DE2218220A1 - 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen - Google Patents

2.4-Diamino-5-benzylpyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen

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DE2218220A1
DE2218220A1 DE19722218220 DE2218220A DE2218220A1 DE 2218220 A1 DE2218220 A1 DE 2218220A1 DE 19722218220 DE19722218220 DE 19722218220 DE 2218220 A DE2218220 A DE 2218220A DE 2218220 A1 DE2218220 A1 DE 2218220A1
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Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O. MAUERKIRCHERSTR. 4S
Dr. Berg Dipl.-Ing. Stopf, 8 München 80, MauerkircherstroBe 45 ·
Ihr Zeichen Ihr Schreiben Unser Zeichen Datum | '§·, ftpTj]
Anwaltsakte 22 267
Be/Sch
The Wellcome Foundation Limited London/England
"2.4~Dianiinp-5-benzylpyriraidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen
Zubereitung en"
Diese Erfindung betrifft 2.4--Diamino-5-kenzylpyrimidine und im besonderen solche Verbindungen, die Wirk&suikoit gegen Malaria und/oder antibakterielle Aktivität aufweisen.
B 241 ' ~2~
209845/1243
(0611) 48 82 72 (58 82 72) 48 70 43 (98 70 43) 48 3310 (98 3310) Telegrammei BERGSTAPFPATENT Manchen TELEX OS 24 SiO BERG d Banki Bayerische Vereinsbank MOnchon 453100 Postichecks Mönchen <53 43
-bisher wurde im allgemeinen angenommen, daß die 2.4-iiiamino-5-benzylpyrimidine Wirksamkeit gegen halaria nur dann aufweisen, wenn Elektronen-abziehende üubstituenten in den p- und/oder ra-ötellungen vorhanden sind und wenn die 6-ötellung im Pyrimidinring durch eine niedere Alkyigruppe substituiert ist (siehe iioth u.a., Journal of Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, oeite 110$, 1962). Beispielsweise hat 2.4~Diamino-5-(4—chlorbenzyl)-ö-methylpyrimidin beträchtlich erhöhte Wirksamkeit gegenüber halaria gegenüber dem nicht substituierten 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidin.
Weiterhin wurde festgestellt, daß die antibakterielle Wirksamkeit maximal ist bei 2J.4-Diamino-5-benzyl-6-unsubstituierten Pyrimidinen, die ausschließlich Alkoxysubstituenten in den 3.4- und 3.4.5-üteilungen des üenzolrings aufweisen, i'rimethoprim, 2.4-Diamino--5-(3.4-.>-trimethoxybenzyD-pyrimidin (siehe U.S.-Patentschrift 2 909 522) sind besonders hervorzuheben. Im Gegensatz dazu war das 3.4—Diäthoxyanaloge weniger wirksam als l'rimethoprim und das 3·4—Dimethoxyhomologe(Diaveridin) (siehe J. Med.Pharm. uhem. oben, deite 1118, besonders Tabelle IX).
Es wurde nunmehr gefunden, daß 2Λ-Diamino-5-(3.4.5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin unerwartet überlegene antibakterielle und gegen Malaria gerichtete Eigenschaften aufweist *.
209845/1243
_ 3 —
Die vorliegende Erfindung betrifft demgemäß diese Verbindung und in weiterer Hinsicht ein Verfahren zur Herstellung der 3.4-«5-T:riäfchoxyverbindung, wozu man Guanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (I)
EtO
CN ·
EtO . , (Ι)
worin entweder
(a) X und Y1 wenn sie miteinander verbunden sind, eine zusätzliche Bindung darstellen, wenn Z
(1) die NR R -Gruppe ist, die eine aliphatische,
heterocyclische oder aromatische Aminogruppe ist,
1 2
worin die Reste R und R nicht beide Wasserstoff sein können, oder
(2) eine Älkoxygruppe ist, oder
(b) X ein Wasserst off atom ist,, wenn Y und Z beide Alkoxygruppen mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen sind.
Λ 2
Die Gruppe NR R ist vorzugsweise eine sekundäre Anilxnogruppe oder eine Morpholinogruppe. Die Alkoxygruppe ist vorzugsweise eine Methoxygruppe. Solche Verfahren sind
209845/1243
in den gleichzeitig anhängigen Britischen Patentanmeldungen 11908/69 und 25982/70 und ebenso in den U.S.-Patentanmeldungen 16605 und 16606, beide vom 4.3.1970 und in den Britischen Patentanmeldungen 957 797 und 1 142 654 beschrieben.
Beispielweise wird die Reaktion mit Guanidin zweckmäßigerweise in einem Niedrigalkanollösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen in Gegenwart einer Base durchgeführt. Es wird besonders bevorzugt, daß die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische durchgeführt wird, wobei Jedoch brauchbare Reaktionsgeschwindigkeiten auch bei Temperaturen bis Zimmertemperatur erhalten wurden. Es wurde festgestellt, daß die Reaktion mit Guanidin der Verbindungen der Formel (1), worin X und Ϊ, wenn sie miteinander verbunden sind, eine zusätzliche Bindung darstellen und worin
1 2
Z die Gruppe NR R ist, ohne eine Base durchgeführt werden kann, wenn das Guanidin in Form des Carbonate in einem polaren nicht protonischen Lösungsmittel, zum Beispiel JJimethylsulfoxid oder iHexamethylphosphoramid, verwendet wird. Das Guanidin wird jedoch normalerweise aus einem üalz, zum Beispiel dem Hydrochlorid, durch Zugabe einer Base gebildet.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1),
209845/1243
221822Q
worin X und Y miteinander unter Bildung einer zusätz-
i 2 liehen Bindung verbunden sind und worin Z die Gruppe NR R
ist, wird in der Weise durchgeführt, daß man (a) ein substituiertes Benzoat der Formel (II)
• ^ ■- β
EtO
Bto'
worin R^ eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit A bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit Bimethylsulfoxid oder Dimethylsulfon unter stark basischen Bedingungen umsetzt,
(b) die -C=O-Gruppe in dem Produkt zu einer -CHOH-Gruppe reduziert und dann
(c) das hydrierte Produkt mit einem substituierten Propionitril der Formel (III)
ClI CK ,
2 / - (HI),
,^.«2— '—' M
R"
Λ P
worin die Reste R und R die oben bei der Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
209845/1243
Irgendeine Base, die stark genug ist, das Methylsulfinyl- oder toethylsulfonylcarbanion in ausreichender Henge zu bilden, ist für die Stufe (a) des voraus angegebenen Keaktionsablaufs geeignet, Vorzugsweise wird die stufe (a) in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei die Base als Natriumamid oder Natriumhydrid zugeführt wird, aus der Ammoniak oder Wasserstoff unter vollständiger Umwandlung zu den oben erwähnten Anionen freigesetzt wird.
