CS219267B2 - Method of making the derivatives of acylated pyride/3,4-e/-1,2,4-triazone - Google Patents
Method of making the derivatives of acylated pyride/3,4-e/-1,2,4-triazone Download PDFInfo
- Publication number
- CS219267B2 CS219267B2 CS801242A CS124280A CS219267B2 CS 219267 B2 CS219267 B2 CS 219267B2 CS 801242 A CS801242 A CS 801242A CS 124280 A CS124280 A CS 124280A CS 219267 B2 CS219267 B2 CS 219267B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- phenyl
- triazine
- acid addition
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- ZQDXEVWNBNDLPI-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,4-e][1,2,4]triazine Chemical class N1=CN=C2C=NC=CC2=N1 ZQDXEVWNBNDLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 3
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 19
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 6
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZVKGAVQBZOUHX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrido[3,4-e][1,2,4]triazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC=C2N=CNNC2=C1 BZVKGAVQBZOUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- BJPSRMHSKWXZOZ-UHFFFAOYSA-N (3-nitrophenyl)-(3-phenyl-2h-pyrido[3,4-e][1,2,4]triazin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)N2C3=CC=NC=C3N=C(N2)C=2C=CC=CC=2)=C1 BJPSRMHSKWXZOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N (e)-3-phenylprop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WOGITNXCNOTRLK-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWOZAJROCCSXPX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrido[3,4-e][1,2,4]triazine Chemical compound C1=NC=C2N=CNNC2=C1 OWOZAJROCCSXPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPDUIFXMWEHGL-UHFFFAOYSA-N 1-(1-acetylpyrido[3,4-e][1,2,4]triazin-4-yl)ethanone Chemical compound C1=NC=C2N(C(=O)C)C=NN(C(C)=O)C2=C1 DFPDUIFXMWEHGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVOYYLUKESDVLC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methyl-2h-pyrido[3,4-e][1,2,4]triazin-1-yl)propan-1-one Chemical compound N1=CC=C2N(C(=O)CC)NC(C)=NC2=C1 AVOYYLUKESDVLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXARNNAJDGLND-UHFFFAOYSA-N 1-(3-phenyl-2h-pyrido[3,4-e][1,2,4]triazin-1-yl)ethanone Chemical compound N=1C2=CN=CC=C2N(C(=O)C)NC=1C1=CC=CC=C1 GRXARNNAJDGLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTDUGRQZYMUSZ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetic acid;2,2,2-trifluoro-1-(3-methyl-2h-pyrido[3,4-e][1,2,4]triazin-1-yl)ethanone Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1=CC=C2N(C(=O)C(F)(F)F)NC(C)=NC2=C1 WTTDUGRQZYMUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzoyl chloride Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DVIHKVWYFXLBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUJYJCANMOTJMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAESTDWZNKBAPL-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,2-dihydropyrido[3,4-e][1,2,4]triazine;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CN=CC=C2NNC=1CC1=CC=CC=C1 BAESTDWZNKBAPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDOFTYXSBWYJW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2-dihydropyrido[3,4-e][1,2,4]triazine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1=CC=C2NNC(C)=NC2=C1 LKDOFTYXSBWYJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYIWDGSWTLIVIS-UHFFFAOYSA-N 3-nonyl-1,2-dihydropyrido[3,4-e][1,2,4]triazine hydrochloride Chemical compound Cl.C(CCCCCCCC)C=1NNC2=C(N1)C=NC=C2 BYIWDGSWTLIVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKADBPGAZTRNK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2-dihydropyrido[3,4-e][1,2,4]triazine;hydrochloride Chemical compound Cl.N1NC2=CC=NC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GCKADBPGAZTRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C(Cl)=O)=CC=C1Cl IWLGXPWQZDOMSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003855 acyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- UBQFVFHZHCSCTP-UHFFFAOYSA-N furan-2-yl-(3-phenyl-2h-pyrido[3,4-e][1,2,4]triazin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=COC=1C(=O)N(C1=CC=NC=C1N=1)NC=1C1=CC=CC=C1 UBQFVFHZHCSCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC WVJVHUWVQNLPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby derivátů ' acylovaného pirido[3,4-e]-l,2,4-triazinu obecného vzorce I
CO-/?y
kde
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, · alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou 1 až ' 3 stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, zahrnující halogen, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále Ri znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části,
Rž znamená atom vodíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou - skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, fenylovou ' skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo nanejvýš třemi alkoxyskupinami s ' 1 ' až 4 atomy uhlíku, dále fenylalkylovou skupinu s· 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo' pyridylovou skupinu,
Ré znamená atom vodíku nebo skupinu R7-CO-, kde R7 'znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
Rs společně s R2 nebo R4 tvoří valenční vazbu, přičemž R2 nebo R4, účastnící se tvorby této valenční vazby, nemá ' výše uvedený význam, nebo' farmaceuticky vhodných adičních solí těchto derivátů s kyselinami.
