FI117374B - Hyperglykemian vastaisesti vaikuttavat lääkeaineet - Google Patents

Description

1 117374

Hyperglykemian vastaisesti vaikuttavat lääkeaineet _____

Antihyperglykemiskt verksamma läkemedel

Esillä oleva keksintö kohdistuu 4-kloori-5-[(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)-amino]-6-metoksi-2-metyylipyrimidiinin {= moksonidiinin) ja sen fysiologisesti siedettyjen happoadditiosuolojen käyttöön veren liikasokerisuuden, hyperglykemian hoitoon sopivien lääkkeiden valmistamiseksi.

Keksintö perustuu tehtävään kehittää uusia farmaseuttisia valmisteita aineenvaihduntahäiriöiden, jotka voivat johtaa hyperglykemiaan, hoitamiseksi.

Keksinnön mukaisesti veren liikasokerisuuden hoitamiseksi tarkoitettujen farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi käytetään 4-kloori-5-[(4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)-amino]-6-metoksi-2-metyylipyrimidiiniä, jolla on kaava I:

Cl , N-( , N--

cJ

' N-=/ --

• nn H

: : : ac.-i:

Ml • 4 • f 1 »Il • »4 4 : ja sen fysiologisesti siedettyjä happoadditiosuoloja.

* « ·« « • « · I l Moksonidiinin fysiologisesti siedettyinä happoadditiosuoloina » i « voidaan käyttää epäorgaanisten happojen kuten I I t *·' ' halogeenivetyhappojen kanssa muodostuneita suoloja, tai orgaanisten happojen, esimerkiksi alempien alifaattisten mono- tai * dikarboksyylihappoj en kuten etikkahapon, fumaarihapon tai viinihapon tai aromaattisten karboksyylihappojen kuten esimerkiksi : [·, salisyylihapon kanssa muodostuneita suoloja.

• i · ··» » «44 • 4 « 4 *;· Nämä keksinnön mukaisesti tilojen, joihin liittyy veren liika- 9 4 4 41 4 41 4 4 4 4 4 4 • 44 « 4 2 117374 _ sokerisuutta, hoitamiseksi käytetyt yhdisteet kuuluvat saksalaisessa hakemusjulkaisussa 28 49 537 kuvattujen 5-[(2- imidatsolin-2-yyli)-amino]-pyrimidin-johdannaisten, joilla on verenpainetta alentavia ominaisuuksia, piiriin, ja ne tunnetaan tämän patenttihakemuksen perusteella. Moksonidiinipitoisia farmaseuttisia valmisteita on saatavana kaupallisesti verenpainetta alentavina lääkkeinä tuotenimellä PhysiotensR ja niitä käytetään lääketieteessä verenpainelääkkeenä. Näitä yhdisteitä voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla edellä mainitussa hakemusjulkaisussa kuvattujen menetelmien mukaisesti tai analogisesti näiden menetelmien kanssa.

Nyt on todettu yllättäen, että moksonidiinilla ja sen fysiologisesti siedetyillä happoadditiosuoloilla on veren liikasokerisuutta alentavaa vaikutusta ihmisessä ja suuremmissa nisäkkäissä ja että niillä voidaan käsitellä veren liikasokerisuuteen liittyviä ja mitä erilaisimmista syistä johtuvia aineenvaihduntahäiriöitä, esimerkiksi ilmaantuvia plasman kohonneita glukoosiarvoja, jotka johtuvat glukoosin suurentuneesta vapautumisesta ja/tai glukoosin heikentyneestä aineenvaihdunnallisesta kulutuksesta, ja jotka voivat liittyä kohonneeseen verenpaineeseen, insuliinin vastustukseen, glukoosi-intoleranssiin, tyyppiä II olevaan sokeritautiin ja/tai • liikalihavuuteen.

«Il • 9 • · • · 9 ΨΨΨ 9 : Moksonidiinia ja sen fysiologisesti siedettyjä happoadditiosuoloja /. / voidaan antaa tavallisina farmaseuttisina valmisteina suun kautta, • · » * • * | ; laskimon sisäisesti tai myös ihon läpi tilojen, joissa esiintyy veren liikasokerisuutta, hoitamiseksi keksinnön mukaisella tavalla.

Niinpä keksinnön mukaisesti näitä yhdisteitä voi olla läsnä veren 9 9 9 liikasokerisuutta torjuvina määrinä yhdessä ; tavanomaistenfarmaseuttisten apu- ja/tai kantaja-aineiden kanssa • · * ‘11/ kiinteissä tai nestemäisissä farmaseuttisissa valmisteissa.

