CH644378A5 - Pyrido(3,4-e)-as-triazin-derivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung sind neue Pyrido[3,4-e]-as--triazin-Derivate der allgemeinen Formel (I) und deren pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze,
CO-ÏL
(I)
worin
Alkyl, Cj-4 Alkoxy, CH Halogenalkyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, Phenyl-(C1.4 Alkyl) oder Phenyl-(C2_4 Alke-nyl) bedeutet, wobei die Phenylgruppe der drei letzteren Gruppen 1-3 identische oder verschiedene Substituenten, und zwar Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, C^ Alkyl oder Cj-4 Alkoxy, tragen kann,
R2 für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Rj-CO- steht, worin R, die obige Bedeutung hat, R3 Wasserstoff, Cj_20 Alkyl, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder höchstens drei Cj-4 Alkoxygrup-pe(n) substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Naphthylgruppe, eine in der Alkyl-kette 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkyl-gruppe oder Pyridyl ist, und R4 für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Rj-CO- steht, worin Ri die obige Bedeutung hat, und R5 zusammen mit R2 oder R4 eine chemische Bindung bildet, wobei dasjenige von R2 und R4, das an der Doppelbindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus und besitzen insbesondere antiinflammatorische und analgetische Eigenschaften.
s Dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-Derivate, die keine Acyl-gruppen enthalten, sind in den ungarischen Patentschriften Nr. 164 031 und 168 502 beschrieben. Die bekannten Verbindungen verfügen über eine antimikrobische Wirkung. Es wurde nun gefunden, dass durch Einführung von einer io oder mehreren Acyl-Gruppen die Wirkung der Pyrido[3,4-e]--as-triazin-Derivate sich verändert und die auf das zentrale Nervensystem wirkenden Eigenschaften in den Vordergrund treten. Die antiinflammatorischen Eigenschaften der erfin-dungsgemässen neuen Verbindungen sind besonders wesent-15 lieh.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind jene Verbindungen, in welchen Rj Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Kaprinyl, Stearinyl, Methoxy, Äthoxy, Chlormethyl, Triluormethyl, Benzyl, 20 Phenyläthyl, Cinnamoyl, gegebenenfalls durch ein
Chloratom oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder Furyl oder Pyridyl bedeutet,
Wasserstoff ist,
Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hexyl, Oktyl, Nonyl, Stearyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder Pyridyl bedeutet, und
Wasserstoff oder RrCO- bedeutet, worin Rj die in diesem Absatz angegebene Bedeutung hat. 30 Insbesondere vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden Derivate: 3-Phenyl- 1-propionyl-1,4-dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin, 3-Phenyl- 1-propionyl-1,4-dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin-hydrochlorid und 35 3-Phenyl-l-acetyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit anorganischen Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure) oder organischen Säuren (z.B. Maleinsäure, Fumar-40 säure, Zitronensäure, Milchsäure usw.) gebildet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze können nach dem erfindungsgemässen Verfahren derartig hergestellt werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II 45 oder ein Säureadditionssalz davon r2 R,
R.
(II),
worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben und R6 Wasserstoff bedeutet, und R5 zusammen mit R6 oder R4 eine che-60 mische Bindung bilden, wobei dasjenige von R4 und R6, das an der Doppelbindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann, mit einem Acylierangsmittel der allgemeinen Formel III
Rj-CO-X (III)
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umsetzt, worin X eine austretende Gruppe ist und Rt die obige Bedeutung hat, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein mit einer or-
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4
ganischen oder anorganischen Säure gebildetes pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
Als Acylierangsmittel der allgemeinen Formel III können sämtliche zur Acylierung von sekundären Aminen geeigneten Säuren und Säurederivate verwendet werden. Die Karbonsäureanhydride, Karbonsäurehalogenide und Karbonsäureester haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Falls R3 für Wasserstoff steht, erhält man ein 1,4-Diacyl-Derivat. Falls R3 eine andere, von Wasserstoffatom abweichende Bedeutung hat, erhält man im allgemeinen ein Mo-noacyl-Derivat. Ein Überschuss des Acylierungsmittels oder ein neutrales organisches Lösungsmittel kann als Reaktionsmedium dienen.