Die Reduktion der Garbonylgruppe in der Stufe (b) kann zweckmäßigerweise unter Verwendung eines Keduzierungsmittels, das in Lösung, d.h. in einem homogenen system reagiert, bewirkt werden. Zweckmäßigerweise können Komplexhydride, wie von Bor oder Aluminium, verwendet werden, beispielsweise in Form eines geeigneten Alkalimetalls, zum Beispiel Natrium- oder Lithiumsalzes. Die £>tufe (c) wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base durchgeführt, die wünschenswerterweise ein Hydroxid- oder Alkoxid-, beispielsweise Methoxid- oder tertiäres Butoxidion oder das Wethylsulfinylcarbanion in einem Dimethylsulfoxidraediura ist. Das Lösungsmittel ist ein polares nicht wäßriges Lösungsmittel, das mit beiden Keaktionspartnern verträglich ist und sie zur Lösung bringt. Es kann ein Alkanol, beispielsweise Methanol oder Äthanol, sein, ist aber vorzugsweise ein polares nicht protonisches Lösungsmittel wie Diraethylsulfoxid, N.N-Dimethylacetamid oder Hexamethylphosphoramid.
-7-
2098A5/1243
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin X und Y miteinander unter Bildung einer zusätzlichen Bindung verbunden sind und Z eine
NR R -Gruppe ist, besteht darin, daß man ein entsprechendes Benzaldehyd der allgemeinen Formel (IV)
EtO
EtO (I )>—-(/ (IV)
EtO
mit einer Verbindung der Formel (III), wie oben definiert, in Gegenwart einer Base in einem polaren nicht protonischen Lösungsmittel, das mit beiden Reaktionspartnern verträglich ist und sie löst, umsetzt.
Zu polaren nicht protonischen Lösungsmitteln, die für diesen Zweck geeignet sind, gehören Hexamethylphosphoramid und N.N-Dimethylacetatnid, wobei jedoch die besten Ergebnisse mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel erhalten werden.
Zu Basen, die für die Reaktion verwendet warden können, gehören die Hydroxide, die Alkoxide, beispielsweise Methoxid oder tertiäres Butoxid, und das Methylsulfinylcarbanion, das in Verbindung mit einem geeigneten Cation verwendet wird, wie ein Alkalimetall (zum Beispiel Natrium
-8-209845/1243
-β
οά er Kalium).
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X und Y, wenn sie miteinander verbunden sind, eine zusätzliche Bindung bilden und Z eine
NR R -Gruppe ist, besteht darin, daß man ein ß-Hydroxy-abenzylacrylnitril der Formel (V)
(V)
OEt ι
OEt
Λ 2 1 2 mit einem Amin der Formel HIiR R , worin R und R die vorausgehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, sollte es ein nicht wäßriges Lösungsmittel, wie Benzol oder ein Alkanol, zum Beispiel Äthanol, sein. Es wurde als geeignet befunden, die Reaktion bei erhöhten Temperaturen, im besonderen bei Rückflußtemperaturen, durchzuführen. Solche ß-Hydroxyderivate können zweckmaßigerweise durch Säurehydrolyee der weniger bevorzugten entsprechenden ß-Aminοderivate erhalten werden.
-9-
20984S/1243
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin X und Y eine zusätzliche Bindung
a 2
bilden und Z eine NR R -Gruppe, die eine sekundäre Amino- oder eine tertiäre Aminogruppe ist, besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel (VI)
EtO ■" " ' (VI)
mit dem geeigneten primären Amin oder sekundären Amin,
α ρ
worin die Reste R und R die oben angegebenen Bedeutun-
gen haben, und R eine Alkylgruppe ist, in Gegenwart einer Base und eines Alkohols umsetzt.
Das Alkanol ist .beispielsweise Methanol und die Base beispielsweise ein Alkoxid,wie Methoxid.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin X und X eine zusätzliche Bindung bilde.n
AO
und worin Z eine NR R -Gruppe,außer eine Anilinogruppe ist, besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
-10-
209845/1243
- ίο -
EtO
CN
HtO (f )) C)I=Q
(VII)
^1
·■-' V
1 2
worin die Reste R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,rait einer Base in einem polaren nicht protonischen Lösungsmittel isomerisiert.
Geeignete Basen und polare nicht protonische Lösungsmittel wurden vorausgehend in Bezug auf andere Reaktionen beschrieben, wobei das zumeist bevorzugte Lösungsmittel wiederum Dimethylsulfoxid und die zumeist bevorzugten Basen die Methoxid- und t-Butoxidanionen sind.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin X und Y miteinander verbunden sind und eine zusätzliche Bindung bilden und worin Z
12
die Gruppe NR R ist, wobei sie eine sekundäre Anilinogruppe ist, die gegebenenfalls in dem Phenylring substituiert ist, besteht darin, daß man den entsprechenden Benzaldehyd der Formel (IV) mit dem entsprechenden ß-Anilinopropionitrilder Formel (III) umsetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren Lösungsmittel, das mit den Reaktionspartnern verträglich ist und sie löst
-11-
209845/1243 ■'
Gegenwart einer Base durchgeführt. Zweckmäßigerweise kann ein Alkanol oder Dimethylsulfoxid für diesen Zweck verwendet werden und die Reaktion wird wünschenswerterweise bei erhöhten Temperaturen, wie ungefähr 40 bis 800G, durchgeführt. Die bereits in Verbindung mit anderen Herstellungsverfahren angegebenen Basen sind wiederum anwendbar und sie können beispielsweise in einer größeren Menge als 1 Iüolaräquivalent, berrechnet in Bezug auf den Aldehyd, verwendet werden, besonders wenn die Reaktion am unteren Ende des angegebenen Temperaturbereichs durchgeführt wird.