• · • 9 mlm Esimerkkeinä kiinteistä valmisteista voidaan mainita suun kautta • * */·\ annettavat valmisteet kuten tabletit, pinnoitetut 9 9 9 9 9 •99 9 9 13 117374 tabletit, kapselit, jauheet tai rakeet tai myös supot. Nämä kiinteät valmisteet voivat sisältää farmaseuttisesti tavallisia epäorgaanisia ja/tai orgaanisia kantaja-aineita kuten maitosokeria, talkkia tai tärkkelystä farmaseuttisesti tavallisten apuaineiden ohella, joista apuaineista voidaan mainita liukastusaineet tai tabletteja hajottavat aineet. Nestemäiset valmisteet kuten vaikuttavien aineiden liuokset, suspensiot tai emulsiot voivat sisältää tavallisia laimentimia kuten vettä, öljyjä ja/tai suspendoivia aineita kuten polyeteeniglykoleita ja muita vastaavia. Niihin voidaan lisätä vielä muita apuaineita kuten säilöntäaineita, makua korjaavia aineita ja muita vastaavia.

Vaikuttavat aineet voidaan sinänsä tunnetulla tavalla sekoittaa näihin farmaseuttisiin apu- ja/tai kantaja-aineisiin ja muodostaa yhdessä valmisteeksi. Kiinteiden lääkemuotojen valmistamiseksi vaikuttaviin aineisiin voidaan esimerkiksi sekoittaa sinänsä tunnetulla tavalla apu- ja/tai kantaja-aineita, minkä jälkeen seos rakeistetaan märkänä tai kuivana. Nämä rakeet tai jauhe voidaan täyttää suoraan kapseleihin tai niistä voidaan puristaa tavalliseen tapaan tablettiytimiä. Ne voidaan toivottaessa pinnoittaa sinänsä tunnetulla tavalla.

Moksonidiinilla oleva, veren liikasokerisuutta torjuva vaikutus * \;V osoitettiin eläinkokeissa sekä kliinisissä tutkimuksissa käyttäen * * *,· ; potilaita, joilla veren liikasokerisuus oli eriasteista.

• · • · · » ·* * * •V; Tätä tarkoitusta varten toteutettiin 6 viikon pituisen ajanjakson • · : .·, aikana kaksoissokkotutkimus, johon osallistui yhteensä 228 potilasta.

• · e » . Potilaat jaettiin satunnaisesti neljäksi ryhmäksi. Jokaiselle * * · *;[·* potilaalle annettiin kulloinkin yksi tabletti kahdesti • « *·..* vuorokaudessa. Tutkimusta edeltävän 4 viikon pituisen ajanjakson ; ajan kaikki potilaat saivat lumet ablet te ja. Varsinaisen .··*. tutkimusjakson aikana potilaiden vertailuryhmä (= ryhmä K) sai *· · 9 • · • 9 · • «· * · ♦ · • * β • »· • » 4 __ 1 1 7374 lumetabletteja, ensimmäinen koeryhmä (= ryhmä 1) sai tabletteja, jotka sisälsivät 0,1 mg moksonidiinia/tabletti, toinen koeryhmä (= ryhmä 2) sai tabletteja, jotka sisälsivät 0,2 mg moksonidiinia/tabletti, ja kolmas koeryhmä (= ryhmä 3) sai tabletteja, jotka sisälsivät 0,4 mg moksonidiinia/tabletti. Kustakin potilaasta otettiin verikoe ennen ravinnon nauttimista koejakson alkua edeltävänä päivänä sekä 6 viikkoa koe-jakson viimeisen päivän jälkeen. Näistä näytteistä mitattiin plasmanveren sokeriarvot yksikössä mg glukoosia desilitrassa.

Näiden mittaustulosten arviointia varten kukin näistä neljästä ryhmästä jaettiin vielä kahdeksi alaryhmäksi: A) koehenkilöt, joiden plasmassa lähtöglukoosiarvot olivat normaalit, eli alueella 115 mg/dl B) koehenkilöt, joiden plasmassa lähtöglukoosiarvot olivat kohonneet patologisesti alueelle >115 mg/dl. Tähän alaryhmään kuuluivat ne potilaat, joiden plasman lähtöglukoosiarvot olivat kohonneet hieman, eli ne olivat alueella 115-139 mg/dl, sekä ne potilaat, joiden plasman lähtöglukoosiarvot olivat kohonneet selvästi, eli ne olivat sokeritautia vastaavalla alueella ( 140 mg/dl). Tähän **' alaalaryhmään Bl) kuuluvien sokeritautipotilaiden mittaus- : tulokset arvioitiin vielä muista tuloksista erillään.

i « • · * ·♦ * 1 ; V Seuraavaan taulukkoon on koottu kaikkien alaryhmien tapaukin1: sessa plasmaveren sokerimäärityksistä lasketut tilastolliset keskiarvot (± standardivirhe) .

