JPS6168A - 新規置換ピロリジノン - Google Patents
新規置換ピロリジノンInfo
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- JPS6168A JPS6168A JP60117657A JP11765785A JPS6168A JP S6168 A JPS6168 A JP S6168A JP 60117657 A JP60117657 A JP 60117657A JP 11765785 A JP11765785 A JP 11765785A JP S6168 A JPS6168 A JP S6168A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本兄明は、新規直快ピロリジノン化合物、それらの−違
法、およびＹ占性物賀としてそれら化合物を富有する医
業組成物に関する。
法、およびＹ占性物賀としてそれら化合物を富有する医
業組成物に関する。
本新規化合物は、脳不全を軽減し、そして対応の＃１ｇ
ＪＪ吻笑雇において尚展に有効であることか１明されて
いる。
ＪＪ吻笑雇において尚展に有効であることか１明されて
いる。
傳這的に褪似のノートロビックス（ｎｏｏｔｒｏｐｉｃ
ｓ）として、１−カルバモイルーメナルービロリジン−
２−オン（ビラセ゛タム）、１−（ｐ−メトキシペーン
ゾイル）−ピロリジン−２−オン（アニラ七゛タム）お
よび１−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−２−オン（オキシラゼタム）か文献に既にＮｄ１
Ｋされている；ニコラス（Ｂ、Ｊ、Ｒ。
ｓ）として、１−カルバモイルーメナルービロリジン−
２−オン（ビラセ゛タム）、１−（ｐ−メトキシペーン
ゾイル）−ピロリジン−２−オン（アニラ七゛タム）お
よび１−カルバモイルメチル−４−ヒドロキシ−ピロリ
ジン−２−オン（オキシラゼタム）か文献に既にＮｄ１
Ｋされている；ニコラス（Ｂ、Ｊ、Ｒ。
Ｎ１ｃｏｌａｕｓ ）Ｎ ドラッグ・デベロプメント
・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、 Ｒ
ｅｓ、）、２．４６４（１９８２）、パイタラシュ（Ｐ
、Ｌ、ＰａｙｔａＳＣ１’ｌ入ザ゛・ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ンサエテイ（Ｊ、 Ａｍ
、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、）、７２．１４１５（１９５
０）核熱。
・リサーチ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、 Ｒ
ｅｓ、）、２．４６４（１９８２）、パイタラシュ（Ｐ
、Ｌ、ＰａｙｔａＳＣ１’ｌ入ザ゛・ジャーナル・オブ
・ジ・アメリカン・ケミカル・ンサエテイ（Ｊ、 Ａｍ
、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、）、７２．１４１５（１９５
０）核熱。
ピロジノン分子中へのアミノカルボニル官能基を菊する
１１１１耕の尋人は、公知物置と比軟して価件の著しい
改善をもたらし、そしてまた公知化合一よりも優れた活
性プ四フィルをもたらすことが今や発見された。
１１１１耕の尋人は、公知物置と比軟して価件の著しい
改善をもたらし、そしてまた公知化合一よりも優れた活
性プ四フィルをもたらすことが今や発見された。
本兜明は、一般式（１）
〔式中、
Ｒ］は、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素または
トリフルオロメチル・によりモノ−またはシー置換され
ていてもよいフェニル基、あるいはピリジル基を示し； Ｒ２は、水素、あるいは炭素原子１〜４個を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル基を示し：Ｒ３は、戻系原子１
〜６個を有する直鎖または分枝類のアルキル基、炭素原
子２〜６個な有するヒドロキシアルキル端、基糸、ＪＡ
索、メチルまたはメトキシによりモノ−ｉたはジーｔｉ
！！換されていてもよいフェニル基、−シクμヘキシル
基またはジアルキルアミノ基をボし、他方各アルキル清
は炭素原子１〜６個を富有し； Ｒ４は、水素、あるいは炭素原子１〜６個を南する１頼
または分枝鎖のアルキル丞を示し：Ｒ３およびＲ４ば、
窒素原子と一緒で、ピペリジン、モルホリンまたはピペ
ラジン環を示し、他方猿はメチル基１〜２１−により置
換されていてもよ（、そしてピペラジン環は４−位の窒
素原子においてまたフェニル、クロロフェニルまプこは
ベンジル基をゼし、あるいはそれらはノルドロバニル示
を示す〕の萌規直侯ピロリジノン化合物に関する。
トリフルオロメチル・によりモノ−またはシー置換され
ていてもよいフェニル基、あるいはピリジル基を示し； Ｒ２は、水素、あるいは炭素原子１〜４個を有する直鎖
または分枝鎖のアルキル基を示し：Ｒ３は、戻系原子１
〜６個を有する直鎖または分枝類のアルキル基、炭素原
子２〜６個な有するヒドロキシアルキル端、基糸、ＪＡ
索、メチルまたはメトキシによりモノ−ｉたはジーｔｉ
！！換されていてもよいフェニル基、−シクμヘキシル
基またはジアルキルアミノ基をボし、他方各アルキル清
は炭素原子１〜６個を富有し； Ｒ４は、水素、あるいは炭素原子１〜６個を南する１頼
または分枝鎖のアルキル丞を示し：Ｒ３およびＲ４ば、
窒素原子と一緒で、ピペリジン、モルホリンまたはピペ
ラジン環を示し、他方猿はメチル基１〜２１−により置
換されていてもよ（、そしてピペラジン環は４−位の窒
素原子においてまたフェニル、クロロフェニルまプこは
ベンジル基をゼし、あるいはそれらはノルドロバニル示
を示す〕の萌規直侯ピロリジノン化合物に関する。
分子中に塩基性′１能基を肩する最終生成物は、ばによ
り生理的に受答しうるば伺加塩な形成しうる。このため
に過当７エばは、無機鍍たとえはハロゲン化水素ば、ｌ
１１７Ｃば、リン眩およびアミノスルホンば、そしてま
たＭ慎酵たとえばギ酸、匪賊、プロピオン酸、乳販、グ
リコール畝、グルコン酸、マレインば、フマール献、コ
ハク摩、７１石ば、女息香臥、ザリチルは、′りエンば
、アスコルビン酸、ｐ−）ルエンスル不ンハマたはヒド
ロキシェタンスルホン酸のＩＩＩＩＩ方である。ば１寸
〃目繍への変歪は、常法により行われる。
り生理的に受答しうるば伺加塩な形成しうる。このため
に過当７エばは、無機鍍たとえはハロゲン化水素ば、ｌ
