CS261883B2 - Method of new substituted pyrrolidinones production - Google Patents

Method of new substituted pyrrolidinones production Download PDF

Info

Publication number
CS261883B2
CS261883B2 CS853854A CS385485A CS261883B2 CS 261883 B2 CS261883 B2 CS 261883B2 CS 853854 A CS853854 A CS 853854A CS 385485 A CS385485 A CS 385485A CS 261883 B2 CS261883 B2 CS 261883B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
group
phenyl
carbon atoms
benzylpyrrolidin
Prior art date
Application number
CS853854A
Other languages
English (en)
Other versions
CS385485A2 (en
Inventor
Karl-Heinz Dr Weber
Claus Dr Schneider
Gerhard Dr Walther
Dieter Prof Dr Hinzen
Franz Josef Dr Kuhn
Erich Dr Lehr
Helmut Dr Ensinger
Wolfgang Dr Troger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CS385485A2 publication Critical patent/CS385485A2/cs
Publication of CS261883B2 publication Critical patent/CS261883B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález popisuje nové substituované pyrrolidinony, způsob jejich výroby a léčiva obsahující jako účinné látky.
Tyto nové sloučeniny slouží ke zlepšení cerebrální nedostatečnosti a v příslušných testech na zvířatech se projevily jako vysoce účinné.
Jako neotropika se strukturně podobnou stavbou již byly v literatuře popsány 1-karbamoylmethylpyrrolidin-2-on (Pirazetam), 1- (p-methoxybenzoyl) pyrrolidin-2-on (Anirazetam) a l-karbamoylmethyl-4-hydroxypyrrolidin-2-on (Oxirazetam) — viz B. J. R. Nicolaus, Drug Development Res. 2, 464 (1982), P. L. Paytasch, J. Amer. Chem. Soc. 72, 1415 (1950).
Nyní bylo zjištěno, že zavedení postranního řetězce s aminokarbonylovou funkcí do molekuly pyrrolidinonu přináší značné zlepšení účinlku a mimoto i výrazné zlepšení profilu účinnosti oproti známým sloučeninám.
Předmětem vynálezu je způsob výroby nových substituovaných pyrrolidinonů obecného vzorce I >-CO-N-CH, Ri сн>
i·д R1 (I) ve kterém
Ri představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný jednou methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem fluoru či chloru,
R2 znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomá uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu se 2 atomy uhlíku, fenylový zbytek, popřípadě substituovaný atomem chloru, nebo cyklohexylovou skupinu, a
Rá znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
R3 a R4 společně s dusíkovým atomem mohou tvořit piperidinový, morfolinový nebo piperazinový kruh, přičemž tyto kruhy jsou popřípadě substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami a piperazinový kruh může na dusíkovém atomu v poloze 4 rovněž nést fenylovou, chlorfenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo mohou tvořit nortropanylový zbytek, a jejich solí.
Ty výsledné produkty, které v molekule obsahují bazickou funkci, mohou s kyselinami tvořit fyziologicky snášitelné adiční soli.
Jako kyseliny se v daném případě hodí jalk anorganické kyseliny, jako halogenovodíkové kyseliny, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina aminosulfonová, tak i organické kyseliny, jako kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina mléčná, kyselina glykolová, kyselina glukonová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina p-toluensulfonová nebo kyselina hydroxyethansulfonová.
Popisované sloučeniny se na adiční soli s kyselinami převádějí běžnými metodami.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Ri představuje fenylovou skupinu, R? znamená atom vodíku, R3 představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný v o- nebo/a p-poloze chlorem, nebo Из společně s R4 a dusíkovým atomem tvoří bazický zbytelk, a Ri představuje atom vodíku.
Zvlášť zajímavé jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená fenylovou skupinu, R2 představuje atom vodíku, R3 znamená dialkylaminoalkylovou skupinu nebo p-chlorfenylovou skupinu a R4 představuje atom vodíku nebo R3 a Ri společně s dusíkovým atomem tvoří piperazinový kruh, který je popřípadě substituován v poloze 4 methylovou skupinou.