Die oben angegebene Gruppe der ß-Anilino-cr-benzyl-acrylnitrile kann ebenso in der Weise hergestellt werden, daß man das entsprechende Anilin im allgemeinen in Form eines Säureadditionssalzes mit einer entsprechenden Verbindung der Formel (i) umsetzt, wobei diese für Z einen Amino-
1 2 substituenten aufweist, der als freies Amin HNR'R , einen um wenigstens ungefähr 5 bis 4 höheren pKa-Wert als das für die Reaktion verwendete Anilin hat. Beispielsweise kann auf diese Weise ein Morpholinsubstituent unmittelbar durch einen Anilinsubstiuenten ersetzt werden, da Morpholin einen pKa-Wert von ungefähr 8,6 und das Anilin im allgemeinen von ungefähr 4 bis 5 hat. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem polaren nicht wäßrigen Lösungsmittelsystem, beispielsweise Äthanol oder Eisessig, bei Rückflußtemperaturen durchgeführt.
-12- ·
209845/1243
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i), worin X und Y zusammen eine zusätzliche Bindung bilden und Z eine Anilinogruppe ist, besteht daher darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit ß-Morpholinopropionitril in Gegenwart von Dimethylsulfoxid- und Methoxidiönen unter Bildung der Verbindung (VIII)
EtO
EUO
• EtO
(VIII)
umsetzt und dann diese mit einem Salz von Anilin unter Bildung der Verbindung (IX)
EtO '
EtO
EtO
CH
(IX)
umsetzt.
Die Umwandlung des ß-Morpholinoacrylnitril zu dem" ß-Anilino-
-13-209845/1243
acrylnitril kann unter Verwendung eines Alkanols, beispielsweise Isopropanol, als Lösungsmittel bei Rückflußbedingungen durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X und Y., wenn sie miteinander verbunden sind, eine zusätzliche Bindung bilden, und worin Z eine Alkoxygruppe ist, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IV) mit einem ß-Alkoxypropionitril umsetzt.
Die Reaktion kann in Gegenwart eines stark basischen Katalysators, wie von Alkoxid- oder Amidionen ,.durchgeführt werden. Die Verwendung von Amidionen, beispielsweise von* Natriumamid., erfordert ein nicht hydroxylisches Lösungsmittel. In der Praxis wird die Reaktion am besten in Lösung in einem Niedrigalkanol unter Verwendung des Natriumderivats dieses Alkohols als Katalysator durchgeführt., Während der Reaktion wird Wasser gebildet. Im allgemeinen ist es zweckmäßig, dieses beispielsweise durch azeotrope Destillation oder durch Zugabe eines Reagens, wie Magnesiummethoxid, zu entfernen.
Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom ist und die Reste Y und Z Alkoxygruppen sind, können dadurch gebildet werden, daß man entweder die Verbindung der allgemeinen Formel (X) oder (XI)
209845/12 A3
EtO
EtO
CII2-C
ClI
01Γ
EtO
EtO
CHz=LC
.0U
(X)
(χι)
worin R die voraus angegebene Bedeutung hat, mit einem Überschuß an Alkoxidanion, beispielsweise Methoxid, zusammen mit einem geeigneten Cation, wie einom Alkalimetall,
zum Beispiel Natrium, oder einem quarternären Ammonium in einem Medium, das das entsprechende Alkanol enthält, behandelt. Die Alkylgruppe in dem Alkoxidanion kann 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und ist vorzugsweise Methyl.
Diese Reaktionen sollten unter Beibehalten im wesentlichen wasserfreier Bedingungen durchgeführt werden. Das verwendete Lösungsmittel ist vorzugsweise das geeignete Alkanol selbst.
Solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin X ein Wasserstoffatom und Y und Z beide Alkoxygruppen sind, können weiterhin dadurch hergestellt werden, daß man einen Benzaldehyd der Formel (IV) mit einem entsprechenden ß-Alkoxyacrylnitril umsetzt und dann das oc-Benzyliden-ß.ß~
-15-209845/12A3
dialkoxypropionitril-Zwischenprodukt mit Wasserstoff reduziert.
Es können sehr milde Reaktionsbedingungen verwendet werden, um sicherzustellen, daß die Produktverluste bei jeder Stufe gering sind. Die Reduktion des Produkts mit Wasserstoff kann geeigneterweise unter Verwendung eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methanol oder Äthanol, und eines geträgerten Katalysators, beispielsweise von im Handel erhältlicher palladisierter Holzkohle durchgeführt werden. Die Reaktion des Benzaldehyd (IV) mit dem ß-Alkoxyacrylnitril wird in Gegenwart eines basischen Katalysators, der zweckmäßiger und zufriedenstellenderweise ein Alkoxidion mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält, durchgeführt. Diese Herstellung findet zweckmäßigerweise in Methanol oder Äthanol als Lösungsmittel statt.
Die Verbindung der Erfindung kann ebenso dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
EtO
CH,
(XIV),
EtO
worin L ein Wasserstoffetom oder eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe, wie eine Benzylthiogruppe, mit bis zu
-16-209845/1243
12 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Athylierungsmittel der Formel AtQ, worin Q eii>reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe ist, umsetzt und dann im Falle, daß L eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe ist, die Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe durch Hydrogenolyse entfernt.
Die Alkylierung der 4'-OH-Gruppe kann durch Reaktion mit einem Äthylhalogenid in einem polaren Lösungsmittel, wie einem Alkanol, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, vorzugsweise Äthanol oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base, wie Natriuraäthylat oder Kaliumhydroxid,durchgeführt werden. Andere Athylierungsmittel, wie Diäthylsulfat, können verwendet werden.