Nové sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, se vyznačují účinky na centrální nervovou soustavu a lze je použít především jako antiflogistika a analgetika.
Deriváty dihydropyrido [ 3,4-e ] -1,2,4-triazínu bez ' acylového substituentu jsou popsány v maďarských patentových spisech č. 164 031 a 168 502. Tyto známé sloučeniny mají antimikrobiální účinky.
Nyní bylo zjištěno, že zavedením alespoň jedné acylové skupiny se spektrum biologické aktivity ' derivátů pyrido[3,4-e]-1,2,4-triazinu mění a do popředí vystoupí účin ky na centrální nervovou soustavu. Nové acylové sloučeniny se vyznačují obzvláště cennými antiflogistickýml účinky.~
U výhodných představitelů sloučenin obecného vzorce I
Ri znamená methylovou, ethylovou, n-propylovou, isopropylovou, kaprynylovou nebo stearylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, chlormethylovou, trifluormethylovou, benzylovou, fenylethyiovou, cinnamylovou, furylovou nebo pyridylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou jedním atomem chloru, bromu, trifluormethylovou, hydroxylovou nebo methylovou skupinou,
Ra znamená vodík,
R3 znamená vodík nebo methylovou, ethylovou, hexylovou, oktylovou, nonylovou, stearinylovou, benzylovou, fenylovou, hydroxyfenylovou, trimethoxyfenylovou nebo pyridylovou skupinu, a
R4 znamená vodík nebo skupinu obecného vzorce Rz—CO—, kde
R7 má význam uvedený výše.
Obzvláště výhodnými představiteli nových sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou tyto deriváty:
3-fenyl- 1-pr opionyl-l,4-dihydro-pyrido [ 3,4-e ] -1,2,4-triazin, hydrochlorid 3-fenyl-ltpropionyi-l,4-dihydro-pyridoij 3,4-e ] -1,2,4--ríazinu a 3-fenyl-l-acetyl-l,4-dihydropyrido[ 3,4-e ]-1,2,4-triazln.
Farmaceuticky vhodné adiční soli sloučenin obecného· vzorce I s kyselinami se získají s minerálními kyselinami (jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná atd.) nebo· v organickými kyselinami (jako je kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina citrónová, kyselina mléčná atd).
Nové sloučeniny obecného vzorce I se způsobem podle vynálezu · připravují tak, že se pyrido[3,4-e]-l,2,4-triazin obecného vzorce · II
kde
Rs a Ri mají výše uvedený význam a
Re znamená vodík, a
Rs spolu s R6 nebo s R4 tvoří valenční vazbu, přičemž Re nebo R-, účastnící se tvor by této valenční vazby, nemá výše uvedený význam, nebo jeho adiční sůl s kyselinou nechá reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce III
Rl—CO—X (III), kde
Ri má výše uvedený význam a
X znamená skupinu obecného vzorce Ri—· —COO—, kde Ri má výše uvedený význam, nebo X znamená atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu, a popřípadě se volná zásada obecného vzorce I převede ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se zásada obecného vzorce I uvolní ze své adiční soli s kyselinou.
Jako acylačního činidla obecného vzorce III, je možno použít buď samotných volných karboxylových kyselin, nebo jakéhokoliv z jejich funkčních derivátů, schopného acylovat sekundární amin. Z těchto funkčních derivátů jsou výhodné anhydridy příslušných kyselin, acylhalogenidy a reaktivní estery.
Znamená-li R3 vodík, získá se obecně 1,4-diacylová sloučenina. Jestliže R3 má jiný význam než vodík, získá se -obecně monoacylový derivát. Jako reakčního prostředí je možno použít nadbytku acylačního činidla nebo inertního organického rozpouštědla.
Jako inertních organických rozpouštědel je možno použít napříkla halogenovaných alifatických uhlovodíků (jako je chloroform nebo chlorid uhličitý), aromatických uhlovodíků (jako je benzen, toluěn nebo xylen), dialkylamidů (jako je dimethylformamid), dialkylsulfoxidů (jako je dimethylsulfoxidj, etherů (jako je diethylether, dioxan nebo tetrahydrofuran), alifatických uhlovodíků (jako je hexan), motorového benzinu, nebo různých směsí výše uvedených rozpouštědel. Rovněž je možno použít směsí rozpouštědel se složkami, částečně mísitelnými s vodou.
Podle reaktivity použitých látek se acylace provádí při teplotě zpravidla od 10 °C do teploty varu rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel.
Vzniká-li při reakci sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III kyselina, může být tato kyselina vázána reakčním produktem, čímž přímo vzniká adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou. Má-li být konečný produkt připraven v podobě volné zásady, je možno acylaci provádět v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu. Jako· činidel vázajících kyselinu je možno použít anorganických nebo organických zásad, jako jsou hydroxidy alkalických kovů (například hydroxid sodný nebo draselný), uhličitany alkalických kovů (například uhličitan sodný nebo draselný), hydrouhličitany alkalických kovů (například hydrouhličitan sodný), dále terciární aminy, například pyridin nebo trialkylamin, jako je triethylamin.
Volné zásady obecného vzorce I je též možno připravit tak, že se výchozí sloučenina obecného· vzorce II acyluje v nepřítomnosti činidla vázajícího kyselinu a na získanou adiční sůl s kyselinou se působí zásadou, čímž se uvolní požadovaná sloučenina. Příklady zásad, použitelných při této metodě, jsou tytéž, jak jsou výše uvedeny, jakožto činidla vázající kyselinu.
Výsledná volná zásada obecného vzorce I může být popřípadě přeměněna ve svou adiční sůl, vytvořenou s jinou minerální nebo organickou kyselinou.
Výchozí dihydropyrido [ 3,4-e J -1,2,4-triaziny obecného vzorce II, které neobsahují acy lovou skupinu, je možno připravit postupy, popsanými v maďarských patentových spisech č. 164 031 a 168 502.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II, které obsahují acylovou skupinu, se mohou připravit z příslušných neacylovaných derivátů výše popsanými acylačními postupy.
Acylačními činidly obecného· vzorce III jsou buď známé sloučeniny, nebo se tato acylační činidla mohou připravit známými postupy (viz například HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie 11/2, str. 10 až 14, 16 — 19 a 31 — 34).
Akutní toxicita nových sloučenin · obecného vzorce I byla zjišťována na myších. Testované látky byly pokusným zvířatům aplikovány orálně. Zjištěné hodnoty LD50 jsou uvedeny v tabulce I.
Tabulka I
Toxicita sloučenina (z příkladu č.) (hydrochlorid) fenylbutazon meprobamat amitryptilin
LDso p- o. mg/kg
360
500
2000
1400
450
1500 více než 2000
1000
1100
225
Analgetický účinek nových sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byl zkoumán na myších pomocí testu, při němž se pokusným zvířatům aplikují sloučeniny, vyvolávající křeče. Pokusným zvířatům se intraperitoneálně aplikuje 0,4 ml 0,5% kyseliny octové a po dobu 5 minut se zaznamenává počet křečí, počínaje pátou minutou po aplikaci. Hodinu před aplikací kyseliny octové se pokusným zvířatům orálně podá zkoumaná sloučenina. Zvířata z kon trolní skupiny obdrží pouze nosnou látku. Počet křečí, pozorovaný u zkoumané skupiny zvířat, se porovná s počtem křečí, pozorovaným u kontrolních zvířat a z naměřených výsledků se vypočtou hodnoty ED50 jednotlivých sloučenin (hodnota ED50· · představuje dávku, jejíž aplikace sníží počet křečí na 50 %). Hodnoty ED5o, získané' při tomto testu, a terapeutické indexy ' (LDso/ /ED.so), z těchto hodnot vypočtené, jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka 2