Zvláště je pak třeba jmenovat
4- (N-methylpiperazinyl-karbonylaminomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-on a
4- (p-chlorf enylamino-karbonylaminomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-on.
V souladu s vynálezem se sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I vyrábějí reakcí aminomethylpyrrolidin-2-onu obecného vzorce II
HN-CH, i- ·<
Γλ
I CHo
I R1 (II) ve Ikterém
Ri a R2 mají shora uvedený význam, s esterem chlorouhličité kyseliny obecného vzorce V
Cl—CO—O—Y (V) ve kterém
Y představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-nitrofenylovou skupinu, za vzniku karbamátu obecného vzorce VI y- o-co-N-q-i^
I fy (vi) ve kterém
Ri, R>: a Y mají shora uvedený význam, který se pak podrobí reakci s aminem obecného vzorce VII
Rs / HN (VII) ve kterém
Rs a Ri mají shora uvedený význam, za vzniku žádaného finálního produktu.
V případě dvojstupňového postupu podle vynálezu se první reakční stupeň, spočívající v reakci aminu obecného vzorce II s esterem chlorouhličité kyseliny obecného vzorce V, provádí v bezvodém inertním rozpouštědle, jako v dioxanu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, etheru, benzenu, toluenu, chlorovaném uhlovodíku apod., a při teplotě pohybující se mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi.
Reakce mezi intermediárně vznikajícím karbamátem obecného vzorce VI a aminem obecného vzorce VII se uskutečňuje v bezvodých inertních rozpouštědlech, jako například v rozpouštědlech uvedených výše, nebo za použití nadbytku aminu obecného vzorce VII, při teplotách mezi 0 °C a teplotou místnosti nebo mírně zvýšenou teplotou. Při práci s nízkovroucími aminy se účelně používá autoklávu.
К vázání vznikajícího fenolu je možno к reakční směsi popřípadě přidat terciární organickou bázi.
Nové sloučeniny obecného vzorce I obsahují centrum asymetrie a vyskytují se tedy jako racemáty. Tyto racemáty je možno obvyklým způsobem, například tvorbou solí s opticky aktivními kyselinami, převést na odpovídající diastereomery, z nichž se pak mohou získat opticky aktivní výsledné sloučeniny. .
Opticky aktivní finální produkty lze získat i přímo z opticky aktivních aminoalkylderivátů obecného vzorce II.
Způsoby výroby 4-aminomethylpyrrolidinonů obecného vzorce II, které se používají jako výchozí látky, jsou popsány v DE-OS č. 33 36 024.3. Tyto sloučeniny se připravují například obvyklou hydrogenací 4-kyanmethylaminopyrrolidin-2-onu příslušně substituovaného na dusíku.
Shora popsaným způsobem je možno získat například následující finální produkty:
4- (methylaminokarbonylaminomethyl) -l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (isopropylaminokarbonylaminomethyl )-l-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N,N-dimethylammoethylaminokarbonylaminomethyl) -l-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(cyklohexylaminokarbonylaminomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-on,
- (m-chlorf enylaminokarbonylaminomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (N-nortropanylkarbonylaminomethyl) -l-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N-morf olinokarbonylaminomethyl )-1- (p-methoxybenzyl) pyrrolidin-2-on,
4-(N-rnethy]piperazinylalkarbonylaminiomethyl )-l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (N-ше thy lpiperazinylkarbonylaminomethyl) -1- (p-methylbenzyl) pyrrolidin-2-on,
4-(2,6-dimethylmorfo]inokarbonylaminomethyl )-1-(p-methylbenzyl)pyrrolidin-2-on,
4- (N-me thylpiperazinylkarbonylaminomethyl) -1- (o-chlorbenzy 1) pyrrolidin-2-on,
4- (N-meťhylpipcrazinylkarbonylaininomethyl) -1- (p-f luorbenzyl) pyrr olidin-2-on,
4-(N-methylpiperazinylkarbonyl-N‘-methylaii)inomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N-methylpiperazinylkarbonyl-N‘-isopropylaminomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-on,
4-(N-dimethylaininokarbonyl-N‘-isopropylamino)-l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (dimethy laminokarbonyl-N‘-isopropylaminomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (morf olinokarbonylaminomethy 1) -1-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (piperazinokar.bonylaminomethyl )-l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- [ N- (p-chlorf enyl) piperazinokarbonylaminomethyl ] -l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (piperidinokarbonylaminomethyl) -l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (β-hydroxy ethylaminokarbonylaminomethyl ] -l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (p-chlorf enylaminokarbonylaminomethyl) -l-benzylpyrrolidin-2-on,
4- (N-benzy lpiperazinylkarbonylaminomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-non.