Die Hydrogenolyse kann unter Verwendung eines Überschußes an Raney-Nickel durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel (XIV) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Mannich-Base der allgemeinen Formel (XV)
EtO
(XV),
worin X eine sekundäre Aminogruppe ist, mit einem 2.4-
—17—
209845/1243
Diarainopyrimidin der Formal (XYII)
(XVII)
unter basischen Bedingungen umsetzt,
ψ A
Die sekundäre Aminogruppe X dient als eine zum Abgang vorgesehene Gruppe und bildet keinen Teil des Endprodukts, sodaß ihre Natur nicht kritisch ist. Geeignete sekundäre Aminogruppen sind Dialkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, N-Alkylpiperazino, wobei Dimethylamino bevorzugt wird, weil das Amin flüchtig ist und es dadurch möglich ist, der Reaktion durch Auffangen des freigesetzten Dimethylamine zu folgen.
Die Reaktion des 2.4-Diaminopyrimidins oder 2.4-Diaraino-6-alkylthiopyrimidins mit der Mannich-Base der Formel (XV), worin X eine Dialkylaminοgruppe, zum Beispiel Dimethylaminogruppe, ist, kann bei einer erhöhten Temperatur von 100 bis 20O0O, vorzugsweise 110 bis'1600C, in einem polaren Lösungsmittel mit einem Siedepunkt von wenigstens 1000O und unter einer inerten Atmosphäre, wie Stickstoff, durchgeführt werden. 'Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Wasser, Cyclohexanol, Pentanol, A'thylen-
-209845/1243
glycol und p-Methoxyäthanol sind geeignet. Es wird bevorzugt, einen basischen Katalysator wie Natriumäthylat oder Kaliumhydroxid zur Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit zuzugeben.
Es ist weiter möglich, die Verbindung der Erfindung dadurch herzustellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
EtO
V > Nx
(XVIII)
EtO
1 2
worm Q und Q entweder beide Halogenatorae oder nur eines
1 2
der Q oder Q -Gruppen ein Halogenatom, das andere eine Aminogruppe ist, aminiert.
Verbindungen der Formel, worin Q eine Aminogruppe ist, können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (XII) ■
EtC
EtO (Γ)) CH0 CH CO2R5
EtO
CHO
worin Ή? eine Alkylgruppe mit vorzugsweise 1 bis 5 Kohlen·
-19-
209845/1243 '■
ORIGINAL INSPECTED
- 19 stoffatomen ist, mit Guanidin unter Bildung der Verbindung
EtO
(XIII)
EtO '
umsetzt und dann die Hydroxylgruppe halogeniert. Die Hydroxylgruppe kann dadurch chlo-riert werden, daß man die Verbindung in Phosphorylchlorid erhitzt. Die so gebildete Chlorgruppe kann in eine Aminogruppe durch Erhitzen der chlorierten Verbindung in äthanolischem Ammoniak unter Druck bei 100 bis 16Λ Ο umgewandelt werden.
Die Verbindungen der Formel (II), (IV), (XlI)5 (XIII)9 (XIV), (XV), (XVI) und (XVIII) sind neue Verbindungen md sie bilden daher einen Gegenstand dieser Erfindung.
In weiterer Hinsicht schafft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zubereitung oder ein Präparat, das das Triäthoxypyrimidin der Erfindung, nämlich 2.4—Diamino-5-(3.4-.5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin und gegebenenfalls einen pharmazeutisch verträglichen Träger in wirksamer Form einer Dosierungseinheit enthält. Unter der Bezeichnung "wirksame Dpsierungseinheit", wie sie hier verwendet wird, ist eine vorausbestimmte, gegen Malaria oder antibakterielle Menge zu verstehen, die ausreichend ist, um
2098U/1U3
gegen den Organismus in vivo wirksam zu sein. Pharmazeutisch verträgliche Träger sind Materialien, die für diesen Zweck zur Verabfolgung in Medikamenten bekannt sind. Diese können Flüssig-, Fest- oder gasförmige Materialien sein, wobei sie sonst inert oder medizinisch annehmbar und mit den Wirkstoffen verträglich sind.
Die pharmazeutischen Zubereitungen können parenteral, oral verabfolgt, als Suppositorien verwendet, als ophthalmische Lösung oder örtlich als Salbe, Creme, Pulver, usw. dargeboten werden.
Zur oralen Verabfolgung können feine Pulver oder Granulate Streck-, Dispergier- und/oder oberflächenaktive Mittel enthalten und sie können als Trank in Wasser oder in einem Sirup, in Kapseln oder Kachetten in trockenem Zustand oder in nicht wäßriger Suspension, worin Suspendierungsmittel enthalten sein können, in Tabletten, worin Binde- und Gleitmittel enthalten sein können, oder in einer Buspension in Wasser oder in einem Sirup dargeboten werden, üofern erwünscht oder notwendig können Geschmackstoffe, Konservierungs-, buspendierungs-, Eindick- oder Emulgierungsmittel einverleibt werden.
Zur parenteralen Verabfolgung kann die Verbindung in Form wäßriger Injektionslösungen, die Antioxidationsmittel, Puffer, usw. enthalten können, dargeboten werden.·
209845/1243
Wie oben festgestellt, kann die freie Base oder ein Salz derselben in ihrer reinen Form ohne weitere Additive verabfolgt werden, wobei in diesem lalle eine Kapsel oder eine Kachette der bevorzugte Träger ist.
Wahlweise kann der Wirkstoff in reiner Form als wirksame Dosierungseinheit, zum Beispiel verpreßt als Tablette oder dergleichen dargeboten werden.
Wenn Balze des triäthoxylierten Benzylpyrimidins der Erfindung verwendet werden, sind die verwendeten Anionen vorzugsweise solche, die keine inherente Toxizität aufweisen. Salze der folgenden Säuren werden bevorzugt: Salzsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure und der Oxalessigsäuren. Wo jedoch toxische Salze des triäthoxylierten Benzylpyrimidins der Erfindung brauchbar sind, können sie beispielsweise durch doppelte Umsetzung mit einem Salz mit einem nicht toxischen Anion in eine nicht toxische Form umgewandelt werden. Alle Salze können leicht dadurch hergestellt werden, daß man das Eyrimidin mit einer Säure umsetzt.
