DE2705609C2 - - Google Patents

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DE2705609C2
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

Die Erfindung betrifft 2-Phenyl-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin- 4(3H)-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Inhibitoren von allergischen Reaktionen brauchbar.
Zur Behandlung allergischer Reaktionen, wie Bronchialasthma und allergische Rhinitis, von denen man annimmt, daß sie vorwiegend von einer Antigen-Antikörper-Wechselwirkung herrühren, wurden verschiedene Arzneimittel verwendet. Für das Bronchialasthma, eine der schwersten dieser Erkrankungen allergischen Ursprungs, wurden vorwiegend Bronchodilatatoren, wie Theophyllin, Isoproterenol, Epinephrin und Atropin, zur symptomatischen Erleichterung verwendet. Diese Mittel ergeben jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. eine kardiale Stimulierung und gastrointestinale Beschwerden bzw. Schmerzen.
Mit dem kürzlich eingeführten, von J. S. G. Cox et al. in Adv. in Drug Res., 5, 115-196 (1970) beschriebenen Dinatriumcromoglykat wurde dem Mediziner ein Arzneimittel zur Verfügung gestellt, das bei Verabreichung an asthmatische Patienten vor der Inhalation spezieller Antigene die Freisetzung von Mediatoren, z. B. Histamin und SRS-A (langsam reagierende Anaphylaxie- Substanz), von denen man annimmt, daß sie für die asthmatische Reaktion verantwortlich sind, inhibiert. Zwar wird es durch das Dinatriumcromoglykat möglich, Bronchialasthma ohne kardiovasculäre Nebenwirkungen prophylaktisch zu behandeln, was einen beträchtlichen Fortschritt darstellt, jedoch weist diese Substanz den Nachteil auf, daß sie oral nicht absorbiert wird und durch Inhalation verabreicht werden muß.
In den folgenden Literaturstellen werden Verbindungen beschrieben, die mit den erfindungsgemäßen 5-(5-1H-tetrazolyl)pyrimidin-4(3H)-on-Derivaten strukturell verwandt sind.
1. Die Herstellung der unsubstituierten Säure und Ester der Formel
worin R Wasserstoff oder Äthyl bedeutet, wird von S. Ruhemann in Ber., 30, 821 (1897) beschrieben.
2. Die p-methylphenyl- und p-methoxyphenylsubstituierten Ester und Säuren der Formel
worin R Wasserstoff oder Äthyl ist und X Methyl oder Methoxy ist, werden von Mitter et al. in J. Chem. Soc., 123, 2179 (1923) und Quart. J. Indian Chem. Soc., 2, 61 (1925) beschrieben.
3. Von Shen et al. werden in den US-PS 36 60 403 und 37 45 161 Verbindungen der allgemeinen Formel
beschrieben, worin
unter anderem substituiertes Phenyl sein kann, Y Wasser sein kann und X verschiedene Substituenten einschließlich Hydroxy, Alkoxy oder n-Heterocyclo bedeuten kann. Von diesen Bezugsverbindungen wird beschrieben, daß sie entzündungswidrige bzw. anti-inflammatorische, antipyretische und eine analgetische Aktivität aufweisen; über eine Verwendungsmöglichkeit als antiallergische Mittel wird nichts ausgesagt.
4. In der US-PS 38 83 653 werden antiallergische Verbindungen der Formel
beschrieben, worin m eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist und Ar die Bedeutung von Pyridyl, Thienyl, Furyl, Phenyl oder Phenyl substituiert durch Hydroxy, Methyl, Methoxy, Nitro, Chlor, Fluor, 3,4-Dimethoxy, 3,4,5-Trimethoxy oder Alkanoylamino hat.
5. In der US-PS 34 48 107 werden lipid-regulierende Mittel der Formel
beschrieben, worin X¹ und X² verschiedene Substituenten einschließlich Hydroxy, Phenyl, p-Chlorphenyl, p-Methylphenyl und p-Aminophenyl sein können und n die Bedeutung von 0 bis 4 haben kann. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin in der vorstehenden Formel n die Bedeutung von 0 hat und worin das Pyridinylringsystem in der 4-Stellung durch Hydroxy und in der 2-Stellung durch substituiertes Phenyl substituiert ist, werden nicht beschrieben.
Die Erfindung betrifft 2-Phenyl-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Derivate gemäß Anspruch 1.
Die erfindungsgemäß geschaffenen Verbindungen und Zusammensetzungen sind besonders wertvoll bei der prophylaktischen Behandlung von allergischem Bronchialasthma auf dem Wege der oralen Verabreichung.
Die vorstehend erwähnten Substituenten R¹ und R² können gleich oder verschieden sein. Die vorstehenden Substituentengruppen können weiter wie folgt definiert werden:
(a) Niedrig-Alkoxy umfaßt C₁- bis C₁₀-Alkoxyreste, deren Alkylteil gerad- und verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl umfassen. Beispiele umfassen Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy usw. Bevorzugte Gruppen sind die C₁- bis C₆-Alkoxygruppen, und besonders bevorzugt sind die C₁- bis C₄-Alkoxyreste.
(b) -O-niedrig-Alkenylgruppen umfassen Reste, in denen der Alkenylteil gerad- oder verzweigtkettige ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen umfaßt, beispielsweise Vinyloxy, Allyloxy oder Isopropenyloxy. Eine besonders bevorzugte Gruppe stellt die Allyloxygruppe dar.
(c)
umfaßt Cyclo-niedrig-alkoxy- und Cyclo-niedrig-alkyl-(C₁-C₆)alkyloxy-Gruppen, worin der Cycloalkylring 3 bis 8 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome, aufweist. Beispiele für derartige Gruppen sind Cyclopropyloxy, Cyclobutyloxy, Cyclopentyloxy, Cyclohexyloxy, Cycloheptyloxy, Cyclopropylmethyloxy, Cyclopropyläthyloxy, Cyclobutylmethyloxy, Cyclobutyläthyloxy, Cyclopentylmethyloxy, Cyclohexylmethyloxy, Cyclohexyläthyloxy und Cyclohexylpropyloxy.
(d) Di-niedrig-alkylamino umfaßt Di-C₁- bis Di-C₁₀-Alkylaminoreste, deren Alkylteil gerad- und verzweigtkettige gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen einschließlich z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl und n-Decyl umfassen. Beispiele für diese Gruppen sind Dimethylamino und Diäthylamino.
Vorzugsweise ist R² ein Wasserstoffatom.
Besonders bevorzugte Verbindungen und Salze der Formel I sind solche, worin R¹=Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyloxy oder Cyclopropylmethoxy und R²=Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Nitro, Amino oder Dimethylamino.
Insbesondere bevorzugt ist die Verbindung der Formel I, worin R¹ für n- Propoxy und R² für ein Wasserstoffatom steht.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen ihrer Natur nach amphoter sind, können sie in Salze von entweder Säuren oder Basen durch Behandlung mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der gewählten Säure oder Base in einer wäßrigen Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgewandelt werden. Sollen derartige Salze für den menschlichen Verbrauch verwendet werden, sollten die zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze verwendeten Säuren oder Basen selbstverständlich solche sein, die keine toxischen Salze bilden. Beispiele für geeignete Säuren umfassen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Citronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Cluconsäure, Ascorbinsäure und p-Toluolsulfonsäure. Pharmazeutisch brauchbare Salze können aus Basen hergestellt werden, wie Ammoniak, organischen Aminen und Metallsalzen, z. B. Metallsalze, die Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Barium- und Aluminium-Kationen enthalten. Beispiele für derartige Basen sind Ammoniak, primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Äthanolamin, Äthylendiamin, Cyclohexylamin, Benzylamin, Äthylamin, Octylamin oder tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, sekundäre Amine, wie Diäthanolamin, tertiäre Amine, wie Triäthanolamin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin oder 1,5-Diazabicyclo- [4.3.0]-5-nonen, und Metallverbindungen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid oder Aluminiumhydroxid.
Für den Fachmann ist ersichtlich, daß die durch die Formel I dargestellten Verbindungen zwei tautomere Wasserstoffatome enthalten und die Verbindungen so in den nachstehend gezeigten Formen 1-6 vorkommen können. Alle diese Formen können zu einem mehr oder minder großen Ausmaß vorhanden sein und befinden sich in einem dynamischen Gleichgewichtszustand miteinander. Durch die vorliegende Erfindung werden alle derartigen Formen umfaßt, jedoch wurde zur Vereinfachung in der vorliegenden Beschreibung die Struktur 1 willkürlich gewählt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen zu beschreiben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mittels verschiedener alternativer Methoden hergestellt werden. Eine bevorzugte Methode wird von W. G. Finnegan et al. in J. Am. Chem. Soc., 80, 3908 (1958) beschrieben und umfaßt die Umsetzung eines geeigneten Nitrils der Formel II:
(worin R¹ und R² wie vorstehend in bezug auf die Formel I definiert sind) mit einem Azidsalz, ausgewählt aus der Gruppe von Ammonium-, substituiertem Ammonium-, Natrium- und Lithiumazid, in einem inerten organischen Lösungsmittel. Das Nitril II und das Azidsalz können in etwa äquimolaren Mengen verwendet werden. Beispiele für geeignete Azidsalze finden sich bei Finnegan in der vorstehend genannten Literaturstelle und umfassen Azide, wie NaN₃, LiN₃, NH₄N₃, (n-C₄H₉)₂NH₂N₃, C₆H₅NH₃N₃ und (CH₃)₄NN₃. Das Azidsalz kann direkt zugesetzt werden oder in situ hergestellt werden, z. B. durch doppelte Zersetzungsreaktionen von Natriumazid und einem geeigneten Chloridsalz, wie LiCl, NH₄Cl, (CH₃)₄NCl usw. Zwar verläuft die Kondensationsreaktion innerhalb eines weiten Temperaturbereichs, jedoch werden zur Verringerung der Reaktionszeiten bevorzugt erhöhte Temperaturen, z. B. von etwa 100°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, verwendet. Das inerte organische Lösungsmittel kann im allgemeinen ein Lösungsmittel mit guter Lösungskraft für das Azidsalz sein, das außerdem chemisch inert ist. Beispiele für bevorzugte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid. Das bevorzugteste Lösungsmittel stellt das Dimethylformamid dar. Es hat sich gezeigt, daß die Kondensationsreaktion einer allgemeinen Säurekatalyse unterliegt und die Ausbeuten durch Zugabe von Reagentien, wie Stickstoffwasserstoffsäure, Amin-hydroaziden und Lewis-Säuren, wie BF₃, zum Natriumazid verbessert werden. Bei beendeter Reaktion kann das Tetrazol-Produkt aus der Reaktionsmischung durch Entfernen des Lösungsmittels, Verdünnen des Rückstands mit Wasser und anschließendes Ansäuern der Mischung gewonnen werden, wobei man die gewünschte Verbindung der Formel I erhält. Das Produkt kann weiter durch Umkristallisieren, beispielsweise aus Eisessig, gereinigt und gegebenenfalls, wie vorstehend beschrieben, in ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon umgewandelt werden. Anschließend an die Kondensation können die Verbindungen der Formel I gegebenenfalls weiter nach an sich bekannten Verfahren zur Umwandlung einer oder mehrerer der Substituentengruppen R¹ oder R² in andere Substituentengruppen, die innerhalb des Rahmens der Formel I liegen, umgesetzt werden. So kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R² Nitro bedeutet, einer katalytischen Hydrierung unterzogen werden, wobei man die entsprechende aminosubstituierte Verbindung erhält, oder kann eine Verbindung, worin R² Amino bedeutet, alkyliert werden unter Bildung der entsprechenden di-niedrig-alkylamino-substituierten Verbindung.
Eine alternative Ausführungsform der vorstehenden Verfahrensweise umfaßt die Kondensation der Nitril-Ausgangsverbindung II mit Aluminiumazid in Tetrahydrofuran, gefolgt von einer Ansäuerungsstufe, wie vorstehend beschrieben. Die Umsetzung kann zweckmäßig durch Umsetzung des Nitrils II mit Aluminiumchlorid und Natriumazid in molaren Anteilen von jeweils etwa 1 : 1 : 3 durchgeführt werden. Zwar ist die Temperatur für die Umsetzung nicht kritisch, jedoch werden vorteilhafte Ergebnisse bei Rückflußtemperatur erzielt.
Eine weitere alternative Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfaßt die Erwärmung der gewünschten Nitrilverbindung der Formel II mit entweder Stickstoffwasserstoffsäure in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder mit Natriumazid und Essigsäure in Butanol. Bei dieser Verfahrensweise muß nicht angesäuert werden, um das gewünschte Endprodukt zu gewinnen.