Nové pyrrolidinonové deriváty byly zkoušeny testy na zvířatech co do schopnosti zcela inhibovat, popřípadě redukovat různé formy omezené cerebrální výkonnosti.
Bylo zjištěno, že se tyto sloučeniny s vysokou afinitou vážou na muskarin-cholinergní receptory v mozkové kůře krysy.
Při testech cerebrální aktivace byla v EEG koček vystavených účinku nových sloučenin zjištěna desynchronisace (reakce odpovídající probouzení, popřípadě bdění). Z těchto výsledků je možno usuzovat na žádaný centrálně stimulační účinek u lidí, zejména pokud jde o onemocnění, při němž je snížena účinnost cholinergních mediátorů (Alzheimerská choroba).
Zmíněné sloučeniny při orientačních zkouškách snášitelnosti na myších nevykazují při jednorázové aplikaci v dávce až do 2 g/kg žádnou akutní toxicitu (doba pozorování 14 dnů). Při testech na zvířatech vykazují tyto látky vynikající účinky na spontánní kognitivní výkony, jako jsou experimentálně omezené učební a paměťové schopnosti. Při pokusech s omezením krátkodobé paměti, popřípadě s inhibicí přechodů obsahu krátkodobé paměti do dlouhodobé paměti podáním antagonistů muskarin-cholinergních receptorů [skopolamin v intraperitoneálně aplikované dávce 0,6 mg/kg; viz rovněž Psychopharmacology 78, 104 až 111 (1982)] jsou tyto sloučeniny schopny působit proti této farmakologicky vyvolané cerebrální nedostatečnosti, popřípadě jí úplně zabránit.
Rovněž se zlepší schopnost krys učit se při aktivním nácviku návyků vyhýbat se místům nebo předmětům spojeným s nepříjemnými podněty, jakož i jejich spontánní habituace, popřípadě jejich zkoumaná orientační aktivita v novém prostředí.
Při zkouškách schopnosti zvířat přežít v uzavřené komoře (test tolerance hypoxie), do níž se uvádí směs plynů sestávající z 96,5 % dusíku a 3,5 % kyslíku, vykazují zvířata premedikovaná novými látkami statisticky vysoce významnou vyšší schopnost přežití než kontrolní zvířata, popřípadě než zvířata premedikovaná Piracetamem. Mimoto se výrazně projevuje touto metodou zkoušený protektiivní účinek testovaných látek na mozek již při orálně podané dávce 100 mg/kg.
Nové pyrrolidinonové deriváty byly co do účinnosti srovnávány s jinými strukturně příbuznými pyrrolidinony, které se v humánní medicíně již používají jako léčiva (pirazetam), popřípadě se klinicky zkoušejí (Anirazetam) v oblasti léčby cerebrální nedostatečnosti, popřípadě organického mozkového psychodromu, při poúrazových a alkoholických poškozeních mozku apod.