Es kann vorteilhaft sein, die Verbindung der Erfindung, d.h. 2.4-Mamino-5-(3.4.5-triäthoxybenzyl)-pyriraidin, in eine pharmazeutische Zubereitung einzubringen, die andere Wirkstoffe, zum Beispiel p-Aminobenzoesäurekonkurrenten
-22-
209845/1243
wie Sulfonamide enthält. ,
Von den bekannten p-Aminobenzoesäurekonkurrenten sind die folgenden Sulfonamidverbindung (oder ihre pharmazeutisch verträglichen Salze) brauchbar:
oulfanilamid, Sulfadiazin, bulfamethisazol, bulfapyridin, Sulfathiazol, Sulfamerazin, öulfamethazin, Sulfisoxazol, SuIformethoxin, 2-(p-Arainobenzol)-sulfonamido-3-methoxypyrazin (Kelfizina), p.p1-Diaminodxphenylsulfon, α-Aminop-toluolsulfonamid, 5-Sulfanilamido-2.4-diraethylpyrimidin; 4-(Nl-Acetylsulfanilaraido)-5»6-diraethoxypyrimidin; 3-üulfanilamido-4.5-dimethylisoxazol, 4-oulfanilatnido-5-raethoxy-6-decyloxypyrimidinsulfamonomethoxin, 4-p-(8-Hydroxy-chinilinyl-4-azo)-phenylsulfanilamido-5«6-dimethoxypyrimidin, Sulfadimethoxin, Sulfathiodimethoxin, SuIfaraethoxazol, bulfachinoxalin und p-(2-Methyl-ö-hydroxychinolinyl-(5)-azo)-phenylsulfanilamido-5«6-diniethoxypyriniidin.
Zu den besonders bevorzugten Kombinationen gehören jedoch solche, die Sulfadiazin, Sulfamethoxazol, Sulfadoxin, Sulfachinoxalin oder Sulfaguanidin enthalten.
Andere Verbindungen, die in den Zubereitungen enthalten sein können, sind medizinisch inerte Bestandteile wie feste oder flüssige Streckmittel wie Lactose, Glucose, Stärke oder Calciumphosphat für Tabletten oder Kapseln,
-23-
209846/1243
Olivenöl oder Äth'yloleat für weiche Kapseln und Wasser oder Pflanzenöl für Suspensionen oder Emulsionen, Gleitmittel wie Talkum oder Magnesiumstearat, Gelierungsmittel wie kolloidale Tone, Eindickmittel wie Tragant oder Natriuraalginat und weitere therapeutisch geeignete Zusatzmittel wie Anfeuchtungsmittel, Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidationsmittel, die als Träger in solchen Formulierungen geeignet sind.
Tabletten oder andere Formen der Darbietung in getrennten Einheiten können geeigneterweise eine Menge Wirkstoff enthalten, der in einer solchen Dosierung wirksam ist oder sie können eine Vielzahl von Einheiten des Wirkstoffs enthalten. .Beispiels!' -se sind Einheiten mit 2,5 bis 500 mg, vorzugsweise 10 bis '.^J mgs gewöhnlich um 30 hA" 100 mg geeignet.
Me vorliegende Erfindung betrifft in weiterer Hinsicht" ein Verfahren zur .Behandlung von Infektionen durch Bakterien und/oder Protozoen bei Säugern durch Verabfolgung einer gegen Protozoen und .Bakterien wirksamen Menge der Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Balzes derselben oder einer hier definierten Formulierung.
Wie oben angegeben, ist das .Benzylpyrimidin dieser Erfindung im allgemeinen zur Behandlung von Infektionen durch
-24-
209845/1243
örtliche Anwendung bei Qberflächeninfektionen oder durch orale Verabfolgung oder Injektion zur Behandlung von Inneninfektionen, wie sie durch E. coli, ü. proteus, K. pneumoniae verursacht werden, geeignet. Es ist besonders wirksam gegen P. berghei bei Mäusen. Vorzugsweise wird das 2.4-Diamino-5-(3«4.5-triäthoxybenzyl)-pyriraidin oral in Tabletten oder Kapseln in einer Dosis von 0,5 mg/kg bis 50 mg/kg pro Tag verabfolgt· Der Dosierungsbereich für erwachsene Menschen ist im allgemeinen 25 bis 1000 mg/Tag, vorzugsweise 50 bis 300 mg/Tag, häufig ca. 100 bis 200 mg.
Die Erfindung wird nunmehr durch die nachfolgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 2.4-Diamino-5--0.4.5-triäthoxybenzyl)- pyrimidin
Methyl-a-(5.4.5-triäthoxybenzoyl)-methylsulfon Einem Hundbodenkolben mit Rührwerk, Zugabetrichter, Thermometer, fiückfluiikühler mit Trockenrohr und Stickstoff atmosphäre wurden Trockenes Dimethylsulfoxid (15 ml), üimethylsulfon (7,95 g) und Hatriumhydrid /Jl^ g (57^ real}7 zugeführt. Dieses Gemisch wurde 90 Minuten bei 500G erwärmt, wonach eine Lösung von Methyl-p.^^-triäthoxybenzoat /T1 g, erhalten aus dem rohaeen Ester von 3>.4.5-Triäthoxybenzoesäure (Will und Älbrecht, Ber. 17, 2099) plus Methanol und Schwefelsäure/ in Dimeth^lsulfoxid (18 ml) tropfen-
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v/eise mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben wurde, daß keine übermäßige Schaumbildung eintrat. Das Gemisch wurde 90 Minuten bei 600O. gehalten. Nach Kühlen wurde es auf zerstossenes Eis (155 g) gegossen. Das Gemisch wurde dann mit 6N Salzsäure (22 ml) angesäuert, wonach sich ein weißer Niederschlag abtrennt, der filtriert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet wurde. Gewicht 7»3 S (54$ Rohprodukt). Das umkristallisierte Produkt hatte einen Schmelzpunkt bei 135 bis 1360G (Äthanol). Analyse: Errechnet für C^cEUpOgS:
%-. 54,53 0, 6,71 H Gefunden %i 54,31 G, 6,75 H.