Eine weitere alternative und bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung der Verbindungen der Formel I umfaßt die Reaktion eines Acrylat-Zwischenprodukts der Formel VI:
(worin R¹ und R² wie vorstehend in bezug auf die Formel I definiert sind) mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel. Die bevorzugten Reaktionsbedingungen, d. h. die Molverhältnisse, der Temperaturbereich und die Lösungsmittel, sind vorstehend im Hinblick auf die NaN₃/NH₄Cl-Kondensationsverfahrensweise beschrieben. Die Verbindung der Formel I kann zweckmäßig aus der Reaktionsmischung durch Zusatz von ausreichend Wasser, gefolgt von Ansäuern, zur Bewirkung einer Ausfällung der gewünschten Verbindung I gewonnen werden.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Herstellungsweise der Verbindungen der Formel I umfaßt die Reaktion eines substituierten Benzamidins der Formel VII:
(worin R¹ und R² wie vorstehend in bezug auf die Formel I definiert sind) und eines Äthyläthoxymethylencyanoacetats der Formel
in einem inerten organischen Lösungsmittel mit Natriumazid und Ammoniumchlorid. Man verwendet etwa äquimolare Mengen der vier Reagentien in einem organischen Lösungsmittel, das gegenüber der Reaktion inert ist und das ein gutes Lösevermögen für das Natriumazid besitzt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid. Das bevorzugteste Lösungsmittel ist Dimethylformamid. Um beste Ergebnisse zu erzielen, führt man die Reaktion unter Erwärmen, vorzugsweise auf Temperaturen von etwa 100°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems, durch. Bei beendigter Reaktion kann das gewünschte Produkt durch Zugabe von ausreichend Wasser, gefolgt von Ansäuern zur Ausfällung der Verbindung I aus der Reaktionsmischung, gewonnen werden.
Das vorstehende Verfahren stellt die bevorzugteste Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens dar, da es die Herstellung der Verbindung I direkt aus den Ausgangsmaterialien des basischen Benzamidins und Äthyläthoxymethylencyanoacetats in einer Stufe ermöglicht, ohne daß es notwendig ist, zuerst ein oder mehrere Zwischenprodukte herzustellen und zu isolieren, die für die vorstehend beschriebenen Methoden erforderlich sind. Die Vorteile, die sich durch die Gesamtausbeute und die einfache Verfahrensweise ergeben, sind aus den nachstehenden Beispielen ersichtlich.
Die Nitril-Ausgangsmaterialien der Formel II können nach verschiedenen bekannten Verfahrenswegen hergestellt werden. Eine bevorzugte Methode [J. Heterocycl. Chem., 8. 715-719 (1971)] umfaßt die Dehydratisierung des entsprechenden Amids der Formel III beispielsweise mit Phosphoroxychlorid nach dem folgenden Reaktionsschema:
Die Dehydratisierungsstufe führt man bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen, durch.
Amidverbindungen der Formel III können durch Behandeln der entsprechenden Ester der Formel V:
worin R=C₁-C₆-Alkyl, mit flüssigem Ammoniak, Ammoniumhydroxid oder einer Lösung von Ammoniak in einem niedrig-Alkanol (z. B. Methanol oder Äthanol), das einen Überschuß an Natriummethoxid enthält, erhalten werden. Man führt die Umsetzung zweckmäßig in einem verschlossenen Gefäß bei Dampfbad-Temperatur durch. Verwendet man konzentriertes Ammoniumhydroxid, so erzielt man auch gute Ergebnisse bei Raumtemperatur während 2 bis 3 Tagen, ohne daß es notwendig wäre, zu erwärmen oder ein verschlossenes Gefäß zu verwenden.
Die Ester-Zwischenprodukte der Formel V können durch Kondensieren eines substituierten Benzamidins der Formel VII:
worin R¹ und R² wie vorstehend für die Verbindungen der Formel I definiert sind, oder eines Säureadditionssalzes davon mit einer Verbindung der Formel VIII:
worin R¹=C₁-C₆-Alkyl, X=Carb-niedrig-alkoxy und Y=eine geeignete Abgangsgruppe, wie -OC₂H₅, -CH(COOC₂H₅)₂,
in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit eines Kondensationsmittels hergestellt werden.
Die Kondensation der Reaktionskomponenten VII und VIII führt man in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem C₁-C₆-Alkohol, Acetonitril oder Tetrahydrofuran, und vorteilhaft bei erhöhten Temperaturen durch. Gute Ergebnisse erzielt man, wenn man die Reaktionskomponenten in Äthanol unter Rückfluß erwärmt.
Die Verbindungen VII und VIII setzt man im allgemeinen miteinander in Anwesenheit von mindestens einer katalytischen Menge bis zu einem mehrfach molaren Überschuß eines geeigneten Kondensationsmittels um. Alkalimetallalkoxide (gewöhnlich in situ durch Zusatz des Alkalimetalls zu einem C₁-C₆-Alkohol hergestellt), wie Natriummethoxid, sind bevorzugte Kondensationsmittel. Kondensiert man das Benzamidin oder das Benzamidinsalz mit Diäthyläthoxymethylenmalonat, so kann man das Alkalimetallalkoxid- Kondensationsmittel durch Alkalimetallcarbonate ersetzen oder kann es sogar, wie die nachfoglenden Beispiele zeigen, weggelassen werden.
Das Benzamidin-Ausgangsmaterial VII kann entweder als freie Base oder als deren Salz, z. B. das Hydrochlorid, Fluorsulfonat oder Methylsulfat, verwendet werden. Verwendet man die freie Base, so setzt man vorzugsweise ein molares Äquivalent oder einen leichten Überschuß darüber des Alkalimetallalkoxids ein. Bei der Verwendung eines Benzamidinsalzes zeigte sich, daß 2 Mol des Alkoxids pro Mol der Verbindung VII vorteilhafte Ergebnisse liefern. Eine bevorzugte Kondensationsweise umfaßt die Kondensation des Benzamidins oder des Benzamidinsalzes (z. B. des Methylsulfats) mit Diäthyläthoxymethylenmalonat in einem inerten organischen Lösungsmittel (vorzugsweise Äthanol) in Anwesenheit von etwa 1 Mol Kaliumcarbonat pro Mol Benzamidin oder des Salzes davon unter Erwärmen, vorzugsweise zur Rückflußtemperatur. Gute Ergebnisse wurden gemäß der vorstehenden Arbeitsweise auch erzielt, wenn die freie Benzamidinbase mit dem Diäthyläthoxymethylenmalonat in Abwesenheit eines Kondensationsmittels kondensiert wurde.
Die Verbindungen VII und VIII werden in etwa äquimolaren Mengen verwendet. Die foglenden Schemata I-III veranschaulichen Kondensationsreaktionsarbeitsgänge, die Ausführungsformen des vorstehend beschriebenen allgemeinen Verfahrens darstellen.
Schema I
Ein substituiertes Benzamidin kann mit einem Alkyldicarboxyglutaconat nach der allgemeinen Methode von S. Ruhemann in Betr. 30, 821 (1897) kondensiert werden. Ein Beispiel für diese Arbeitsweise ist folgende Umsetzung:
Schema II
Das substituierte Benzamidin VII wird mit einem Dialkyläthoxymethylenmalonat nach der allgemeinen Arbeitsweise von P. C. Mitter et al. in J. Chem. Soc., 123, 2179 (1923) und Quart. J. Indian Chem. Soc., 2, 61-70 (1925) umgesetzt. Ein Beispiel für diese Arbeitsweise stellt die folgende Reaktionsfolge dar:
Das Reaktionsschema II stellt ein Beispiel für das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte V gemäß der Erfindung dar. Wie vorstehend beschrieben, umfaßt eine weitere bevorzugte Ausführungsform die Umsetzung:
Schema III
Eine dritte Kondensationsweise, beschrieben von Santilli et al. in J. Med. Chem., 7, 68 (1964), umfaßt die Kondensation des Benzamidins mit einem Dialkylmorpholinomethylenmalonat oder einem Dialkylpiperidinomethylenmalonat. Ein Beispiel für diese Arbeitsweise stellt folgende Reaktion dar:
Die Verwendung eines Alkalimetall-Kondensationsmittels, z. B. von K₂CO₃ oder NaOC₂H₅, bei den vorstehenden Arbeitsweisen führt zur Bildung eines löslichen Alkalimetallsalzes. Durch Ansäuern der Reaktionsmischung mit einer Mineralsäure oder einer organischen Säure, wie Essigsäure, erfolgt die Ausfällung des gewünschten Esters aus der Lösung.
Die Ausgangsmaterialien VII und VIII sind entweder bekannt oder werden nach bekannten Methoden hergestellt. Eine bevorzugte Methode zur Herstellung von substituierten Benzamidinen kann durch die folgende Reaktionsfolge dargestellt werden (veranschaulicht für den Fall R¹=-OC₂H₅):
Bei dieser in der US-PS 38 19 631 und in J. Org. Chem., 33, 1679 (1968) beschriebenen Verfahrensweise kann das vorstehend erwähnte Triäthyloxoniumfluorborat-Reagens durch Alkylfluorsulfonate (z. B. Methylfluorsulfonat), Dimethylsulfat oder durch andere Alkyloxoniumfluorborate ersetzt werden. Eine besonders bevorzugte Arbeitsweise umfaßt die Verwendung des relativ kostengünstigen Dimethylsulfats [(CH₃O)₂SO₂] als Alkylierungsmittel anstelle der kostspieligeren Alkylfluorsulfonate und des Triäthyloxoniumfluorborats. Diese Arbeitsweise, die im folgenden zitiert wird, führt zur Bildung eines Benzamidinmethylsulfatsalzes.
Eine alternative Verfahrensweise zur Herstellung der Benzamidinverbindungen der Formel VII umfaßt folgende Reaktion (veranschaulicht für den Fall R¹=-OC₂H₅):
Eine alternative Verfahrensweise zur Herstellung der Nitrile der Formel II umfaßt (a) die Kondensation eines substituierten Benzamidins VII mit einer äquimolaren Menge Äthoxymethylencyanoacetat der Formel
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem C₁-C₆- Alkohol (vorzugsweise Äthanol) oder Dimethylformamid, vorzugsweise unter Kühlen auf Temperaturen von etwa 0°C, unter Bildung eines Acrylat-Zwischenprodukts VI der Formel
und
(b) das Cyclisieren des Zwischenprodukts VI durch Erwärmen (auf Temperaturen von leicht über Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, Toluol oder Dimethylformamid, zur Bildung des gewünschten Nitrils II. Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel VI wird von Nishigashi et al. in Chem. Pharm. Bull., 18, 1003 (1970) für den Fall, wobei R¹ und R² jeweils Wasserstoff bedeuten, beschrieben.
Das vorstehend erwähnte Verfahren hat sich als der durch Basen katalysierten Kondensation von Benzamidinen mit Äthyläthoxymethylencyanoacetat, beschrieben in Quart. J. Indian Chem. Soc., 2, 61 (1925) und in der US-PS 36 60 403, das zu einer Mischung sowohl des gewünschten Nitrils II als auch des unerwünschten Aminoesters der Formel
führt, überlegen erwiesen.
Das vorstehend hergestellte Acrylat-Zwischenprodukt VI kann auch direkt zum gewünschten Produkt der Formel I durch Umsetzung mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel umgewandelt werden.
Ein weiteres Verfahren, das zur Herstellung der Nitrilverbindungen der Formel II verwendbar ist, wird von Hromatka in der US-PS 22 35 638 beschrieben. Die Verfahrensweise von Hromatka umfaßt die Reaktionsfolge
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R² eine Aminogruppe ist, kann diese durch geeignete bekannte Schutzgruppen während der Reaktionsstufen geschützt werden, die mit den Benzamidin-Ausgangsmaterialien beginnen und zur Bildung der endgültigen Tetrazole führen.
Die Schutzgruppe bzw. die Schutzgruppen kann bzw. können anschließend nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Bildung der gewünschten Produkte entfernt werden, die die ungeschützten Substituentengruppen aufweisen. Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R² Di-niedrig-alkylamino ist, kann die entsprechende aminosubstituierte Verbindung zuerst hergestellt und anschließend nach an sich bekannten Verfahrensweisen alkyliert werden. Alternativ können die dialkylaminosubstituierten Verbindungen direkt aus dem entsprechenden Benzamidin- Ausgangsmaterial hergestellt werden.
Wie vorstehend erwähnt, hat es sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I die Freisetzung von toxischen Produkten, d. h. Mediatoren, inhibieren, die aus der Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen resultieren. Sie sind besonders wertvoll zur Verhinderung der Symptome von allergischem Bronchialasthma bei Säugern durch Verabreichung einer den Mediator inhibierenden Dosis einer Verbindung der Formel I. Die Verbindungen können auch nützlich zur Erleichterung und zur Prophylaxe anderer allergischer Reaktionen sein, wie der allergischen Rhinitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Mittel oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Mitteln verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen gegeben, d. h. als Mischungen der aktiven Bestandteile mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Beispiele für solche Zusammensetzungen umfassen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Pulver, Aerosolsprays, wäßrige oder ölige Suspensionen, Sirups, Elixiere und wäßrige Lösungen zur Injektion. Vorzugsweise werden die Verbindungen in oralen Dosierungsformen verabreicht.
Die Natur der pharmazeutischen Zusammensetzung und des pharmazeutischen Trägers oder Verdünnungsmittels hängt selbstverständlich von dem gewünschten Verabreichungswege, d. h. oral, parenteral oder durch Inhalation, ab. Orale Zusammensetzungen können in der Form von Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Excipienten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akaziengummi, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talkum, Polyäthylenglykol oder Siliciumdioxid), aufspaltende Mittel (z. B. Stärke) oder benetzende Mittel (z. B. Natriumlaurylsulfat) enthalten. Orale flüssige Präparate können in der Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups, Elixieren usw. vorliegen oder können als trockenes Produkt zur Wiederaufbereitung in Wasser oder anderen geeigneten Vehikeln vor der Anwendung präsentiert werden. Derartige flüssige Präparate können übliche Zusätze, wie Suspendiermittel, geschmacksgebende Mittel, Verdünnungsmittel oder Emulgiermittel, enthalten. Zur parenteralen Verabreichung oder zur Inhalation können Lösungen oder Suspensionen einer Verbindung der Formel I mit üblichen pharmazeutischen Vehikeln verwendet werden, z. B. als Aerosolspray zur Inhalation oder als wäßrige Lösung zur intravenösen Injektion oder als ölige Suspension zur intramuskulären Injektion. Die Verbindungen können auch mittels Inhalatoren oder anderer Vorrichtungen verabreicht werden, die es ermöglichen, die aktiven Verbindungen in Form von trockenen Pulvern in direkten Kontakt mit den Lungen zu bringen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder pharmazeutischen Zusammensetzungen bzw. Arzneimittel daraus können an menschliche asthmatische Patienten in einzelnen oralen Dosierungen von etwa 1-500 mg des aktiven Bestandteils und in mehreren oralen Dosierungen mit insgesamt bis zu etwa 1000 mg/Tag des aktiven Bestandteils verabreicht werden. Bei der Verabreichung durch Inhalation werden im allgemeinen geringere Dosierungen gegeben, d. h. in der Größenordnung von etwa 0,1 der normalen oralen Dosierung für die spezielle in Frage stehende Verbindung. Diese Werte sind lediglich beispielhaft aufgeführt, und letztlich kann der Arzt die geeignete Dosierung für einen speziellen Patienten auf Grund von Faktoren, wie dem Alter, dem Gewicht, der Stärke der Symptome und des speziellen zu verabreichenden Mittels, bestimmen.
In vivo-Untersuchungen am Tiermodell, die im folgenden beschrieben werden, haben gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I hochwirksame antiallergische Mittel sind.
Daten für die biologische Aktivität
Der durch Reagin bedingte passive kutane Anaphylaxie (PCA)- Screening-Test der Ratte, der zur Bewertung der vorliegenden Verbindungen verwendet wurde, wird im allgemeinen als eines der besten Tiermodelle betrachtet, das zur Vorhersage der antiallergischen Wirksamkeit von Testverbindungen beim Menschen geeignet ist. Kurz gesagt, besteht die Methode in der passiven Sensibilisierung von Haut-Teilen der Testtiere mit reaginhaltigen Antikörpern, worauf nach 24 Stunden das zu untersuchende Mittel verabreicht und das Antigen auf die Probe gestellt werden. Die allergische Reaktion wird mittels des Farbstoffs Evans' blue gemessen und durch den Durchmesser der Flecken an der Injektionsstelle bewertet. Die Einzelheiten der Untersuchung sind im folgenden aufgeführt.
Materialien
Ovalbumin (5 Mal kristallin)
Dinitrobenzolsulfonsäure, Na⁺-Salz
Bordetella pertussis-Vakzine - Phase I
10-20×10⁹ getötete Organismen/ml
Aluminiumhydroxid-Gel - 10 mg/ml
Kaliumcarbonat
Männliche Sprague-Dawley (S/D)-Ratten - 200 g
Weibliche Sprague-Dawley-Ratten - 100 g
tris-gepufferte Salzlösung (TBS) - 0,02 m 2-Amino-2-hydroxymethyl- 1,3-propandiol (Tris), 0,15 m NaCl, pH=8,2.
Herstellung des Antigens - DNP-d EA
Man verwendet ein substituiertes Ovalbumin-Antigen sowohl als Immunogen als auch als Reiz-Antigen. Das Antigen wird wie folgt hergestellt: 500 mg Ovalbumin (EA) und 500 mg K₂CO₃ werden in 25 ml destilliertem Wasser gelöst und bei Raumtemperatur 5 Minuten gerührt. 500 mg Dinitrobenzolsulfonsäure, Na⁺-Salz (vorher aus heißem absolutem Äthanol umkristallisiert) werden anschließend langsam unter kontinuierlichem Rühren zugefügt. Darauf wird die Reaktionsmischung unmittelbar in die Dunkelheit eingebracht und 2 Stunden weitergerührt. Nach 2 Stunden bringt man die Mischung in ein geeignetes Dialyserohr ein und dialysiert gegen 5 Änderungen (jeweils 4 l) von destilliertem Wasser bei 5°C. Nach der Dialyse wird das Produkt lyophilisiert und bei Raumtemperatur in einem braunen oder bernsteinfarbenen Behälter gelagert. Das erhaltene Antigen erscheint als hellgelber amorpher Feststoff, der in Wasser oder Salzlösung sehr gut löslich ist. Er wird als DNP, denaturiertes Ovalbumin (DNP-d EA), bezeichnet.
Immunisierungmethode zur IgE-Erzeugung
Erwachsene männliche Sprague-Dawley-Ratten werden als Quelle für Reagin-reiche Antisera für das PCA-Modell verwendet. Die Immunisierung erfolgt durch eine Kombination von DNP-d EA auf Al(OH)₃-Gel und B. pertussis-Vakzine. Die Herstellung des DNP-d EA-Gel-Immunogens wird folgendermaßen durchgeführt: Man löst das DNP-d EA in TBS, so daß man eine Konzentration von 10 mg/ml erhält. Langsam fügt man 1 ml dieser Lösung zu 10 ml Al(OH)₃-Gel (10 mg Feststoff/ml) unter konstantem Rühren bei Raumtemperatur. Anschließend rührt man weitere 30 Minuten, um eine gleichmäßige Adsorption des Antigens auf dem Gel zu erzielen.
Das resultierende Präparat wird anschließend kombiniert mit der B. pertussis-Vakzine, Phase I, zur Immunisierung von männlichen S/D-Ratten auf folgende Weise verwendet: Jeder Ratte werden 0,1 ml DNP-d EA-Gel-Suspension intramuskulär in jedes Hinterbein verabreicht (200 µg DNP-d EA und 2 mg Gel Gesamtdosis). Anschließend an diese Injektionen werden intraperitoneal 1,0 ml B. pertussis-Vakzine (10-20×10⁹ Organismen) verabreicht. Für diesen Vorgang empfiehlt sich eine leichte Äther-Anästhesie, um saubere intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen zu ermöglichen. 9 Tage nach der Immunisierung (jedoch nicht länger als 10) werden die Tiere durch kardiale Punktur oder abdominale Aorta-Kanüle unter Äther- oder Pentobarbital-Anästhesie ausgeblutet. Man läßt das gesamte Gesammelte Blut gerinnen, trennt das Serum durch Zentrifugieren ab und lagert die einzelnen Serumproben in gefrorener Weise bis zur Bewertung des IgE-Gehalts.
Selektion der Serumproben mit hohem Titer zur Pool-Bildung
Individuelle Serumproben werden zur Konzentrierung der Reagin- Antikörper vor der Vereinigung mit anderen Sera ausgewählt, da nicht alle Ratten auf die Immunisierung mit einer Reagin- Produktion reagieren. Eine 1 : 50-Salzverdünnung von Serum für jede immunisierte Ratte wird für diesen Zweck verwendet. Intradermale Injektionen von 0,05 ml des verdünnten Serums werden in die rasierten Rücken von zwei kleinen weiblichen Empfänger-Ratten von 100-120 g verabreicht. Verschiedene Serumproben können gleichzeitig an den Empfängertieren untersucht werden. Nach einer Latenzperiode von 24 bis 48 Stunden wird ein Antigen-Reiz durch intravenöse Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%igem Evans′ blue- Farbstoff in Salzlösung an jede Ratte erzielt. Seren, die in der 1 : 50-Verdünnung positive PCA-Reaktionen ergeben, gemessen 20 bis 30 Minuten nach der Reizung, werden vereint, in kleine gleiche Teile aufgeteilt und bei -70°C oder darunter bis zur Anwendung gelagert. Negative Seren können verworfen werden.
Anschließend bestimmt man den IgE-Gehalt der vereinten Anti- Sera. Es werden Zweifach-Serien-Verdünnungen (1 : 5 bis 1 : 160) von nicht-erwärmten Seren und von während 1 Stunde auf 56°C erwärmten Seren in einer Salzlösung hergestellt, und 0,05 ml jeder dieser Verdünnungen werden intradermal in den Rücken von weiblichen Empfänger-Ratten injiziert. Sowohl für die erwärmten als auch für die nicht-erwärmten Serum Titrationen sollten mindestens vier Tiere verwendet werden. Nach einer 24stündigen Latenzperiode wird jede Gruppe mit 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%igem Evans′ blue-Farbstoff gereizt. Die Reaktionen werden durch Reflexion der Haut 20 bis 30 Minuten nach der Reizung bewertet. Es werden die Intensität (Blaufärbung) und der Fleckendurchmesser gemessen und aufgezeichnet. Der Titer des Pools wird als der reziproke Wert der größten Verdünnung des nicht-erhitzten Serums definiert, das eine meßbare PCA-Reaktion (<6 mm Durchmesser) bei mindestens der Hälfte der Empfänger-Tiere erzeugt. Antisera-Pools mit einem Titer von 50 oder darüber sind für die PCA-Bewertung geeignet. Diese Pools sollten steril filtriert und bis zur Anwendung bei -70°C oder darunter gelagert werden. Alternativ können geringe aliquote Teile auch lyophilisiert werden.
PCA-Bewertungs- bzw. Screening-Methode 1. Tiere
Man verwendet junge weibliche Sprague-Dawley-Ratten (90-110 g). Die Ratten sollten mindestens 5 Tage vor der Untersuchung konditioniert (bzw. akklimatisiert) werden, bei freier Futter- und Wassergabe.
2. Passive Sensibilisierung
Die Test-Tiere werden zur passiven Sensibilisierung durch sorgfältiges Rasieren von Flächen an jeder Seite des Rückens mit einer feinzahnigen Schermaschine vorbereitet. Unter Anwendung einer Nadel (27 Gauge 5/8′′) auf einer 1-ml-Tuberkulin-Spritze werden intradermale Injektionen von Salzwasserverdünnungen des Antiserum-Pools durchgeführt.
Es werden vier Verdünnungen (zwei auf jeder Seite) des Antiserums verwendet. Die genauen Verdünnungen hängen von dem Titer des Pools ab. Weist beispielsweise der Antiserum- Pool einen Titer von 50 auf, so verwendet man Verdünnungen von 1 : 10, 1 : 20, 1 : 30 und 1 : 40; hat der Pool einen Titer von 100, so betragen die Verdünnungen 1 : 20, 1 : 40, 1 : 60 und 1 : 80. Die Verabreichung jeder Verdünnung sollte entweder im Uhrzeigersinn oder im Gegen-Uhrzeigersinn erfolgen, um die Bewertung zu erleichtern. Die Latenzperiode sollte mindestens 24, jedoch nicht über 48 Stunden betragen.
3. Verabreichung der Drogen - Standard und Unbekannte
Für jede Testverbindung werden 4 Tiere verwendet. Man verabreicht Dinatriumcromoglykat (DSCG), gelöst in Salzlösung, auf intravenösem Wege (i. v.) zum Zeitpunkt der Antigenreizung. Die Tetrazol-Testverbindungen werden in wäßrigem Natriumbicarbonat löslich gemacht. Die zu untersuchenden Verbindungen werden i. v. oder per os (p. o.) entweder 1-5 oder 10 Minuten vor der Antigenreizung verabreicht.
4. Antigenreizung und Bewertung der Reaktion
Man macht die PCA-Reaktion durch intravenöse Verabreichung von 1 mg DNP-d EA in 0,5 ml 0,5%igem Evans′ blue-Farbstoff in Salzlösung an jede Ratte sichtbar. Die PCA-Reaktionen treten maximal 20 oder 30 Minuten nach der Reizung auf. Die Reaktionen sollten visuell auf die Farbintensität und den durchschnittlichen Durchmesser der Flecken, gemessen an jeder Antiserumverdünnungs-Stelle, bewertet werden. Beide Arbeitsgänge werden unter Reflexion der Haut durchgeführt. Für Vergleichszwecke verwendet man bei der Kontrollgruppe (nicht behandelt) mindestens 5% und gewöhnlich 10% der gesamten, an einem speziellen Tag untersuchten Tiere.
Die beobachtete Inhibierung der Mittel wird als prozentuale Verringerung des wirksamen Antiserum-Titers bei behandelten Tieren im Vergleich mit Kontrollgruppen angegeben.
Ergebnisse
Die Ergebnisse für bestimmte bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung bei Verabreichung i. v. und p. o. sind in der folgenden Tabelle I zusammen mit den Daten für DSCG angegeben. Die Ergebnisse sind als ID₅₀-Werte angegeben, d. h. als die Dosis der Verbindung, die 50% der Reaktion inhibiert.
Tabelle I
PCA-Screening-Daten der Ratte für 2-Phenyl-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-one
Verbindung
Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Herstellung der Ausgangsmaterialien und der erfindungsgemäßen Verbindungen; sie sollen jedoch keine Einschränkung darstellen. Alle Temperaturen sind in °C angegeben. "Skellysolve B" ist eine Petroläther-Fraktion vom Kp. 60-68°C, bestehend im wesentlichen aus n-Hexan (Handelsprodukt der Skelly Oil Co.).
Herstellung der Ausgangsmaterialien
Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Benzamidine bzw. Benzamidinsalze können auf folgende Weise hergestellt werden.
Herstellung 1 2-Äthoxybenzamidin-hydrochlorid
Zu einer eisgekühlten Lösung von 100 g (0,53 Mol) Triäthyloxoniumfluorborat in 226 ml Methylenchlorid wurde auf einmal eine Suspension von 87 g (0,53 Mol) 2-Äthoxybenzamidin in 915 ml Methylenchlorid gefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde auf 1/3 ihres Volumens konzentriert und mit etwa 600 ml Diäthyläther verdünnt, wodurch man 130 g rohes Äthyl-2-äthoxybenzimidat- fluorborat vom F = 116 bis 113° ausfällte.
Das vorstehende Salz wurde in 500 ml kaltem 10%igen äthanol. Ammoniak suspendiert, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 36 Stunden gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne abgezogen und der Rückstand zwischen Äthylacetat und 5n-NaOH aufgeteilt. Die Äthylacetatschicht wurde getrocknet, wobei man ein viskoses Öl erhielt. Etwa 200 ml Acetonitril wurden zu dem Öl gefügt, worauf sich ein Feststoff abschied, der gewonnen wurde, wobei man 36 g eines Materials vom F = 180 bis 183° erhielt. Der Feststoff wurde in etwa 60 ml Methanol gelöst und mit Chlorwasserstoff angesäuert. Durch Zugabe von etwa 1 l trockenem Äther fielen 31,2 g des gewünschten Hydrochloridsalzes vom F = 198 bis 199° aus.
Herstellung 2 2-Äthoxybenzamidin-hydrochlorid (alternative Verfahrensweise)
14,5 g (0,127 Mol) Methylfluorsulfonat wurden zu einer Lösung von 20,0 g (0,121 Mol) 2-Äthoxybenzamidin in 324 ml Methylenchlorid gefügt. Nach 3 Stunden wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, und die Mischung wurde filtriert. Das gesammelte rohe Äthyl-2-äthoxybenzimidat-fluorsulfonat (28,5 g) vom F = 83 bis 110° wurde zu 120 ml gesättigtem ammoniakalischen Äthanol gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2n-Natriumhydroxid trituriert, und die resultierende Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in 50 ml Acetonitril wurde mit Chlorwasserstoff behandelt. Durch Zugabe von 700 ml Diäthyläther fielen 11,0 g 2-Äthoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 193 bis 196° aus.
Herstellung 3 2-Äthoxybenzamidin
Zu einer Lösung von 13,0 g (0,0785 Mol) 2-Äthoxybenzamidin in 34 ml trockenem Methylenchlorid wurde auf einmal eine Suspension von 15,0 g (0,0785 Mol) Triäthyloxonium-fluorborat in 137 ml Methylenchlorid gefügt. Die Lösung, die sich unmittelbar bei Zugabe des Fluorborats bildete, wurde 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa 1/3 ihres Volumens konzentriert und mit etwa 100 ml Diäthyläther verdünnt, wobei man das Äthyl-2-äthoxybenzimidat-fluorborat ausfällte, das getrocknet 19,2 g vom F = 113 bis 166° ergab.
Das vorstehende Imidat-fluorborat wurde anschließend zu 100 ml Äthanol gefügt, die 1,4 g NH₃ enthielten. Die resultierende Lösung wurde 78 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der Kolben fest verschlossen gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man einen farblosen Feststoff erhielt, der in einem geringen Volumen Wasser aufgelöst und mit 6n-NaOH basisch gemacht wurde. Nach dem Extrahieren mit Äthylacetat wurde der Lösungsmittelextrakt getrocknet, wobei man 7,4 g der Titelverbindung vom F = 78 bis 84° erhielt.
Durch Ersatz des vorstehend verwendeten 2-Äthoxybenzamids durch eine äquimolare Menge von 2-Isopropoxybenzamid oder 2n- Propoxybenzamid erhält man 2-Isopropoxybenzamidin bzw. 2n- Propoxybenzamidin.
Herstellung 4 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat (Methode A)
Zu einer Suspension von 500 g (3,03 Mol) 2-Äthoxybenzamid in 8 l trockenem Methylenchlorid wurden 256 ml (3,17 Mol) Methylfluorsulfonat gefügt. Die resultierende Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, und die Mischung wurde filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde mit Äther gewaschen und anschließend in eine gekühlte (Eis-Wasser) Lösung von 500 g Ammoniak in 3 l Äthanol gegeben. Die Mischung wurde in der Kälte 0,5 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus 1,2-Dichloräthan kristallisiert, wobei man 517 g (65%) 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat vom F = 98 bis 99° erhielt.
Analyse: C₉H₁₂N₂O · HFSO₃
Berechnet:C 40,90 H 4,96 N 10,60%; Gefunden:C 40,95 H 4,83 N 10,73%.
Herstellung 5 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat (Methode B)
Zu einer Suspension von 1 kg (6,05 Mol) 2-Äthoxybenzamid in 12,5 l Methylenchlorid wurden 538 ml (6,66 Mol) Methylfluorsulfonat gefügt. Die Mischung wurde 18,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Ammoniakgas in die Mischung während 8 Stunden eingeblasen, wobei die Temperatur der Mischung unter 26° gehalten wurde. Die Mischung wurde weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man 1,7 kg rohes 2-Äthoxybenzamidin- fluorsulfonat erhielt.
Herstellung 6 2-Äthoxybenzamidinmethylsulfat
Eine Lösung von 16,5 g (0,1 Mol) 2-Äthoxybenzamid und 19,0 ml (0,2 ml) Dimethylsulfat in 60 ml 1,2-Dichloräthan wurde 17 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und das zurückbleibende Öl wurde 0,5 Stunden mit 200 ml Diäthyläther gerührt. Das Methyl-2-äthoxybenzimidat-methylsulfat wurde durch Filtrieren gewonnen, getrocknet und anschließend zu 150 ml gerührtem gesättigten äthanolischen Ammoniak gefügt. Die Lösung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend filtriert, worauf das Filtrat konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther trituriert, wonach man 19,9 g (72%, bezogen auf 2-Äthoxybenzamid) des 2-Äthoxybenzamidin- methylsulfats durch Filtrieren gewann.
Herstellung 7 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid A. Äthyl-2-n-propoxybenzimidat-fluoborat
Eine Lösung von 33,0 g (0,175 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat in 75 ml Methylenchlorid wurde während 10 Minuten zu einer gerührten Lösung von 31,3 g (0,175 Mol) 2-n-Propoxybenzamid in 150 ml Methylenchlorid gefügt. Die Lösung wurde weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa 1/5 ihres Volumens konzentriert und mit Äthyläther zur Ausfällung von 44,0 g (85% Ausbeute) Äthyl-2-n-propoxybenzimidat- fluoborat vom F = 108 bis 112° verdünnt.
B. 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid
100 ml Äthanol, die 6,5 g Ammoniak enthielten, wurden während 5 Minuten zu einer gerührten Suspension von 44,0 g Äthyl-2-n-propoxybenzimidat-fluoborat in 25 ml Äthanol gefügt. Die resultierende Lösung wurde 20 Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne abgezogen und zwischen Diäthyläther und 5n-Natriumhydroxid aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Lösung des Rückstand in 500 ml Äther und 50 ml Äthanol wurde mit Chlorwasserstoff zur Ausfällung von 28,8 g (76,6% Ausbeute) 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 184 bis 186,5° behandelt.
Herstellung 8 2-n-Propoxybenzamidin-methylsulfat
Zu einer warmen, gerührten Lösung von 896 g (5,0 Mol) 2-n- Propoxybenzamid in 5 l 1,2-Dichloräthan wurden 950 ml (10,0 Mol) Dimethylsulfat während etwa 0,5 Stunden gefügt. Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluß 17 Stunden erwärmt, worauf das Lösungsmittel entfernt wurde. Der zurückbleibende ölige Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Äthylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 403 g Methyl- 2-n-propoxybenzimidat-methylsulfat vom F = 79 bis 82° erhielt. Das mit den Waschlösungen vereinte Filtrat wurde bei 0° während 18 Stunden stehengelassen und ergab einen zweiten Anschuß von 503 g des Benzimidats vom F = 81 bis 83°. Eine Aufschlämmung von 906 g des Methyl-2-n-propoxybenzimidat-methylsulfats in 1 l Äthanol wurde zu 4 l Äthanol gefügt, die vorher mit gasförmigem Ammoniak gesättigt worden waren. Die Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und filtriert. Das Filtrat wurde zur Trockne verdampft, wobei man 872 g (60%) 2-n-Propoxybenzamidin-methylsulfat vom F = 86 bis 88° erhielt.
Herstellung 9 2-Isopropoxybenzamidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 38,4 g (0,202 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat in 75 ml Methylenchlorid wurde während 15 Minuten zu einer gerührten Lösung von 36,2 g (0,202 Mol) 2-Isopropoxybenzamid in 100 ml Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa 1/5 ihres Volumens konzentriert und mit Diäthyläther zur Ausfällung von 60 g des rohen Äthyl-2-isopropoxybenzimidat-fluoborats in Form von farblosen Kristallen vom F = 90 bis 110° verdünnt. Durch Umkristallisieren dieses Materials aus Methylenchlorid- Diäthyläther erhielt man 55 g eines farblosen Materials vom F = 114 bis 120°.
Zu einer gerührten Suspension von 55 g des vorstehenden Fluoborats in 50 ml Äthanol wurden 150 ml 8%iges äthanolisches NH₃ gefügt. Die Mischung wurde 64 Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wurde zur Trockne abgezogen und der Rückstand mit 100 ml 5n-NaOH basisch gemacht. Die basische Mischung wurde mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wurde getrocknet. Eine Lösung des Rückstands in 500 ml Äther und 50 ml Äthanol wurde mit Chlorwasserstoff zur Ausfällung von 24,1 g des farblosen 2-Isopropoxybenzamidin-hydrochlorids vom F = 162 bis 164° behandelt.
Herstellung 10 2-n-Butoxybenzamidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 32,4 g (0,171 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat in 75 ml Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Lösung von 33,0 g (0,171 Mol) 2-n-Butoxybenzamid [J. Pharm. Pharmacol., 4, 872 (1952)] in 200 ml Methylenchlorid bei 25° gefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 25° gerührt, und die Lösung wurde auf etwa 1/5 des ursprünglichen Volumens konzentriert und anschließend mit Diäthyläther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 28,7 g Äthyl-2-n-butoxybenzimidat-fluoborat vom F = 82 bis 88° erhielt. Zu einer gerührten, gekühlten (Eis- Wasser) Suspension von 28,7 g des Fluoborats in 75 ml Äthanol wurden 150 ml 8%iges äthanolisches Ammoniak gefügt. Die Mischung wurde 20 Stunden bei 25° gerührt. Das Äthanol wurde entfernt und der Rückstand zwischen Äther und 5n-Natriumhydroxid (100 ml) aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend konzentriert. Eine Lösung des zurückbleibenden Öls in Äther wurde mit Chlorwasserstoff zur Ausfällung von 16,8 g der Titelverbindung vom F = 150 bis 155° behandelt.
Herstellung 11 (±)-2-sek.-Butoxybenzamidin-hydrochlorid
In gleicher Weise wie für die Herstellung von 2-n-Butoxybenzamidin- hydrochlorid beim Herstellungsverfahren 10 beschrieben wurde (±)-2-sek.-Butoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 142 bis 144° aus (±)-2-sek.-Butoxybenzamid hergestellt, das seinerseits in J. Pharm. Pharmacol., 9, 855 (1957) beschrieben wird.
Herstellung 12 2-Isobutoxybenzamidin
Eine kalte (Eis-Wasser) Lösung von 70,1 g (0,363 Mol) 2-Isobutoxybenzamid (B. J. Broughton, B. J. Large, S. M. Marshall, D. L. Pain und K. R. H. Wooldridge, US-PS 38 19 631 [1974]) in 800 ml Methylenchlorid wurde zu einer gekühlten Lösung von 69,0 g (0,363 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat in 175 ml Methylenchlorid gefügt. Die resultierende Lösung wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Etwa 2/3 des Lösungsmittels wurden entfernt, und der Rückstand wurde mit 500 ml Diäthyläther verdünnt. Die Mischung wurde filtriert, und man erhielt 76,5 g Äthyl-2-isobutoxybenzimidat-fluoborat (B. J. Broughton, B. J. Large, S. M. Marshall, D. L. Pain und K. R. H. Wooldridge, US-PS 38 19 631 [1974]) von F = 110 bis 112°, die man zu 350 ml mit gasförmigem Ammoniak gesättigtem Äthanol fügte. Nach 67 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Lösung zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde mit 160 ml 5n-Natriumhydroxid behandelt, und die Mischung wurde mit Methylenchlorid (3×200 ml) extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 42,9 g (insgesamt 61,5%) 2-Isobutoxybenzamidin (B. J. Broughton, B. J. Large, S. M. Marshall, D. L. Pain und K. R. H. Wooldridge, US-PS 38 19 631 [1974]) vom F = 49 bis 51° erhielt.
Analyse: C₁₁H₁₆N₂O
Berechnet:C 68,72 H 8,39 N 14,57%; Gefunden:C 68,60 H 8,42 N 14,28%.
Herstellung 13 2-Isobutoxybenzamidin-fluorsulfonat
5,65 g (0,0495 Mol) Methylfluorsulfonat wurden zu einer gerührten Lösung von 8,6 g (0,0445 Mol) 2-Isobutoxybenzamid (B. J. Broughton, B. J. Large, S. M. Marshall, D. L. Pain und K. R. H. Wooldridge, US-PS 38 19 631 [1974]) in 100 ml Methylenchlorid unter Stickstoff gefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 18 Stunden gerührt. Ammoniakgas wurde anschließend durch die Lösung während 3 Stunden unter Rühren geblasen. Die Lösung wurde konzentriert und der Rückstand aus 1,2-Dichloräthan umkristallisiert, wobei man 1,1 g (8,5% Ausbeute) der Titelverbindung erhielt.
Herstellung 14 2-Äthoxy-5-methoxybenzamidin-hydrochlorid A. 2-Äthoxy-5-methoxybenzamid
41,8 g (0,250 Mol) 5-Methoxysalicylamid wurden in einer Lösung von 6,37 g (0,277 Grammatom) Natrium in 250 ml Äthanol gelöst. Die resultierende gekühlte (Eis-Wasser) Lösung wurde mit 38,9 g (0,250 Mol) Jodäthan während 20 Minuten versetzt. Die Reaktionsmischung konnte sich auf Raumtemperatur während 0,75 Stunden erwärmen und wurde anschließend unter Rückfluß während 19 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Wasser trituriert. Die Mischung wurde filtriert und der gewonnene Feststoff aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 34,5 g (70,7%) 2-Äthoxy- 5-methoxybenzamid vom F = 128 bis 130° erhielt.
Analyse: C₁₀H₁₃NO₃
Berechnet:C 61,52 H 6,71 N 7,18%; Gefunden:C 61,45 H 6,51 N 6,93%.
B. 2-Äthoxy-5-methoxybenzamidin-hydrochlorid
28,4 g (0,248 Mol) Methylfluorsulfonat wurden zu einer gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von 33,5 g (0,172 Mol) 2-Äthoxy- 5-methoxybenzamid in 450 ml Methylenchlorid während 20 Minuten gefügt. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 2/3 des Lösungsmittels wurden entfernt, und der Rückstand wurde mit Diäthyläther verdünnt. Das ausgefällte rohe Methyl-2-äthoxy-5-methoxybenzimidat-fluorsulfonat (50,0 g) vom F = 144 bis 152° wurde in 300 ml kaltem Äthanol gelöst, das mit Ammoniak gesättigt worden war. Die Mischung 2 Stunden unter Kühlen (Eis-Wasser) und anschließend 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter verringertem Druck entfernt, wobei man ein halbfestes Material erhielt, das mit 200 ml 5n-Natriumhydroxid behandelt wurde. Die Mischung wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Lösung des Rückstands in Acetonitril/Aceton (2/5) wurde mit Chlorwasserstoffgas versetzt, wodurch 10,5 g (26,5%) 2-Äthoxy-5-methoxybenzamidin- hydrochlorid vom F = 166 bis 167° ausfielen.
Herstellung 15 2,5-Dimethoxybenzamidin-hydrochlorid
Bei Wiederholung der Herstellungsweise 10 unter Ersatz des dort verwendeten 2-n-Butoxybenzamids durch eine äquimolare Menge von 2,5-Dimethoxybenzamid erhält man die Titelverbindung vom F = 170 bis 172°.
Herstellung 16 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin-hydrochlorid A. 2-Cyclopropylmethoxybenzamid
Eine gerührte Mischung von 10,02 g (0,074 Mol) Salicylamid, 10,24 g (0,074 Mol) Kaliumcarbonat und 10,0 g (0,074 Mol) Brommethylcyclopropan in 15 ml Äthanol wurde 19 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Wasser behandelt. Die Mischung wurde filtriert und der gewonnene Feststoff aus Benzol-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 10,0 g (71,6%) 2-Cyclopropylmethoxybenzamid vom F = 102 bis 105° erhielt.
B. 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin-hydrochlorid
Eine Lösung von 99,1 g (0,522 Mol) Triäthyloxonium-fluoborat in 225 ml Methylenchlorid wurde zu einer gerührten Lösung von 99,2 g (0,518 Mol) 2-Cyclopropylmethoxybenzamid in 450 ml Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 22° gerührt. Die Lösung wurde auf etwa ¹/₅ ihres Volumens konzentriert und anschließend mit Diäthyläther verdünnt. Der ausgefällte Feststoff wurde aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 104,7 g (65,7%) Äthyl-2-cyclopropylmethoxybenzimidat-fluoborat vom F = 120 bis 121° erhielt. Zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser) Mischung von 104,7 g des Fluoborats in 100 ml Äthanol wurden 400 ml 6%iges äthanolisches Ammoniak gefügt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 20° gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 3n-Natriumhydroxid aufgeteilt. Die ätherische Schicht wurde mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde mit Chlorwasserstoff behandelt. Die Ausfällung wurde aus Methylenchlorid-Diäthyläther umkristallisiert, wobei man 71,5 g (92,5%, bezogen auf das Fluoborat) 2-Cyclopropylmethoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 166 bis 171° erhielt.
Herstellung 17 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidin-hydrochlorid A. 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamid
56,0 g (0,335 Mol) 5-Methoxysalicylamid wurden zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 8,55 g (0,372 Grammatom) Natrium in 335 ml Äthanol gefügt. Die resultierende Suspension wurde tropfenweise mit 41,3 g (0,335 Mol) 1-Brompropan während 20 Minuten versetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt und anschließend 19 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 500 ml kaltem Wasser behandelt. Der Feststoff wurde durch Filtration gewonnen und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 29,0 g (41,4%) 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamid vom F = 83 bis 87° erhielt.
Analyse: C₁₁H₁₅NO₃
Berechnet:C 63,14 H 7,23 N 6,69%; Gefunden:C 63,28 H 7,43 N 6,47%.
B. 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidin-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 29,0 g (0,139 Mol) 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamid in 200 ml Methylenchlorid wurden bei 5° 15,8 g (0,139 Mol) Methylfluorsulfonat gefügt. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Der größte Anteil des Lösungsmittels wurde entfernt und die zurückbleibende Lösung mit 500 ml Diäthyläther verdünnt. Das ausgefällte Methyl-5-methoxy-2-n-propoxybenzimidat-fluorsulfonat (35,4 g) vom F = 117 bis 126° wurde gewonnen und zu 220 ml kaltem, gesättigtem äthanolischen Ammoniak gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Die Lösung wurde konzentriert und das zurückbleibende Öl in einer Mischung von Acetonitril und Äther gelöst. Die resultierende Lösung wurde mit Chlorwasserstoff behandelt, wobei man 31,5 g 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidin-hydrochlorid in Form eines Öls ausfällte, das durch Dekantieren der Lösungsmittel abgetrennt wurde.
Herstellung 18 2-Methoxybenzamidin-hydrochlorid
In gleicher Weise wie vorstehend für die Herstellung von 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid unter Herstellung 7 beschrieben erhielt man 2-Methoxybenzamidin-hydrochlorid vom F = 150 bis 152° aus 2-Methoxybenzamid.
Herstellung 19 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel für die Verwendung von Benzamidin als freie Base)
Zu einer gekühlten Lösung von 1,04 g (0,045 Grammatom) Natrium in 35 ml Äthanol wurden auf einmal 7,4 g (45 mMol) 2-Äthoxybenzamidin gefügt. Anschließend wurde zu dieser Suspension während 5 Minuten eine Lösung von 9,7 g (45 mMol) Diäthoxyäthoxymethylenmalonat in 20 ml Äthanol gefügt, wobei sich rasch ein blaßgelber Niederschlag bildete. Weitere 25 ml Äthanol wurden zu der Reaktionsmischung gefügt, die anschließend 2 ¼ Stunden unter Rückfluß erwärmt wurde. Die gekühlte Lösung wurde in etwa 500 ml Eis-Wasser gegossen und mit 6n-HCl angesäuert, wobei sich ein blaßgelber Feststoff bildete. Der Feststoff wurde getrocknet, wobei man 10,2 g der Titelverbindung vom F = 144 bis 149° erhielt. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man 9,8 g des gereinigten Produkts vom F = 147 bis 150°.
Analyse: C₁₅H₁₆N₂O₄
Berechnet:C 62,49 H 5,60 N 9,72%; Gefunden:C 62,23 H 5,57 N 9,63%.
Herstellung 20 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel für die Verwendung des Benzamidin-hydrochloridsalzes)
Zu einer gekühlten Lösung von 8,2 g (0,356 Grammatom) Natrium in 300 ml Äthanol wurden auf einmal 35,7 g (0,178 Mol) 2-Äthoxybenzamidin-hydrochlorid gefügt. Eine Lösung von 38,4 g (0,178 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 80 ml Äthanol wurde zu der Suspension gefügt, und die Mischung wurde 2 ¼ Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde zu etwa 2800 ml Eis-Wasser gefügt, und die Mischung wurde mit Eisessig auf den pH-Wert 5 angesäuert. Das ausgefällte weiße Titelprodukt wurde getrocknet, wobei man 47 g eines fast weißen Feststoffs vom F = 147 bis 150° erhielt.
Herstellung 21 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel für die Verwendung von Benzamidin-fluorsulfonat)
Zu einer Lösung von Natriumäthoxid [hergestellt aus 41 g (1,78 Grammatom) Natrium in 1 l Äthanol] wurde bei 18° eine Lösung von 206,5 g (0,78 Mol) 2-Äthoxybenzamidin-fluorsulfonat in 500 ml Äthanol gefügt. Die resultierende Lösung wurde auf 13° gekühlt und anschließend mit einer Lösung von 180 ml (0,89 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 400 ml Äthanol behandelt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2,25 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde auf 10° gekühlt und anschließend in 5 l kaltes Wasser unter gutem Rühren gegossen. Es wurde Eis zugesetzt, um die Temperatur der Mischung unter 20° zu halten. Die Mischung wurde mit Eisessig auf den pH-Wert 5 angesäuert, und das feste Material wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 218,7 g (97%) der Titelverbindung erhielt. Durch Umkristallisieren aus Acetonitril erhielt man ein Produkt vom F = 144 bis 147°.
Herstellung 22 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Beispiel für die bevorzugteste Arbeitsweise unter Verwendung von Benzamidinmethylsulfat)
19,9 g (0,072 Mol) 2-Äthoxybenzamidinmethylsulfat und anschließend 17,0 g (0,079 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu einer gerührten Lösung von 3,3 g (0,144 Grammatom) Natrium in 150 ml Äthanol gefügt. Die Mischung wurde 2,25 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 250 ml Eis-Wasser gegossen, die anschließend mit Eisessig angesäuert wurde. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Produkt (16,0 g, 77%) wies einen Schmelzpunkt von 138 bis 140° auf.
Herstellung 23 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-hydrochlorid)
12,0 g (0,0558 Mol) 2-n-Propoxybenzamidin-hydrochlorid wurden zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von 2,57 g (0,122 Grammatom) Natrium in 50 ml Äthanol gefügt. Zu dieser gekühlten, gerührten Lösung wurde eine Lösung von 12,1 g (0,0558 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 50 ml Äthanol während 10 Minuten gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 2,5 Stunden erwärmt. Die gekühlte Lösung wurde auf Eis gegossen und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Man erhielt als Ausfällung 16,2 g (96% Ausbeute) Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo- 2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat vom F = 111 bis 113°. Durch zweimalige Umkristallisation aus Cyclohexan erhielt man die Titelverbindung vom F = 112 bis 113°.
Analyse: C₁₆H₁₈N₂O₄
Berechnet:C 63,56 H 6,00 N 9,27%; Gefunden:C 63,59 H 6,15 N 9,47%.
Herstellung 24 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidinmethylsulfat mit Natriumäthoxid
Zu einer warmen Lösung von 181,7 g (7,9 Grammatom) Natrium in 5 l Äthanol wurde unter Rühren eine Aufschlämmung von 1146,7 g (3,95 Mol) 2-n-Propoxybenzamidinmethylsulfat in 1,6 l Äthanol gefügt. Nach 2 bis 3 Minuten wurden 854 g (3,95 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat zugesetzt, und die Mischung wurde gerührt und 2,25 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt und anschließend zu 13 l kaltem Wasser gefügt. Die Mischung wurde mit Eisessig auf den pH-Wert 5 bis 6 angesäuert. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 937,8 g der Titelverbindung vom F = 102 bis 104° erhielt. Ein weiterer Anschuß des Produkts von 101,6 g vom F = 105 bis 107° ergab sich aus dem Filtrat und den Waschlösungen. Gesamtausbeute des Produkts: 1039,4 g (87%).
Herstellung 25 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidinmethylsulfat/K₂CO₃)
Eine Mischung von 7,4 g (0,0255 Mol) 2-n-Propoxybenzamidinmethylsulfat, 3,53 g (0,025 Mol) Kaliumcarbonat und 5,99 g (0,0277 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 80 ml Äthanol wurde unter Rückfluß und unter Rühren während 17 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde zu 160 ml Eis-Wasser gefügt, worauf mit Eisessig angesäuert wurde. Die Ausfällung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6,55 g (89%) der Titelverbindung vom F = 106 bis 107° erhielt.
Herstellung 26 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-hydrochlorid)
10,0 g (0,0465 Mol) 2-Isopropoxybenzamidin-hydrochlorid wurden zu einer gerührten, gekühlten (Eis-Wasser) Lösung von 2,14 g (0,093 Grammatom) Natrium in 100 ml Äthanol gefügt. Zu dieser gekühlten, gerührten Lösung wurde eine Lösung von 10,1 g (0,0465 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 30 ml Äthanol während 10 Minuten getropft. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt und 18 Stunden bei 22° stehengelassen. Die Mischung wurde anschließend in Eis-Wasser gegossen, die 10 ml Essigsäure und 10 ml konzentrierte HCl enthielten, um das gewünschte Produkt auszufällen. Die Ausfällung wurde gewaschen und getrocknet, wobei man 15,5 g der Titelverbindung vom F = 123 bis 124° erhielt. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat und anschließend aus Cyclohexan erhielt man farblose Kristalle des Esters vom F = 128 bis 130°.
Analyse: C₁₆H₁₈N₂O₄
Berechnet:C 63,56 H 6,00 N 9,27%; Gefunden:C 63,60 H 5,93 N 9,29%.
Herstellung 27 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-hydrochlorid)
19,07 g (0,0896 Mol) 2-Allyloxybenzamidin-hydrochlorid (US-PS 38 19 631) wurden zu einer gekühlten (Eis-Wasser), gerührten Lösung von 12,25 g (0,18 Mol) Natriumäthoxid in 100 ml Äthanol gefügt. Zu dieser gekühlten, gerührten Mischung wurde eine Lösung von 19,4 g (0,0896 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 15 ml Äthanol gefügt. Die Mischung wurde anschließend 2,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde anschließend in Eis-Wasser gegossen, das Essigsäure enthielt. Der Feststoff wurde gewonnen und aus Cyclohexan umkristallisiert, wobei man 24,0 g (89%) der Titelverbindung vom F = 118 bis 120° erhielt. Durch Umkristallisieren aus Cyclohexan erhielt man ein Produkt vom F = 118,5 bis 120,5°.
Analyse: C₁₆H₁₆N₂O₄
Berechnet:C 63,99 H 5,37 N 9,33%; Gefunden:C 63,93 H 5,42 N 9,36%.
Herstellung 28 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-hydrochlorid)
Die Herstellungsweise 27 wurde wiederholt, wobei jedoch das dort verwendete 2-Allyloxybenzamidin-hydrochlorid durch eine äquimolare Menge an 2-n-Butoxybenzamidin-hydrochlorid ersetzt wurde. Man erhielt die Titelverbindung vom F = 123 bis 125°.
Analyse: C₁₇H₂₀N₂O₄
Berechnet:C 64,54 H 6,37 N 8,86%; Gefunden:C 64,41 H 6,29 N 9,07%.
Herstellung 29 Äthyl-(±)-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-sek.-butoxy­ phenyl)-pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-hydrochlorid)
In gleicher Weise wie für die Herstellung des Äthyl-1,6-di­ hydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylats unter 28 beschrieben wurde Äthyl-(±)-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2- sek.-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat vom F = 134 bis 136° aus (±)-2-sek.-Butoxybenzamidin-hydrochlorid hergestellt.
Analyse: C₁₇H₂₀N₂O₄
Berechnet:C 64,54 H 6,37 N 8,86%; Gefunden:C 64,31 H 6,12 N 8,82%.
Herstellung 30 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin, freie Base)
Zu einer gerührten Lösung von 3,15 g (0,137 Grammatom) Natrium in 250 ml Äthanol wurden 26,3 g (0,137 Mol) 2-Isobutoxybenzamidin und anschließend 29,6 g (0,137 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde zu 300 ml Eiswasser gefügt und anschließend mit Eisessig auf den pH-Wert 5 angesäuert. Das kristalline Produkt (36,4 g, 85%) vom F = 89 bis 91°, das sich beim Abkühlen bildete, wurde gesammelt, und ein Teil wurde aus 50%igem wäßrigen Äthanol umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom F = 92 bis 93° erhielt.
Analyse: C₁₇H₂₀N₂O₄
Berechnet:C 64,54 H 6,37 N 8,86%; Gefunden:C 64,66 H 6,64 N 8,69%.
Herstellung 31 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Benzamidin-fluorsulfonat)
Zu einer Lösung von 161 mg (7 m-Grammatom) Natrium in 10 ml Äthanol wurden 1,02 g (3,5 mMol) 2-Isobutoxybenzamidin-fluorsulfonat gefügt. Die Mischung wurde erwärmt, wobei man eine klare Lösung erhielt, zu der man eine Lösung von 756 mg (3,5 mMol) Diäthyläthoxymethylenmalonat in 2 ml Äthanol fügte. Die Lösung wurde unter Rückfluß 3 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde zu 50 ml Eis-Wasser gefügt und mit Eisessig auf den pH-Wert 5 angesäuert. Nach kurzem Rühren wurde der Feststoff durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 0,94 g (86%) der Titelverbindung vom F = 90 bis 91° erhielt.
Herstellung 32 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Anwendung von K₂CO₃ anstelle von Alkalimetallalkoxid)
6,42 g (0,03 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat wurden zu einer gerührten Mischung von 5,76 g (0,03 Mol) 2-Isobutoxybenzamidin und 4,14 g (0,03 Mol) Kaliumcarbonat in 70 ml Äthanol gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 4 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde zu 100 ml Wasser gefügt und anschließend mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 8 und schließlich mit Eisessig auf den pH-Wert 5 angesäuert. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6,76 g (71%) des Produkts vom F = 88 bis 90°.
Herstellung 33 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat (Kupplungsreaktion ohne die Anwendung eines basischen Kondensationsmittels)
Die vorstehende Arbeitsweise 32 wurde wiederholt, wobei jedoch kein Kaliumcarbonat verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung vom F = 89 bis 91° in einer Ausbeute von 69%.
Herstellung 34
Die folgenden Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-phenyl-pyrimidin-5- carboxylate wurden aus den entsprechenden Benzamidin-hydrochloriden nach dem allgemeinen Herstellungsverfahren 27 hergestellt.
A. Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2,5-dimethoxyphenyl)-pyrimidin- 5-carboxylat, F = 149 bis 150°
Analyse: C₁₅H₁₆N₂O₅
Berechnet:C 59,20 H 5,30 N 9,21%; Gefunden:C 59,07 H 5,27 N 9,23%.
B. Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxy-5-methoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat, F = 149 bis 152°
Analyse: C₁₆H₁₈N₂O₅
Berechnet:C 60,37 H 5,70 N 8,80%; Gefunden:C 60,31 H 5,68 N 9,09%.
C. Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimidin- 5-carboxylat, F = 148 bis 150°
Analyse: C₁₄H₁₄N₂O₄
Berechnet:C 61,31 H 5,14 N 10,21%; Gefunden:C 61,38 H 5,05 N 10,23%.
Herstellung 35 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(5-amino-2-äth­ oxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat A. Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxy-5-nitrophenyl)- pyrimidin-5-carboxylat
1,0 g (3,46 mMol) Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(äthoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat wurden während 20 Minuten zu einer gekühlten (Eis-Wasser), gerührten Mischung von 1,7 ml 70%iger Salpetersäure (d = 1,42) und 0,29 ml 96%iger Schwefelsäure (d = 1,84) gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 19 Stunden gerührt. Die Lösung wurde in 300 ml Eis-Wasser gegossen. Die Mischung wurde trituriert und anschließend filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 0,64 g (55%) der Titelverbindung vom F = 222 bis 224° erhielt.
Analyse: C₁₅H₁₅N₃O₆
Berechnet:C 54,05 H 4,54 N 12,61%; Gefunden:C 54,32 H 4,71 N 12,56%.
B. Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(5-amino-2-äthoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxylat
Eine Mischung von 0,42 g (1,26 mMol) Äthyl-1,6-dihydro- 6-oxo-2-(2-äthoxy-5-nitrophenyl)-pyrimidin-5-carboxylat und 0,07 g Palladium auf Kohle (10%) in 200 ml Äthanol wurde mit Wasserstoff bei einem Druck von etwa 3,5 kg/cm² bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme behandelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde aus Wasser und anschließend aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,12 g (31,6%) der Titelverbindung vom F = 107 bis 110° erhielt.
Analyse: C₁₅H₁₇N₃O₄ · H₂O
Berechnet:C 56,07 H 5,96 N 13,08 H₂O 5,62%; Gefunden:C 56,37 H 5,70 N 13,32 H₂O 5,82%.
Herstellung 36 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropyl­ methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus 2-Cyclopropylmethoxybenzamidinhydrochlorid gemäß der für Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyl­ oxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat in Herstellung 29 beschriebenen Arbeitsweise erhalten; F = 104 bis 105°.
Analyse: C₁₇H₁₈N₂O₄
Berechnet:C 64,95 H 5,77 N 8,91%; Gefunden:C 64,66 H 5,93 N 8,87%.
Herstellung 37 Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n- propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat
Die Titelverbindung wurde aus 5-Methoxy-2-n-propoxybenzamidinhydrochlorid in gleicher Weise wie für die Herstellung von Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat unter 27 beschrieben hergestellt; F = 124 bis 126°.
Die 1,6-Dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxamide der allgemeinen Formel III können wie folgt hergestellt werden:
Herstellung 40 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
Eine Mischung von 10,0 g Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxy­ phenyl)-pyrimidin-5-carboxylat und 120 ml wäßrigem Ammoniak (d = 0,90) wurde in einem verschlossenen Gefäß auf einem Dampfbad 4,5 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde teilweise verdampft und anschließend mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert. Der gewonnene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 6,93 g (77% Ausbeute) der Titelverbindung vom F = 236 bis 238° erhielt.
Analyse: C₁₃H₁₃N₃O₃
Berechnet:C 60,22 H 5,05 N 16,21%; Gefunden:C 60,15 H 5,11 N 15,77%.
Herstellung 41
Die folgenden Carboxamide wurden aus den entsprechenden Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxylaten nach der Herstellungsweise 40 erhalten.
A. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carb­ oxamid, F = 225 bis 226°
Analyse: C₁₄H₁₅N₃O₃
Berechnet:C 61,53 H 5,53 N 15,38%; Gefunden:C 61,76 H 5,56 N 15,14%.
B. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carb­ oxamid, F = 218 bis 219°
Analyse: C₁₂H₁₁N₃O₃
Berechnet:C 58,77 H 4,52 N 17,14%; Gefunden:C 59,17 H 4,48 N 16,87%.
C. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)-pyrimidin-5- carboxamid, F = 200 bis 201°
Analyse: C₁₄H₁₅N₃O₃
Berechnet:C 61,53 H 5,53 N 15,38%; Gefunden:C 61,42 H 5,53 N 14,99%.
D. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carb­ oxamid, F = 181 bis 183°
Analyse: C₁₅H₁₇N₃O₃
Berechnet:C 62,70 H 5,96 N 14,63%; Gefunden:C 62,71 H 5,94 N 14,61%.
Herstellung 42 (±)-1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-sek.-butoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid
Eine Stahlbombe, die 3,76 g Äthyl-(±)-1,6-dihydro-6-oxo-2- (2-sek.-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat und etwa 45 ml flüssiges Ammoniak enthielt, wurde auf einem Dampfbad 4 Stunden erwärmt. Das Ammoniak wurde entfernt. Eine Lösung des Rückstands in Eis-Wasser wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert, und die Ausfällung wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei man 2,99 g (87,7% Ausbeute) der Titelverbindung vom F 183 bis 185° erhielt.
Analyse: C₁₅H₁₇N₃O₃
Berechnet:C 62,70 H 5,96 N 14,63%; Gefunden:C 62,37 H 5,95 N 14,50%.
Herstellung 43 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid
Eine Mischung von 10,0 g (0,0316 Mol) Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo- 2-(2-isobutoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat und 110 ml Ammoniumhydrid (d = 0,9) wurde in einer verschlossenen Stahlbombe 4,5 Stunden erwärmt. Die Lösung wurde teilweise verdampft und der Rückstand mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde filtriert, und der erhaltene Feststoff wurde aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 7,5 g (83% Ausbeute) der Titelverbindung vom F = 230 bis 231° erhielt.
Analyse: C₁₅H₁₇N₃O₃
Berechnet:C 62,70 H 5,96 N 14,63%; Gefunden:C 62,58 H 5,91 N 14,23%.
Herstellung 44 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid (Beispiel für die Verwendung von NH₄OH bei Raumtemperatur)
Zu einer Aufschlämmung von 1811,4 g Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo- 2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat in 12 l Ammoniumhydroxid (d = 0,9) wurden 800 ml Tetrahydrofuran gefügt. Die Lösung wurde 64 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Durch teilweise Verdampfung der Lösungsmittel unter vermindertem Druck erhielt man eine dicke Aufschlämmung, die gekühlt und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert ∼3 angesäuert wurde. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus N,N-Dimethylformamid umkristallisiert, wobei man 1407,7 g (86%) der Titelverbindung vom F = 227 bis 229° erhielt.
Herstellung 45
Nach der vorstehend unter 40 bis 44 beschriebenen allgemeinen Arbeitsweise kann man aus dem entsprechenden Äthyl-1,6-dihy­ dro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxylat folgendes Carboxamid herstellen:
1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-aminophenyl)-pyrimidin-5-carboxamid.
Herstellung 46 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
Eine Mischung von 5,0 g Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxy­ phenyl)-pyrimidin-5-carboxylat und 50 ml flüssigem Ammoniak wurde in einer Stahlbombe 18 Stunden bei 25° gehalten und anschließend auf einem Dampfbad 2,5 Stunden erwärmt. Das Ammoniak wurde entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst, und die Lösung wurde mit Essigsäure angesäuert. Die ausgefällte Titelverbindung (4,4 g, 97%) vom F = 202 bis 204° (erneutes Festwerden und Schmelzen bei 275 bis 280°) wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man ein Material für analytische Zwecke erhielt; F = 205 bis 207°.
Analyse: C₁₄H₁₃N₃O₃
Berechnet:C 61,98 H 4,83 N 15,49%; Gefunden:C 61,97 H 4,79 N 15,30%.
Herstellung 47 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxy­ phenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
In gleicher Weise wie vorstehend unter 46 für die Herstellung von 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid beschrieben wurde die Titelverbindung aus Äthyl-1,6- dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat hergestellt. Das Produkt (100%) schmolz bei 215 bis 217° (umkristallisiert aus Äthanol).
Analyse: C₁₅H₁₅N₃O₃
Berechnet:C 63,15 H 5,30 N 14,73%; Gefunden:C 63,00 H 5,46 N 14,62%.
Herstellung 48 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxy­ phenyl)-pyrimidin-5-carboxamid
Eine Mischung von 10,0 g Äthyl-1,6-dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy- 2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxylat und 100 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid wurde in einer verschlossenen Stahlbombe 4,5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und anschließend mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert. Der gewonnene Feststoff wurde teilweise getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 3,8 g (41,6%) der Titelverbindung vom F = 206 bis 207° erhielt.
Analyse: C₁₅H₁₇N₃O₄
Berechnet:C 59,39 H 5,65 N 13,86%; Gefunden:C 59,17 H 5,81 N 13,69%.
Die 1,6-Dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carbonitrile der allgemeinen Formel II können nach den im folgenden veranschaulichten Methoden hergestellt werden.
Methode A (über Carboxamide) Herstellung 49 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
Eine Lösung von 5,5 g 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid in 160 ml Phosphoroxychlorid wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem dicken Öl verdampft, das mit 150 ml Wasser unter heftigem Rühren versetzt wurde. Die Mischung wurde filtriert, und der gewonnene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert, wobei man 3,48 g (68% Ausbeute) der Titelverbindung vom F = 186 bis 187° erhielt.
Analyse: C₁₃H₁₁N₃O₂
Berechnet:C 64,72 H 4,90 N 17,42%; Gefunden:C 65,09 H 4,84 N 17,75%.
Herstellung 50
Die folgenden Carbonitrile wurden aus den entsprechenden 1,6-Dihydro-6-oxo-2-phenylpyrimidin-5-carboxamiden nach der vorstehenden Herstellungsweise 49 erhalten.
A. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbo­ nitril, F = 171 bis 172°
Analyse: C₁₄H₁₃N₃O₂
Berechnet:C 65,87 H 5,13%; Gefunden:C 65,82 H 5,22%.
B. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbo­ nitril, F = 245 bis 246°
Analyse: C₁₂H₉N₃O₂
Berechnet:C 63,43 H 3,99 N 18,49%; Gefunden:C 63,09 H 4,09 N 18,22%.
C. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbo­ nitril, F = 174 bis 175°
Analyse: C₁₄H₁₃N₃O₂
Berechnet:N 16,46%; Gefunden:N 16,53%.
D. 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-n-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbo­ nitril, F = 171,5 bis 173,5°
Analyse: C₁₅H₁₅N₃O₂
Berechnet:C 66,90 H 5,61 N 15,61%; Gefunden:C 66,58 H 5,62 N 15,46%.
E. (±)-1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-sek.-butoxyphenyl)-pyrimidin- 5-carbonitril, F = 152 bis 158°
Analyse: C₁₅H₁₅N₃O₂
Berechnet:C 66,90 H 5,61 N 15,61%; Gefunden:C 66,59 H 5,43 N 15,77%.
Herstellung 51 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphenyl)- pyrimidin-5-carbonitril
Eine Mischung von 7,4 g 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isobutoxyphe­ nyl)-pyrimidin-5-carboxamid und 150 ml Phosphoroxychlorid wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 150 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde kurz gerührt, gekühlt und filtriert. Der gewonnene Feststoff wurde aus 50%iger wäßriger Essigsäure umkristallisiert, wobei man 3,9 g (58% Ausbeute) der Titelverbindung vom F = 186 bis 187° erhielt.
Herstellung 52
Nach der vorstehend unter 49 bis 51 beschriebenen Herstellungsweise kann man aus dem entsprechenden 1,6-Dihydro-6-oxo- 2-phenylpyrimidin-5-carboxamid das folgende Carbonitril herstellen:
1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-aminophenyl)-pyrimidin-5-carbonitril.
Herstellung 53 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimi­ din-5-carbonitril
Eine Lösung von 3,58 g 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)- pyrimidin-5-carboxamid in 60 ml Phosphoroxychlorid wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde die Lösung zur Trockne verdampft, und der Rückstand wurde in Eis gekühlt und anschließend vorsichtig mit Eis-Wasser versetzt. Die Mischung wurde auf 25° erwärmt und anschließend 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Der Feststoff wurde gewonnen, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Benzol-Skellysolve B umkristallisiert, wobei man 2,3 g (69%) der Titelverbindung vom F = 162 bis 164° erhielt.
Analyse: C₁₄H₁₁N₃O₂
Berechnet:C 66,39 H 4,38 N 16,59%; Gefunden:C 66,36 H 4,45 N 16,53%.
Herstellung 54 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxy­ phenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
13,6 g (0,0476 Mol) 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-cyclopropylmethoxy­ phenyl)-pyrimidin-5-carboxamid wurden zu einer gerührten, gekühlten Lösung von 18,9 g (0,24 Mol) Pyridin in 136 ml Phosphoroxychlorid gefügt, und die Mischung wurde 15 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand zu einer Mischung von Eis und Methylenchlorid gefügt. Die Mischung wurde mit Natriumbicarbonat neutralisiert, die Methylenchloridschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, und das zurückbleibende Öl wurde mit 15 ml 1n-Natriumhydroxid und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wurde 18 Stunden bei 25° stehengelassen, worauf sie mit Diäthyläther gewaschen und filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit Essigsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei man 7,6 g (59,6%) der Titelverbindung vom F = 188 bis 190° erhielt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man ein analytisches Material vom F = 187 bis 189°.
Analyse: C₁₅H₁₃N₃O₂
Berechnet:C 67,40 H 4,90 N 15,72%; Gefunden:C 67,00 H 4,96 N 15,50%.
Herstellung 55 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxy­ phenyl)-pyrimidin-5-carbonitril
Die Titelverbindung (82,5%) vom F = 192 bis 194°, umkristallisiert aus 2-Propanol, wurde aus 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(5-meth­ oxy-2n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carboxamid in gleicher Weise wie vorstehend unter 53 beschrieben hergestellt.
Analyse: C₁₅H₁₅N₃O₃
Berechnet:C 63,15 H 5,30 N 14,73%; Gefunden:C 62,87 H 5,28 N 14,74%.
Methode B (über Acrylat-Zwischenprodukte der Formel VI) Herstellung 56 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-isopropoxyphenyl)- pyrimidin-5-carbonitril
Eine Lösung von 0,60 g (1,99 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(2-isopropoxybenzamidino)-acrylat (hergestellt wie unter 57 beschrieben) in 15 ml Dimethylsulfoxid wurde mittels eines auf 100° gehaltenen Ölbades 18 Stunden lang erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 400 ml Eis-Wasser gegossen und filtriert und ergab 0,40 g (78,7%) der Titelverbindung vom F = 182 bis 184°.
Wiederholte man die vorstehende Arbeitsweise, wobei jedoch das Dimethylsulfoxid durch Toluol ersetzt wurde, so erhielt man die rohe Titelverbindung in einer Ausbeute von 81,7%.
Wiederholte man die vorstehende Arbeitsweise mit N,N-Dimethylformamid anstelle des Dimethylsulfoxids, so erhielt man die Titelverbindung vom F = 184 bis 188° in 74%iger Ausbeute.
Die Acrylat-Zwischenprodukte der allgemeinen Formel VI können wie folgt hergestellt werden:
Herstellung 57 Äthyl-2-cyano-3-(2-isopropoxybenzamidino)- acrylat
0,95 g (5,61 mMol) Äthyläthoxymethylencyanoacetat wurden in eine eisgekühlte Lösung von 1,0 g (5,61 mMol) 2-Isopropoxybenzamidin in 7,1 ml Äthanol gefügt. Die Mischung wurde 1,5 Stunden bei 5° gerüht und filtriert, wobei man 1,2 g (71%) der Titelverbindung vom F = 118 bis 122° erhielt; analytische Probe: F = 123 bis 124° (Zers.).
Analyse: C₁₆H₁₉N₃O₃
Berechnet:C 63,77 H 6,36 N 13,95%; Gefunden:C 63,57 H 6,25 N 14,02%.
In gleicher Weise, jedoch durch Ersatz des N,N-Dimethylformamids durch Äthanol, erhielt man Äthyl-2-cyano-3-(2-isoprop­ oxybenzamidino)-acrylat vom F = 118 bis 120° in 76,2%iger Ausbeute.
Beispiel 1 2-(2-Äthoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Eine Mischung von 2,17 g (9,0 mMol) 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2- äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 0,645 g (9,9 mMol) Natriumazid und 0,53 g (9,9 mMol) Ammoniumchlorid in 18 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wurde 16 Stunden bei 125° gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser versetzt, und die resultierende Aufschlämmung wurde mit 1n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert, worauf die Mischung filtriert wurde. Der gewonnene Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Eisessig umkristallisiert, wobei man 1,28 g (50%) der Titelverbindung erhielt; analytische Probe: F = 289 bis 290° (Zers.).
Analyse: C₁₃H₁₂N₆O₂
Berechnet:C 54,92 H 4,26 N 29,57%; Gefunden:C 55,09 H 4,32 N 29,29%.
Beispiel 2 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin- 5-carbonitrils eine äquimolare Menge an 1,6-Dihydro-6-oxo- 2-(2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung vom F = 247 bis 248°.
Analyse: C₁₄H₁₄N₆O₂
Berechnet:N 28,17%; Gefunden:N 28,27%.
Beispiel 3 2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitrils eine äquimolare Menge an 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2- isopropoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril verwendet wurde, und man erhielt die Titelverbindung vom F = 275 bis 276° (Zers.).
Analyse: C₁₄H₁₄N₆O₂
Berechnet:C 56,37 H 4,73 N 28,17%; Gefunden:C 56,22 H 4,75 N 28,13%.
Beispiel 4 2-(2-n-Butoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitrils eine äquimolare Menge an 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2- n-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril verwendet wurde und man die Titelverbindung vom F = 244 bis 247° (Zers.) erhielt.
Analyse: C₁₅H₁₆N₆O₂
Berechnet:C 57,68 H 5,16 N 26,91%; Gefunden:C 57,41 H 5,13 N 27,09%.
Beispiel 5 (±)-2-(2-sek.-Butoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei jedoch anstelle des 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-äthoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitrils eine äquimolare Menge an (±)-1,6-Dihydro-6-oxo-2- (2-sek.-butoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril verwendet wurde. Man erhielt die Titelverbindung vom F = 240 bis 242° (Zers.). Es sei erwähnt, daß die Verbindung dieses Beispiels ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält und so als Racemat vorkommen kann, d. h. als gleichwertige Mischung der optischen (+)- und (-)-Isomeren, oder bei Wiederauflösung nach an sich bekannten Methoden als einzelne (+)- bzw. (-)-Isomere.
Analyse: C₁₅H₁₆N₆O₂
Berechnet:C 57,68 H 5,16 N 26,91%; Gefunden:C 57,49 H 5,09 N 26,66%.
Beispiel 6 2-(2-Methoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
283 mg (4,35 mMol) Natriumazid wurden zu einer Lösung von 193 mg (1,45 mMol) Aluminiumchlorid in 8 ml Tetrahydrofuran gefügt. Die Mischung wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß gerührt, worauf 300 mg (1,32 mMol) 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-methoxyphe­ nyl)-pyrimidin-5-carbonitril zugesetzt wurden und die Mischung 24 Stunden unter Rückfluß gerührt wurde. Die gekühlte Mischung wurde mit 15 ml Wasser verdünnt mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Mischung wurde filtriert, der gewonnene Feststoff wurde aus Eisessig umkristallisiert, und man erhielt 130 mg (36,4%) der Titelverbindung vom F = 282 bis 283° (Zers.).
Analyse: C₁₂H₁₀N₆O₂
Berechnet:C 53,33 H 3,73 N 31,10%; Gefunden:C 53,20 H 3,74 N 31,50%.
Beispiel 7 2-(2-Isobutoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
Eine Mischung von 3,78 g (0,014 Mol) 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2- isobutoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 1,0 g (0,0154 Mol) Natriumazid und 0,824 g (0,0154 Mol) Ammoniumchlorid in N,N-Dimethylformamid wurde 19 Stunden unter Rühren auf 125° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit 40 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde mit 6n-Chlorwasserstoffsäure unter Rühren angesäuert und filtriert, und der gewonnene Feststoff wurde aus Eisessig umkristallisiert, wobei man 2,4 g (55%) der Titelverbindung vom F = 230 bis 231° erhielt.
Analyse: C₁₅H₁₆N₆O₂
Berechnet:C 57,68 H 5,16 N 26,91%; Gefunden:C 57,52 H 5,27 N 26,72%.
Beispiel 8 2-(2-Allyloxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
1,71 g (0,0128 Mol) Al 11659 00070 552 001000280000000200012000285911154800040 0002002705609 00004 11540uminiumchlorid und anschließend 2,5 g (0,0384 Mol) Natriumazid wurden vorsichtig zu 100 ml eisgekühltem, gerührtem Tetrahydrofuran gefügt. Die Mischung wurde unter Rückfluß 0,5 Stunden erwärmt, mit 3,23 g (0,0128 Mol) 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(2-allyloxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril versetzt und 18 weitere Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und anschließend mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Ausfällung wurde gewonnen und aus 95%igem Äthanol umkristallisiert, wobei man 1,4 g (37%) der Titelverbindung vom F = 221 bis 225° erhielt. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Essigsäure erhielt man eine analytische Probe vom F = 230,5 bis 232° (Zers.).
Analyse: C₁₄H₁₂N₆O₂
Berechnet:C 56,75 H 4,08 N 28,37%; Gefunden:C 56,71 H 4,24 N 28,40%.
Beispiel 9 2-(2-Cyclopropylmethoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-o-n
Eine gerührte Mischung von 4,5 g (0,0168 Mol) 1,6-Dihydro-6- oxo-2-(2-cyclopropylmethoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril, 1,2 g (0,0184 Mol) Natriumazid und 0,99 g (0,0185 Mol) Ammoniumchlorid in 45 ml N,N-Dimethylformamid wurde mittels eines auf 125° gehaltenen Ölbades 20 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rückstand mit Wasser verdünnt, worauf die Mischung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert wurde. Die ausgefällte Titelverbindung (4,7 g, 90%) vom F = 237 bis 243° (Zers.) wurde aus Essigsäure und anschließend aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man ein analytisches Material vom F = 252 bis 254° (Zers.) erhielt.
Analyse: C₁₅H₁₄N₆O₂
Berechnet:C 58,05 H 4,55 N 27,09%; Gefunden:C 58,16 H 4,66 N 27,04%.
Beispiel 10 2-(5-Methoxy-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)--on
In gleicher Weise wie für die Herstellung von 2-(2-Cyclopropyl­ methoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on in Beispiel 9 beschrieben wurde die Titelverbindung aus 1,6-Dihydro- 6-oxo-2-(5-methoxy-2-n-propoxyphenyl)-pyrimidin-5-carbonitril hergestellt. Das Rohprodukt wurde aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man analytisches Material (65%) vom F = 257 bis 260° erhielt.
Analyse: C₁₅H₁₆N₆O₃
Berechnet:C 54,87 H 4,91 N 25,60%; Gefunden:C 54,92 H 4,90 N 25,69%.
Beispiel 11 2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on (über das Acrylat-Zwischenprodukt)
Zu einer Lösung von 0,60 g (1,99 mMol) Äthyl-2-cyano-3-(2-isoprop­ oxybenzamidino)-acrylat in 15 ml N,N-Dimethylformamid wurden 0,159 g (2,44 mMol) Natriumazid und 0,131 g (2,44 mMol) Ammoniumchlorid gefügt. Die Mischung wurde 21 Stunden auf 127° erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 400 ml Eis-Wasser gegossen und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die Mischung wurde filtriert und der gewonnene Feststoff aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 0,06 g (10%) der Titelverbindung vom F = 274 bis 277° erhielt.
Beispiel 12 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on (Beispiel für eine einstufige Verfahrensweise)
Zu einer gekühlten (Eisbad) Lösung von 1,00 g (5,61 mMol) 2-n-Propoxybenzamidin in 4 ml trockenem N,N-Dimethylformamid fügte man 0,94 g (5,61 mMol) Äthyläthoxymethylencyanoacetat. 20 Minuten später wurden 0,447 g (6,88 mMol) Natriumazid und 0,368 g (6,88 mMol) Ammoniumchlorid zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Mischung mittels eines auf 127° gehaltenen Ölbades während 30 Stunden erwärmt. Die gekühlte Mischung wurde in 400 ml Eis-Wasser gegossen und mit 6n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Der gewonnene Feststoff (0,93 g) vom F = 245 bis 248° (Zers.) wurde aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 0,69 g (41%) der Titelverbindung vom F = 256 bis 257° (Zers.) erhielt.
Beispiel 13 2-(2-Isopropoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on (einstufige Verfahrensweise)
Durch Ersatz des 2-n-Propoxybenzamidins in Beispiel 12 durch 2-Isopropoxybenzamidin erhielt man die Titelverbindung in gleicher Weise; umkristallisiertes Produkt (38%): F = 282 bis 283° (Zers.).
Beispiel 14 2-(5-Nitro-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-
1,03 g (3,46 mMol) 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-on wurden während 20 Minuten zu einer auf 5° gekühlten Mischung von 1,7 ml (26,9 mMol) 70%iger Salpetersäure und 2 ml konzentrierter Schwefelsäure gefügt. Die Mischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und in 200 ml Eis-Wasser gegossen. Die Ausfällung wurde aus 2-Methoxyäthanol umkristallisiert, wobei man 0,73 g (61,3%) der Titelverbindung vom F = 251 bis 252° (Zers.) erhielt.
Analyse: C₁₄H₁₃N₇O₄
Berechnet:C 48,98 H 3,82 N 28,56%; Gefunden:C 48,76 H 3,71 N 28,47%.
Beispiel 15 2-(5-Amino-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-
Eine Mischung von 5,0 g 2-(5-Nitro-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-1H- tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on und 4,0 g Palladium auf Kohle (10%) in 900 ml 2-Methoxyäthanol wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,5 kg/cm² 19 Stunden lang geschüttelt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat zur Trockne verdampft, wobei man 3,6 g (79%) der Titelverbindung vom F = 250 bis 253° (Zers.) erhielt. Durch Umkristallisieren aus 2-Methoxyäthanol erhielt man ein analytisches Material vom F = 261 bis 262°.
Analyse: C₁₄H₁₅N₇O₂
Berechnet:C 53,66 H 4,83%; Gefunden:C 53,92 H 5,04%.
Beispiel 16 2-(5-Dimethylamino-2-n-propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin--4(3H)-on
Zu einer Suspension von 0,50 g (1,6 mMol) 2-(5-Amino-2-n-prop­ oxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on in 40 ml Acetonitril wurden 1,32 ml (16,0 mMol) 37%iger Formaldehyd in Wasser gefügt. 0,302 g (4,8 mMol) Natriumcyanoborhydrid wurden zugesetzt, und schließlich wurden 1,67 ml Eisessig zugefügt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten gerührt und anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Mischung wurde in einem Eisbad gekühlt. Die Ausfällung wurde aus Acetonitril umkristallisiert und ergab 0,19 g (35%) der Titelverbindung vom F = 258 bis 259°.
Analyse: C₁₆H₁₉N₇O₂
Berechnet:C 56,29 H 5,61 N 28,73%; Gefunden:C 55,92 H 5,42 N 28,63%.
Beispiel 17
Nach der allgemeinen Arbeitsweise der Beispiele 1 bis 16 können folgende Verbindungen unter Anwendung der entsprechenden Nitril-Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Die Nitrile sind entweder in den vorstehenden Herstellungsweisen 49 bis 56 beschrieben oder werden nach den hier beschriebenen allgemeinen Methoden hergestellt.
Beispiel 18 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on, Natriumsalz
Eine Aufschlämmung von 298 mg (1 mMol) 2-(2-n-Propoxyphenyl)- 5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on in 10 ml Wasser wurde mit 1 ml 1n-Natriumhydroxid versetzt. Die resultierende Lösung wurde filtriert, das Volumen des Filtrats wurde verringert, und das Filtrat wurde mit Aceton versetzt. Die Aufschlämmung wurde 20 Minuten gerührt; das Natriumsalz wurde durch Filtration gewonnen, mit Aceton gewaschen, getrocknet und 1 Woche an der Luft stehengelassen.
Analyse: C₁₄H₁₃N₆NaO₂ · 2 H₂O
Berechnet:C 47,19 H 4,81 N 23,59 H₁O 10,11%; Gefunden:C 47,37 H 4,55 N 24,54 H₁O 11,70%.
Durch Ersatz des 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-ons bei der vorstehenden Arbeitsweise durch eine äquimolare Gewichtsmenge der anderen 5-(5-1H-Tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-on-Verbindungen, hergestellt in den Beispielen 1, 3 bis 11 und 13 bis 17, erhält man die entsprechenden Natriumsalze für jede der erwähnten Verbindungen.
Durch Ersatz des Natriumhydroxids bei der vorstehenden Arbeitsweise durch andere Basen, z. B. KOH, Ca(OH)₂, Mg(OH)₂ oder NH₄OH, erhält man die entsprechenden Basen-Additionssalze.
Die 5-(5-1H-Tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Verbindungen der Beispiele 1 bis 17 können in ihre Säureadditionssalze durch Zusatz eines stöchiometrischen Äquivalents einer geeigneten Säure, z. B. HCl, HBr, HI, CH₃COOH oder H₃PO₄, zu einer methanolischen Lösung der gewünschten Pyrimidin-4(3H)-on-Verbindung umgewandelt werden.
Beispiel 19 Äthanolamin-monohydratsalz von 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5- (5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on
141,6 g (2,32 Mol) frisch destilliertes Äthanolamin wurden zu einer gerührten Suspension von 671,4 g (2,25 Mol) mikropulverisiertem 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4-(3H)-on in 7 l destilliertem Wasser gefügt. Es wurde weiter bei 40° gerührt, um eine fast gänzliche Auflösung zu bewirken. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat lyophilisiert, wobei man 831,4 g (98%) der Titelverbindung vom F = 145 bis 148° erhielt.
Analyse: C₁₄H₁₄N₆O₂ · C₂H₇NO · H₂O
Berechnet:C 50,92 H 6,14 N 25,98 H₂O 4,77%; Gefunden:C 50,71 H 6,09 N 26,18 H₂O 5,64%.
Beispiel 20 Äthylendiamin-dihydratsalz von 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5- (5-1H-tetrazol)-pyrimidin-4(3H)-on
0,625 g (0,0104 Mol) Äthylendiamin wurden zu einer gerührten Suspension von 2,98 g (0,010 Mol) 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5- (5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on in 30 ml Wasser gefügt. Durch gelindes Erwärmen erzielte man eine völlige Auflösung. Die Lösung wurde lyophilisiert, wobei man in quantitativer Ausbeute die Titelverbindung vom F = 177 bis 180° erhielt, die man während eines Monats mit der atmosphärischen Feuchtigkeit im Gleichgewicht hielt.
Analyse: C₁₄H₁₄N₆O₂ · C₂H₈N₂ · 2 H₂O
Berechnet:C 48,72 H 6,64 N 28,41 H₂O 9,13%; Gefunden:C 48,98 H 6,21 N 29,25 H₂O 8,75%.
Beispiel 21
Nach der allgemeinen Arbeitsweise von Beispiel 19, jedoch unter Ersatz des Äthanolamins durch Diäthanolamin, Triäthanolamin und tris-(Hydroxymethyl)-aminomethan, wurden die folgenden wasserlöslichen Salze von 2-(2-n-Propoxyohenyl)-5-(5-1H- tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on hergestellt:
Diäthanolaminsalz, C₁₄H₁₄N₆O₂ · C₄H₁₁NO₂, F = 138 bis 143°,
Triäthanolaminsalz, C₁₄H₁₄N₆O₂ · C₆H₁₅NO₃, F = 146 bis 199°,
tris-(Hydroxymethyl)-aminomethansalz, C₁₄H₁₄N₆O₂ · C₄H₁₁NO₃, F = 180 bis 195°.
Durch Ersatz des 2-(2-n-Propoxyphenyl)-5-(5-1H-tetrazolyl)- pyrimidin-4(3H)-ons bei den Arbeitsweisen der Beispiele 19 bis 21 durch eine äquimolare Gewichtsmenge der anderen 5-(5-1H-Tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Verbindungen, hergestellt in den Beispielen 1, 3 bis 11 und 13 bis 17, erhält man die entsprechenden Salze jeder der aufgeführten Verbindungen.

Claims (8)

1. 2-Phenyl-5-(5-1H-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3H)-on-Derivate, der allgemeinen Formel I worin R¹=niedrig-Alkoxy,-O-niedrig-Alkenyl oder worin m=0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 und n=eine ganze Zahl von 2 bis 7, und R²=Wasserstoff, niedrig-Alkoxy, Nitro, Amino oder Di-niedrig- alkylamino bedeuten, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R¹=Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Allyloxy oder Cyclopropylmethoxy und R²=Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, Amino, Nitro oder Dimethylamino bedeuten, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
3. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, worin R¹= n-Propoxy und R²=Wasserstoff bedeuten, oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.
4. Das Natriumsalz, das Äthanolaminsalz oder das Äthylendiaminsalz der Verbindung des Anspruchs 3.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man ein substituiertes Benzamidin der Formel worin R¹ und R² wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, und Äthyläthoxymethylencyanoacetat in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer äquimolaren Menge an Natriumazid und Ammoniumchlorid umsetzt und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung in ein entsprechendes pharmazeutisch brauchbares Salz umwandelt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man das Lösungsmittel aus der Gruppe von Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphoramid wählt.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 100°C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittelsystems durchführt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine der Verbindungen gemäß Anspruch 1 bis 4 mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
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