Nové sloučeniny jsou, pokud jde o výši účinné dávky i pokud jde o zlepšení výkonnosti mozku zjištěné při pokusech na zvířatech, výrazně lepší než shora zmíněné známé látky.
Toto tvrzení dokládají následující konkrétní hodnoty zjištěné při testu na zábranu vzniku demence po podání skopolaminu, který se provádí postupem popsaným v Psychopharmacology, 78, str. 104 — 111 (1982). К testu se používají krysy uchovávané v klecích s podlahou tvořenou drátěnou sítí, jejímž prostřednictvím se zvířatům dávají elektrické rány. V kleci se nachází izolovaná plošinka, na kterou se zvířata mohou uchýlit. Za určitou dobu se 80 % zvířat naučí, že jsou na plošince v bezpečí před elektrickými výboji.
Podá-li se těmto zvířatům skopolamin v dávce 0,6 mg/kg (intravenosně), lze u 80% krys pozorovat retrográdní efekt na krátkodobou pamět, tzn., že zvířata zapomenou, že byla na plošince v bezpečí.
Látka působící proti mozkové nedostatečnosti může zabránit vzniku této blokády. Zvířatům se po podání skopolaminu aplikuje testovaná látka a zjišťuje se, jaké procento si vzdor podání skopolaminu vzpomene na naučené chování.
V následující tabulce jsou uvedeny dávky látek podle vynálezu a srovnávacích látek, které v průběhu u zhruba 50 % zvířat zabraňují vzniku demence po podání skopolaminu.
TABULKA
testovaná látka (příklad č.) dávka (mg/kg per os) inhibice ztráty paměti vyvolané skopolaminem (%)
19 5 50
V. i 10 70
18 10 43
1 100 60
3 50 50
7 30 45
Piracetam 100 42,9
200 53,7
500 50,0
Aniracetam 30 29,7
50 42,6
100 49,3
Nové sloučeniny podle vynálezu je možno používat samotné nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami podle vynálezu, popřípadě i v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními sloučeninami, například s dalšími cerebroaktivátory. Vhodnými aplikačními formami jsou například tablety, Ikapsle, čípky, roztoky, sirupy, emulze nebo dispergovatelné prášky. Příslušné tablety je možno získat například smísením účinné látky nebo účinných látek se známými pomocnými látkami, jako jsou například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý nebo mléčný cukr, látky způsobující rozpad tablet, jako kukuřičný šlkrob nebo alginová kyselina, pojidla, jako škrob nebo želatina, kluzné látky, jako stearát horečnatý nebo mastek, nebo/a činidla к docílení depotního efektu, jako karboxypolymethylen, karbuxymethylcelulosa, acetátftalát celulosy nebo polyvinylacetát. Tablety mohou rovněž sestávat z několika vrstev.
Odpovídajícím způsobem je možno vyrábět dražé, a to povlékáním jader dražé, připravených analogickým postupem jako tablety, běžnými činidly používanými obvykle jako povlalky při výrobě dražé, jako jsou například kolidon nebo šelak, arabská guma, mastek, oxid titaničitý nebo cukr. К docílení depotního účinku nebo к tomu, aby se předešlo inkompatibilitě, mohou rovněž jádra dražé sestávat z několika vrstev, při jejichž výrobě je možno používat pomocné látky uvedené výše u výroby tablet.
Sirupy obsahující účinnou látku podle vynálezu, popřípadě kombinaci účinných látek, mohou dále obsahovat sladidla, jako sacharin, cylklamát, glycerin nebo cukr, jakož i prostředky zlepšující organoleptické vlastnosti, například aromatické přísady, jako vanilin nebo pomerančový extrakt. Tyto sirupy mohou dále obsahovat pomocné suspendační prostředky nebo zahušťovadla, jako natriumkarboxymethylcelulosu, smáčedla, jako například kondenzační produkty mastných alkoholů s ethylenoxidem, nebo ochranné látky, jako například p-hydroxybenzoáty.