Meth;yl-ß-hydroxy-ß-(3.4.5-triäthoxyr>henyl)-äthylsulfon Methyl-a-(3.4.5-triäthoxybenzoyl)-methylsulfon (7,2 g), Äthanol (10 ml) und Wasser (20 ml) wurden einem Kolben zugeführt, der mit Rührwerk, Kühler, Tropftrichter, Thermometer und Stickstoffatmosphäre ausgestattet war. Das Gemisch wurde auf 15°0 gekühlt und eine kalte Lösung von Hatriumborhydrid (0,32 g) in Wasser (12 ml) tropfenweise zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur·(25°C) 3,5 Stunden gerührt, wonach sie auf ca. 0 0 eine Stunde abgeschreckt und der erhaltene weiße Niederschlag isoliert wurde; Gewicht 5,5 g (76$)· Naoh Umkristallisieren aus Äthanol hatte das Produkt einen Schmelzpunkt bei 106 bis
-26-
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ß-Anilino-ß-(3.^.5-triäthoxyben2.yl)-acrylnitril Ein Gemisch von Methyl-li-hydroxy-.ß-(triäthoxyphenyl)-äthylsulfon (5,4 S> 0,016 Mol), ß-Anilinopropionitril (2,62 g, 0,0.18 Mol) und trockenem Dim ethyl sulf oxid (10 ml) wurde in einen Rundkolben eingebracht, der mit Rührwerk, Kühler, 'Ixopf trichter und stickstoff atmosphäre ausgestattet war. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 40°C erwärmt und eine Lösung- von 1,82 g (0,016 Mol) Kalium-t-butoxid (1,82g, 0,016 WoI) in t-Butanol (13 ml) plus Dimethylsulfoxid (5 nil) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 3,5 Stunden bei 4-50O gehalten. Der Alkohol wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser gegossen. Das erhaltene braune Öl kristallisierte langsam, nachdem man es über Nacht gekühlt hatte. Dieses wurde isoliert und mit kaltem Wasser und Hexan gewaschen; Trockengewicht 5,4 g (92$). Wach Umkristallisieren aus Äthanol, danach gründlichem Waschen mit Äther und Hexan hatte das Produkt (2,5g, 43$) einen Schmelzpunkt bei I5I bis I540O und Ultraviolettmaxiraa in Äthanol bei 311 und 287,5/im. Analyse: Errechnet für 022Ηρ7Ν203:
#: 71,91 0, 7,41 H, 7,62 N Gefunden %\ 72,13 G, 7,16 H, 7,71 N.
2.4-Diamino-5- (3Λ. 5-triät hox.ybenz.yl) -pyrimidin Zu einer Lösung von Natriummethylat (1,47 g, 0,0272 Mol) in absolutem Äthanol (15 ml) wurde Guanidinhydrochlorid
-27-
209845/1243
(1,96 g, 0,0205 Mol) zugegeben. Dieses Gemisch wurde mäßig ungefähr 10 Minuten erwärmt und ß-Anilino-ß-(3.4.5-triäthoxybenzyl)-acrylnitril (2,5 g» 0,0068 Mol) dann zugegeben, wonach mit einer geringen Menge absolutem Äthanol die Seiten des Kolbens heruntergewäsehen wurden. Das Gemisch wurde dann 24 Stunden am Rückfluß erhitzt, heiß zur Entfernung des Salzes filtriert, konzentriert und abgeschreckt. Der erhaltene Niederschlag wurde isoliert und gut mit Wasser gewaschen j Gewicht 1,7 g· Diese wurde aus Äthanol umkristallisiert, wodurch man weiße Kristalle von 2.4— Diarnino-5-(3«^»5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin (1,4 g, 62#), Schmelzpunkt 1?1 bis 171,50O, erhielt. Die freie j3ase(pjT 12) hatte Ult^o'Kolettabsorptionsmaxima bei 287»5 und 211/um und das F ion '-■- 2) hatte Maxima bei 27O95 und 205 /um.
Analyse: Errechnet für C,7H2J^LQ*:
fit 61,43 0, 7,28 H, 16,86 N. Gefunden $: 61,42 C, 7,47 H, 16,80 N.
Beispiel 2
Zu einem Gemisch von 2N Salzsäure, 25#iger wäßriger Dimethylamin- und 37#iger wäßriger Formaldehydlösung wurde langsam 2.6-Diäthoxyphenol zugegeben. Nach Auftreten einer exothermen Reaktion wurde weiteres Dimethylamin zugegeben und die Lösung dann über Nacht stehengelassen. Das Produkt, das sich gebildet hatte, wurde durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert, gut mit Äther gewaschen und dann
28-209845/1243
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 2.6-Diäthoxy-4-(N.W-dimethylarainomethyl)-phenolhydrochlorid.
Ein Gemisch dieser Verbindung zusammen mit 2.4-Diaminopyrimidinnatriumäthoxid und üthylenglycol wurde unter
otickstoff in einem Ölbad bei 150°C 4- Stunden erhitzt, wobei sich während dieser Zeit Diraethylamin bildete. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und das rückständige Material aus ß-Methoxyäthanol umkristallisiert, wodurch man 2.4-Mamino-5-(3»5-diäthoxy-4— hydroxybenzyl)-pyriraidin erhielt.
Zu einer Lösung des vorausgehenden 4'-iiydroxypyrimidins in wäßrigem iithanol in Gegenwart von N äthanolischer Lösung von Kaliumhydroxid wurde Äthyljodid zugegeben. Man ließ das Gemisch in einem verschlossenen Kolben 3 Tage
stehen, wonach das Lösungsmittel entfernt und der Kückstand mit wälirigem Alkali extrahiert und mit Wasser zur Entfernung der Verunreinigungen gewaschen wurde. Durch
Umkristallisieren auu Äthanol erhielt man Kristalle von
2.4-Diamino~5-(3.4-.5-ti'iäthoxybenzyl)-pyrimidin (Schmelzpunkt 1710G).
Beispiel 3
ü,ine Tabelle wurde aus den folgenden bestandteilen hergestellt:
-29-
209845/1243
1. 2.4-Diamino-5-(3-A.5-"fcriäthoxybenzyl)-pyrimidin 100 mg
2. Lactose B.P. 50 mg 5, Stärke B.P. 25 mg
4. Methylcellulose B.P.C3 4 mg
5. Magnesiumstearat B.P. 3 mg
Die Komponenten 1, 2 und 3 wurden gemischt und in einer Lös'ung von Methyl cellulose in Wasser granuliert» Dann wurde das Magnesiumsteart zu den getrockneten Granulaten zugegeben und das so gebildete Gemisch wurde unter Bildung von Tabletten, die für antibakterielle Zwecke geeignet waren, gepreßt.
