

相对保留值：用雷尼替丁作为参比(保留时间约为6.8min)：杂质H=约0.1；杂质G=约0.2；杂质F=约0.4；杂质B=约0.5；杂质C=约0.6；杂质E=约0.7；杂质D=约0.8；杂质J=约0.9；杂质I=约1.3；杂质A=约1.7。

系统适用性：

—分离度：在参比溶液(c)所得色谱图中杂质J和雷尼替丁峰之间至少为1.5；

—参比溶液(a)所得色谱图与用系统适用性试验用雷尼替丁所得色谱图相似；

—空白溶液色谱图未显示任何与参比溶液(a)色谱图中杂质A相对保留值相同的峰；

—辅料：用不含活性成分但包括其它辅料的空白粉针组合物测试，辅料未显示色谱峰；

英国药典2012年版规定的限定为：

—校正因子：计算含量时，杂质J峰面积乘以2；

—杂质A：不超过参比溶液(b)色谱图主峰面积的0.5倍(0.5%)；

—杂质B、C、D、E、F、G、H、I、J：对于每一种杂质，不超过参比溶液(b)色谱图主峰面积的0.2倍(0.2%)；

—未知杂质：对于每一种杂质，不超过参比溶液(b)色谱图主峰面积的0.1倍(0.1%)；

—除了杂质A以外的总杂质：不超过参比溶液(b)色谱图主峰面积的0.5倍(0.5%)；

—忽略限：参比溶液(b)色谱图主峰面积的0.05倍(0.05%)，忽略空白或辅料的色谱峰。

其中杂质C的结构式为：化学名为：N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]呋喃-2-基]甲基]亚磺酰基]乙基]-N′-甲基-2-硝基乙烯-1,1-二胺，英文名：N-[2-[[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methyl]sulfinyl]ethyl]-N′-methyl-2-nitroethene-1,1-diamine。

粉末X射线衍射分析方法：

仪器型号：粉末X衍射仪，Rigaku Dmax/2400

实验条件：CuKα辐射，石墨单色器，40KV，100MA，2θ扫描范围：3.0-40°，扫描速度4°/分，步长：0.01°

扫描方式：连续扫描

狭缝设置:出射slit DS：1/2°防散射slit：SS1/2°；RS:0.3mm。

稳定性考察方法：

本方法可以用于考察本发明各种产品模拟长期贮藏条件下的稳定性(例如物理稳定性和/或化学稳定性)。具体方法为：将制得的冷冻干燥粉针剂在45°C下放置4个月，测定试样中雷尼替丁的含量[45°C4月，可称为高温平均含量，mg/瓶，测定10瓶的平均值]相对于该试样在20°C下处理相应时间时活性成分的含量[20°C4月，可称为常温平均含量，mg/瓶，测定10瓶的平均值]的百分数，可简称为残余含量(%)，计算式如下：

其中，高温平均含量(mg/瓶)和常温平均含量(mg/瓶)是样品照药典所载雷尼替丁注射液产品含量测定方法获得的。上述残余含量(%)越接近100%表明越产品稳定，低于100%则不稳定，越低越不稳定。

另外，检查各样品的不溶性微粒，统计每个样品的≥10μm微粒数。对于每一个样品，计算≥10μm微粒数经上述高温处理后的变化百分数，该参数称为微粒变化百分数，计算式如下：

其中，高温处置后≥10μm微粒数和常温处置后≥10μm微粒数是样品照上文所述光阻法测定方法获得的。上述微粒变化百分数(%)越接近100%表明越稳定，高于100%则不溶性微粒增加，产品不稳定，值越高越不稳定。

另外，对于经45°C-4个月考察的样品(4月样品)，以及同一样品未4个月考察的样品(可简称为0月样品)，使用【HPLC法X】测定二者的杂质C含量，然后用下式计算某样品以两个温度处置后的杂质C含量变化百分数(%)：

上述杂质C含量变化百分数(%)越小表明越产品稳定，例如小于100%时表明杂质C含量经高温处理后增加不越过1倍，越大则越不稳定。

下文制备组合物所用的原料药物均从市场购得，例如：原料药雷尼替丁样品1(国药准字H20065262)、原料药雷尼替丁样品2(国药准字H44021514)二者均是原料药。以下各制备组合物的各种例子中，如未另外说明，所用原料是雷尼替丁样品1。