Injelkční roztoky se připravují obvyklým způsobem, například za přídavku konzervačních prostředků, jako p-hydroxybenzoátů, nebo stabilizátorů, jako solí ethylendiamintetraoctové kyseliny s alkalickými kovy, a plní se do injekčních lahviček nebo ainpulí.
Kapsle obsahující jednu nebo několik účinných látek, popřípadě kombinací účinných látek, je možno připravovat například tak, že se účinná látka snrsí s inertními nosiči, jako s mléčným cukrem nebo sorbitem, a směsí se plní želatinové kapsle.
Vhodné čípky je možno připravovat například smísením příslušných nosných látek, jako neutrálních tuků nebo polyethylenglykolu, popřípadě jeho derivátů, s účinnou látkou nebo účinnými látkami.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl
4- (N-methylpiperazinyllkarbonylaminomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-on g (0,37 mol) 4-aminomethyl-l-benzylpyrrolidin-2-onu se rozpustí v 1,2 litru suchého dioxanu а к roztoku se přidá 52 fnl triethylaminu. Během 15 až 20 minut se ke směsi za chlazení ledem přikape 40 ml fenylesteru kyseliny chlorinravenčí a po dalších 30 minutách se reakční směs odpaří ve vakuu. Odparek se vyjme methylenchloridem a organický roztok se několikrát promyje vodou. Vysušená organická fáze se odsaje přes aktivní uhlí a odpaří se. Po přidání etheru vykrystaluje 100 g 4-fenoxykarbonylaminomethyl-l-benzylpyrrolidin-2-юпи (82 % teorie) o teplotě tání 89 až 90 °C.
100 g této sloučeniny se spolu s 1,2 litru acetonitrilu .a 62 g N-methylpiperazinu 2 hodiny zahřívá к varu pod zpětným chladičem. Realkční směs se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se promyje vodou, vysuší se síranem horečnatým a znovu se odpaří. Po krystalizaci od261883 parku z ethylacetátu se získá 78 g (80 % teorie) produktu o teplotě tání 124 až 126° Celsia.
příklad IČ.
Ri
Analogickým způsobem jako v příkladu 1 byly připraveny rovněž následující sloučeteplota tání báze fumarát (°C) (°C)
117—118
115—117
102—103
114— 116
115— 117
104—106
139—140
110—112
178—180
153—154
134—136
160—162
A příklad č.
Ri
teplota tání báze fumarát (°C) (°C)
88—89
127—128 olej
168—170
106—108 olej
139—141
114—115
131—134
182—184
139—140
134-136
Následující příklady popisují složení a přípravu farmaceutických prostředků.
A. Tablety
Složlka na 1 tabletu
účinná látka 100 mg
práškový mléčný cukr 140 mg
kukuřičný škrob 240 mg
polyvinylpyrrolidon 15 mg
stearát hořečnatý 5 mg
500 mg
Jemně rozemletá účinná látka se smísí s mléčným cukrem a částí kukuřičného škrobu. Směs se prošije, zvlhčí se vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu, prohněte se, vlhká hmota se granuluje, načež se vysuší. Granulát, zbytek kukuřičného škrobu a stearát hořečnatý se pnosijí, smísí se a ze směsi se lisují tablety vhodné formy a velikosti.
B. Tablety
Složka na 1 tabletu
účinná látka 80 mg
kukuřičný škrob 190 mg
mléčný cukr 55 mg
mikrokrystalická celulosa 35 mg
polyvinylpyrrolidon 15 mg
natrium-karboxymethylškrob 23 mg
stearát hořečnatý 2 mg
400 mg
Jemně rozemletá účinná látka se smísí s částí kukuřičného škrobu, mléčným cukrem, mikrokrystalickou celulosou a polyvinyl pyrrolidonem, směs se prošije, za pomoci zbytku kukuřičného škrobu a vody se zpracuje na granulát, který se vysuší a prošije. К suchému granulátu se přidá natrium-karboxymethylškrob a stearát hořečnatý, směs se promíchá a vylisují se z ní tablety o vhodné velikosti.