Beispiel 4
Eine Tablette wurde aus den folgenden Bestandteilen her-' gestellt:
1. 2.4-Diamino-5-(3.4.5-triäthoxybenzyl)-
pyrimidin 50 mg"
2. Mikrokristalline Cellulose J3.P.C. 50 mg
3. Btärke B.P. 15 mg
4. Magnesiumstearat U0B. 2 mg
Die Komponenten 1, 2 und 3 wurden gemischt und in Wasser granuliert=, Die so gebildeten Granulate wurden getrocknet und mit Magnesiumstearat gemischt. Das Gemisch wurde dann unter Bildung einer Tablette gepreßt, die zur Verwendung gegen malaria geeignet war.
-30-
209845/1243
.Beispiel 3
Eine orale ouspension wurde aus den folgenden .bestandteilen hergestellt:
1. 2.4- I)iainino-5-(3< >4-»5-triäthoxybenzyl)-p^riraidin 50 mg
2. Sulfamethoxazol BoPo 200 rag
3. bucrose ß.P. 2,5 mg
4. Glycerin B.P. 0,7;? rag
5. i-iikrokristalline Cellulose B.J^.G. 100 mg
6. fratriurncarboxymethylcellulose B.P.C. 10 rag
7. Methylhydroxybenzoat B.P. 5 mg
8. Vanillin 2 mg
9. Gereinigtes Wasser 5 nil
Aus den Komponenten 3, 4S 5? 69 7 und 9 wurde eine Gelbase hergestellt. Die Wirkstoffe 1 und 2 wurden dann in dieser Gelbase dispergiert. Dann wurde Vanillin aus Geschmacksgründen der Suspension zugegeben, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen geeignet war.
Beispiel 6
Ein Gemisch von 3»^«5-'lnriäthoxybenzoesäure und Thionylchlorid in Benzol wird mehrere stunden am .Rückfluß erhitzt. Wach Entfernen des Lösungsmittels und von überschüssigem !Thionylchlorid unter reduziertem Druck erhält man 3.4.5- -Triäthoxybenzoylchlorid. Das Säurechlorid wird zu 3e4-„5~ ilfriäthoxybenzaldehyd unter den Bedingungen der Kosenmund-
-31-209846/1243
Reaktion reduziert; zum Beispiel durch katalytische Hydrierung über Pd./C. Der Aldehyd wird dann zu 3.4.5-;-i-'riäthoxyzinnaminsäure durch Reaktion mit Malonsäure in Ge-. genwart von Pyridin und Piperidin bei 10O0C. d.h. durch Doebner-Modifikation der Perkin-Reaktionsbedingungen umgewandelt. Die Veresterung wird am Rückfluß mit Äthanol, das eine katalytische Menge Schwefelsäure enthält, bewirkt. Der Ester wird zu Äthyl-3,4.5-'triäthoxyhydrocinnaniat durch Reduktion über palladisierter Holzkohle in Äthanol unter Verwendung von Wasserstoff bei 2 atü reduziert.
Ein Gemisch von Äthyl-J.A-.iJ-triäthoxyhydrocinnaraat und iithylformiat in trockenem Äther wird zu einer ftatriuradispersion in Äther unter Rühren in einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß leichtes Kochen beibehalten wird. Das Rühren wird über Nacht fortgesetzt und dann wird eine äthanolische Lösung von Guanidin zugegeben. Der Äther wird abgedampft und das verbleibende äthanolische Reaktionsgemisch 4-Stunden am Rückfluß erhitzt. Des Reaktionsgeiniscii wird unter Vakuum zu einer dicken Paste konzentriert, die man in wasser gießt. Dieses Gemisch wird mit Äther extrahiert una dann mit Essigsäure neutralisiert. Der ρΗ- »ert wird auf 7 durch Zugabe von wäßrigem Ammoniak eingestellt. Nach mehreren Stunden Stehenlassen wird 2-Amino-4—hydroxy-p-O.4ö-triäthoxybenzyl)-pyrimidin abfiltriert und aus wäßrigem ethanol umkristallisiert. Eine Suspension dieser Verbindung in einem großen Überschuß Phosphoroxy^
-32-209845/1243
Chlorid wird ungefähr 4 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann wird das überschüssige .Fhosphoroxychlorid unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Saft wird über gestossenes Eis gegossen und kleine Portionen von Ammoniumhydroxid werden von Zeit zu Z-eit zugegeben, urn eine neutrale oder leicht alkalische Keaktion beizubehalten. Das Produkt, 2-Amino-4-chlor-5-(3«4.5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin, wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren gesammelt und in einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Äthanol (gesättigt bei O0G). suspendiert. JUas Gemisch wird bei 175 G ungefähr 3
Stunden in einem verschlossenen System erhitzt, öach Kühlen wird das Gemisch zur Trockne auf einem Dampfbad verdampft, der Kückstand in Wasser suspendiert und mit Essigsäure angesäuert. Die Lösung wird zum Sieden erhitzt, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Wachdem sich das FiI-trat auf Kaumtemperatur abgekühlt hat, wird die Lösung durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid stark alkalisch gemacht. Die erhaltene Ausfällung von 2.4-Diamino-5-(3»4.5-triäthoxybenz,yl)-pyrimidin wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert; Schmelzpunkt 171 bis 1720C.
Beispiel 7
Eine Lösung von 3.4.5-'i1riäthoxybenzaldehyd, ß-üthoxyacrylnitril und xiatriummethoxid (Molarverhältnis 1:1,1:3) in Methanol wird 16 Stunden bei 40 bis 450G erhitzt. Das
-33-
209845/1243
Methanol wird dann unter Vakuum verdampft und der Rückstand zwischen Äther und Wasser aufgeteilt, wobei die wäßrige Schicht mit Äther nochmals extrahiert wird. Die kombinierten Ätherschichten werden mit Wasser, Natriumbisulfitlösung und wieder mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und Verdampfen des Äthers erhält man ein hellgelbes Öl, a-(3.4.5-'ilriäthoxybenzyliden)-ß.ß-dimethoxypropionitril. Eine äthanolische Lösung dieser Verbindung wird bei 5O0C in einem Earr-Hydriergefäß unter Verwendung von 5#ig palladisierter Holzkohle hydriert. Naoh Beenden der Wasserstoffaufηahme wird der Katalysator durch Filtrieren und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wodurch man ein hell gefärbtes Öl, <x-(3»4.5-Triäthoxybenzyl)· ß.ß.dimethoxypropionitril, erhält. Eine äthanolische Lösung von Guanidin und a-(3.4.5-Triäthoxybenzyl)-ß.ß-dimethoxypropionitril wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, auf einem Dampfbad konzentriert und dann abgeschreckt. Der Feststoff, der sich niederschlägt, ist 2.4-Diamino-5-(3.4.5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 171 bis 1720O nach Umkristallisieren aus Äthanol.