Analgetický účinek sloučenina
| (Příklad č.) | EDS0 p. o. mg/kg | terapeutický index |
| 17 | 23 | 60,87 |
| 18 | 6 | 75 |
| 19 | 75 | 20 |
| 12 | 50 | více než 40 |
| fenylbutazon | 65 | 15,4 |
| Antiflogistický účinek nových sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, byl zkoumán na krysách Winterovou metodou (J. Pharm. Exp. Ther. 141, str. 369 /1963/). Při této metodě se 1% suspenze karagenu subkutánně vstříkne do ploché oblasti jedné ze zadních tlap. Objem tlapy, do níž by- | la vstříknuta suspenze karagenu, se měří rtuťovým plethysmometrem před aplikací a tři hodiny po aplikaci. Zkoumané sloučeniny se pokusným zvířatům aplikují orálně. Dávky, vyvolávající 30% inhibici (statisticky významná inhibiční dávka) jsou uvedeny v tabulce III. |
Tabulka III
Antiflogistický účinek
| sloučenina (z příkladu č.) | dávka vyvolávající 30% inhibici, mg/kg p. o. |
| 1 11 12 (hydrochlorid) 18 19 12 fenylbutazon | 25 30 30 12 13 26 90 |
| Účinek nových sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, na orientační reflex se zkoumal na bílých myších v osmikanálovém Dewsově přístroji metodou, popsanou Borsym a kol. (Arch. Int. Pharmacodyn, 124, str. 1 — 2 /1960/). Po uplynutí 30 minut | ní světelného paprsku, vyvolaných pohybem pokusných zvířat. Testovaná skupina sestává ze tří myší. V tabulce IV jsou uvedeny hodnoty ED50, získané zjišťování inhibičního účinku na mobilitu, jakož i terapeutické indexy (LD5o/ED5o), vypočtené z |
po aplikaci se zaznamenává počet přeruše- hodnot ED5o.
Tabulka IV Inhibiční účinek na mobilitu sloučenina (z příkladu č.) ED50 p. o. mg/kg terapeutický index
| 12 (hydrochlorid) 50 17 30 19 90 12 35 meprobamat 270 | 40 46.67 16.67 57,4 14,1 |
| Účinek nových sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, antagonizující účinek tetrabenazinu, se zkouší na skupinách myší, z nichž každá sestává z 10 zvířat. Zvířata z kontrolní skupiny obdrží orální dávku 20 ml/kg 0,9% roztoku chloridu sodného, zatímco ostatním zvířatům se orálně aplikuje zkoumaná sloučenina. 30 minut po aplikaci aktivní sloučeniny nebo nosné látky se zvířatům orálně aplikuje 50 mg/kg tetrabenazinu (3-isobutyl-9,10-dimethyl-l,2,- | 3,4,6,7-hexahydrobenzo[a]chinolizin-2-on) a po uplynutí 30, 60, 90 a 120 minut po aplikaci tetrabenazinu se stanoví počet zvířat se zavřenými očními štěrbinami. Počty, získané při stanoveních po uplynutí výše uvedených časových období, se sečtou a vypočte se procentová inhibice, vztažená na kontrolní zvířata. V tabulce V jsou uvedeny hodnoty ED50 a terapeutické indexy (LD50/ /ED50) z nich vypočtené. |
Tabulka V
Účinek antagonizující účinek tetrabenazinu г ty sloučenina (z příkladu č.) ED50 p. o. mg/kg terapeutický index
| 12 (hydrochlorid) 40 17 56 19 20 fenylbutazon 12 | 50 25 75 18,75 |
Účinek nových sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, potencující narnarkózu, vyvolanou hexobarbitalem, se zkouší metodou Kaergaarda a kol. (Arch. Int. Pharmaoodyn. 2, str. 170 /1967/] na skupinách pokusných zvířat, z nichž každá sestává ze 6 myší. Zvířata z kontrolní skupiny obdrží orální dávku 20 ml/kg 0,9°/o vodného roztoku chloridu sodného, zatímco ostatním zvířatům se orálně aplikuje zkoumaná sloučenina. Pak zvířata intravenózně obdrží dávku 40 mg/kg hexobarbitalu (ky selina 5- (1-cyklohexenyl) -1,5-dimethylbarbiturová). Za pozitivní odezvu se pokládá 150% prodloužení doby spánku, vztaženo na průměrnou hodnotu pozorovanou u kontrolních zvířat. Počet zvířat, skýtajících pozitivní odezvu, se porovná s celkovým počtem zvířat, jímž byla aplikována zkoumaná sloučenina. Z těchto údajů se vypočtou hodnoty ED50, jakož i hodnoty terapeutických indexů (LD50/ED50). Tyto hodnoty jsou uvedeny v tabulce VI.