C. Ampule
Složka množství
4- (N-methylpiperazinylkarbonylaminomethyl )-l-benzylpyrrolidin-2-on-fumarát 50,0 mg chlorid sodný 10,0 mg redestilovaná voda do 1,0 ml
Účinná látka a chlorid sodný se rozpustí v redestilované vodě a roztokem se za sterilních podmínek plní ampule.
D. Kapky
Složka množství
4- (isopropylaminokarbonylaminomethyl)-l-benzylpyrrolidin-2-on-fumarát5,0 g methylester p-hydroxybenzoové kyseliny0,1 g propylester p-hydroxybenzoové kyseliny0,1 g demineralizovaná voda do 100,0 ml
Účinná látka a konzervační činidla se rozpustí v demineralizované vodě, roztok se zfiltruje a plní se jím lahvičky v dávkách po 100 ml.

Claims (1)

  1. pRedmét
    Způsob výroby nových substituovaných pyrrolidinonů obecného vzorce I
    R, 4N-CO-N-CH?
    CH,
    I (I) ve kterém
    Ri představuje fenylový zbytek, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, methoxyskupinou, atomem fluoru či chloru,
    R2 znamená atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    R3 představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
    VYNÁLEZU hydroxyallkylovou skupinu se 2 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou atomem chloru, nebo cyklohexylovou skupinu a
    R4 znamená -atom vodíku nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, nebo
    R3 a R4 společně s dusíkovým atomem tvoří piperidinový, morfolinový nebo piperazinový kruh, kteréžto kruhy mohou být substituovány jednou nebo dvěma methylovými skupinami a piperazinový kruh může na dusíkovém atomu v poloze 4 rovněž nést fenylovou, chlorfenylovou nebo benzylovou skupinu, nebo shora uvedené symboly spolu s dusíkovým atomem tvoří nortro-panylový zbytek, a fyziologicky snášitelných adičních solí s kyselinami těch shora uvedených sloučenin, které obsahují v molekule bazickou skupinu, vyznačující se tím, že se aminomethylpyrrolidin-2-on obecného vzorce II R1 (II) (VI) ve kterém
    Ri a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s esterem chloruhličité kyseliny obecného .vzorce V
    Cl—CO—O—Y (V) ve kterém
    Y představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo p-nitrofenylovou slkupinu, za vzniku karbamátu obecného vzorce VI ve kterém
    Ri, R2 a Y mají shora uvedený význam, a tento karbamát se podrobí reakci s aminem obecného vzorce VII
    R3 z HN \ Rd (VII) kde
    R3 a Ri mají shora uvedený význam, načež se popřípadě ty výsledné produkty obecného vzorce I, které obsahují v molekule bazickou skupinu, převedou na svoje fyziologicky snášitelné adiční soli s kyselinami.
