DE2849537C2 - Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yl)-aminopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

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Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man S-Alkylisothiuroniumsalze der allgemeinen Formel Il
R1 NH
R3—/ ~\— NH- C HX
RJ S-R5 (Π) jo
in der R1, R1 und R1 die obengenannte Bedeutung haben und R5 eine Alkylgruppe, vorzugsweise die Me'Jiylgruppe und X ein Halogenatom bedeutet, mit Äthylendiamin umsetzt und den Imidazolinrest. wenn R4 eine Acylgruppe gemäß Anspruch 1 bedeutet, entsprechend acyliert.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 5-Aminopyrimidine der allgemeinen Formel (III)
(HD
in der R', Ra und R1 die obengenannte Bedeutung haben, mit l-Acylimidazolidin-2-onen der allgemeinen Formel (IV)
rN\
V=o
(IV)
in der R6 eine aliphatlsehe oder aromatische Acylgruppe gemäß R4 In Anspruch I bedeutet, zu entsprechenden 1 -Acylimidazollnylamlnopyrimidlnen umsetzt und gegebenenfalls die Acylgruppe zur Herstellung der Verbindungen. In denen R4 ein Wassersioffatnm Ist, abspaltet. fi
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemalt Anspruch I. in denen R* ein Wasserstoffatom ist. dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Verbindungen, in denen R4 ein Acylrest ist, mit anorganischen oder organischen Sauren, starken oder schwachen Basen oder aliphatischen Alkoholen zur Abspaltung des Acylresis behandelt.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, bei denen mindestens einer der Substiiuenten R1. R2 oder R1 eine Alkoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen gemäß Anspruch 1, die mindestens einen Halogenrest besitzen, mit entsprechenden Alkoholen oder Alkalialkoholaten bei Temperaturen von 0° C bis zur Siedetemperatur des Alkohols umsetzt und auf diese Weise einen oder mehrere der Halogensubstituenien durch Alkoxygruppen ersetzt.
6. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es eine oder mehrere der Verbindungen gemäß Anspruch I oder deren verträgliche Sarze und gegebenenfalls übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel enthält.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte 5-(2-Imidazolin-2-yI)-aminopyrimidine Jer allgemeinen Formel (I)
NH
R4
(0
in der R1, R' und R1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R1 bzw. R2 nicht Wasserstoff ist und R4 ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeutet, deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
Die erfindungsgemäßen Substanzen und ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalzc besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Insbesondere zeichnen sie sich durch eine blutdrucksenkende Wirkung aus. Sie erzeugen nach peroraler Applikation im Dosisbereich von 1 bis 30 mg/kg an renal und spontan hypertensiven Ratten eine lang anhaltende Blutdrucksenkung. Die Dosierung beim Menschen beträgt etwa I bis 10 mg pro Tag. Bevorzugt werden Verbindungen, die mindestens In 4- bzw. 6-Stellung des Pyrlmldinrests substituiert sind.
Die pharmakoiogischen Versuchsergebnisse zeigen, daß die beanspruchten Verbindungen Im Vergleich zu Clonidin drei unerwünschte Nebenwirkungen nicht oder in wesentlich geringerem Ausmaß aufweisen, die Rebound-Hypertonie, die Sedation und die Hlstamin-Hj-Rezeptor-Erregung.
Es wurden die folgenden Verbindungen für diese Versuche herangezogen:
Substanz
Λ 4-Chlor-6-methoxy-2-meihyl-5-(2-inildazolln-2-
yl)-aminopyr!midln (Hydrochlorld)
13 2-C'hlor-4-niethoxy-6-methyl-5-(2-imida7olin-2-
yl)-amlnopyrimldln (Hydrochlorld)
C 4.f)-Dimethox>-2-mcthyl-5-(2-lniidazolln-2-yl)-
amlnopyrlmldln
D 2,4-Dlmethyl-6-meihoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-
aminopyrimidin
E 4-Ch|or-6-methoxy-2-n-propyI-5-(2-imidazolin-2-
yl)-aminopyrimidin
1. Zum Nachweis der als Rebound-Hypertonie hekannten Absetzsymptomatik wurden Versuche an renalen Hochdruckratten durchgeführt. Clonidin wurde dabei in einer Konzentration von 6 ppm über das Trinkwasser 6 Wochen lang verabreicht. In gleicher Weise, aber in der viel höheren Konzentration von 50 ppm wurde die Substanz A den Tieren zur Verfügung gestellt. Durch den Versuchsaufbau und regelmäßige Kontrollen wurde sichergestellt, daß alle Tiere jeweils entsprechende Dosen aufnahmen. Nach Entzug von Clonidin aus dem Trinkwasser erhöhte sich der arterielle Blutdruck innerhalb von 24 Stunden um 93 mbar (70 mm Hg) während nach Absetzen der Substanz A der Blutdruck nach 24 Stunden nur um 33 mbar (25 mm Hg) stieg und erst nach drei Tagen wieder den Ausgangswert erreicht hatte.