上述二批原料药雷尼替丁，均照上述粉末X射线衍射分析方法测定它们的X射线衍射谱，结果三批样品在2θ角10.12°和20.8°处均未出现衍射峰(未具体图示)。众所周知，在2θ较低区域例如在2θ角为3～30°，特别在2θ角为3～25°范围内显示的衍射峰通常可以较好地反映粉末的典型衍射特征，并且在这个区域出现的典型衍射峰通常亦可作为粉末物料区别的重要依据。

组合物制备例部分

实施例1：制备药物组合物

配方(每瓶)：

雷尼替丁	100mg，
		甘露醇	75mg，
pH调节剂	适量调pH至5.5，
		配液溶媒(10%乙醇)	1.5ml。

制法：(a)称取处方量的雷尼替丁和甘露醇，加入约为配方量85%的配液溶媒，搅拌使溶解，再加入0.1%活性炭，搅拌30min，过滤脱炭；

(b)补加上述配液溶媒至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的值(即，取滤液适量加注射用水稀释至含活性成分20mg/ml，测定该稀释液的pH值应达到5.5，否则再用pH调节剂即酸碱调节剂适当调节)；

(c)将药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次以除菌，灌装于西林瓶中，半加塞；

(d)使所得药液在-25°C的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；如此再次在-25°C的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；

(e)将经步骤(d)反复冻融两次的药液经粉针剂冷冻干燥工序除去溶剂，至水分低于3%，压塞，即得。

在补充试验中，参照以上实施例1，但是配液溶媒为20%、30%、或50%乙醇，所得冻干粉用注射用水溶解的时间长达3分钟以上，并且三种情况下均有18%～40%的样品在冻干过程中会出现喷瓶现象(但上述实施例1中580瓶药液在冻干过程中均未出现喷瓶现象)，显示过高乙醇的配液溶媒不利于冻干粉针的制备。

实施例2：制备药物组合物

配方：

雷尼替丁	100mg，
		甘露醇	50mg，
pH调节剂	适量调pH至6.0，

配液溶媒(15%乙醇)

2.5ml。

制法：基本上照实施例1方法制备，冷冻干燥时使用冻干曲线B。

实施例3：制备药物组合物

配方：

雷尼替丁	100mg，
		甘露醇	150mg，
pH调节剂	适量调pH至5.0，
		配液溶媒(5%乙醇)	1.25ml。

制法：基本上照实施例1方法制备。

实施例4：制备药物组合物

配方：

雷尼替丁	100mg，
		甘露醇	100mg，
pH调节剂	适量调pH至5.5，
		配液溶媒(10%乙醇)	5ml。

制法：基本上照实施例1方法制备。

实施例5：制备药物组合物

配方：

雷尼替丁	100mg，
		甘露醇	80mg，
pH调节剂	适量调pH至5.3，
		配液溶媒(10%乙醇)	2ml。

制法：基本上照实施例1方法制备，原料药使用雷尼替丁样品2。

对照例1：照CN1795849A(中国专利申请号2004101555687)说明书实施例1的处方和制法来制备(每瓶分装的活性成分按雷尼替丁计为100mg，其中包含活性成分和甘露醇、EDTA-2Na、亚硫酸氢钠。

对照例2：市售注射用盐酸雷尼替丁冻干粉针剂(国药准字H20064254)。

对照例3：参照本发明上文实施例1，但是所用配液溶媒为注射用水，得到粉针剂。

对照例4：参照本发明上文实施例2，但是所用配液溶媒为注射用水，得到粉针剂。

对照例5：参照本发明上文实施例3，但是所用配液溶媒为注射用水，得到粉针剂。

对照例6：参照本发明上文实施例1，但是所用配液溶媒为2%乙醇，得到粉针剂。

对照例7：参照本发明上文实施例1，但是在制备步骤(d)中仅进行一次冻融操作，得到粉针剂。

对照例8：参照本发明上文实施例1，但是不进行步骤(d)的两次冻融操作而直接进行步骤(e)的冷冻干燥，得到粉针剂。

对照例9：参照本发明上文实施例1，但是将其中的甘露醇替换为冻干粉针剂常用的乳糖，得到粉针剂。

对照例10：参照本发明上文实施例1，但是将其中的甘露醇替换为冻干粉针剂常用的右旋糖苷，得到粉针剂。

试验例部分

试验例1：测定各组合物的X射线衍射图

实施例1所得组合物的X射线衍射图见图1。其中显示在10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处有衍射峰。特别地，该组合物显示在10.12°±0.1°、20.80°±0.1°、22.48°±0.1°、25.04°±0.1°、25.66°±0.1°、36.48°±0.1°、40.76°±0.1°处有衍射峰。其示例性的测试数据见下表1。

表1：实施例1组合物X射线衍射数据

No.	2θ(°)	d-值	I/Io
				1	10.12	8.7335	59
2	20.80	4.2670	100
				3	22.48	3.9518	48
4	25.04	3.5533	56
				5	25.66	3.4688	46
6	36.48	2.4610	50
				7	40.76	2.2119	58

另外，经测定，实施例2-5各试样均显示与图1有基本相同的衍射图(包括2θ角、d-值、I/Io值三个参数以及总体的图型)；例如这些试样的基峰(最强衍射峰)均在20.80°±0.1°处，并且10.12°和25.04°处的I/Io值分别在57～63和53～59范围内。特别地，这些样品均显示在10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处有衍射峰。特别地，这些样品均显示在10.12°±0.1°、20.80°±0.1°、22.48°±0.1°、25.04°±0.1°、25.66°±0.1°、36.48°±0.1°、40.76°±0.1°处有衍射峰。

但是，对照例1～10各样品显示与图1具有巨大的不同，特别是在2θ为10.12°、20.80°处均未显示如图1所示典型的衍射峰(不能有效积分或者I/Io值低于10)。例如：对照例1样品在2θ为10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)；

对照例2样品在2θ为10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)；

对照例3样品在2θ为10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分，见图2)；

对照例4样品在2θ为10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)；

对照例5样品在2θ为10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)；

对照例6样品在2θ为25.66°处显示为基峰，虽然10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处显示有衍射峰，但其I/Io值均低于30；

对照例7样品在2θ为25.66°处显示为基峰，虽然10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处显示有衍射峰，但其I/Io值均低于25；

对照例8样品在2θ为25.66°处显示为基峰，虽然10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处显示有衍射峰，但其I/Io值均低于25；

对照例9样品在2θ为10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)；

对照例10样品在2θ为10.12°±0.1°、20.80°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)。

试验例2：测定各原料或组合物中杂质C的含量

经上文所述【HPLC法X】测定，原料药雷尼替丁样品1、雷尼替丁样品2、以及实施例1～5所得组合物、对照例1～10所得组合物中，杂质C的含量(相对于样品中雷尼替丁量的百分数)均在0.05～0.22%范围内。例如，雷尼替丁样品1中杂质C的含量为0.08%，实施例1组合物中杂质C的含量为0.14%。显示上述各原料和制剂中特殊杂质含量较低，均符合一般标准规定。

试验例3：测定各组合物杂质C的稳定性

使上述各实施例和对照例试样在市售包装条件(玻璃瓶密封包装)下，经45℃×条件下放置4个月，两批市售雷尼替丁原料药也用玻璃瓶密封包装并行测试。照【HPLC法X】测定各试样在0月和4月时样品中杂质C的含量。对于同一批试样，计算其杂质C含量变化百分数，计算式如下：

【HPLC法X】及英国药典2012年版所述其它特定杂质即杂质A、B、D、E、F、G、H、I、J亦可类似地测定并计算。

已经发现，使用上述【HPLC法X】测定显示以上组合物制备例部分中各实施例和对照例中的全部粉针剂，以及所使用的制备制剂用的原料药，全部粉针剂和原料药样品在0月时杂质A均低于0.21%，均在0.07～0.21%范围内；全部粉针剂样品在0月时杂质B、C、D、E、F、G、H、I、J均低于0.12%，均在0.01～0.12%范围内。表明不论是本发明制得的产品还是市售品，在未经高温处理的情况下，照2012年版英国药典方法显示上述已知的特定杂质均在药典规定的范围内。

