SK282227B6 - Farmaceutický prostriedok na liečenie hyperglykémie - Google Patents

Abstract

Použitie 4-chlór-5-[(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-amino]- 6-metoxy-2-metylpyrimidínu a jeho fyziologicky prijateľných kyslých adičných solí na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie hyperglykémie.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka použitia 4-chlór-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]-6-metoxy-2-metylpyrimidínu (moxonidínu) a jeho fyziologicky prijateľných kyslých adičných solí na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie hypergykémie.

Doterajší stav techniky

Z doterajšieho stavu techniky je známy EP 488 897 Al a citácia Rupp a kol. (Therapiewoche 43 (1993), strany 1686 - 1693), kde je opísané, že vysoké percento hypertonikov prejavuje neznášanlivosť na glukózu ako následok znižovania citlivosti na inzulín. V literatúre Rupp a kol. sa iba všeobecne diskutuje v súvislosti s moxonidínom ako antihypertenzným činidlom. Normalizovanie vysokého krvného tlaku nemá byť iba jediným cieľom liečby, ale často sa spolu s vysokým krvným tlakom môžu liečiť i získané metabolické poruchy. Citácia Rupp a kol. však nikde neuvádza, že moxonidín samotný je použiteľný na liečenie sprievodných metabolických ochorení, špeciálne na vysoký krvný tlak. EP 488 897 Al opisuje len všeobecný vzorec moxonidínu rozličných guanidínových zlúčenín s afinitou 5HT-receptora, napríklad na liečenie vysokého krvného tlaku, cievnych ochorení, diabetu alebo obezity, ale bez uvedenia údajov. Žiadny z predložených dokumentov, ktoré uvádzajú moxonidín len ako antihypertenzné činidlo alebo použitie iných substancií na metabolické sprievodné javy vysokého krvného tlaku, neobsahuje preto žiadne odkazy na to, že samotný moxonidín môže pozitívne ovplyvniť vysoký obsah cukru v krvi.

Toto bolo prvýkrát opísané a dokázané v predloženom vynálezu, pričom jeho základnou úlohou bolo vyvinúť farmaceutické prostriedky na liečenie porúch látkovej výmeny, ktoré môžu viesť k hyperglykémii, a to použitím moxonidínu.

Zlúčeniny používané podľa vynálezu na liečenie hyperglykemických stavov patria do rozsahu derivátov 5-[(2-amidazolin-2-yl)amino]pyrimidmu znižujúcich krvný tlak, opísaných a zverejnených v patentovom spise DE 2 849 537. Farmaceutické prostriedky obsahujúce moxonidín sú ako antihypertenzitíva na trhu k dispozícii pod obchodným názvom Physiotens® a sú v medicíne používané. Tieto prostriedky je možné pripraviť známym spôsobom s využitím postupov opísaných vo uvedenom spise alebo analogických postupov.

Teraz bolo prekvapivo zistené, že moxonidín a jeho fyziologicky prijateľné kyslé adičné soli majú antihyperglykemický účinok u ľudí a väčších cicavcov a sú vhodné na liečenie porúch látkovej výmeny najrôznejšieho pôvodu spojených s hyperglykémiou. Ide napríklad o výskyt zvýšených hodnôt glukózy v plazme, ktoré sú spôsobené zvýšeným uvoľňovaním glukózy a/alebo zníženým metabolickým zužitkovaním glukózy, ktoré môžu mať súvislosť so zvýšeným krvným tlakom, rezistenciou proti inzulínu, neznášanlivosťou glukózy, diabetom typu II a/alebo obezitou.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je použitie 4-chlór-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]-6-metoxy-2-metylpyrimidínu všeobecného vzorca (I)

CI

x.

u

OCH ₃ a jeho fyziologicky prijateľných kyslých adičných solí na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie hyperglykémie.

Ako fyziologicky prijateľné kyslé adičné soli moxonidínu sa hodia soli s anorganickými kyselinami, napr. kyselinou chlorovodíkovou, alebo s organickými kyselinami, napr. nižšími alifatickými mono- alebo diakarboxylovými kyselinami, ako je kyselina octová, fomarová alebo vínna, alebo aromatickými karboxylovými kyselinami, ako je napr. kyselina salicylová.

Na liečenie hyperglykemických stavov podľa vynálezu môže byť moxonidín a jeho fyziologicky prijateľné kyslé adičné soli podávané vo forme obvyklých farmaceutických prostriedkov orálne, intravenózne alebo tiež transdermálne.

Tak môžu byť antihyperglykemicky účinné množstvá zlúčenín podľa vynálezu obsiahnuté spoločne s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/alebo nosičmi v pevných alebo kvapalných farmaceutických prostriedkoch. Ako príklady pevných preparátov je možné uviesť orálne aplikovateľné preparáty ako tablety, dražé, kapsuly, prášky, granuláty alebo čipky. Tieto pevné preparáty môžu obsahovať farmaceutický obvyklé anorganické a/lebo organické nosiče, ako napr. mliečny cukor, talok alebo škrob okrem farmaceutický obvyklých pomocných látok, ako sú klzné prostriedky alebo tabletové bubridlá. Kvapalné preparáty ako roztoky, suspenzie alebo emulzie účinných látok môžu obsahovať obvyklé rozpúšťadlá ako vodu, oleje a/alebo suspenzné prostriedky, ako sú polyetylénglykoly a látky podobné. Navyše môžu byť pridané ďalšie pomocné látky, ako napr. konzervačné prostriedky, látky upravujúce chuť a podobne.

Účinné látky môžu byť s farmaceutickými pomocnými látkami alebo nosičmi zmiešané a formulované známym spôsobom.

Pri príprave pevných liekových foriem môžu byť účinné látky napr. zmiešané s pomocnými látkami a/alebo nosičmi obvyklým spôsobom a potom mokrou alebo suchou cestou granulované. Granulát alebo prášok môže byť priamo naplnený do kapsúl alebo je možné z neho obvyklým spôsobom pripraviť lisovaním tablety. V prípade potreby môžu byť tablety známym spôsobom prevedené v dražé.

Antihyperglykemický účinok moxonidínu bol prekázaný pri pokusoch na zvieratách a pri klinických skúškach na pacientoch s rôznym stupňom hyperglykémie.

Boli urobené skúšky s dvojitým slepým pokusom s celkovo 228 pacientmi v priebehu 6 týždňov. Pacienti boli náhodne rozdelení do 4 skupín. Všetci pacienti dostávali dvakrát denne jednu tabletu. V priebehu štvortýždňovej fázy pred vlastnými skúškami dostávali pacienti tablety placebo. Pri vlastných skúškach dostávala kontrolná skupina pacientov (skupina K) placebo tablety, prvá testovaná skupina (skupina 1) tablety s obsahom 0,1 mg moxonidínu v jednej tablete, druhá testovaná skupina (skupina 2) tablety s obsahom 0,2 mg moxonidínu v jednej tablete a tretia testovaná skupina (skupina 3) tablety s obsahom 0,4 mg moxonidínu v jednej tablete. Pacientom boli ďalej odobrané vzorky krvi, a to nalačno v deň pred začatím vlastných skúšok a po 6 týždňoch, posledný deň sledovaného obdobia. V odobraných vzorkách krvi boli zmerané hodnoty cukru v plazme v miligramoch glukózy na jeden deciliter.

Kvôli vyhodnoteniu nameraných výsledkov bola každá zo 4 skupín ďalej rozdelená do dvoch podskupín:

A) testované osoby s normálnymi počiatočnými hodnotami glukózy v plazme v oblasti á 115 mg/dl,

B) testované osoby s patologicky zvýšenými počiatočnými hodnotami glukózy v plazme v rozmedzí > 115 mg/dl. Táto podskupina zahŕňa pacientov s ľahko zvýšenými počiatočnými hodnotami glukózy v plazme v rozmedzí od 115 do 139 mg/dl a pacientov s výrazne zvýšenými počiatočnými hodnotami glukózy v plazme v oblasti diabetu (> 140 mg/dl). Namerané výsledky tejto časti uvedenej podskupiny (BI) pacientov s diabetom boli vyhodnotené ešte raz oddelene.

Nasledujúca tabuľka udáva pre všetky podskupiny vypočítané štatistické stredné hodnoty ± (štandardná chyba) nameraných hodnôt cukru v krvnej plazme.

Tabuľka: Zmena hodnôt glukózy v plazme

Tabuľka Zsetta hudnflt glukózy v plazae

medikácta	ekupina	počet	hodnoty qlukózy v plaza»
	pacientov	pacientov v mq/dl (stredné hodnoty
				Štandardná	chyba)
			počiatočná	Iconočná
placobo	K λ	4*3	94 (	1)	93 < 23
	K B	9	134 f	5)	129 < G)
	k m	l	172		174
O.l	1 A	•52	95 k	15	93 í 2)
aoxcinidfn	1 8	Z	131 C	0)	117 ( 43
2 x denn*	1 Bi		ie:<		103
0,2 aq	2 A	45	93 (	2)	95 < 2>
moxonidin	2 B	10	170 (	17)	134 ( B)
2 x denne	2 BI	6	198 C	21 J	144 <123
0,4 nq	3 A	40	92 (	23	91 ( 23
noxonídín	3 B	10	130 (	53	120 ť 10)
Z x denne	3 Hl	2	150 C	7)	139 C 28)

Z uvedenej tabuľky je zrejmé, že v priebehu sledovaného obdobia nedošlo u žiadnych pacientov, ktorým bolo podávané len placebo prakticky k žiadnym zmenám hodnôt cukru v krvi, a to nezávisle od počiatočných hodnôt glukózy v plazme. U pacientov, ktorým boli podávané rôzne dávky moxonidínu sa ukázalo, že u pacientov s normálnymi počiatočnými hodnotami glukózy v plazme tiež nedošlo prakticky k žiadnym zmenám hodnôt glukózy v plazme. U pacientov so zvýšenými počiatočnými hodnotami glukózy v plazme však nastal pri podávaní moxonidínu podstatný pokles tejto hodnoty glukózy v plazme, pričom tento pokles hodnoty glukózy v plazme bol o to väčší, čím vyššie boli počiatočné hodnoty glukózy v plazme.

Uvedené výsledky skúšok ukazujú, že moxonidin má antihyperglykemický účinok a spôsobuje zníženie zvýšených hodnôt cukru v krvi, pričom však neovplyvňuje negatívne normálne hodnoty cukru v krvi. Tieto výsledky skúšok možno hodnotiť rovnako ako indíciu na to, že moxonidín má priaznivý vplyv na inzulínovú rezistenciu. Z tohto dôvodu sú moxonidin a jeho adičné soli kyselín vhodné na liečenie hyperglykémie. Používané dávky môžu byť individuálne rozdielne a líšia sa prirodzene podľa typu liečeného stavu a aplikačnej formy. Všeobecne sú na liečenie hyperglykemických stavov u ľudí pri orálnej aplikácii vhodné denné dávky v rozmedzí od 0,2 do 0,8 mg, výhodne 0,4 do 0,8 mg.

Nasledujúci príklad má bližšie objasniť výrobu jedného farmaceutického prostriedku obsahujúceho moxonidin, ktorý je vhodný na liečenie hyperglykémie bez toho, aby nastalo ohraničenie rozsahu prihlášky.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Filmom potiahnuté tablety obsahujúce moxonidin

Zloženie: tabletové jadrá: moxonidin laktóza povidone USP crospovidone USP magneziumstearát (voda pevná látka celkom filmová vrstva: hydroxypropylmetylcelulóza % vodná disperzia etylcelulózy (obsah pevnej látky polyetylénglykol 6000 oxid titaničitý talok červený oxid železitý (voda celkové množstvo suspenzie na vytvorenie filmovej vrstvy

0,020 dielov

9,580 dielov

0,070 dielov

0,300 dielov

0,030 dielov

0,750 dielov)

10,000 dielov

0,156 dielov

0,480 dielov

0,144 dielov)

0,030 dielov

0,150 dielov

0,1197 dielov

0,0003 dielov

3,864 dielov)

4,800 dielov

Na potiahnutie 10 000 kusov tabliet s hmotnosťou 100 mg je potrebné 4,8 kg uvedenej poťahovej suspenzie.

Výroba talbetových jadier:

Moxonidin sa zmieša s laktózou, výsledná zmes sa premáča roztokom spojiva povidonu vo vode a dobre sa prehnetie. Získaný produkt sa rozprestrie na lístky a suší sa pri teplote asi 50 °C až do obsahu vlhkosti maximálne 0,5 %. Usušený produkt potom prechádza sitom 0,75 mm (zariadenie Frewitt). Po zmiešaní získaného granulátu s crospovidonom a magneziumstearátom sa lisujú tablety s hmotnosťou 100 mg, pričom každá tableta obsahuje 0,2 mg účinnej látky.

Výroba poťahovacej suspenzie:

Hydroxyproplymetylcelulóza a polyetylénglykol 6000 sa rozpustia v časti vody. K tomuto roztoku sa potom pri miešaní pridá suspenzia talku, oxidu titaničitého a oxidu železitého v zostatkovom množstve vody. Získaná suspenzia sa potom pri miernom miešaní zriedi 30 %-nou vodnou disperziou etylcelulózy.

Potiahnutie tabliet filmom:

Suspenzia na poťahovanie tabliet je na tabletové jadrá nastrekovaná v špeciálnej aparatúre, kde teplý vzduch s teplotou 75 °C ohrieva tabletové jadrá na teplotu asi 45 °C. Nakoniec sa filmom potiahnuté tablety sušia 16 hodín pri teplote asi 45 °C.

Priemyselná využiteľnosť

Moxonidin a jeho fyziologicky znesiteľné adičné soli kyselín podľa vynálezu sa používajú na výrobu farmaceutických prostriedkov, ktoré sú vhodné na liečenie porúch látkovej výmeny, ktoré môžu viesť k hyperglykémii.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Použitie 4-chlór-5-[(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)-amino]-6-metoxy-2-metylpyriniidínu všeobecného vzorca a jeho fyziologicky prijateľný kyslých adičných solí na prípravu farmaceutických prostriedkov na liečenie hyperglykémie.