-Patentansprüohe-
-34-209845/1243

Claims (21)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-(3.4.5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin dadurch gekenn zeichnet , daß man
(A) Guanidin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EtO
CN
EtO- / ' * χ — (· '
EtO
umsetzt, worin entweder
(a) X und Y, wenn sie miteinander verbunden sind,
eine zusätzliche Bindung bilden, wenn Z
Ί 2
(1) die Gruppe NR R , die eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe ist,
Ί 2
worin R und R nicht beide Wasserstoff sein können oder
(2) eine Alkoxygruppe ist oder
(b) X ein Wasserstoffatom ist, wenn Ϊ und Z beide Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind oder wenn Y und Z' zusammen eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bilden,
(B) eine Verbindung der Formel (XIV)
209845/ 1 243 ~35~
EtO
EtO
(XIV)7
worin L ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthio- oder-Aralkylthiogruppe wie eine Benzylthiogruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, mit einem' Äthylierungsmittel der Formel AtQ, worin Q ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe ist, umsetzt und dann in dem lall, daß L eine Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe ist, die Alkylthio- oder Aralkylthiogruppe durch Hydrogenolyse entfernt oder
(G) eine Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
EtO
Et0
(XVIII)
1 2
worin Q und Q entweder beide- Halogenatome oder nur eine der Q - und Q -Gruppen ein Halogenatom ist, wobei die andere eine Aminogruppe ist, aminiert.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet , daß man die Reaktion der Verbindung der Formel (I) mit Guanidin in einem Niedrigalkanol-209845/1243 -36- ·
- 56 lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchführt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 dadurch gekennzeichnet , daß X und Y miteinander unter Bildung einer zusätzlichen Bindung verbunden sind
1 2
und Z eine NR R -Gruppe ist.
4-. Verfahren gemäß Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindung der Formel (I) dadurch herstellt, daß man
(a) ein substituiertes Benzoat der Formel
EtO
EtO
EtO
worin R^ eine Alkylgruppe ist,mit Dimethylsulfoxid oder -sulfon unter stark sauren Bedingungen umsetzt,
(b) die C=O-Gruppe zu einer -CHOH-Gruppe reduziert und dann
(c) das hydrierte Produkt mit einem substituierten Propionitril der Formel (III)
CH0CN ,
12 /R
CH2-N
i 2
worin R und R die im Anspruch 1 definierte Bedeutung
-37-209845/1243
haben, umsetzt»
5. Verfahren gemäß Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, worin die NR ß -Gruppe eine sekundäre Anilinogruppe ist.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, die die Struktur der Formel (IX) hat.
EtO
EtO
(IX)
7. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch ge-, kenn zeichnet , daß man als Äthylierungsmittel der Formel AtQ ein Athylhalogenid oder Diäthylsulfat Verwendet.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Athylhalogenid Äthyljodid ist.
-38-209845/1243
9. Verfahren gemäß Anspruch 1 dadurch gekenn zeichnet , daß die verwendete Verbindung der Formel (XVIII) 2-Halogen-4-araino-5~(3«/l. 5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin ist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (XVIII) verwendet, die 2-Chlor-4-amino-5-(3.4-.5-triäthoxybenzyl)-p;yriraidin ist.
11. Verbindung der allgemeinen Formel (I)
EtO
EtO
worin X, Y und Z die im Anspruch 1 definierte Bedeutung haben.
12. Verbindung der allgemeinen Formel (XIV)
EtO NHo
*—ν \
(XIV)
EtO
worin L ein Wasserstoffatom oder eine Alkylthio- oder
209845/1243
- 39 Aralkylthiogruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist.
13. Verbindung der allgemeinen Formel (XVIII)
EtO
EtO
1 2
worin Q und Q. entweder beide Halogenatome sind oder nur
1 2
eine der Q und Q -Gruppen ein Halogenatom, die andere eine Aminogruppe ist.
14. ß-Anilino-ß-(3.4,5-triäthoxybenzyl)-acrylnitril.
» Pharmazeutische Zubereitung d a d u r c \i g β k e η η ζ e i c Jb net, daß sie 2.4-Dieraino-5-(3«4-*5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin oder ein pharmazeutisch verträgliches üalz desselben zusammen mit.einem pharmazeutisch geeigneten-Träger enthält. .-■
16« Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch I5 dad urch gekennzeichnet , daß man 2.4-Diamino~5-(3»4-«5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin oder ein pharmaz^'.tifjcli verträgliches Salz desselben mit einem pharmazeutisch verträglichen
-40-2098A5/12A3
Träger vereinigt.
17♦ Pharmazeutische Zubereitung mit dem Gehalt von 2.4— Diamino-5-(3.4-.5-triäthox;ybenzyl)-pyrimidin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz desselben zusammen mit einem para-Aminobenzoesäurekonkurrent wie üulfonainid und einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
18. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß Anspruch 17 dadurch gekenn zeichnet , daß man 2Λ- Diamino-5-(3.4-.5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz desselben und ein para-Aminobenzoesäurekonkurrent, wie Sulfonamid, mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger zusammenbringt.
19. 2.4-Diamino-5-(3.4-.5-triäthoxybenzyl)-pyrimidin oder ein balz desselben.
20. Verbindung gemäß Anspruch 19 dadurch ge-Kennzeichnet , daß das balz ein pharmazeutisch verträgliches Salz ist.
21. 2.4-Diamino-5-(3.4ö-triäthoxybenzyl)-pyriraidin.
2098A5/12A3
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