Als inertes organisches Lösungsmittel können z.B. ha-logenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw.), aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), Dialkylamide (z.B. Di-methylformamid), Dialkylsulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid), Äther (z.B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran), aliphatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Hexan, Benzin) und Gemische der obigen Lösungsmittel eingesetzt werden. Es können auch solche Lösungsmittelgemische verwendet werden, deren Komponenten mit Wasser teilweise vermischbar sind.
Die Acylierung wird von der Reaktionsfähigkeit der Reaktanten abhängend zwischen 10°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die in der Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II und III frei gewordene Säure kann durch das erhaltene basische Reaktionsprodukt gebunden werden; in diesem Falle erhält man unmittelbar das entsprechende Säureadditionssalz der Verbindung der allgemeinen Formel I.
Falls die Verbindungen der allgemeinen Formel I in Form der freien Base zu erhalten sind, wird die Acylierung in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt. Als Säurebindemittel können anorganische und organische Basen (z.B. Alkalimetallhydroxide, wie z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide, z.B. Calciumhydroxid; Alkalimetallkarbonate, z.B. Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat; Alkalimetallbikarbonate, z.B. Natriumbikarbonat; tertiäre Amine, wie z.B. Pyridin, oder Trialkylamine, z.B. Tri-äthylamin) eingesetzt werden.
Man kann selbstverständlich auch derart verfahren, dass man den Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II in Abwesenheit eines Säurebindemittels acyliert und aus dem erhaltenen Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I mit einer Base freisetzt. Als Base kann man z.B. die bei dem Säurebindemittel aufgezählten Verbindungen verwenden.
Die Base der allgemeinen Formel I kann unter Anwendung einer anorganischen oder organischen Base in ein anderes, pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt werden.
Die keine Acylgruppe enthaltenden, als Ausgangsstoff verwendeten Dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazine der allgemeinen Formel II können nach den in den ungarischen Patentschriften Nr. 164 031 und 168 502 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, die eine Acylgruppe enthalten, können durch Acylierung der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, die keine Acylgruppe enthalten, hergestellt werden. Die Acylierung kann in der oben beschriebenen Weise vollzogen werden.
Die Acylierangsmittel der allgemeinen Formel III sind im allgemeinen bekannte Verbindungen bzw. sind nach bekannten Methoden herstellbar (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie 11/2, 10-14, 16-19, 31-34).
Die akute Toxizität der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde an Mäusen bei oraler Verabreichimg festgestellt. Die erhaltenen LDS0-Werte sind in der Tabelle I zusammengefasst.
TABELLE I Toxizität
Verbindung LD50 p.o.
(Nr. des Beispiels) mg/kg
1 360
11 500
12 (HCl) 2000
17 1400
18 450
19 1500 12 über 2000
Phenylbutazon 1000
Meprobamate 1100
Amitryptiline 225
Die analgetische Wirkung der erfindungsgemässen neuen Verbindungen wurde mit Hilfe des Essigsäure-Writhing Testes an Mäusen geprüft. Die Writhing-Reaktionen wurden 5-10 Minuten nach intraperitonealen Eingabe von 0,4 ml einer 0,5 %igen Essigsäure-Lösung gezählt. Nach der Behandlung wurden die binnen 5 Minuten festgestellten Writh-ing-Nummer als % der entsprechenden Kontrollwerte ausgedrückt. Die Tiere wurden mit der Test-Verbindung bzw. dem keinen Wirkstoff enthaltenden Träger eine Stunde vor Verabreichung der Essigsäure oral behandelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind der Tabelle II zu entnehmen, wo sowohl der ED50-Wert als auch der therapeutische Index angegeben sind.
TABELLE II Analgetische Wirkung
Test-Verbindung EDS0 p.o. Therapeutischer
(Nr. des Beispiels) mg/kg Index
17 23 60,87
18 6 75
19 75 20 12 50 über 40
Phenylbutazon 65 15,4
Die antiinflammatorische Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde an Ratten nach der Methode von Winter [J. Pharmacol. Exp. Ther. 141, 369 (1963)] bestimmt. 0,1 ml einer l%igen Carrageenin-Suspension wurde unter die Fusssohle eines der Hinterglieder des Tieres injiziert. Das Volumen der Sohle wurde vor der Eingabe der entzündungshervorrufenden Suspension und 3 Stunden danach mit Hilfe eines Quecksilber-Plethysmometers gemessen. Die Test-Verbindung wurde den Tieren oral verabreicht. In
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der Tabelle III werden die eine 30%ige Hemmung hervorrufenden Dosen (signifikant hemmende Dosis) angegeben.
TABELLE III
Antiinflammatorische Wirkung
T est-V erbindung (Nr. des Beispiels)
eine 30%ige Hemmung hervorrufende Dosis, mg/kg p.o.
1
25
11
30
12 (HCl)
30
18
12
19
13
12
26
Phenylbutazon
90
Die auf den orientierenden Reflex ausgeübte Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde ebenfalls bestimmt. Dieser Test wurde an weissen Mäusen in einem achtkanaligen Dews-Apparat nach der Methode von Borsy und Mitarbeiter durchgeführt [Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1-2 (I960)]. Nach einer Vorbehandlung von 30 Minuten wurde die Zahl der durch die Bewegung der Tiere verursachten Lichtunterbrechungen registriert; die Testgruppen enthielten je 3 Mäuse. Die bei der Bestimmung der Motili-tätshemmung erhaltenen EDS0-Werte und therapeutische Indexe werden in Tabelle IV zusammengefasst.
TABELLE IV
Bestimmung der Motilität
Test-Verbindung (Nr. des Beispiels)
ED50 p.o. mg/kg
Therapeutischer Index
12 (HCl)
50
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17
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46,67
19
90
16,67
12
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57,4
Meprobamate
270
14,1
Der Tetrabenazin-Antagonismus wurde an Mäusen geprüft; die Test-Gruppen enthielten je 3 Tiere. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten in einer Dosis von 20 ml/kg oral eine 0,9% ige wässrige Natriumchlorid-Lösung; den weiteren Mäusen wurde die Lösung der Test-Verbindung oral verabreicht. Nach 30 Minuten wurde den Mäusen 50 mg/kg Tetrabenazin (3-Isobutyl-9,l 0-dimethoxy-l ,2,3,4,6,7-hexa-hydro-benzo[a]chinolizin-2-on) verabreicht. Die Zahl der Tiere mit geschlossener Augenlidspalte wurde nach 30, 60, 90 und 120 Minuten festgestellt. Die Angaben der einzelnen Messzeitpunkte wurden addiert und die auf die Kontrolle bezogene Hemmung wurde berechnet. Die ED50-Werte und die therapeutischen Indexe sind in der Tabelle V zusammengefasst.
TABELLE V
T etrabenazin-Antagonismus
T est-V erbindung (Nr. des Beispiels)
ED50 p.o. mg/kg
Therapeutischer Index
12 (HCl)
40
50
17
56
25
19
20
75
Amitryptiline
12
18,75
Die mit Hexobarbital hervorgerufene narkosepotenzierende Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde durch die Methode von Kaergaard und Mitarbeiter geprüft [Arch. Int. Pharmacodyn. 2, 170 (1967)]. Die Test-Verbindungen wurden den Mäusen oral verabreicht (die Testgruppen bestehen aus je 6 Tieren); die Tiere der Kontrollgruppe erhielten 20 mg/kg einer 0,9%igen Natriumchlorid-Lösung. Danach wurde den Mäusen eine Dosis von 40 mg/kg Hexobarbital [5-(l-Cyclohexenyl)-l,5-dimethyl--barbitursäure] i.v. verabreicht. Nach unserer Bewertungsmethode wurden jene Tiere als positiv betrachtet, deren Schlafdauer den durchschnittlichen Wert der Kontrolle um 150% übertraf. Die Zahl der Tiere mit einer positiven Reaktion wurde mit der Zahl sämtlicher behandelten Tiere verglichen. Die berechneten ED50-Werte und therapeutische Indexe sind der Tabelle VI zu entnehmen.
TABELLE VI Potenzierung der Hexobarbital-Narkose
T est-V erbindung (Nr. des Beispiels)
ED50 p.o. mg/kg
Therapeutischer Index
1
25
11,4
11
20
25
12 (HCl)
10
200
17
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40
19
150
10
12
62
32,3
Meprobamate
270
4,1
Aufgrund der obigen Versuchsergebnisse können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Säureadditionssalze in der Therapie in erster Reihe als antiinflammatorische und analgetische Präparate verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoffe mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren pharmazeutisch geeignete Salze und übliche feste oder flüssige Träger enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate erfolgt nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie.
Der Wirkstoff kann zweckmässig in Form von oral (z.B. Tabletten, Kapsel, Dragées, Lösungen, Suspensionen usw.) oder parenteral (z.B. sterile Lösungen oder Suspensionen) verabreichbaren Präparaten fertiggestellt werden.
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Die oral verabreichbaren pharmazeutischen Präparate können als Träger verschiedene übliche Bindemittel (z.B. Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Laktose, Saccharose, Stärke, Kalciumphosphat), Hilfstoffe (z.B. Ma-gnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Siliziumdioxid), Vernetzungsmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat usw.) enthalten.
Die flüssigen pharmazeutischen Präparate können als Träger verschiedene Suspendierungsmittel (z.B. Sorbit, Saccharose-Lösung, Gelatine, Carboxymethylcellulose), Emulgiermittel (z.B. Öle, ölige Ester, Glyzerin, Propylen-glykol, Äthanol), Konservierungsmitel (z.B. p-Hydroxy--benzoesäuremethylester, p-Hydroxy-benzoesäure-propyl-ester) enthalten.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate können auch an sich bekannte Geschmackskorrigentien und Farbstoffe enthalten.
Weitere Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen; der Schutzumfang wird jedoch keinesfalls: auf die Beispiele eingeschränkt.
Beispiel 1
6,8 g (0,04 Mole) l,4-Dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin--hydrochlorid werden in 140 ml Essigsäureanhydrid zum Sieden erhitzt; die Reaktion wird 4 Stunden lang durchgeführt. Danach wird der Überschuss des auch als Lösungsmittel dienenden Essigsäureanhydrids abdestilliert. Es werden 6,8 g (78,4%) des l,4-DiacetaI-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazins erhalten. F.: 211-212°C.
Beispiel 2
3,8 g (0,015 Mole) 3-Phenyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid werden mit 45 ml Chloracetylchlo-rid eine Stunde lang bei 25°C und danach 10 Stunden lang bei 85-90°C umgesetzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 4,05 g (75,2%) des 3-Phenyl-l-chlorace-tyl-1,4-dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin-hydrochlorids erhalten. F.: 260-261°C.
Das obige Verfahren kann auch mit 3 ml Chloracetyl-chlorid in 50 ml Benzol oder Chloroform durchgeführt werden.
Beispiel 3
3.8 g (0,015 Mole) 3-PhenyI-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid werden mit 32,6 g (0,3 Mole) Äthyl-chlorformiat 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 4,18 g (78,6%) des 3-Phenyl-1 -carbäthoxy-1,4-dihydro-pyrido [3,4-e] -as--triazin-hydrochlorids erhalten. F.: 213°C.
Beispiel 4
3,7 g (0,02 Mole) 3-Methyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid werden in 100 ml Trifluoressigsäure aufgelöst 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und nach Zugabe von 22.4 ml (0,08 Mole) Trifluoressigsäureanhydrid weitere 3 Stunden lang bei 20-30°C stehen gelassen. Nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches werden 5,4 g (75,5%) des l-TrifIuoracetyl-3-methyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as--triazin-trifluoracetats erhalten. F.: 208-209°C.
Beispiel 5
3,7 g (0,02 Mole) 3-Methyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid werden in einem Überschuss an Kaprinsäurechlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das l-Kaprinoyl-3-methyl-l,4-dihydro--pyrido[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 62,7% erhalten. F.: 237-238°C.
Beispiel 6
3,8 g (0,015 Mole) 3-Phenyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid werden mit m-Nitro-benzoylchlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 3 umgesetzt. Das 1 -(m-Nitro-benzoyl)-3-phenyl-1,4-dihydro-pyrido [3,4-e] -as--triazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 78,6% erhalten. F.: 206-207°C.
Beispiel 7
3.7 g (0,02 Mole) 3-Methyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as--triazin-hydrochlorid werden mit Phenylacetylchlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1-Phe- . nylacetyl-3-methyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-hy-drochlorid wird mit einer Ausbeute von 88,5% erhalten.
F.: 273-274°C.
Beispiel 8
3.8 g (0.015 Mole) 3-Phenyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid werden mit Furan-2-carbonsäure-chlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das l-Furoyl-3-phenyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as--triazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 81,1 % erhalten. F.: 245-246°C.
Beispiel 9
3,8 g (0,015 Mole) 3-Phenyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid werden mit p-Chlor-benzoylchlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das 1 -(p-Chl or-benzoylV3 -phenyl-1,4-dihydro-pyrido [ 3,4-e] -as--triazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 68% erhalten. F.: 215°C.
Beispiel 10
1,84 g (0,01 Mole) 3-Methyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid und 10,4 g (0,05 Mole) m-Trifluor-methyl-benzoylchlorid werden in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das erhaltene 3-Methyl-l-(3'-Tri-fluormethyl-benzoy 1)-1,4-dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin--hydrochlorid wird mit einer wässrigen Natriumkarbonat-Lösung behandelt. Das so erhaltene 3-Methyl-l-(3'-Trifluor-methylbenzoyl)-1,4-dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin schmilzt bei 210-211°C. Ausbeute: 85%.
Beispiel 11
3-Methyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-hydrochlo-rid wird mit Propionsäureanhydrid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 1 umgesetzt. Das erhaltene Hydro-chlorid der Zielverbindung wird mit einer wässrigen Kaliumhydroxid Lösung behandelt. Das 3-Methyl-l-oropionyl-l,4--dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin wird mit einer Ausbeute vom 81% erhalten. F.: 253-254°C.
Beispiel 12
Aus 3-Phenyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin wird in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 12 das 3-Phenyl--l-propionyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin mit einer Ausbeute von 78% hergestellt. F.: 208°C. Das nach in an sich bekannter Weise hergestellte Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 199-200°C.
Beispiel 13
Das 3-Oktyl-l-acetyl-l,2-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin wird aus 3-Oktyl-l,2-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-hydro-chlorid und Essigsäureanhydrid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 1 und nachfolgender Umsetzung des erhaltenen Säureadditionssalzes mit einer wässrigen Natriumhydro-karbonat-Lösung mit einer Ausbeute von 75% hergestellt. Die obige Base wird durch Behandlung mit einer Lösung s
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einer äquimolaren Menge von Fumarsäure in Äthanol in das entsprechende Hydrogenfumarat überführt. Dieses Salz schmilzt bei 285-287°C.
Beispiel 14
Aus 3-Benzyl-1,2-dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin-hydro-chlorid und Zimtsäurechlorid wird mit einer Ausbeute von 78% das 3-Benzyl-l-cinnamoyl-l,2-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid hergestellt. F.: 228°C.
Beispiel 15
Das nach Beispiel 8 hergestellte l-Furoyl-3-phenyl-1,4--dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid wird mit einer Lösung von Triäthylamin in Äthanol behandelt. Der Schmelzpunkt des mit einer Ausbeute von 95% erhaltenen l-Furoyl-3-phenyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazins beträgt 202-203 °C.
Beispiel 16
Aus dem nach Beispiel 7 hergestellten Hydrochlorid wird die Base mit einer Lösung von DimethyJanilin in Iso-propanol freigesetzt. Das 3-Methyl-l-phenylacetyl-l,4-di-hydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin wird mit einer Ausbeute von 97% erhalten. F.: 183-184°C.
Beispiel 17
Aus 3-Phenyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin und Essigsäureanhydrid wird das 3-PhenyI-l-acetyl-l,4-dihydro--pyrido [3,4-e]-as-triazin mit einer Ausbeute von 76% hergestellt. F.: 208-209°C.
Beispiel 18
Aus 1,4-Dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin-hydrochlorid wird das l,4-Dipropionyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin mit einer Ausbeute von 85% hergestellt. F.: 130-131°C.
Beispiel 19
Aus 3-Phenyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin und Buttersäurechlorid wird das 3-Phenyl-l-butyryI-l,4-dihydro--pyrido [3,4-e]-as-triazin mit einer Ausbeute von 78% hergestellt. F.: 225-226°C.
Beispiel 20
6 g (0,02 Mole) l,2-Dihydro-3-nonyl-pyrido[3,4-e]-as--triazin-hydrochlorid werden mit 80 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang bei 80°C umgesetzt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches scheidet als Niderschlag das 3-Nonyl-l-
-acetyl-1,2-dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin-hydrochlorid aus. Ausbeute: 5 g (73%). F.: 209-210°C.
Beispiel 21
s Aus 3-Hexyl-l,2-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-hydro-chlorid wird das 3-Hexyl-l-acetyl-l,2-dihydro-pyrido[3,4-e]--as-triazin-hydrochlorid in Analogie zum Beispiel 20 mit einer Ausbeute von 73% hergestellt. F.: 215-216°C.
io Beispiel 22
Aus 3-(3',4',5'-Trimethoxy-phenyl)-1,2-dihydro-pyrido-[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid wird in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 20 das 3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)-- 1-acety 1-1,2-dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin-hydrochlorid 15 mit einer Ausbeute von 85% hergestellt. F.: 271-272°C.
Beispiel 23
Aus 3,93 g (0,01 Mole) 3-Stearyl-l,2-dihydro-pyrido-[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid und Stearinsäurechlorid wird 2o das l-Stearoyl-3-stearyl-l,2-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin--hydrochlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 mit einer Ausbeute von 87% hergestellt. F.: 79-80°C.
25 Beispiel 24
2,75 g (0,01 Mole) 3-(p-Hydroxy-phenyl)-l,2-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid wird mit Pyridin-car-bonsäurechlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. Das l-Nikotinoyl-3-(p-hydroxy-phenyl)-l,2-di-30 hydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 79% hergestellt. F.: 212-213°C.
Beispiel 25
Aus 2,75 g (0,01 Mole) 3-(o-Hydroxy-phenyl)-l,2-dihy-35 dro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid und Toluylsäure-chlorid wird das l-(p-Toluoyl)-3-(o-hydroxy-phenyl)-l,2-di-hydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 mit einer Ausbeute von 73% hergestellt. F.: 202-203°C.
40
Beispiel 26
2,46 g (0,01 Mole) 3-(2-Pyridyl)-l,2-dihydro-pyrido-[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid und Salizylsäurechlorid werden in Analogie zum Verfahren nach Beispiel 2 umgesetzt. 45 Das l-(o-Hydroxy-benzoyI)-3-(2-pyridyI)-l,2-dihydro-pyrido-[3,4-e]-as-triazin-hydrochlorid wird mit einer Ausbeute von 78% erhalten. F.: 219-220°C.
v
Claims (9)
- 644378
- 2. Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 und deren Säureadditionssalze, worinR! Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Kaprinyl, Stearinyl, Methoxy, Äthoxy, Chlormethyl, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cinnamoyl, gegebenenfalls durch ein Chloratom oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder Furyl oder Pyridyl bedeutet,R2 Wasserstoff ist,R3 Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hexyl, Oktyl, Nonyl, Stea-ryl, Benzyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder Pyridyl bedeutet, und R4 Wasserstoff oder RrCO- bedeutet, worin Rj die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung hat.2PATENTANSPRÜCHE 1. Acylierte Pyrido[3,4-e]-as-triazin-Derivate der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch anwendbare SäureadditionssalzeCO-RnCO-fì(I)©worinRx Alkyl, Cj_4 Alkoxy, CH Halogenalkyl, Furyl, Pyri-dyl, Phenyl, PhenyHC^ Alkyl) oder Phenyl-(Ca_4 Alke-nyl) bedeutet, wobei die Phenylgruppe der drei letzteren Gruppen 1-3 identische oder verschiedene Substituenten, und zwar Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, 0^4 Alkyl oder CH Alkoxy, tragen kann,R2 für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Rj-CO- steht, worin Ri die obige Bedeutung hat, Rs Wasserstoff, Alkyl, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder höchstens drei CH Alkoxygruppe(n) substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls hydroxy-substituierte Naphthylgruppe, eine in der Alkylkette 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder Pyridyl ist, und R4 für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Rj-CO- steht, worin Rj die obige Bedeutung hat, und R5 zusammen mit R2 oder R4 eine chemische Bindung bildet, wobei dasjenige von R2 und R4, das an der Doppelbindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann.
- 36443783. 3-Phenyl-1 -propionyl-1,4-dihydro-pyrido [3,4-e] -as--triazin, 3-Phenyl-1 -propionyl-1,4-dihydro-pyrido[3,4-e] -as--triazin-hydrochlorid und 3-Phenyl-1-acetyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin als Verbindungen nach Anspruch 1.
- 4. Hydrochloride der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2.
- 5. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet dass diese als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin die Substituenten die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze und inerte feste oder flüssige Träger enthalten.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen,20worin,15 Rl C^JO Alkyl, Cj^ .Alkoxy, Cj_4 ïïalogenalkyl, Furyl, Pyridyl, Phenyl, PhenyHC^ Alkyl) oder Phenyl-(C2_4 Alke-nyl) bedeutet, wobei die Phenylgruppe der drei letzteren Gruppen 1-3 identische oder verschiedene Substituenten, und zwar Halogen, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, CM Alkyl oder Cj_4 Alkoxy, tragen kann, für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R^CO- steht, worin Ra die obige Bedeutung hat, Wasserstoff, CH0 Alkyl, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe oder höchstens drei Cj_4 Alkoxygrup-pe(n) substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls hydroxysubstituierte Naphthylgruppe, eine in der Alkylkette 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder Pyridyl ist, und für Wasserstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Rj-CO- steht, worin Rj die obige Bedeutung hat,R,R.Ra30und R5 zusammen mit R2 oder R4 eine chemische Bindung bildet, wobei dasjenige von R2 und R4, das an der Doppelbindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder ein Säureadditionssalz davon' R.(II),45worin R3 und R4 die obige Bedeutung haben und Re Was-50 serstoff bedeutet, und R5 zusammen mit R6 oder R4eine chemische Bindung bilden, wobei dasjenige von R„ und R6, das an der Doppelbindung beteiligt ist, keine der obigen Bedeutungen haben kann, mit einem Acylierangsmittel der allgemeinen Formel III umsetzt55 Rj-CO-X (III),worin X eine austretende Gruppe ist und Ri die obige Bedeutung hat, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein mit einer organischen 60 oder anorganischen Säure gebildetes pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt oder aus einem Säureadditionssalz die Base der allgemeinen Formel I freisetzt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierangsmittel Verbindungen der allgemeinen 65 Formel III verwendet, worin X Halogen, insbesondere Chlor oder eine Gruppe der allgemeinen Formel Rj-COO-bedeutet, worin Ri die im Anspruch 6 angegebene Bedeutung hat.
- 8. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worinRj Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Kaprinyl, Stearinyl, Methoxy, Äthoxy, Chlormethyl, Trifluormethyl, Benzyl, Phenyläthyl, Cinnamoyl, gegebenenfalls durch ein Chloratom oder Bromatom oder eine Trifluormethyl-, Hydroxy- oder Methylgruppe substituierte Phenylgruppe oder Furyl oder Pyridyl bedeutet,Wasserstoff ist,Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hexyl, Oktyl, Nonyl, Stearyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxyphenyl, Trimethoxyphenyl oder Pyridyl bedeutet, undWasserstoff oder Rj-CO- bedeutet, worin Rj die in diesem Anspruch angegebene Bedeutung hat,dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.
- 9. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von 3--Phenyl-l-propionyl-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-as-triazin, 3-Phenyl- 1-propionyl-l ,4-dihydro-pyrido [3,4-e] -as-triazin--hydrochlorid oder 3-Phenyl-l-acetyl-l,4-dihydro-pyrido-[3,4-e]-as-triazin, dadurch gekennzeichnet, dass man die entsprechenden Ausgangsstoffe verwendet.Ra r3R,Die vorliegende Anmeldung betrifft neue Pyrido[3,4-e]--as-triazin-Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und pharmazeutische Präparate die als Wirkstoff diese Verbindungen enthalten.
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