2. Die Einschränkung der Motilität von Mäusen diente als Maßslab für die Erfassung der sedierenden Eigenschaften. Jede Prüfsubstanz wurde subcutan in 5 aufsteigenden Dosen an Gruppen von je 5 Mäusen verabreicht und die sedative Wirkung in der
4. Stunde nach Substanzgabe ermittelt. Dazu wurde jeweils ein Tier in ein Magnetfeld gebracht und jede Bewegung von Körper und Gliedmaßen als elektrischer Impuls erfr.'U.
In der folgenden Tabelle I wird tl'i mittlere sicher sedierende Dosis (ED50) und zusätzlich diejenige Dosis angegeben, die noch keine Sedation bewirkt. Aus dem Versuchsbericht ist ersichtlich, daß Clonidin schon in geringen Dosen von 0,1 mg/kg zu einer deutlichen Motilitätshemmung führt. Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, sind für diese Hemmung wesentlich höhere Dosen (ED50) der Verbindungen A bis E nötig, die ausnahmslos weit über der zur Erzielung einer ausreichenden Blutdrucksenkung erforderlichen Dosis liegen.
Tabelle 1
Sedation an Mäusen bis 3 mg/kg keine Sedation
Substanz ED50
(mg/kg)
S. C. 		bis 3 mg/kg keine Sedation
A 7,5 bis 30 mg/kg keine Sedation
B 30 bis 3 mg/kg keine Sedation
C - bis 3 mg/kg keine Sedation
D 15 Motilitätshemmung
0.1 mg/kg		 bei
E 10
Clonidin 0,3
50
55
Die Hlstamln-Hj-Rezeptor-Erregung wurde am lsoliertcn Papillarmuskcl von Meerschweinchen nachgewiesen (A. Czongrady. W. Kobinger, Archives of Pharmacology 283 (1974). 123^128). Die Substanzen wurden der Biidflü.ssigkcit zugesetzt und jeweils an 12 isolierten Herzmuskeln hinsichtlich der hlstanilnerL'cn Zunahme der Kontraktionskraft untersucht. Die mittlere effektive Konzentration (HC<n) lsi In der folgenden Tahellc 2 angegeben. Clonidin wirkt fast so stark wie der selektive Hi-Agonisl 4-Methylhistamin. Die Substanzen A bis E dagegen zeigen nur geringfügige oder gar keine Hi-Rezeptorstimulation und sind daher im Vergleich zu Clonidin von höherer Selektivität in bezug auf die blutdrucksenkende Wirkung.
Tabelle 2 Histamin-H2-Erregung EC50 X ΙΟ-4 Μ x ΙΟ"7 Μ EITekt
Substanz 3,2 ΙΟ"3 Μ kein Effekt
A bis ΙΟ"3 Μ kein
B bis : ΙΟ"3 Μ EITekt
C 1 x ΙΟ"3 Μ kein
O bis 1,05 x ΙΟ"5 Μ
E 6,5
Clonidin
Histamin
Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze, gegebenenfalls mit geeigneten festen oder flüssigen pharmakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt, zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Tabletten oder Liquida, verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sind beispielsweise Milchzucker (Lactose), Gelatine, Maisstärke, Stearinsäure, Äthanol, Propylenglykol, Äther des Tetrahydrofurfurylalkohols und Wasser.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können nach folgendem Verfahren hergestellt werden:
a) Durch Umsetzung der entsprechenden S-Alkylisothiuronium-Salzc der allgemeinen Formel (II)
NH
NH-
HX
S-R5 (Π)
45 In der R1, R2, R', Rs und X die obengenannte Bedeutung haben mit Äthylendiamin in an sich bekannter Weise. Diese Umsetzung kann beispielsweise durch mehrstündiges Erhitzen der beiden Komponenten in Lösungsmitlein wie Alkoholen, vorzugsweise Methanol, erfolgen. Bevorzugt werden S-Methylisothiuroniumsalze.