１１７Ｃば、リン眩およびアミノスルホンば、そしてま
たＭ慎酵たとえばギ酸、匪賊、プロピオン酸、乳販、グ
リコール畝、グルコン酸、マレインば、フマール献、コ
ハク摩、７１石ば、女息香臥、ザリチルは、′りエンば
、アスコルビン酸、ｐ−）ルエンスル不ンハマたはヒド
ロキシェタンスルホン酸のＩＩＩＩＩ方である。ば１寸
〃目繍への変歪は、常法により行われる。
一般式■の好ましい化付物は、Ｒ１がフェニル基をボし
Ｒ２７：ｌ）水素を示し、Ｒ３が随意に０−および（
または）ｐ−位において塩素置換されていてもよいフェ
ニル基を示し、あるいは（場合によりＲ４および量系原
子と一緒で）塩基性基を示し、セしてＲ４が水素を示す
ものである。将に興味深いものは、Ｒ１がフェニルを示
し、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３がシアルギルアミノアルキ
ルまたはｐ−クロロフェニルを示し、そしてＲ４が水素
を示し、あるいはＲ３およびＲ４が窒素原子と一緒で、
４−位においで場合によりメチル直侠されてい℃もよい
ピペラジン環をボず一般式Ｉの化合物である。′竹に、
化合物４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミ
ノメチル）−１−、ペンシルービロリジン−２−オンお
、］：び４−（ｐ−クロロフェニルアミノ−カルボニル
アミノメチル ルビ′ロリジンー２ーオンか注目される。
Ｒ２７：ｌ）水素を示し、Ｒ３が随意に０−および（
または）ｐ−位において塩素置換されていてもよいフェ
ニル基を示し、あるいは（場合によりＲ４および量系原
子と一緒で）塩基性基を示し、セしてＲ４が水素を示す
ものである。将に興味深いものは、Ｒ１がフェニルを示
し、Ｒ２が水素を示し、Ｒ３がシアルギルアミノアルキ
ルまたはｐ−クロロフェニルを示し、そしてＲ４が水素
を示し、あるいはＲ３およびＲ４が窒素原子と一緒で、
４−位においで場合によりメチル直侠されてい℃もよい
ピペラジン環をボず一般式Ｉの化合物である。′竹に、
化合物４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミ
ノメチル）−１−、ペンシルービロリジン−２−オンお
、］：び４−（ｐ−クロロフェニルアミノ−カルボニル
アミノメチル ルビ′ロリジンー２ーオンか注目される。
／＋−兇門９末、史に次の一般式Ｉの化合物の製厄法に
関１−る； ａ） 一般式 （１１） ］ 〔式中、 Ｒ，およびＲ２は、上記に眠屋した如（である〕の〕ア
ミノメチルピロリジンー２−オを、一般式％式％） 〔式中、 Ｒ３は、ヒドロキシアルキル基を除き、上記に与えた意
味をＭする〕のイソシアイ・−トと反応さぜる；この方
法を使用して、Ｒ４が水４をボす一般式１の化合りが侍
られる。
関１−る； ａ） 一般式 （１１） ］ 〔式中、 Ｒ，およびＲ２は、上記に眠屋した如（である〕の〕ア
ミノメチルピロリジンー２−オを、一般式％式％） 〔式中、 Ｒ３は、ヒドロキシアルキル基を除き、上記に与えた意
味をＭする〕のイソシアイ・−トと反応さぜる；この方
法を使用して、Ｒ４が水４をボす一般式１の化合りが侍
られる。
ｂ）一般式■の化合物を、一般式（１ｖ）〔式中、
Ｒ３は、ヒドロキシアルキルを除き竹許詑水の範囲第１
項に与えた意味を有し、そしてＲ４は、水素を１１寸岬
ｉｓボの範囲第１項に与えた意味を有する〕の化合物と
反応させる； Ｃ）一般式■の化合物を、一般式（Ｖ）ｃｉ− ｃｏ−
ｏ −ｙ （Ｖ）〔式中、 Ｙは、炭素原子１〜４個をＭするアルキル基、あるいは
ペンシル、フェニルまたはｐ−ニトロフェニル赫を示す
〕のクロロカーボイ・−トと反応させて、一般式（Ｖｌ
） Ｒ］ 〔式中、 Ｒ］、Ｒ２およびＹは、上６ｂに限建した如くであろ〕
のカルバメートを生成させる。カルバメート■を、一般
式（Ｖｌｌ） 〔式中、 一Ｒ．！およびＲ４は、上１已に限尾した如くである〕
と灰地させて、Ｒｆ望の最終生成吻を生成させろ。
項に与えた意味を有し、そしてＲ４は、水素を１１寸岬
ｉｓボの範囲第１項に与えた意味を有する〕の化合物と
反応させる； Ｃ）一般式■の化合物を、一般式（Ｖ）ｃｉ− ｃｏ−
ｏ −ｙ （Ｖ）〔式中、 Ｙは、炭素原子１〜４個をＭするアルキル基、あるいは
ペンシル、フェニルまたはｐ−ニトロフェニル赫を示す
〕のクロロカーボイ・−トと反応させて、一般式（Ｖｌ
） Ｒ］ 〔式中、 Ｒ］、Ｒ２およびＹは、上６ｂに限建した如くであろ〕
のカルバメートを生成させる。カルバメート■を、一般
式（Ｖｌｌ） 〔式中、 一Ｒ．！およびＲ４は、上１已に限尾した如くである〕
と灰地させて、Ｒｆ望の最終生成吻を生成させろ。
ｄ））（２：ｒ６よび（または） Ｒ４か水素を示す一
般式１ ０） Ｈｉ ｘ％生Ｗ． ｍｌは、常法でアル
キル化しうる。
般式１ ０） Ｈｉ ｘ％生Ｗ． ｍｌは、常法でアル
キル化しうる。
方法ａ）およびｂ）は、不清性無水歴妹、たとえはジオ
キサン、テトシヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
エーテル、ベンゼン、トルエン、クロル化戻化水素寺の
甲で、Ｕ″Ｃから反応屁合物の那騰温度までの間の温度
において何われ：反応は、好ましくは主部で何われる。
キサン、テトシヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、
エーテル、ベンゼン、トルエン、クロル化戻化水素寺の
甲で、Ｕ″Ｃから反応屁合物の那騰温度までの間の温度
において何われ：反応は、好ましくは主部で何われる。
一般式■のアミノ化彊ζ勿と弐ｉυ）イソシフネートと
の反応はまた、滋味なしに何ゎれる。方法ｂ）にどいて
は、ポ績台剤、たとえはトリエチルアミンまたは上リン
クのより１よ徊一様塩基、あるいは成畝アル）ｉ リ雲
属を加えるのか屋ましい。
の反応はまた、滋味なしに何ゎれる。方法ｂ）にどいて
は、ポ績台剤、たとえはトリエチルアミンまたは上リン
クのより１よ徊一様塩基、あるいは成畝アル）ｉ リ雲
属を加えるのか屋ましい。
２工程方法Ｃ）において、第１工程、即ち式■のアミン
と式Ｖのクロロソノルボ不一トと゛の反応は、上口己に
竹足し１こ用柱無水の不俗性浴媒中、０℃か ′ら反
応し、混合物の那ＩｉｉｔＯＡ展までの間の温度で行わ
れる。
と式Ｖのクロロソノルボ不一トと゛の反応は、上口己に
竹足し１こ用柱無水の不俗性浴媒中、０℃か ′ら反
応し、混合物の那ＩｉｉｔＯＡ展までの間の温度で行わ
れる。
中Ｅｉ］悴として形成した式■のカルバメートと式１・