还发现，使用上述【HPLC法X】测定显示以上组合物制备例部分中各制备例和对照例中的全部粉针剂，以及所使用的制备制剂用的原料药，全部粉针剂和原料药样品在45°C下放置4个月后，杂质A以及杂质B、D、E、F、G、H、I、J各自的含量变化百分数(%)均不超过100%，均在48～94%范围内，显示使用典型的2012年版英国药典方法测定时全部样品(包括原料和制剂)，这些杂质在经高温处置后显示均增加不明显。

但是对于杂质C，却出现完全令人意外的结果，全部粉针剂样品和原料药在45°C下放置4个月，测定试样中各特定杂质的含量相对于该试样在未经高温处理时的变化，不同的样品杂质C显示完全不同的情况。具体地说，实施例1～5这些显示本发明典型X射线衍射谱的样品的杂质C含量变化百分数均低于70%，均在22～68%范围内；例如实施例1样品的杂质C含量变化百分数为28%。完全出人意料的是，二批原料药以及对照例1～10的各样品的杂质C含量变化百分数均大于175%，均在175～305%范围内；例如，原料药雷尼替丁样品1、原料药雷尼替丁样品2二者的杂质C含量变化百分数均在185～215%范围内，例如原料药雷尼替丁样品1的杂质C含量变化百分数为213%；例如对照例1～10的各样品的杂质C含量变化百分数均在175～305%范围内，例如对照例1、对照例5和对照例9各样品的杂质C含量变化百分数分别为218%、294%和245%。

上述不同样品尽管总有关物质(照中国药典方法测定)和杂质A以及杂质B、D、E、F、G、H、I、J(照英国药典方法测定)显示它们在粉针剂组合物中均具有在模拟长期留样试验中显示较低程度的增加，但是杂质C却显示较高程度的增加；而配制成具有本发明特征的粉针剂组合物时，尽管本发明添加的辅料是极其常规的辅料，特别是甘露醇在粉针剂制备过程中通常用作改进制剂形态的赋形作用(亦称为支架作用)，但是出人意料的是经本发明制备工艺处理所得具有特定结晶形式的组合物对杂质C增长有显著的抑制作用，这是现有技术完全无法预见的，并且也完全无法用现有的任何理论来解释。

试验例4：粒度变化的稳定性考察

照上文稳定性考察方法，考察以上组合物制备例部分中各实施例和对照例所得的粉针试样在45°C下放置4个月后的物理稳定性化学稳定性，特别是测定它们的残余含量(%)、微粒变化百分数(%)。

结果：(1)全部实施例和对照例粉针剂残余含量(%)均在95.0～99.0%范围内，显示它们均具有良好的化学稳定性，例如实施例1、实施例2的残余含量分别为98.4%、99.1%。

(2)全部实施例和对照例粉针剂，在0月时，≥10μm微粒数均在0～25范围内，例如实施例1、实施例2、实施例3三个样品的≥10μm微粒数分别为4个、2个、6个。

(3)对于实施例1～实施例5这些具有本发明组合物特征的试样，它们在经历45°C4个月处理后与20°C4个月处理相比，微粒变化百分数(%)均在88%～143%范围内，例如实施例1、实施例2的微粒变化百分数分别为108%和93%。

(4)对于对照例1至对照例10这些不具有本发明组合物特征的试样，它们在经历45°C4个月处理后与20°C4个月处理相比，微粒变化百分数(%)均在220%～390%范围内；例如对照例1、对照例8的微粒变化百分数分别为285%和313%。上述出人意料地发现，具有本发明特征的组合物具有保持不溶性颗粒稳定的特点，这是现有技术未曾教导的。

试验例5：本发明组合物稳定性考察

参照中国药典2010版二部798页所载“盐酸雷尼替丁注射液”中的具体方法和标准，测定实施例1～实施例5这些具有本发明组合物特征的试样的：溶液的澄清度、有关物质、水分、含量。结果这些样品的溶液的澄清度、有关物质、水分、含量均在药典标准规定的范围内，例如实施例1的溶液澄清度合格、有关物质0.21%、水分1.7%、含量99.3%。

将上述这些具有本发明组合物特征的试样经历45°C4个月处理，再参照中国药典2010版二部798页所载“盐酸雷尼替丁注射液”中的具体方法和标准，测定它们的：溶液澄清度、有关物质、水分、含量。结果这些样品的溶液澄清度、有关物质、水分、含量仍然均在药典标准规定的范围内，例如实施例1在经45°C4个月处理后的溶液澄清度合格、有关物质0.24%、水分2.1%、含量98.6%。表明本发明组合物具有良好的稳定性。