Die iuf diese Weise erhältlichen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R* ein Wasserstoffatom bedeutet, können in üblicher Weise zur Einführung des Substituenten R4 mit einem Acyllerungsmlttel umgesetzt werden und man erhält die neuen Imidazolin-1-acylderivate. Als Acyllerungsmittel können Säureanhydride und Säurechloride in Gegenwart von Basen wie z. B. Pyridin verwendet werden. Auf diese Weise lassen sich beispielsweise Formyl-, Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppen einführen, die auch einen aromatischen Substituenlcn wie die Phenylgruppe besitzen können. Bevorzugt wird die Acetylgruppe.
Die Aiisgangsverblnclungcn der allgemeinen Formel (II) werden nach üblichen Verfahren aus entsprechenden bekannten 5-Amlnopyrlmidin-Derlvatcn der allgemeinen Formel (III) hergestellt, in der R1, R' und R1 die obengenannte Bedeutung haben:
Die Verbindungen der Formel (III) können mit Benzoylisothiocyanat, das aus Ammoniumthiocyanai und Benzoylchlorid erhältlich ist, zu den entsprechenden Benzoylthioharnstoffen umgesetzt und diese zu den PyrimidylthioharnstofTen der Formel (V), in der R1. RJ und R! die obengenannte Bedeutung haben, hydrolysiert werden:
Die Verbindungen der Formel (V) können dann vorzugsweise mit Methyljodid oder anderen Methylierungsreagenzien zu den bevorzugten S-Methylisothiuroniumsalzen der Formel (II) umgesetzt werden.
Die Bildung der Pyrimidyl-benzoylthioharnstoffe erfolgt zweckmäßigerweise aus Ammoniumthiocyanat. Benzoylchlorid und dem Aminopyrimidin in einem Lösungsmittel unter Erwärmung, und zwar vorzugsweise in siedendem Aceton. Die erhaltenen Thioharnstoffderivate werden dann zur Abspaltung des Benzoylrests beispielsweise in Gegenwart von Basen gegebenenfalls unter Erwärmung hydrolysiert. Gui geeignet ist verdünnte Natronlauge. Die auf diese Weise gewonnenen substituierten Pyrimidyl-Thiohamstoffe werden anschließend 7. B. in Aceton suspendiert und mit Melhylierungsmitteln, vorzugsweise Methyljodid, in das Isothiuroniumjodid überführt. Vorzugsweise erfolgt die Reaktion in siedendem Aceton.
Die erfind'jngsgemäßen Verbindungen sind auch nach folgendem Verfahren erhältlich:
b) Durch Umsetzung von 5-Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel (III)
R1
R3
NH2
(HI)
N=<
in der R1, R2 und RJ die obengenannte Bedeutung haben, mit l-AcylimidazoIidin-2-onen der allgemeinen Formel (IV)
10
(IV)
R6
in der R* eine aliphatischc oder aromatische Acylgruppe bedeutet. Geeignete Acylreste R". die zu solchen erfindungsgemäßen Verbindungen führen, in denen R denselben Substltuenten cJantellt, sind bei Verfahren al für R4 angegeben.
15
20
30
45
50
55
60 Die Reaktion wird in Gegenwart von Phusphoroxidtrichlorid bei Temperaturen von 20" C bis zur Siedetemperatur des Phosphoroxidlrichlorids durchgeführt. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 3 und 70 Stunden. Vorzugsweise verwendet man einen Überschuß des Phosphoroxidtrichlorids, das dann gleichzeitig als Lösungsmittel dient. Es können aber auch inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Wird das Phosphoroxidtrichlorid allein eingesetzt, sind Reaktionszeiten von etwa 50 Stunden und Temperaturen von etwa 50' C günstig. Das Umsetzungsprodukt wird nach Entfernen des überschüssigen Phosphoroxidtrichlorids mit Wasser oder in wäßrigem alkalischem Medium, beispielsweise Natriumcarbonatlösung oder Natronlauge, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, in die erfindungsgemäßen Acylderivate überführt.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R4 ein Wassersioffatom ist, läßt sich die Acylgruppe sowohl mit Mineralsäuren und organischen Sauren, wie Essigsäure, als auch mit alkalischen Reaganzien wie Natronlauge, Natriumcarbonat, Alkalialkoholaten oder Aminen, abspalten. Es ist auch möglich, die Acetylgruppe besonders schonend durch Erwärmen mit Wasser oder aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise Methanol, zu entfernen.
Flaljgensubstituenten des Pyrimidinrests der neuen Verbindungen lassen sich mit Alkoholen oder Alkoholaten bei Temperaturen zwischen 0° C bis zur Siedetemperatur des Alkohols in Alkoxygruppen umwandeln. Dabei können je nach Art der Reaktionsbeuingungen entweder ein oder auch mehrere Halogenatome gegen die entsprechende Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgetauscht werden. Gleichzeitig Ist eine Abspaltung der Acylgruppe möglich. Bevorzugt führt man die Umsetzung mit Alkoholen oder verdünnten Alkoholatlösungen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durch. Gut geeignete Alkohole sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol und Äthanol.
Vorzugsweise können auf diese Weise Verbindungen der Formel (I), in denen R1 ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Alkoxygruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, R; ein Wasserstoffatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und K4 ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel (I) als Ausgangsverbindungen verwendet werden, in denen R' ein Halogen- oder Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Halogenatom. R' ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkylgruppe mil I bis 4 Kohlenstoffatomen und W* eine Acylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung:
Beispiel 1 4,6-Dlmethoxy-5-(2-tmidazolin-2-yl)-amlnopyrlmidin
In eine Lösunp. von 12,9 g Ammoniumthiocyanat in 120 ml absolutem Aceton läßt man zunächst 25,3 g Ben-/oylehlorid langsam /ulropfen, erhitzt 5 Minuten unter Rückfluß und tropft dann noch 27 g 5-Amino-4.6-dimethoxypyrimidln gelöst In 50 ml Aceton hinzu. Man kocht eine Stunde lang weiter unter Rückfluß, läßt abkühici· und !rä"t das Gemisch In 1.5 1 Vr'a.^er ε!η Anschließend wird mit Chloroform extrahiert über Magnesiumsulfat getrocknet, das Chloroform abdesillllert. der Rückstand mit Äther verrieben und abgesaugt.
A.isheute: 34 g (6! ·, ι N-Ben/n>l-N'-<4.(>-dimelho\> -5-pyrimidyD-thioharnstolf. Schmp. i '3 C.
34 g des N-HeniOylthioharnstiills werden in 30 ml IH igcr NaOH 5 Minuten gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit kon/. Hfl angesäuert und mit 15" iger wäßriger NHi-l.iisung auf pH 9 eingestellt Die ausfallenden Krislalle werden abgesaugt und mit Wasser gewaschen Is werden 16 g (7O I N-(4.6-Dimethnxy-5-pyrimid> I !-thioharnstoff erhalten. Sehmp. 210 C.
16 ι; dieses Thloharnslol'f-Derivats werden in 3 1 Acc- in ton suspendiert und mit 25.5 g Mclhyljodid versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rücklluß erhitzt Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält 20g (75··.) N-(4.6-Dimethoxy-5-p\,-imid>l)-S-methyliso- r> thiuroniumjodid. Schmp. 215 C.
Fine Lösung von 10.7 g des erhaltenen Isolhiuroniumjodids in 50 ml Methanol wird in eine siedende Lösung von 3.5 g AihyienuiaiiiiM in i0 mi Methanol geiropit Dann wird das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rück- .m lluß erhitzt. Beim Abkühlen scheiden sich Kristalle ah Man saugt ab. nimmt den Rückstand in Wasser auf. stellt mit Alkali auf pll I 2 ein und extrahiert mit Chloroform Danach wird die organische Phase getrocknet und eingeengt. Man erhält 3.1 g (46" ) 4.6-Dimetho\y-5-(2- _>i imida/olin-2-yH-aminopyrimidin. Schmp 230' C.
H e ι s ρ i e I 2
4.6-Diätho\y-5-(2-imidazolin-2->D-ammopyrimidin
Analog Beispiel I wird aus 5-Amino-4.6-diatho\>p\rimidin über N-Benzoyl-N"-'4.6-diathi)xy-5-pyrimidyl ithioharnstolf (Schmp. 162 C) N-(4.6-Diäthox\-5-p\rimid>I(-thioharnstoff (Schmp 212'C) erhalten. Dieser i> wird zum N-i4.6-Diäihoxy-5-pyrimidyh-S-meth\l-isothiuroniumjodid (Schmp. 153 C) methylieri und liefert mit .Ethylendiamin 4.6-Diäthoxy-5-(2-imiuazolin-2-yl laminopyrimidin. Schmp. 176-177 C
Beispiel 3
2.4-Dimethoxy-5-(2-imida7olin-2-yl)-aminopyrimidin
Analog Beispiel 1 v.ird aus S-Amino^.^-dimethoxypy- 4-rimid;n über N-Benzoyl-N'-(2.4-dimethoxy-5-pyrimidyl)-thioharnstoff iSchmp 182"C) N-(2.4-Dimethoxy-5-pyrimidyD-thioharnstoff (Schmp. 175" C) erhalten. Dessen Methylierung liefert N-(2.4-Dimethoxy-5-pvrimidyI)-S-methyl-isothiuroniumjodid (Schmp. 166"C). welches y mit Athylendiamin 2.(-Dimethoxy-5-(2-imidazolin-2-yliaminopyrimidin ergibt. Schmp 194-195 C.
Beispiel 4
4.6-Dichlor-2-methyl-5-/l-acetyl-2-imidazolin-2-y]iaminopyrimidin
20 g 5-Amino-4.6-dichlor-2-methylpyrimidin. 15 g 1-Acetyi-2-imidazolidin-2-on und 200 ml Phosphoroxidtrichlorid werden 48 Stunden bei 5f/ C gerührt. Das überschüssige Phosphoroxidtrichlorid wird im Vakuum abdesiiiliert. Der Rückstand wird dann in Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonat neutralisiert Anschließend extrahiert man mit Chloroform, dampft die Chloroforrniosufig ein und kristallisiert den Rückstand aus 700 ml Methano!-Essigester (1 : 1) um und erhält 16.5 g (5Λ ·-.) 4.6-Dichlor-2-methyi-5-(i-aceiyl-2-imidazolin-2-ylj-aminopyrimidin. Schmp. 257C C.
Beispiel 5
4-Chlor-6-methoxy-2-nietliyl-5-(2-imidazolin-2->llaminopyrimiilin
10.11 g 4.()-l)ichlor-2-nielhyl-5-(l-acelyl-2-imlda/olin-2- \li-aminopvrimidin werden in 400 ml Methanol 48 Stunden unter Rücklluß gekocht Danach wird eingeengt und der Rückstand mit warmem Tetrahydrofuran verrieben. Die Krislalle werden aus Isopropanol/Alher umkristallisiert. Man erhält 6.4 g (80". ) 4-Chlor-6-methoxy-2-met Ii > I-5 -( 2-iinida/olin-2->l)-aiiiinopyrimidiii als
I Ivdmchlnrid. Sehn ν I89'C. Schmp der Hase: 2I7--2I9 C (/ers.l 1II NMR-Spcktrum in DMSO-dk. ή-Werte in ppm: 2.5} (s. CH1). 3.65 (s. N-CH,-Cl I,-N). 3.98 (s. OCH1). 8.66 (zweimal NII. deuterlerbar).
Beispiel 6
4-Chlor-f)-äthoxy-2-melhyl-5-(2-lniida/olin-2-vllaminopwimidin
3.0 g 4.6-Dichlor-2-methyl-5-(l-ace(>1-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin werden bei Raumtemperatur in eine Lösung von 0.5 g Natrium in IO ml Äthanol eingetragen. Anschließend erwärmt man 30 Minuten auf 75" C. filtriert, engt das Filtrat ein. gibt den Rückstand auf Fiswasser und saugt die Kristalle ah. Nach l.'mkristallisation aus Nitnmiethan erhält man 1.2 g (45") 4-Chlor-6-äthoxy-2-n..thyl-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin. Schmp. 221 C.
H e i s ρ i e I 7
4.6-I)ichlor-5-( 1 -acet\ l-2-imidazolin-2-yD-aminopyrimldin
15.0 g i-Aniino^.o-dlchlor-pyrimldln. 13.8 g 1-Acetyl-2-imida/olidin-2-on und 460 ml Phosphoroxidtrichlorid werden 12 Stunden bei 50 C gerührt. Das überschüssige Phosphnroxidtrichlorid wird im Vakuum abdestilliert Der Rückstand wird dann in Eiswasser gegeben und mit Kaliumcarbonat neutralisiert. Anschließend extrahiert man mit Chloroform, dampft die Chloroformlösung ein und kristallisiert den Rückstand aus Nilromethan um. Man erhält 4.6-Dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin, Schmp. 221" C.
Beispiel 8 4.6-Dichlor-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin
4.0 g 4.6-Dichlor-5-(l-acetyl-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin werden in 80 ml 50%iger Essigsäure 2 Tige lang bei 60= C gehalten. Danach dampft man ein. nimmt den Rückstand in Wasser auf und e:»irahiert mit Chloroform, wobei Ausgangsmaterial und Nebenprodukte abgetrennt werden. Anschließend wird die wäßrige Phase alkalisiert und das Reaktionsprodukt mit Chloroform extrahiert. Man dampft ein und erhält 1,4 g (4K) 4.6-Dichlor-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin. Schmp. 197-198-C.
Beispiel 9
4-Chlor-6-methoxy-5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidin
3.5 g 4.6-Dichlor-5-(l-acetyi-2-imidazolin-2-yl)-aminopyrirnidin werden in 3Om! !%ige Natriummethylat-Lösung gegeben. Nach 3 Stunden wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus Nitromethan umkristallisiert. Man erhält 2.1 g 4-Chlor-6-methoxy-5-
10
(2-lnililii/olin-2-\l)-;imin(iii>rinililiii. Schnip. 212 C. (I) dargestellt, die in Inluendcr l.i'-'lle /usnmmenijcialll
Wie in den \oruenannten lieispieleii beschrieben, wur- sind IAc = Acetyl):
den die Verhlnclungen Kt his 20 der allgemeinen lormel
Tabelle 3
Heisp.
Nr.		 K1 K- R1 K1 S c Ii πι ρ. Darstellung
uniting
Beispiel
Kl Cl Il Cl Al l')2 4
11 Cl Il Cl ii 222 5
12 CH3 cn, cn, Al 195 4
13 CH3 cn., CH3 ii 237 9
14 Cl CH3 Cl Ac 252 4
15 Cl CII3 Cl Il 240
(Zers.)		 9
IO OCIl3 til., LI H 7
17 OCH3 cn, OCH3 Il 220
18 OCH3 OCII3 cn, Il 241
(Zcrs.)
19 CH3 OCII3 CII3 Al 180
20 Ch, OCII, CII3 ii 216

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Substituierte 5-(2-Imiuazolin-2-yl)-aminopyrimidine der allgemeinen Formel (I)
    (D
    IO
    in der R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkoxy- oder Alkylgruppe mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R1 bzw. R2 nicht Wasserstoff ist und R* ein Wasserstoffatom oder eine aliphatische oder aromatische Acylgruppe bedeutet sowie deren physiologisch vertragliehe Säureadditionssalze.
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AT0727079A AT374197B (de) 1978-11-15 1979-11-14 Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidinen und deren saeureadditionssalzen
BE0/198116A BE880042A (fr) 1978-11-15 1979-11-14 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidines substituees et leur procede de preparation.