CS853854A 1984-05-30 1985-05-29 Method of new substituted pyrrolidinones production CS261883B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19843420193 DE3420193A1 (de) 1984-05-30 1984-05-30 Neue substituierte pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS385485A2 CS385485A2 (en) 1988-06-15
CS261883B2 true CS261883B2 (en) 1989-02-10

Family

ID=6237240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS853854A CS261883B2 (en) 1984-05-30 1985-05-29 Method of new substituted pyrrolidinones production

Country Status (22)

Country Link
US (4) US4670456A (cs)
EP (1) EP0163260B1 (cs)
JP (1) JPS6168A (cs)
KR (1) KR850008343A (cs)
AT (1) ATE36151T1 (cs)
AU (1) AU581438B2 (cs)
CA (1) CA1255664A (cs)
CS (1) CS261883B2 (cs)
DD (1) DD235256A5 (cs)
DE (2) DE3420193A1 (cs)
DK (1) DK239685A (cs)
ES (4) ES8607926A1 (cs)
FI (1) FI78462C (cs)
GR (1) GR851306B (cs)
HU (1) HU193393B (cs)
IL (1) IL75339A (cs)
NO (1) NO852133L (cs)
NZ (1) NZ212241A (cs)
PL (1) PL144921B1 (cs)
PT (1) PT80545B (cs)
SU (1) SU1360583A3 (cs)
ZA (1) ZA854072B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
FR2597100A1 (fr) * 1986-01-21 1987-10-16 Nippon Shinyaku Co Ltd Derives du pyroglutamide
US4960776A (en) * 1987-01-28 1990-10-02 A. H. Robins Company, Inc. 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
CA1305148C (en) * 1987-08-19 1992-07-14 Hiromu Matsumura Carbamoylpyrrolidone derivatives and drugs for senile dementia
US4833139A (en) * 1988-01-25 1989-05-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Enhancing cholinergic activity with 5-substituted 1-[4-(1-pyrrolidinyl)-2-butynyl]-2-pyrrolidinones and related compounds
IE61631B1 (en) * 1988-05-20 1994-11-16 Zambon Spa Compounds with central analgesic activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH02137427A (ja) * 1988-11-18 1990-05-25 Du Pont Opt Electron Kk 光電気的接続装置及び光コンセント
US4981974A (en) * 1989-05-08 1991-01-01 Gaf Chemicals Corporation Polymerizable pyrrolidonyl oxazoline monomers
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
TWI294778B (en) * 2002-03-13 2008-03-21 Smithkline Beecham Corp Peptide deformylase inhibitors
PT2383271E (pt) * 2006-03-13 2013-10-10 Kyorin Seiyaku Kk Aminoquinolonas como inibidores de gsk-3
CN101855228B (zh) * 2007-09-11 2012-10-24 杏林制药株式会社 作为gsk-3抑制剂的氰基氨基喹诺酮和四唑并氨基喹诺酮
AU2008333183A1 (en) 2007-12-05 2009-06-11 Astrazeneca Ab (Publ) Piperazine derivatives and their use as leptin receptor modulators
WO2009071658A1 (en) * 2007-12-05 2009-06-11 Biovitrum Ab (Publ) Piperazines as anti-obesity agents
KR20110011712A (ko) * 2008-06-04 2011-02-08 아스트라제네카 아베 신규한 화합물 ｖｉｉ
CA2755120C (en) * 2009-03-11 2017-05-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 7-cycloalkylaminoquinolones as gsk-3 inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2838914A (en) * 1957-07-03 1958-06-17 Olin Mathieson Isonicotinic acid hydrazide derivatives
GB1309692A (en) * 1970-02-13 1973-03-14 Ucb Sa N-substituted lactams
GB1039113A (en) * 1964-08-06 1966-08-17 Ucb Sa New n-substituted lactams
JPS4924916B1 (cs) * 1970-08-14 1974-06-26
FR2387218A1 (fr) * 1977-04-15 1978-11-10 Ile De France Nouveaux n-(1'-ethyl 2'-oxo 5'-pyrrolidinyl methyl) benzamides, leurs procedes de preparation et leur application comme modificateurs du comportement
CU21107A3 (es) * 1978-02-10 1988-02-01 Hoffmann La Roche Pyrrolidines derivatives
DE3326724A1 (de) * 1983-07-25 1985-02-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim In 1-stellung substituierte 4-hydroxymethyl-pyrrolidinone, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und zwischenprodukte