4 • 1 ♦ 1 · ♦ 1 1 ««· i » · « · 1 * « * 1 4 4 1 • 4 » i · « * 1 4 • 4 4 4 • »4 9 1 · • 4 4 • >

Ib 117374

Taulukko

Plasman glukoosiarvojen muuttuminen I; lääkitys potilas- potilaiden plasman glukoosiarvot, mg/dl ryhmä ; lkm. {keskiarvo + standardivirhe): lähtöarvo loppuarvo _ KA 49 94 (± 1) 93 (± 2) lume KB 9 134 (± 5) 129 (± 6) __K B 1__1__172__174_ 0,1 mg IA 52 95 <± 1) 93 {± 2) moksonidiinia ib 7 131 (± 8) 117 (± 4) 2 * vrk__1 B 1__1__183__103_ 0,2 mg 2 A 45 93 (± 2). 95 (± 2) moksonidiinia 2 B 10 170 (± 17) 134 (± 8) 2 * vrk__2 B 1__6__198 (± 21) 144 (± 12) 0,4 mg 3 A 46 92 (± 2) 91 (± 2) moksonidiinia 3 b 10 . 130 (± 5) 120 {± 10) [2 * vrk 3 B 1 2 1 158 (i 7) I 139 (± 28)

Edellä esitetyn taulukon perusteella on selvää, että koejakson aikana ainoastaan lumelääkettä saaneiden potilaiden verensoke-riarvoissa ei tapahtunut käytännöllisesti katsoen lainkaan muutoksia plasman lähtöglukoosiarvosta riippumatta. Erilaisilla moksonidiiniannoksilla käsiteltyjen potilaiden tapauksessa todettiin, etteivät plasmaglukoosiarvot muuttuneet nytkään . käytännöllisesti katsoen lainkaan niissä potilaissa, joiden • * *·** plasmassa lähtöglukoosiarvot olivat normaalit. Kuitenkin nii- * * * * den potilaiden, joiden plasmassa lähtöglukoosiarvot olivat • « * ♦ ·: kohonneita, tapauksessa nämä plasmaglukoosiarvot pienenivät ** * i V selvästi moksonidiinikäsittelyn seurauksena, ja tämä plasmaglu- f *,; · koosiarvojen pieneneminen oli sitä voimakkaampaa, mitä suurem- :]S#: pia plasman lähtöglukoosiarvot olivat olleet.

I Edellä esitetyistä koetuloksista nähdään, että moksonidiinilla ·** * on veren liikasokerisuutta torjuvaa vaikutusta ja se pienentää / e kohonneita veren sokeriarvoja siten, ettei se kuitenkaan hai- * 41 * *· ritse normaaleja veren sokeriarvoja. Näitä koetuloksia voidaan myös pitää osoituksena siitä, että moksonidiinilla on edulli- « I**,, nen vaikutus insuliinin vastustukseen. Tästä syystä moksoni- : diini ja sen happoadditiosuolat soveltuvat veren liikasokeri- # * I6 117374 suuden hoitamiseksi. —_________ Käytetyt annokset voivat vaihdella yksilöllisesti ja ne riippuvat luonnollisestikin hoidettavan tilan tyypistä sekä antamistavasta. Yleisesti ihmisessä veren liikasokerisuustilojen hoitoon voidaan käyttää alueella 0,2-0,8 mg, edullisesti 0,4-0,8 mg olevia suun kautta annettavia vuorokausiannoksia.

Seuraavan esimerkin tavoitteena on kuvata tarkemmin veren liikasokerisuuden hoitoon sopivan, moksonidiinia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistusta, oheista hakemusta kuitenkaan millään tavalla rajoittamatta.

9 • * i *** * « • * * *·* i * * • « · • ·· • · «· w • · · • 9 • « * * · » I » » *** · 999

• · I

• · · 9 9 9 *99 999 9*9 9 m 9 9 9*9 9 9 9 9 9m 9 9 9 9*9 9 999 9 9 9 9 999 9 9 9 9*9 9 99 9 9 9 m 9 9 9 • 99 • » 117374____ 7

Esimerkki 1

Moksonidiinia sisältävät, kalvolla pinnoitetut tabletit Koostumus:

Tablettiydin:

Moksonidiini 0,020 osaa

Laktoosi 9,580 osaa

Povidone USP 0,070 osaa

Crospovidone USP 0,300 osaa

Magnesiumstearaatti 0,030 osaa (Vesi 0,750 osaa)

Kokonaiskiintoaine 10,000 osaa

Kalvopinnoite:

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 0,156 osaa

Etyyliselluloosan 30-%:nen vesidispersio 0,480 osaa (vastaava kiintoaineen määrä 0,144 osaa)

Polyeteeniglykoli 6000 0,030 osaa

Titaanidioksidi 0,150 osaa

Talkki 0,1197 osaa

Punainen rautaoksidi 0,0003 osaa . (Vesi 3,864 osaa) • * * * * * * · * Kokonaiskiintoaine 0,600 osaa « · ♦ ♦ • t _______________ _ _ • V Kalvopinnoitesuspension kokonaismäärä 4,800 osaa * · i : : *§· ♦ ΓΓ: 10 000 tablettiytimen, joista kukin painaa 100 mg, pinnoitta- miseen käytetään 4,8 kg edellä kuvattua kalvopinnoitesuspensi-: ota, • · 9 • «4 9 • ♦ * • * ·

Tablettivdinten valmistus: • · * · i \ '! Moksonidiini ja laktoosi sekoitetttiin. Tämä seos kostutettiin

Povidone-sideaineen vesiliuoksella, sitä vaivattiin hyvin ja « saatu tuote levitettiin levyille ja sitä kuivattiin noin 50 : °C:n . lämpötilassa siten, että sen kosteuspitoisuus oli enää 9 9 # 9 9 8 --------------- 117374 korkeintaan 0,5 %. Kuiva tuote painettiin 0,75 mm:n seulan (Frewitt-kone) läpi. Saatuihin rakeisiin sekoitettiin Crospo-vidone-tuotetta ja magnesiumstearaattia, minkä jälkeen siitä puristettiin tablettiytimiä, joiden paino oli 100 mg, jolloin kukin tablettiydin sisälsi 0,2 mg vaikuttavaa ainetta.

Kalvopinnoitesuspension valmistus:

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa ja polyeteeniglykoli 6000 liuotettiin osaan vettä. Tähän liuokseen lisättiin sekoittaen suspensio, joka sisälsi talkkia, titaanidioksidia ja rautaoksidia jäljellä olevassa vesimäärässä. Saatu suspensio laimennettiin kevyesti sekoittaen etyyliselluloosan 30-prosenttisella vesidispersiolla.

Tablettivtimien pinnoittaminen kalvolla:

Kalvopinnoitesuspensiota sumutettiin tablettiydinten pinnalle kalvonmuodostuslaitteessä samalla kuin lämmin ilma, jonka lämpötila oli noin 70 °C, lämmitti tablettiytimet noin 45 °C:n lämpötilaan. Tämän jälkeen näitä kalvolla pinnoitettuja tabletteja kuivattiin 16 tunnin ajan noin 45 °C:n lämpötilassa.

9 9 9 > ·

«M

» » > • · ♦ ♦ ♦♦ • · * ♦ ♦ f 9 ·· · 9 9 9 I · 4 * • 9 19 9 9 9 ··> * <· * 9 « · t · ♦ • · · * ·♦ 9 9ψ9 9*9 9 9 9 9 9 9 9 9*9 9 *« • 9 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 99 9 ·

Claims (3)

117374 Patenttivaatimus '

1. Kaavan I Cl H-/ , N- ch3 —r y— nh dj ochj H mukaisen 4-kloori-5- [ (4,5-dihydro-lH-imidatsol-2-yyli)-amino] -6-metoksi-2-metyylipyrimidiinin ja sen fysiologisesti siedettyjen happoadditiosuolojen käyttö veren liikasokerisuus-tilojen hoitoon tarkoitettujen lääkkeiden valmistamiseksi.

1. Användning av 4-klor-5- [ (4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl) -amino] -6-metoxi-2-metylpyrimidin enligt formeln 1 1: Cl . H-/ / N- :::: Z' // ch3 —( >- nh —(' lv . * « 1 H OCH, ♦ · · • · · • · « och dess fysiologiskt acceptabla syraadditionssalter för fram- ställning av farmaceutiska preparat för behandling av hyper- :.m41 glykemi, * • · • · e • «· s · Ml * · « · ♦ · « • · • » « * «· « S • · · • ·» e ·