１１のアミンとの曲の反応は、たとえば上記の如きもの
のような無水の不活性浴媒中、例の方法により、あるい
は過剰の式Ｖｌｌのアミンと０°０から主部または坂和
匝尚められた温度までの曲の温度で行われ；低佛点アミ
ンの吻合には、オートクレーブを便用するのが望ましい
。所産７よらば、形成するフェノールを捕捉１”るため
に第三叔有械堤基を反応に刃口えうる。
１１のアミンとの曲の反応は、たとえば上記の如きもの
のような無水の不活性浴媒中、例の方法により、あるい
は過剰の式Ｖｌｌのアミンと０°０から主部または坂和
匝尚められた温度までの曲の温度で行われ；低佛点アミ
ンの吻合には、オートクレーブを便用するのが望ましい
。所産７よらば、形成するフェノールを捕捉１”るため
に第三叔有械堤基を反応に刃口えうる。
ｄ）にボし１こアルキル化は、審決でミナトリウムヒド
リドま１こはナトリウムメトキサイドを使用し、水糸で
塩形Ｊ必により行われ、１枕きアルキルパ２イドまたは
シアルキル誠酸と反応させる。
リドま１こはナトリウムメトキサイドを使用し、水糸で
塩形Ｊ必により行われ、１枕きアルキルパ２イドまたは
シアルキル誠酸と反応させる。
一般式Ｉの前説化合物は小角中心をゼし、従ってラセミ
体として得られる。それらラセミ体は、常法で、たとえ
は九字活性敗との塩形成により対応のジアステレオマー
に変換しえ、それ（′ｆ、ついで光学油性の最終生成物
に変換しうる。
体として得られる。それらラセミ体は、常法で、たとえ
は九字活性敗との塩形成により対応のジアステレオマー
に変換しえ、それ（′ｆ、ついで光学油性の最終生成物
に変換しうる。
光学活性の最長生ｈｊ、物はまた、弐…の光羊法性アミ
ノアルキル化合物から直接得られる。
ノアルキル化合物から直接得られる。
出発物置として使用される一般式■の４−アミノメチル
−ピロリジノンの製造法は、ドイツも奸（ドイツ吋計出
１１ｔＫ第Ｐ３３ ３６．０２４．５号）中に記載され
ている。それら化合物は、たとえば屋累原子において対
応してｉＭＨされた４−シアノメチルアミノ−ピロリジ
ノン−（２）かも出発して、両法で、水素化により狗ら
れる。
−ピロリジノンの製造法は、ドイツも奸（ドイツ吋計出
１１ｔＫ第Ｐ３３ ３６．０２４．５号）中に記載され
ている。それら化合物は、たとえば屋累原子において対
応してｉＭＨされた４−シアノメチルアミノ−ピロリジ
ノン−（２）かも出発して、両法で、水素化により狗ら
れる。
たとえは、仄の取終生敗−か、上記方法を使用して倚ら
れる。
れる。
４−（メチルアミノ−カルボニルアミノメチル）−１−
ペンシルピロリジン−２−オン、４−（インク０ロビル
アミノーカルボニルアミノメチル）−１−ベンジルピロ
リジン−２−オン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルアミノ−カルボニルアミノメチル）−１−ペンシルピ
ロリジン−２−オン、 、 、 ４−（シタロヘキシルアミノー力ルポニルアミノメチル
）−１−ペンシルピロリジン−２−オン、４−（ｍ−ク
ロロフェニルアミノ−カルボニルアミノメチル）−１−
ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−ノルドロバニル−カルボニルアミノメチル）
−１−ペンシルピロリジン−２−オン、４−（Ｎ−モル
ホリノーカルギニルア老ツメチル）−１−（ｐ−メトキ
シベンジル）−ピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミノメチ
ル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルビペ２ジニルーカルボニルアミノメチ
ル）’−１−（ｐ−メチルベンジ）Ｖ）−ピロリジン−
２−オン、 ４−（２，６−ジメチルモルホリノ−カルボニルアミノ
メチル） −ｊ −（ｐ−メチルベンジル）−ピロリジ
ン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミノメチ
ル）、−１−（０−クロロベンジル）−ピロリジン−２
−オン、 ４− （Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミノメ
チル ピロリジンー２ーオン、 ４’−、（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル−Ｎ′
−メチルアミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２
−オン、 ４− （Ｎ−メチルビペ７ジニル一刀ルボニル−Ｎ′−
インプロピルアミノメチル）−１−ペンノルピロリジン
−２−オン、 ４−（Ｎ−ツメナルアミノーカルボニルーＮ’−インプ
ロピルアミノ）−１−ペンシルピロリジン−２−オン、 ４−（ジメナルアミノー力ルボニル−Ｎ′−イソゾロビ
ル−アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オ
ン、 ４−（モルホリノ−刀ルボニル゛アミノエチル）−１−
ペンシルピロリジン−２−オン、４−（ピペラジノ−カ
ルボニルアミノメチル）−１−ペンシルピロリジン−２
−オン、４−（ピペラジノ−カルボニルアミノメチル）
゛ −１−ペンシルピロリジン−２−オン、４− ＣＮ
− （ｐ−クロロフェニル）−ピペラジノ−カルボニル
アミノメチル〕−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（ピペリジノ−゛カルボニルアミノメチル）−１−
ペンシルピロリジン−２−オン、４−（β−ヒドロキシ
エチルアミ、ノーカルボニルアミツメナル）−１−ベン
ジルピロリジン−２−オン、 ４−（ｐ−クロロフ′エニルアミノーカルホ゛ニルアミ
ノメチル）−１−ベンジル−ピロリジン−２−オン、 ４− （Ｎ−ベンンルビベラジニルー力ルポニルアミノ
メ、ナル）−１−ペンシルピロリシン−２−オン。
ペンシルピロリジン−２−オン、４−（インク０ロビル
アミノーカルボニルアミノメチル）−１−ベンジルピロ
リジン−２−オン、４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチ
ルアミノ−カルボニルアミノメチル）−１−ペンシルピ
ロリジン−２−オン、 、 、 ４−（シタロヘキシルアミノー力ルポニルアミノメチル
）−１−ペンシルピロリジン−２−オン、４−（ｍ−ク
ロロフェニルアミノ−カルボニルアミノメチル）−１−
ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−ノルドロバニル−カルボニルアミノメチル）
−１−ペンシルピロリジン−２−オン、４−（Ｎ−モル
ホリノーカルギニルア老ツメチル）−１−（ｐ−メトキ
シベンジル）−ピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミノメチ
ル）−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルビペ２ジニルーカルボニルアミノメチ
ル）’−１−（ｐ−メチルベンジ）Ｖ）−ピロリジン−
２−オン、 ４−（２，６−ジメチルモルホリノ−カルボニルアミノ
メチル） −ｊ −（ｐ−メチルベンジル）−ピロリジ
ン−２−オン、 ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミノメチ
ル）、−１−（０−クロロベンジル）−ピロリジン−２
−オン、 ４− （Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミノメ
チル ピロリジンー２ーオン、 ４’−、（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル−Ｎ′
−メチルアミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２
−オン、 ４− （Ｎ−メチルビペ７ジニル一刀ルボニル−Ｎ′−
インプロピルアミノメチル）−１−ペンノルピロリジン
−２−オン、 ４−（Ｎ−ツメナルアミノーカルボニルーＮ’−インプ
ロピルアミノ）−１−ペンシルピロリジン−２−オン、 ４−（ジメナルアミノー力ルボニル−Ｎ′−イソゾロビ
ル−アミノメチル）−１−ベンジルピロリジン−２−オ
ン、 ４−（モルホリノ−刀ルボニル゛アミノエチル）−１−
ペンシルピロリジン−２−オン、４−（ピペラジノ−カ
ルボニルアミノメチル）−１−ペンシルピロリジン−２
−オン、４−（ピペラジノ−カルボニルアミノメチル）
゛ −１−ペンシルピロリジン−２−オン、４− ＣＮ
− （ｐ−クロロフェニル）−ピペラジノ−カルボニル
アミノメチル〕−１−ベンジルピロリジン−２−オン、 ４−（ピペリジノ−゛カルボニルアミノメチル）−１−
ペンシルピロリジン−２−オン、４−（β−ヒドロキシ
エチルアミ、ノーカルボニルアミツメナル）−１−ベン
ジルピロリジン−２−オン、 ４−（ｐ−クロロフ′エニルアミノーカルホ゛ニルアミ
ノメチル）−１−ベンジル−ピロリジン−２−オン、 ４− （Ｎ−ベンンルビベラジニルー力ルポニルアミノ
メ、ナル）−１−ペンシルピロリシン−２−オン。
本耕規ビ″ロリジノン肪導体を、動物実験で、制限され
た脳遂行性（ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ
ｐｅｒｆｏｒ−ｍａｎｃｅ ）の状Ｊ原の治憬または
戦域におけるぞれらの自効性を仄冗す会ために研死した
。
た脳遂行性（ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｃｅｒｅｂｒａｌ
ｐｅｒｆｏｒ−ｍａｎｃｅ ）の状Ｊ原の治憬または
戦域におけるぞれらの自効性を仄冗す会ために研死した
。
それ６ｔ＝−ラット詞黄中でムスカリンーコリンイ乍動
性父谷器に高い親オロ性で結合することが認められた。
性父谷器に高い親オロ性で結合することが認められた。
中枢＝性化についての試験において、腕間期化（ｃｉｅ
ｓｙｎｃｌ〕ｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ ）が、不耕規化付
物の影譬１” ９Ｃイ、コのＥＥＧにおいて絡められた
（見醒まプこは意識反応）。これは、符に減少し１こコ
リン作動性４バ遅物貿機能の征候群〔アルツノ・イマー
病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ）の見
地から、人において土よしい中枢刺旅効釆を生じる。
ｓｙｎｃｌ〕ｒｏｎｉｓａｔｉｏｎ ）が、不耕規化付
物の影譬１” ９Ｃイ、コのＥＥＧにおいて絡められた
（見醒まプこは意識反応）。これは、符に減少し１こコ
リン作動性４バ遅物貿機能の征候群〔アルツノ・イマー
病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ）の見
地から、人において土よしい中枢刺旅効釆を生じる。
マウスにおける和合性についての近似試験において、不
化合物は２ 、！９ ／ Ｉｃｇまでの用量（１回経口
用搬として与えろンにおいて、急性４性を示さなか）１
こ（１１，１１，祭則曲１４日間）。動物実験において
、それしは１ことえは失以的に１ｕｌｌ眠さ不した学習
および６己１；はの過程のような自覚脳β或遂行性につ
い”Ｃ優れた効呆を示す。ムスｊ３１Ｊン江ココリン動
伯抗剤の投与しスコポラミンＵ、６＋１ν／ ＃ 腹腔
内：サイコツアーマコロシー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ ）、ム」、１１１４〜１１１（１’７
’８２）ンまた参照」により生じるすＵ期間記１、ばの
徊賊、あるいは艮勘間記憶への短期間記憶の内径の私移
の阻省についての試験に：ｉｏいて、本化合物はこの系
理学的に肪導された脳不全に対抗しまたは治紘しうる。
化合物は２ 、！９ ／ Ｉｃｇまでの用量（１回経口
用搬として与えろンにおいて、急性４性を示さなか）１
こ（１１，１１，祭則曲１４日間）。動物実験において
、それしは１ことえは失以的に１ｕｌｌ眠さ不した学習
および６己１；はの過程のような自覚脳β或遂行性につ
い”Ｃ優れた効呆を示す。ムスｊ３１Ｊン江ココリン動
伯抗剤の投与しスコポラミンＵ、６＋１ν／ ＃ 腹腔
内：サイコツアーマコロシー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ ）、ム」、１１１４〜１１１（１’７
’８２）ンまた参照」により生じるすＵ期間記１、ばの
徊賊、あるいは艮勘間記憶への短期間記憶の内径の私移
の阻省についての試験に：ｉｏいて、本化合物はこの系
理学的に肪導された脳不全に対抗しまたは治紘しうる。
それらの習慣化、あるいは新らしい填境中における探索
尾位活性（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｏｒｉｅｎｔａｔ
ｉｏｎ ａｃｔｘｖｊｔｉｅｓ ）であるよう１．Ｉｌ
、油性回赴１ｓ１１１利ミ〔ザ・ジャーナル・オブ・ず