DE3336024A1 (de) * 1983-10-04 1985-04-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim 4-amino-l-benzyl-pyrrolidinone und ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
GB8412358D0 (en) * 1984-05-15 1984-06-20 Ucb Sa Pharmaceutical composition
US4670436A (en) * 1986-08-29 1987-06-02 Mcneilab, Inc. Hypoglycemic 5-substituted pyrrolidinylidene compounds, compositions and use

Also Published As

Publication number Publication date
ES8707927A1 (es) 1987-09-01
EP0163260A1 (de) 1985-12-04
FI78462C (fi) 1989-08-10
JPH0517904B2 (cs) 1993-03-10
ES552409A0 (es) 1987-12-16
ES543592A0 (es) 1986-06-01
KR850008343A (ko) 1985-12-16
NO852133L (no) 1985-12-02
CA1255664A (en) 1989-06-13
FI78462B (fi) 1989-04-28
SU1360583A3 (ru) 1987-12-15
DD235256A5 (de) 1986-04-30
US4762832A (en) 1988-08-09
PL144921B1 (en) 1988-07-30
NZ212241A (en) 1989-07-27
ES552411A0 (es) 1987-09-01
US4857528A (en) 1989-08-15
DK239685D0 (da) 1985-05-29
AU581438B2 (en) 1989-02-23
PT80545A (de) 1985-06-01
ES8801200A1 (es) 1987-12-16
GR851306B (cs) 1985-11-25
DE3564105D1 (en) 1988-09-08
IL75339A0 (en) 1985-09-29
FI852130A0 (fi) 1985-05-29
JPS6168A (ja) 1986-01-06
HUT37751A (en) 1986-02-28
US4670456A (en) 1987-06-02
FI852130L (fi) 1985-12-01
ES552410A0 (es) 1987-09-01
US4891378A (en) 1990-01-02
HU193393B (en) 1987-09-28
CS385485A2 (en) 1988-06-15
DE3420193A1 (de) 1985-12-05
AU4317085A (en) 1985-12-05
PL253668A1 (en) 1986-05-20
IL75339A (en) 1988-07-31
PT80545B (de) 1987-04-06
ZA854072B (en) 1987-02-25
DK239685A (da) 1985-12-01
ES8707928A1 (es) 1987-09-01
ATE36151T1 (de) 1988-08-15
EP0163260B1 (de) 1988-08-03
ES8607926A1 (es) 1986-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS261883B2 (en) Method of new substituted pyrrolidinones production
CS244148B2 (en) Method of aminomethylpyrrolidine production
EP0153277B1 (de) Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EP0528922B1 (de) Neue sulfonylverbindungen
DE60022227T2 (de) 2-(1h-indol-3-yl)-2-oxo-acetamide mit antitumoraler wirkung
DE2708236A1 (de) 3-aryl-2-oxazolidinone, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0053744A1 (de) Neue 8-Arylalkyl-3-phenyl-3-nortropanole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2311570A1 (de) 4-aminochinoline, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen
CH675418A5 (cs)
CH615914A5 (cs)
DE3216843C2 (de) 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CS244447B2 (en) In position 1 substituted 4-hydroxymethylpyrrolidinones production method
DE2211738A1 (de) Pyrimidinylpiperazine und Verfahren zu deren Herstellung
EP0298921B1 (de) 1,2-Benzisoxazole und 1,2-Benzisothiazole
DD282457A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer derivate
EP0266308B1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
CH651554A5 (de) Schwefelhaltige isochinolinderivate, verfahren zur herstellung derselben und die diese verbindungen enthaltenden pharmazeutischen zubereitungen.
DE69009715T2 (de) Azabicycloamide und -ester als 5-HT3-Receptor-Antagonisten.
DE69324794T2 (de) Phenyl imidazolinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als 5-ht3-rezeptor-antagonisten
CH644378A5 (de) Pyrido(3,4-e)-as-triazin-derivate und verfahren zu deren herstellung.
EP0462150B1 (de) Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel
LU82823A1 (de) Neue 1,2,4-oxadiazin-derivate,ihre herstellung,bei ihrer herstellung anwendbare zwischenprodukte sowie pharmazeutische mittel
AT334892B (de) Verfahren zur herstellung neuer alfa,alfa-diarylimidazol-2-methanole und deren salze
CS244144B2 (cs) Způsob výroby aminomethylpyrrolidinonů
EP0198227A2 (de) Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung