CZ287563B6 - Pharmaceutical preparations for treating hyperglycemia - Google Patents

Description

Farmaceutické přípravky k léčení hyperglykémie

Oblast techniky

Vynález se týká použití 4-chlor-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]-6-methoxy-2methylpyrimidinu (tj. moxonidinu) a jeho fyziologicky snesitelných adičních solí kyselin k léčení a/nebo profylaxi hyperglykémie a k přípravě farmaceutických prostředků vhodných k tomuto léčení.

Dosavadní stav techniky

Základním úkolem vynálezu je vyvinout nové farmaceutické prostředky k léčení poruch látkové výměny, které mohou vést k hyperglykémii.

Sloučeniny používané podle vynálezu k léčení hyperglykémických stavů spadají do rozsahu derivátů 5-[(2-imidazol-2-yl)-amino]-pyrimidinu snižujících krevní tlak, popsaných a zveřejněných v německém spisu DOS č. 28 49 537, a jsou z této patentové přihlášky známé. Farmaceutické prostředky obsahují moxonidin jsou jako antihypertenziva na trhu k dispozici pod obchodním názvem Physiotens® a jsou jako hypertenziva v medicíně používány. Tyto prostředky lze připravit známým způsobem s využitím postupů popsaných ve shora uvedené přihlášce nebo postupů analogických.

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že moxomidin a jeho fyziologicky snesitelné adiční soli kyselin vykazují antihyperglykémický účinek u lidí a větších savců a jsou vhodné k léčení poruch látkové výměny nejrůznějšího původu spojených s hyperglykémii. Jde například o výskyt zvýšených hodnot glukózy v plazmě způsobených zvýšeným uvolňováním glukózy a/nebo sníženým metabolickým zužitkováním glukózy, které mohou mít souvislost se zvýšeným krevním tlakem, rezistencí vůči inzulínu, nesnášenlivostí vůči glukóze, diabetem typu II a/nebo obezitou.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu je pro přípravu farmaceutických prostředků k léčení hyperglykémie používán 4chlor-5-[(4,5-dihydro-l H-imidazol-2-yl)-amino]-6-methoxy-2-methyl-pyrimidin vzorce I

(I) a jeho fyziologicky snesitelné adiční soli kyselin.

Jako fyziologicky snesitelné adiční soli kyselin moxonidinu a hodí soli s anorganickými kyselinami, např. halogenovodíkovou kyselinou nebo s organickými kyselinami, např. nižšími alifatickými mono- nebo dikarboxylovými kyselinami, jako je kyselina octová, fumarová nebo vinná, nebo aromatickými karboxylovými kyselinami jako je např. kyselina salicylová.

K léčení hyperglykémických stavů mohou být moxonidin a jeho fyziologicky snesitelné adiční soli kyselin podle vynálezu podávány ve formě obvyklých farmaceutických prostředků orálně, intravenózně nebo také transdermálně.

Tak mohou být antihyperglykémicky účinná množství sloučenin podle vynálezu obsažena společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči v pevných nebo kapalných farmaceutických prostředcích. Jako příklady pevných preparátů je možno jmenovat orálně aplikovatelné preparáty jako tablety, dražé, kapsle, prášky, granuláty nebo také čípky. Tyto pevné preparáty mohou obsahovat farmaceuticky obvyklé anorganické a/nebo organické 10 nosiče jako např. mléčný cukr, talek nebo škrob mimo farmaceuticky obvyklých pomocných látek, jako jsou kluzné prostředky nebo tabletová bubřidla. Kapalné preparáty jako roztoky, suspenze nebo emulze účinných látek mohou obsahovat obvyklá rozpouštědla jako vodu, oleje a/nebo suspenzní prostředky jako jsou polyetylenglykoly a látky podobné. Navíc mohou být přidány další pomocné látky, jako např. konzervační prostředky, látky upravující chuť a podobně.

Účinné látky mohou být s farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosiči smíchány a formulovány známým způsobem. Při přípravě pevných lékových forem mohou být účinné látky např. smíchány s pomocnými látkami a/nebo nosiči obvyklým způsobem a poté mokrou nebo suchou cestou granulovány. Granulát nebo prášek může být přímo naplněn do kapslí nebo z něj lze 20 obvyklým způsobem připravit lisováním tablety. V případě potřeby mohou být tablety známým způsobem převedeny v dražé.

Antihyperglykémický účinek moxonidinu byl prokázán při pokusech na zvířatech a při klinických zkouškách na pacientech s různým stupněm hyperglykémie.

Byly provedeny zkoušky formou dvojitého slepého pokusu s celkem 238 pacientů v průběhu 6 týdnů.

Pacienti byli nahodile rozděleni do 4 skupin. Všichni pacienti dostávali dvakrát denně jednu 30 tabletu. Průběh čtyřtýdenní fáze před vlastními zkouškami dostávali všichni pacienti tablety s placebem. Při vlastních zkouškách dostávala kontrolní skupina pacientů (skupina K) tablety splacebem, první testovaná skupina (skupina 1) tablety obsahující 0,1 mg moxonidinu v jedné tabletě, druhá testovaná skupina (skupina 2) tablety obsahující 0,2 mg moxonidinu v jedné tabletě a třetí testovaná skupina (skupina 3) tablety obsahující 0,4 mg moxonidinu v jedné tabletě. 35 Pacientům byly dále odebrány vzorky krve, a to nalačno v den před zahájením vlastních zkoušek a po 6 týdnech v poslední den sledovaného období. V odebraných vzorcích krve byly změřeny hodnoty cukru v plazmě v miligramech glukózy najeden decilitr.

Pro vyhodnocení naměřených výsledků byla každá ze 4 skupiny dále rozdělena do dvou pod40 skupin:

A) Testované osoby s normálními výchozími hodnotami glukózy v plazmě v oblasti <115 mg/dl.

B) Testované osoby s patologicky zvýšenými výchozími hodnotami glukózy v plazmě v rozmezí >115 mg/dl. Tato podskupina zahrnuje pacienty s lehce zvýšenými výchozími hodnotami v plazmě v rozmezí od 115 do 139 mg/dl s výrazně zvýšenými výchozími hodnotami glukózy v plazmě v oblasti diabetů (> 140 mg/dl). Naměřené výsledky této části uvedené podskupiny (Bl) pacientů s diabetem byly vyhodnoceny ještě jednou odděleně.

Následující tabulka udává pro všechny podskupiny vypočtené statické střední hodnoty (± standardní odchylka) naměřených hodnot cukru v krevní plazmě.

-2CZ 287563 B6

Tabulka 1: Změna hodnot glukózy v plazmě

medikace	skupina pacientů	počet pacientů	hodnoty glukózy v plazmě v mg/dl (střední hodnoty ± standardní odchylka)
počáteční	konečná
placebo	KA	49	94 (±1)	93(±2)
	KB	9	134(±5)	129 (±6)
	KB1	1	172	174
0,1 mg	1 A	52	95 (±1)	93 (±2)
moxonidin	1 B	7	131 (±8)	117 (±4)
2 x denně	1 Bl	1	183	103
0,2 mg	2 A	45	93 (±2)	95(±2)
moxonidin	2B	10	170(±17)	134(±8)
2 x denně	2B1	6	198(±21)	144 (±12)
0,4 mg	3 A	46	92 (±2)	91 (±2)
moxonidin	3B	10	130(±5)	120(±10)
2 x denně	3B1	2	158(±7)	139(±28)

Z uvedené tabulky je patrné, že během sledovaného období nedošlo u žádných pacientů, kterým bylo podáváno pouze placebo prakticky k žádným změnám hodnot cukru v krvi, a to nezávisle na výchozích hodnotách glukózy v plazmě. U pacientů, kterým byly podávány různé dávky moxonidinu se ukázalo, že u pacientů s normálními výchozími hodnotami glukózy v plazmě rovněž nedošlo prakticky k žádným změnám hodnot glukózy v plazmě. U pacientů se zvýšenými výchozími hodnotami glukózy v plazmě došlo ovšem při podávání moxonidinu k podstatnému poklesu této hodnoty glukózy v plazmě, přičemž tento pokles hodnot glukózy v plazmě byl o to větší, čím vyšší byly výchozí hodnoty glukózy v plazmě.

Uvedené výsledky zkoušek ukazují, že moxonidin vykazuje antihyperglykémický účinek a způsobuje snížení zvýšených hodnot cukru v krvi, přičemž ovšem neovlivňuje negativně normální hodnoty cukru v krvi. Tyto výsledky zkoušek je možno hodnotit rovněž jako indicii pro to, že moxonidin má příznivý vliv na inzulínovou rezistenci. Z tohoto důvodu jsou moxonidin a jeho adiční soli kyselin vhodné k léčení hyperglykémie. Používané dávky mohou být individuálně rozdílné a liší se přirozeně podle typu léčeného stavu a aplikační formy. Obecně jsou pro léčení hyperglykémických stavů u lidí při orální aplikaci vhodné denní dávky v rozmezí od 0,2 do 0,8 mg, výhodně 0,4 až 0,8 mg.

Následující příklad má blíže objasnit výrobu jednoho farmaceutického přípravku obsahujícího moxonidin, který je vhodný k léčení hyperglykémie, bez toho, aby došlo k ohraničení rozsahu přihlášky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Filmem potažené tablety obsahující moxonidin

Složení:

jádra tablet:

moxonidin laktóza

0,020 dílů hmotn.

9,580 dílů hmotn.

-3I povidon USP crospovidon USP stearát hořečnatý (voda celkové množství pevné látky filmová vrstva:

hydroxypropylmetylcelulóza ίο 30 % vodná disperze etylcelulózy (obsah pevné látky polyetylenglykol 6000 oxid titaničitý talek červený oxid železitý (voda elkové množství suspenze pro vytvoření filmové vrstvy

0,070 dílů hmotn.

0,300 dílů hmotn.

0,030 dílů hmotn.

0,750 dílů hmotn.)

10,000 dílů hmotn.

0,156 dílů hmotn. 0,480 dílů hmotn.

0,144 dílů hmotn.)

0,030 dílů hmotn.

0,150 dílů hmotn.

0,1197 dílů hmotn. 0,0003 dílů hmotn. 3,864 dílů hmotn.) 4,800 dílů hmotn.

K potažení 10 000 kusů jader tablet o hmotnosti 100 mg/kus je potřeba 4,8 kg výše uvedené 20 potahovací suspenze.

Výroba tabletových jader:

Moxonidin se smíchá s laktózou, výsledná směs se provlhčí roztokem pojivá povidonu ve vodě 25 a dobře se prohněte. Získaný produkt se rozprostře na lístky a suší se při teplotě asi 50 °C až do obsahu vlhkosti maximálně 0,5 %. Usušený produkt poté prochází sítem 0,75 mm (zařízení Frewitt). Po smíchání získaného granulátu s crospovidonem a stearátem hořečnatým se poté z něj lisují jádra tablet o hmotnosti 100 mg, přičemž každé jádro tablety obsahuje 0,2 mg účinné látky.

Výroba potahovací suspenze:

Hydroxypropylmetylcelulóza a polyetylenglykol 6000 se rozpustí v části vody. K tomuto roztoku se poté za míchání přidá suspenze talku, oxidu titaničitého a oxidu železitého ve zbývajícím množství vody. Získaná suspenze se poté za mírného míchání zředí 30 % vodnou disperzí etyl35 celulózy.

Potažení jader tablet filmem:

Suspenze na potahování tablet je na tabletová jádra nastřikována v zařízení na potahování jader tablet, kdy teplý vzduch o teplotě 75 °C ohřívá tabletová jádra na teplotu asi 45 °C. Nakonec se filmem potažené tablety suší 16 hodin při teplotě asi 45 °C.

Průmyslová využitelnost

Moxonidin a jeho fyziologicky snesitelné adiční soli kyselin podle vynálezu se používají na výrobu farmaceutických prostředků, které jsou vhodné k léčení poruch látkové výměny, které mohou vést k hyperglykémii.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití 4-chlor-5-/(4,5-dihydro-l H-imidazol-2-yl)-amino/-6-methoxy-2-methylpyrimidinu vzorce I (I) a jeho fyziologicky snesitelných adičních solí s kyselinami k přípravě farmaceutických přípravků k léčení hyperglykémie.