・ファーマコロジンＪル・メソオズ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ。
尾位活性（ｅｘｐｌｏｒａｔｏｒｙ ｏｒｉｅｎｔａｔ
ｉｏｎ ａｃｔｘｖｊｔｉｅｓ ）であるよう１．Ｉｌ
、油性回赴１ｓ１１１利ミ〔ザ・ジャーナル・オブ・ず
・ファーマコロジンＪル・メソオズ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ。
Ｍ、ｅｔｈｏｄＳ ）、８．２５５〜２６６（１９８６
）〕゛におり−ろラットの学習能力は数音される。
）〕゛におり−ろラットの学習能力は数音される。
Ｎ２ソロ、５％およびｏ２３．５％かりなるガス混合物
を截だし１こ荀＝ ｉｂｒ室内における動物の生存を試
験（１代区累耐谷試捩）したとき、本第ｆ焼物員で前処
理した動物ば対爪ｉ勤吻あるいはビラセクムで前処理し
１こ動物に比し力九訂的に簡匿に巾怠の太さな生存率を
ボしｆこ。史に、この方法により試験した本切貿のｌＩ
図保岐活注は、１０（Ｊ＋ｉ碇／にｇ針目の用量におい
てさえも顕著であった。
を截だし１こ荀＝ ｉｂｒ室内における動物の生存を試
験（１代区累耐谷試捩）したとき、本第ｆ焼物員で前処
理した動物ば対爪ｉ勤吻あるいはビラセクムで前処理し
１こ動物に比し力九訂的に簡匿に巾怠の太さな生存率を
ボしｆこ。史に、この方法により試験した本切貿のｌＩ
図保岐活注は、１０（Ｊ＋ｉ碇／にｇ針目の用量におい
てさえも顕著であった。
本新規ピロリジノンー尋体の活性を、脳不全、あるいは
有慎脳鞘神症状（ｏｒｇａｎｉｃ ｂｒａｉｎｐｓｙｃ
ｂｏｄｒｏ＋ｎｅ ）、昏睡後および７ Ａｚ ｊ −
ル性脳損慟舒の領域において、人間の医循に医薬品とし
て既に使用されている！Ａソた構造のピロリジノン（ビ
２ゼクム）と比較し、あるいは現任臨床試験中（アニラ
七′タム）である。
有慎脳鞘神症状（ｏｒｇａｎｉｃ ｂｒａｉｎｐｓｙｃ
ｂｏｄｒｏ＋ｎｅ ）、昏睡後および７ Ａｚ ｊ −
ル性脳損慟舒の領域において、人間の医循に医薬品とし
て既に使用されている！Ａソた構造のピロリジノン（ビ
２ゼクム）と比較し、あるいは現任臨床試験中（アニラ
七′タム）である。
／Ｔ（〃［塩化合吻は、Ｍ効用型そしてまた動物実験に
おいて達成された遂行性におけろ改善の両刀に：Ｉ６い
て、節名された物置より明らかに後れている。
おいて達成された遂行性におけろ改善の両刀に：Ｉ６い
て、節名された物置より明らかに後れている。
本耕規化合物は、単独で、まｌこは本発明に従う・１似
の１６１１！１勿賀との組合せでのし）ずれかにどいて
、多分１１こ他の＾与」生学Ｅｌ”ｌｉ″ｇｔトリ賀、
１ことえ（ま他σ））」図７占性化剤との紹合せにおい
て便用しうろ。過当な投与形は、たとえば薬剤、カプセ
ル剤、学則、液沖］、シロップ剤、乳剤または分散性紛
床剤を包含する。対応の泉戸ｌ」は、たとえば、１梯も
しくはそれ以上の油性物置を、公知の賦形薬、たとえば
、不ｔＩ５性布釈剤たとえば灰ばカルシウム、リンばカ
ルシウムまたは乳糖、崩壊剤たとえはコーンスターチま
たはアルギン畝、結合剤たとえばデンプンまたはゼラチ
ン、滑沢剤たとえはステアリンばマグネシウムま１こは
タルク、および（または）遅延した放出を得るための栄
沖］だと冗はカルボキシポリメチレン、ノＪルボキシメ
チルセルロース、セルロースアセテートンタレー）”１
：１こはポリヒニールアセテートと混合することにより
得ることができる。錠剤はまた、敬層からなることがで
きる。
の１６１１！１勿賀との組合せでのし）ずれかにどいて
、多分１１こ他の＾与」生学Ｅｌ”ｌｉ″ｇｔトリ賀、
１ことえ（ま他σ））」図７占性化剤との紹合せにおい
て便用しうろ。過当な投与形は、たとえば薬剤、カプセ
ル剤、学則、液沖］、シロップ剤、乳剤または分散性紛
床剤を包含する。対応の泉戸ｌ」は、たとえば、１梯も
しくはそれ以上の油性物置を、公知の賦形薬、たとえば
、不ｔＩ５性布釈剤たとえば灰ばカルシウム、リンばカ
ルシウムまたは乳糖、崩壊剤たとえはコーンスターチま
たはアルギン畝、結合剤たとえばデンプンまたはゼラチ
ン、滑沢剤たとえはステアリンばマグネシウムま１こは
タルク、および（または）遅延した放出を得るための栄
沖］だと冗はカルボキシポリメチレン、ノＪルボキシメ
チルセルロース、セルロースアセテートンタレー）”１
：１こはポリヒニールアセテートと混合することにより
得ることができる。錠剤はまた、敬層からなることがで
きる。
仮後哀剤は、薬剤と同じ方法で装造した核を、銚剤板後
に通常使用されるｈ勿買、たとえばコリトンあるいはシ
ェラツク、アラビアゴム、タルク、二眩化チタンまたは
ショ媚で板覆することにより同体に製這しうゐ。遅延し
た放出を・けるためまたは非相容性な回起するために、
核はまた数層からなΦことかで台る。同体に、妖剤被汲
は、遅延し１こ放出をイ参るために数ノーからなること
ができ、他方縦剤のために上記に示した賦形系を使用し
５る。
に通常使用されるｈ勿買、たとえばコリトンあるいはシ
ェラツク、アラビアゴム、タルク、二眩化チタンまたは
ショ媚で板覆することにより同体に製這しうゐ。遅延し
た放出を・けるためまたは非相容性な回起するために、
核はまた数層からなΦことかで台る。同体に、妖剤被汲
は、遅延し１こ放出をイ参るために数ノーからなること
ができ、他方縦剤のために上記に示した賦形系を使用し
５る。
本発明に使５γ古性吻負、または活性物質の組合せのシ
ロップ剤は、甘味料たとえはサッカリン、サイクラメー
ト、グリセリンまたはショ糖、および香り改曽剤、たと
えは、香料たとえはワニリンまたはオレンジ抽出物を付
加的に含有しうる。それらはまた、懸濁補助剤または嬢
化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、湿潤剤たとえば脂肪アルコールとエチレンオキサイド
との縮合生成物、あるいは防腐剤たとえばｐ−ヒドロキ
シベンゾエートを含廟しうる。
ロップ剤は、甘味料たとえはサッカリン、サイクラメー
ト、グリセリンまたはショ糖、および香り改曽剤、たと
えは、香料たとえはワニリンまたはオレンジ抽出物を付
加的に含有しうる。それらはまた、懸濁補助剤または嬢
化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース
、湿潤剤たとえば脂肪アルコールとエチレンオキサイド
との縮合生成物、あるいは防腐剤たとえばｐ−ヒドロキ
シベンゾエートを含廟しうる。
注射溶液は、常法で、防腐剤たとえばｐ−ヒドロキシベ
ンゾエート、あるいは安定化剤たとえばエチレンジアミ