DK481879A DK150142C (da) 1978-11-15 1979-11-14 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner eller syreadditionssalte deraf
SE7909392A SE440079B (sv) 1978-11-15 1979-11-14 Substituerade 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidiner och farmaceutisk komposition
CA000339844A CA1138454A (en) 1978-11-15 1979-11-14 Substituted 5-(2-imidazoline-2-yl)- aminopyrimidines and method for their production
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IT27284/79A IT1127225B (it) 1978-11-15 1979-11-14 5-(2-imidazolin-2-il)-aminopirimidine sostituite e processo per la loro preparazione
GB7939460A GB2039275B (en) 1978-11-15 1979-11-14 Therapeutically useful 5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidines
ZA00796148A ZA796148B (en) 1978-11-15 1979-11-15 Substituted5-(2-imidazolin-2-yl)-aminopyrimidines
AU52873/79A AU541305B1 (en) 1978-11-15 1979-11-15 Derivatives of 5-(2-imidazoline-2-yl)-amino pyrimidines
JP14717779A JPS5592383A (en) 1978-11-15 1979-11-15 Novel substituted 55*22imidazolinee22yl** aminopyrimidine*its manufacture and its use as drug
FR7928169A FR2441625A1 (fr) 1978-11-15 1979-11-15 (d2-imidazolinyl-2 amino)-5 pyrimidines, procede pour les preparer, et medicaments qui en contiennent
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3016767A1 (de) * 1980-04-30 1981-11-05 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Pyrimidylthioharnstoffe, diese enthaltende arzneimittel und deren verwendung
DE3423293C2 (de) * 1984-06-23 1995-08-24 Lohmann Therapie Syst Lts Selbstklebendes Pflaster
DE3423328A1 (de) * 1984-06-23 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Selbstklebendes pflaster
DE4423177A1 (de) * 1994-07-01 1996-01-04 Kali Chemie Pharma Gmbh Antihyperglykämisch wirksame Arzneimittel
DE19911371A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Solvay Pharm Gmbh Arzneimittel zur Behandlung von funktionellen Störungen und Erkrankungen der unteren Darmwege, insbesondere von damit einhergehenden abdominalen visceralen Schmerzen
EP1517688A2 (de) 2002-06-19 2005-03-30 Solvay Pharmaceuticals GmbH Arzneimittel zur behandlung von eine inhibition oder aktivitätsverminderung von ph-wert-regulierenden bikarbonat-transporter-proteinen erfordernden erkrangungen
EP1981498A2 (de) * 2006-01-27 2008-10-22 F. Hoffmann-la Roche AG Verwendung von 2-imidazolen zur behandlung von leiden des zentralen nervensystems
EP1982983B1 (de) * 2006-06-26 2011-08-17 Chemagis Ltd. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Moxonidin
MX2009008255A (es) 2007-02-02 2009-08-12 Hoffmann La Roche Nuevas 2-aminooxazolinas como ligandos taar1.
KR101222412B1 (ko) 2007-02-15 2013-01-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
US8354441B2 (en) 2009-11-11 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Oxazoline derivatives
US9452980B2 (en) 2009-12-22 2016-09-27 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted benzamides
DE102012215896A1 (de) 2012-09-07 2014-03-13 Wörwag Pharma GmbH & Co.KG Moxonidinsynthese mit Hilfe organischer Basen
EP2738165B1 (de) 2012-12-03 2016-10-12 WÖRWAG PHARMA GmbH & Co. KG Verfahren mittels Phasentransferkatalyse
EP2765131B1 (de) 2013-02-08 2016-11-23 Arevipharma GmbH Verfahren zur Herstellung von Moxonidin
JP6814814B2 (ja) 2016-03-17 2021-01-20 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｔａａｒのアゴニストとしての活性を有する５−エチル−４−メチル−ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体
EP4243826A1 (de) * 2020-11-12 2023-09-20 3Z Ehf Neue behandlungen von aufmerksamkeitsdefizit-/hyperaktivitätsstörungen

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE754832A (fr) * 1969-08-14 1971-02-15 Beecham Group Ltd Iminazolines
BE503170A (de) * 1975-09-02

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