另外，将上文所得实施例1～5各样品在低于25°C的阴凉处放置24个月，雷尼替丁的残余百分数均在97～99%范围内，显示本发明各组合物具有良好的化学稳定性。

试验例6：粉针剂的外观和溶解性测定

分别取实施例1～5中制备的各试样粉针剂，揭开瓶盖塑料顶，用注射器从瓶塞穿刺注入注射用水(用量约为相应样品冷冻干燥前溶液体积的3倍)，用秒表记录复溶时间，每批样品测试5次，取平均值。

结果，实施例1～5这些具有本发明组合物特征的试样的复溶时间均在9～32秒的范围内，例如实施例1的复溶时间为13秒；此外，这些试样的外观均呈结实、完整的圆饼状，无裂块、喷瓶等异常情况。

试验例7：对本发明组合物粉针进行安全性试验考察

本发明所得实施例1、实施例2、实施例3以及对照试样(市售品，注射用雷尼替丁，H20040833，成都天台山制药产)，照现行的药品注册法规要求，进行血管刺激性实验、溶血实验、过敏性实验，结果显示这些试样均符合血管刺激性实验、溶血实验、过敏性实验的规定。显示本发明组合物具有良好的安全性。

Claims (14)

1.一种药物组合物，其中包含：盐酸雷尼替丁100重量份、冻干赋形剂甘露醇50~100重量份以及任选的酸碱调节剂；其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在10.12°±0.1°、20.80°±0.1°、22.48°±0.1°、25.04°±0.1°、25.66°±0.1°、36.48°±0.1°、40.76°±0.1°处有衍射峰；该药物组合物是按包括如下的步骤制备的：

(a)称取处方量的盐酸雷尼替丁和冻干赋形剂，加入适量配液溶媒5~15%(v/v)乙醇溶液，搅拌使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加上述配液溶媒至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围；所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至20mg/ml的浓度时，所得稀释溶液的pH值在4.5~6.5范围内；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加塞；

(d)使所得药液在-25℃的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；如此再次在-25℃的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；

(e)将经步骤(d)反复冻融两次的药液经粉针剂冷冻干燥工序除去溶剂，压塞，即得。

2.根据权利要求1的药物组合物，其加水溶解并稀释制成每1ml中含盐酸雷尼替丁20mg的溶液，该溶液的pH值为4.5~6.5。

3.根据权利要求1的药物组合物，其加水溶解并稀释制成每1ml中含盐酸雷尼替丁20mg的溶液，该溶液的pH值为5.0~6.0。

4.根据权利要求1的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液中包含5~25%乙醇。

5.根据权利要求1的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液中包含5~20%乙醇。

6.根据权利要求1的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液中包含5~15%乙醇。

7.根据权利要求1的药物组合物，其在冷冻干燥之前的溶液的固形物含量为5~25%(w/v)。

8.根据权利要求7的药物组合物，所述溶液的固形物含量为5~20%(w/v)。

9.根据权利要求7的药物组合物，所述溶液的固形物含量为10~20%(w/v)。

10.根据权利要求1的药物组合物，其用注射用水复溶到与冷冻干燥前溶液相同的体积，所得溶液中的固形物含量为5~25%(w/v)。

11.根据权利要求10的药物组合物，所得溶液中的固形物含量为5~20%(w/v)。

12.根据权利要求10的药物组合物，所得溶液中的固形物含量为10~20%(w/v)。

13.根据权利要求1的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，具有如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

14.制备权利要求1-13任一项所述的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

(a)称取处方量的盐酸雷尼替丁和冻干赋形剂，加入适量配液溶媒5~15%(v/v)乙醇溶液，搅拌使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；

(b)补加上述配液溶媒至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节该溶液至pH符合规定的范围；所述pH符合规定的范围是指：当将该溶液用注射用水稀释至20mg/ml的浓度时，所得稀释溶液的pH值在4.5~6.5范围内；

(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中，半加塞；

(d)使所得药液在-25℃的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；如此再次在-25℃的温度下冷冻3小时，再在室温下恢复2小时；

(e)将经步骤(d)反复冻融两次的药液经粉针剂冷冻干燥工序除去溶剂，压塞，即得。