ン四酢畝のアルカリ金属塩を加えることにより製造され
、ついで注射バイアルまたはアンプルに移される。
ンゾエート、あるいは安定化剤たとえばエチレンジアミ
ン四酢畝のアルカリ金属塩を加えることにより製造され
、ついで注射バイアルまたはアンプルに移される。
１拙もしくはそれ以上の活性ｖＩ賀、または７占性物賀
の組合せを含有するカフ０セル剤ば、たとえば、粘性物
置を不活、性担体たとえば乳糖またはンルビトールと７
昆合し、そしてそれらをセ゛ラテンカプセルに光填する
ことにより一定しうる。
の組合せを含有するカフ０セル剤ば、たとえば、粘性物
置を不活、性担体たとえば乳糖またはンルビトールと７
昆合し、そしてそれらをセ゛ラテンカプセルに光填する
ことにより一定しうる。
適当な学則は、たとえば、この目的のために提供される
担体だ・とえは甲性舶肋またはポリエチレングリコール
、あるいはそれらの誘寺坏と混合することにより得るこ
とかできる。
担体だ・とえは甲性舶肋またはポリエチレングリコール
、あるいはそれらの誘寺坏と混合することにより得るこ
とかできる。
以下の央九例で、本発明の祁囲を眠屋することなしに読
切する。
切する。
例 １
４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−２−オン
（ドイツ特許出願第Ｐ６５ ５６ ０２４．３号夕照）
３６ｇ（（Ｊ、１８モル）を乾沫ゾオキサン５００−に
溶かし、そしてクロロカルボニルメチルビペラジン２９
ｇ（１１，１８モル）をそれに撹拌しつつ６Ｕ分間かか
って〃ＩＪえる。？１３５会物、を６０分間還流し、そ
の間に暗色油が沈澱する。反応混合物を蒸発により眼縮
し、そして残はを氷で冷却し７よから２Ｎ水ば化ナトリ
ウム浴液でアルカリ性にする。＝、＝化合物乞メチレン
クロライドで抽出し、セして温媒を蒸Ｗ除去した俊、粗
生ノ戎物約５ＤＩが得しれる。５１０２上のクロマトグ
ラフィ（祷出疹媒メチレンクロライド／メタノール９Ｂ
：２）および少量の１１−畝エデルからの丹結晶の後、
無色のｉ、６晶４２ｇが得しれる、融点１２６〜１２４
°Ｃ（理−■の７ｕカ）。
（ドイツ特許出願第Ｐ６５ ５６ ０２４．３号夕照）
３６ｇ（（Ｊ、１８モル）を乾沫ゾオキサン５００−に
溶かし、そしてクロロカルボニルメチルビペラジン２９
ｇ（１１，１８モル）をそれに撹拌しつつ６Ｕ分間かか
って〃ＩＪえる。？１３５会物、を６０分間還流し、そ
の間に暗色油が沈澱する。反応混合物を蒸発により眼縮
し、そして残はを氷で冷却し７よから２Ｎ水ば化ナトリ
ウム浴液でアルカリ性にする。＝、＝化合物乞メチレン
クロライドで抽出し、セして温媒を蒸Ｗ除去した俊、粗
生ノ戎物約５ＤＩが得しれる。５１０２上のクロマトグ
ラフィ（祷出疹媒メチレンクロライド／メタノール９Ｂ
：２）および少量の１１−畝エデルからの丹結晶の後、
無色のｉ、６晶４２ｇが得しれる、融点１２６〜１２４
°Ｃ（理−■の７ｕカ）。
この塩基３３ ｇ（Ｌｌ、１モル）をエタノール２８Ｕ
−に盛時溶解し、そしてギ酸１１．ｓ、！ｖを加える。
−に盛時溶解し、そしてギ酸１１．ｓ、！ｖを加える。
フマレートが結晶化し、それを冷却し、ついで吸引ｒ樒
過し、そして冷エタノールで洗滌する。収量＝４１ｇ（
理論量の９６％）、ｌｌｉ！ｌＩ点１８２〜１８４°α
この塩は、ンマール閾１モルを言廟する。
過し、そして冷エタノールで洗滌する。収量＝４１ｇ（
理論量の９６％）、ｌｌｉ！ｌＩ点１８２〜１８４°α
この塩は、ンマール閾１モルを言廟する。
例 ２
例１に記載した方法を使用し、（ハ）４−アミノメチル
−１−ペンシルピロリジン−２−オン（ラセミ体から、
１石数を使用すゐエナンチオマーの分離によりｄａ、α
Ｄ−２，１°、ｃ ＝ １０．［Ｊ１エタ□ノール）
３６ 、Ｖ （［］、１８モル）から出発し、カラムク
ロマトグシフイ（５ｉ０２、（ａ出温媒：メチレンクロ
ライド／メタノール９：１）により稍壺して、城陽化合
物が無色の拙〔α２０＋１．８°（ｃ−ｔｏ、ｏ、メタ
ノール）〕として収量４０ｇ（−理緬皇の６８％）で得
られる。
−１−ペンシルピロリジン−２−オン（ラセミ体から、
１石数を使用すゐエナンチオマーの分離によりｄａ、α
Ｄ−２，１°、ｃ ＝ １０．［Ｊ１エタ□ノール）
３６ 、Ｖ （［］、１８モル）から出発し、カラムク
ロマトグシフイ（５ｉ０２、（ａ出温媒：メチレンクロ
ライド／メタノール９：１）により稍壺して、城陽化合
物が無色の拙〔α２０＋１．８°（ｃ−ｔｏ、ｏ、メタ
ノール）〕として収量４０ｇ（−理緬皇の６８％）で得
られる。
光学１占性塩基をフマール酸と反応させることにより、
フマレー）”４８ ｇ（−理論量の８９％）が得られる
、融点１７９〜１８０’Ｃ０この塩は、フマールば１モ
ルを含有１−る。
フマレー）”４８ ｇ（−理論量の８９％）が得られる
、融点１７９〜１８０’Ｃ０この塩は、フマールば１モ
ルを含有１−る。
例 ６
ン
（ト）４−アミノ−１−ベンジルヒ゛ロリジンー２−オ
ン（αゎ＋２．Ｕ７°；Ｃ＝１１Ｊ、Ｏ，メタノール）
。
ン（αゎ＋２．Ｕ７°；Ｃ＝１１Ｊ、Ｏ，メタノール）
。
から山元して、表題化合物が同様に得られる、αＤ−１
，８° （Ｃ−＝１ｔ１．［Ｊ、メタノール）：フマレ
ート：Ｉ＋Ｉ！ｌ１点１７８〜１８０°Ｃ０例 ４ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミ（方法
Ｃ）に従う） ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−２−オン
７６ ｇ（［ｊ、３７モル）を乾燥ジオキサン１．２石
に浴かし、そしてトリエチルアミン５２−を加える。ク
ロロギ叡フェニル４０−をそれに、氷で冷却しなから１
５〜２０分間かかつて簡下し、そして混合物を史に６０
／１ｊ−後に真臣中、蒸発１−る。
，８° （Ｃ−＝１ｔ１．［Ｊ、メタノール）：フマレ
ート：Ｉ＋Ｉ！ｌ１点１７８〜１８０°Ｃ０例 ４ ４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミ（方法
Ｃ）に従う） ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−２−オン
７６ ｇ（［ｊ、３７モル）を乾燥ジオキサン１．２石
に浴かし、そしてトリエチルアミン５２−を加える。ク
ロロギ叡フェニル４０−をそれに、氷で冷却しなから１
５〜２０分間かかつて簡下し、そして混合物を史に６０
／１ｊ−後に真臣中、蒸発１−る。
残血をメチレンクロライドに取り、そして弔゛機浴敢を
水で数回洗清する。乾燥した有機ノ曽を活性炭上濾過し
、そして蒸発する。エーテルを加えたとき、４−フェノ
キシカルボニルアミノメチル−１−ベンジルピロリジン
−２−オン１００ｇ（＝埋−量の８２％）が結晶化する
、融点８９〜９［］’Ｃ０この化会ｗＪ １ ［Ｊ Ｏ
ｊｊを、アセトニトリル１．２ＬおよびＮ−メチルピペ
ラジン６２ｇと２時間還流する。温媒を黒光除去し、生
ｔ？ｊＡグをメチレンクロライドに取り、水で抗誦し、
セしてｍＥＫマグネシウムで乾燥し、温媒を再び蒸発し
、そして生成物を師を技工チルから再結晶する。
水で数回洗清する。乾燥した有機ノ曽を活性炭上濾過し
、そして蒸発する。エーテルを加えたとき、４−フェノ
キシカルボニルアミノメチル−１−ベンジルピロリジン
−２−オン１００ｇ（＝埋−量の８２％）が結晶化する
、融点８９〜９［］’Ｃ０この化会ｗＪ １ ［Ｊ Ｏ
ｊｊを、アセトニトリル１．２ＬおよびＮ−メチルピペ
ラジン６２ｇと２時間還流する。温媒を黒光除去し、生
ｔ？ｊＡグをメチレンクロライドに取り、水で抗誦し、
セしてｍＥＫマグネシウムで乾燥し、温媒を再び蒸発し
、そして生成物を師を技工チルから再結晶する。
収量： ７８ｇ（−理嗣垣の８０％）、賭点１２４〜１
２６°Ｃ０ 例 ５ ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−２−オン
５２ｇ（０，２５七ル）を、ジオキサン７０ｍ１中、ｐ
−クロロフェニルイソシアネート６８！Ｊ（Ｕ、２死モ
ル）と室温で２時間攪拌し、ついで浴数を真を中で蒸発
する。残液を酢酸エチルから結晶化する。
２６°Ｃ０ 例 ５ ４−アミノメチル−１−ベンジルピロリジン−２−オン
５２ｇ（０，２５七ル）を、ジオキサン７０ｍ１中、ｐ
−クロロフェニルイソシアネート６８！Ｊ（Ｕ、２死モ
ル）と室温で２時間攪拌し、ついで浴数を真を中で蒸発
する。残液を酢酸エチルから結晶化する。
収車：６７ｇ（−理ｉ釉示の７４楚）、一点１６９〜１
４０’Ｏ。
４０’Ｏ。
・列 ６
４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニル−Ｎ１３−
（Ｎ−メチルビペラジニルーカルボニルアミノノチル）
−１−ベンジルピロリジン−２−オン−３６ｇ（Ｌｌ、
１モル）、テトラヒ′篩フラン５００ｍｅおよびナトリ
ウムヒドリド４．５ ｇ（５５％油悪濁欣）を、産錨で
６０分間撹拌する（水−の発生）。
（Ｎ−メチルビペラジニルーカルボニルアミノノチル）
−１−ベンジルピロリジン−２−オン−３６ｇ（Ｌｌ、
１モル）、テトラヒ′篩フラン５００ｍｅおよびナトリ
ウムヒドリド４．５ ｇ（５５％油悪濁欣）を、産錨で
６０分間撹拌する（水−の発生）。
ヨウ化メチル２０ｇ１ｊＬ］、１５モル）を〃目え、そ
して混合物を６時間還流する。ついで反応混合物を癌元
により一縮し、水を残渣に加え、ついでこれをメチレン
クロライドで抽出する。
して混合物を６時間還流する。ついで反応混合物を癌元
により一縮し、水を残渣に加え、ついでこれをメチレン
クロライドで抽出する。
表題化合物が収量１６ｇ、（−理ｉ龍−，＠ （’）
ｂ Ｏ飴）で・（得られる（融点１６４〜１ろ６“Ｃ）
。
ｂ Ｏ飴）で・（得られる（融点１６４〜１ろ６“Ｃ）
。
以下の化合物を、例１〜６に記載した方法と同様にして
製造した： 医薬製剤の例 活性物質 １００〜乳相（朽
木化）’ １４０１ノｌコーンスタ
ーチ ２４０ 〃ｌ＆小リヒす−ル
ビロリドン １５＃Ｉ＆ステアリンば
マグネシウム ５ ｒｒｙ □５
００ ｌｌｌ５’ 微細に験伸し１こ活性物質、乳糖および若干のコーンス
ターチを一緒に混合する。混合物を尚過し、。
製造した： 医薬製剤の例 活性物質 １００〜乳相（朽
木化）’ １４０１ノｌコーンスタ
ーチ ２４０ 〃ｌ＆小リヒす−ル
ビロリドン １５＃Ｉ＆ステアリンば
マグネシウム ５ ｒｒｙ □５
００ ｌｌｌ５’ 微細に験伸し１こ活性物質、乳糖および若干のコーンス
ターチを一緒に混合する。混合物を尚過し、。
ついで水中の小すビニールビロリドンの浴液な湿らせ、
こね、湿潤顆粒化し、そして就床する。顆粒、残りのコ
ーンスターチおよびステアリンばマグイ・シウムを篩過
し、そして−緒に混合する。混合物を圧縮して、過白な
形および大きさの錠剤を形成させる。
こね、湿潤顆粒化し、そして就床する。顆粒、残りのコ
ーンスターチおよびステアリンばマグイ・シウムを篩過
し、そして−緒に混合する。混合物を圧縮して、過白な
形および大きさの錠剤を形成させる。
Ｂ）錠剤 ゛ １衰当り宿性物質
８１．Ｅｎｇコーンスターチ
１９０〜乳 楯
５５１ｉ１＆似鮎晶セル
ロニス ３５ ＦＬ９ポリビニールピ
ロリドン １５１ダナトリウム力ル小
キシメチルデンフ０ン ２６ノタステアリン鍍マ
グネシウム ２〜４００７１ジ 倣帷に粉砕した活性物質、若干のコーンスターチ、乳糖
、微結晶セルロースおよびポリヒニールビロリドンを−
ｍｂ Ｋ混合し、混合物を篩過し、そして残りのコーン
スターチおよび水と処理して、顆粒を形成させ、それを
乾燥しヤして篩過する。
８１．Ｅｎｇコーンスターチ
１９０〜乳 楯
５５１ｉ１＆似鮎晶セル
ロニス ３５ ＦＬ９ポリビニールピ
ロリドン １５１ダナトリウム力ル小
キシメチルデンフ０ン ２６ノタステアリン鍍マ
グネシウム ２〜４００７１ジ 倣帷に粉砕した活性物質、若干のコーンスターチ、乳糖
、微結晶セルロースおよびポリヒニールビロリドンを−
ｍｂ Ｋ混合し、混合物を篩過し、そして残りのコーン
スターチおよび水と処理して、顆粒を形成させ、それを
乾燥しヤして篩過する。
ナトリウムカルボキシメチルデンプンおよびステアリン
ばマグイ・シウムを〃日Ｌ−Ａｎにン昆台し、そして混
合物を圧縮して、適当な大きさの錠剤を形成させる。
ばマグイ・シウムを〃日Ｌ−Ａｎにン昆台し、そして混
合物を圧縮して、適当な大きさの錠剤を形成させる。
Ｃ）アンプル剤
塩化ナトリウム ｉｏ、ｏｒｎ９
再蒸留水 適量 全量 １．ロー−製造： 宿性物質および塩化す） ＩＪウムを再蒸留水に溶かし
、モして浴液を滅菌条件下にアンプルに移す。
再蒸留水 適量 全量 １．ロー−製造： 宿性物質および塩化す） ＩＪウムを再蒸留水に溶かし
、モして浴液を滅菌条件下にアンプルに移す。
Ｄ ン１６Ｊ剤
ｐ−ヒドロキシシ息査威メチル Ｌｌ、１ ｇｐ
−ヒドロキシ安息査敵グロピル ｏ、ｉ 、ｙ脱
ミネラル水 過量 全量 １０Ｌ１．Ｄ−製ｉな
： ｌＩ５性物負および防鳥剤を脱ミイ・ラル水に溶がし、
そしてイイ＋数をｄζ過し、そしてバイアルに移し、１
０Ｌ１ｍｇを含有さぜる。
−ヒドロキシ安息査敵グロピル ｏ、ｉ 、ｙ脱
ミネラル水 過量 全量 １０Ｌ１．Ｄ−製ｉな
： ｌＩ５性物負および防鳥剤を脱ミイ・ラル水に溶がし、
そしてイイ＋数をｄζ過し、そしてバイアルに移し、１
０Ｌ１ｍｇを含有さぜる。
Claims (8)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、メチル、メトキシ、フッ素、塩素、臭素また
はトリフルオロメチルによりモノ−またはジ−置換され
ていてもよいフェニル基、あるいはピリジル基を示し； Ｒ＿２は、水素、あるいは炭素原子１〜４個を有する直
鎖または分枝鎖のアルキル基を示し；Ｒ＿３は、炭素原
子１〜３個を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基、炭
素原子２〜３個を有するヒドロキシアルキル基、塩素、
臭素、メチルまたはメトキシによりモノ−またはジ−置
換されていてもよいフェニル基、シクロヘキシル基ある
いはジアルキルアミノ基を示し、他方各アルキル基は炭
素原子１〜３個を含有し； Ｒ＿４は、水素、あるいは炭素原子１〜３個を有する直
鎖または分枝鎖のアルキル基を示し；あるいは、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、窒素原子と一緒で、ピペリジン
、モルホリンまたはピペラジン環を示し、他方環はメチ
ル基１〜２個により置換されていてもよく、ピペラジン
環は４−位の窒素原子においてまたフェニル、クロロフ
ェニルまたはベンジル基を有してもよく、あるいはそれ
らはノルトロパニル基を示す〕の新規置換ピロリジノン
化合物、および分子内に塩基性官能基を有するそれら最
終生成物の生理学的に受容しうる酸付加塩。 - （２）Ｒ＿１がフェニル基を示し、Ｒ＿２が水素を示し
、Ｒ＿３がｏおよび（または）ｐ位において塩素により
場合により置換されていてもよいフェニル基を示し、あ
るいは場合によりＲ＿４および窒素原子と一緒になり、
塩基性基を示し、そしてＲ＿４が水素を示す、特許請求
の範囲第１項の一般式 I の新規置換ピロリジノン。 - （３）Ｒ＿１がフェニルを示し、Ｒ＿２が水素を示し、
Ｒ＿３がジアルキルアミノアルキルを示し、そしてＲ＿
４が水素を示し、あるいはＲ＿３およびＲ＿４が窒素原
子と一緒で４位において場合によりメチル置換されてい
てもよいピペラジンを示す、特許請求の範囲第１項の一
般式 I の新規置換ピロリジノン。 - （４）４−（Ｎ−メチルピペラジニル−カルボニルアミ
ノメチル）−１−ベンジル−ピロリジン−２−オンおよ
びその酸付加塩である、特許請求の範囲第１項の化合物
。 - （５）４−（ｐ−クロロフェニルアミノ−カルボニルア
ミノメチル）−１−ベンジル−ピロリジン−２−オンで
ある、特許請求の範囲第１項の化合物。 - （６）特許請求の範囲第１項の一般式 I の新規化合物
の製造法において、 ａ）Ｒ＿４が水素を示す一般式 I の化合物を製造する
ために、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、 Ｒ＿１よびＲ＿２は、特許請求の範囲第１項において与
えた意味を有する〕のアミノメチルピロリジン−２−オ
ンを、一般式（III） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ＿３（III） 〔式中、 Ｒ＿３は、ヒドロキシアルキルを除き、特許請求の範囲
第１項において与えた意味を有する〕のイソシアネート
と反応させ； または ｂ）一般式IIの化合物を、一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、 Ｒ＿３は、ヒドロキシアルキルを除き、特許請求の範囲
第１項において与えた意味を有し、そしてＲ＿４は、水
素を除き、特許請求の範囲第１項において与えた意味を
有する〕のクロロカルボニルアミンと反応させ； あるいは、 ｃ）一般式IIの化合物を、一般式（Ｖ） Ｃｌ−ＣＯ−Ｏ−Ｙ（Ｖ） 〔式中、 Ｙは、炭素原子１〜４個を有するアルキル基、あるいは
ベンジル、フェニルまたはｐ−ニトロフェニル基を示す
〕のクロロカーボネートと反応させて、一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＹは、上記に与えた意味を有する
〕のカルバメートを生成させ、そしてこのカルバメート
を、一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、 Ｒ＿３およびＲ＿４は、特許請求の範囲第１項において
与えた意味を有する〕のアミンと反応させ；あるいは、 ｄ）Ｒ＿２および（または）Ｒ＿４が水素を示す一般式
I の最終生成物を常法でアルキル化し、そして分子内
に塩基性官能基を有する一般式 I の最終生成物をそれ
らの生理学的に受容しうる酸付加塩に変換することを特
徴とする方法。 - （７）一般式 I の化合物のラセミ体および光学活性形
である、特許請求の範囲第１項の化合物。 - （８）活性物質として１種もしくはそれ以上の一般式
I の化合物またはそれらの生理学的に受容しうる酸付加
塩を、通常の賦形薬および（または）担体との組合せに
おいて含有する医薬製剤。
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|---|---|---|---|
| DE19843420193 DE3420193A1 (de) | 1984-05-30 | 1984-05-30 | Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH0517904B2 JPH0517904B2 (ja) | 1993-03-10 |
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| US4833139A (en) * | 1988-01-25 | 1989-05-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Enhancing cholinergic activity with 5-substituted 1-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]-2-pyrrolidinones and related compounds |
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