Tabulka VI
Potenciace narkózy, vyvolané hexobarbitalem
| sloučenina (z příkladu č.) | ED50 p. 0. mg/kg | terapeutický účinek |
| 1 | 25 | 11,4 |
| 11 | 20 | 25 |
| 12 (hydrochlorid) | 10 | 200 |
| 17 | 35 | 40 |
| 19 | 150 | 10 |
| 12 | 62 | 32,3 |
| meprobamat | 270 | 4,1 |
Podle výsledků výše popsaných testů je možno nové sloučeniny obecného vzorce I použít v lékařství především jako antiflogistická a analgetická činidla.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, jakož i běžné tuhé nebo kapalné farmaceutické nosiče. Tyto prostředky je možno připravit postupy, obecně známými ve farmaceutickém průmyslu.
Farmaceutické prostředky, obsahující jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou, mají výhodně orálně aplikovatelnou podobu (jako jsou tablety, tobolky, povlečené tablety, roztoky, suspenze atd.) nebo parenterálně aplikovatelnou podobu (jako jsou sterilní roztoky nebo suspenze).
Orálně aplikovatelné farmaceutické prostředky mohou obsahovat jako přísady například nosiče (jako je želatina, sorbit, polyvinylpyrrolidon atd.), plniva (jako je laktóza, cukr, škrob, fosforečnan vápenatý atd.), tabletizační pomocné látky (jako je stearát hořečnatý, mastek, polyethylenglykol, kysličník křemičitý atd.), smáčedla (jako je natriumlaurylsulfát) apod.
Farmaceutické prostředky pro parenterální aplikaci mohou obsahovat jako přísady například suspenzní činidla (jako je sorbit, roztok cukru, želatina nebo karboxymethylcelulóza), emulgátory (jako je sorbitan monooleát], rozpouštědla (jako jsou oleje, estery >oiejů, glycerol, propylenglykol nebo ethanol), konzervační činidla (jako je methylnebo propyl-p-hydroxybenzoát) apod.
К farmaceutickým prostředkům je popřípadě možno též přidat obvyklé barvicí a chuťové přísady.
Vynález je blíže objasněn dále uvedenými příklady, které však jeho rozsah nikterak neomezují.
Příklad 1
6.8 g (0,04 molu) hydrochloridu 1,4-dihydropyrido[3,4-e]-l,2,4-triazinu se zahřívá 4 hodiny к varu ve 140 ml anhydridu kyseliny octové a nadbytek tohoto anhydridu, který rovněž slouží jako· rozpouštědlo, se odpaří, čímž se získá 6,8 g l,4-diacetyl-l,4-dihydropyrido[3,4-e]-l,2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 211 do 212 °C. Výtěžek odpovídá 78,4 % teorie.
Příklad 2
3.8 g (0,015 molu] hydrochloridu 3-fenyl-
-1,4-dihydro-pyrido [ 3,4-e ] -1,2,4-triazinu se nechá reagovat se 45 ml chloracetylchloridu. Reakce se zahájí při teplotě 25 °C. Po uplynutí jedné hodiny se reakční směs zahřeje na teplotu v rozmezí od 85 do 90 °C a reakce se nechá probíhat při této teplotě 10 hodin. Dalším zpracováním reakční směsi se získá 4,05 g hydrochloridu 3-fenyl-l-chloracetyl-l,4-dihydropyrido [ 3,4-e ] -1,2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 260 do 261 °C. Výtěžek odpovídá 75,2 % teorie. Výše uvedený postup je možno rovněž provést za použití 3 ml chloracetylchloridu v přítomnosti 50 ml benzenu nebo chloroformu.
Příklad 3
3,8 g (0,015 molu) hydrochloridu 3-fenyl-l,4-dihydropyridoi[ 3,4-e ] 11,2,4-lriazinu se zahřívá 6 hodin k varu ve 32,6 g (0,3 molu) ethylesteru kyseliny chloromravenčí. Po zpracování reakční směsi se získá 4,18 g hydrochloridu 3-fenyl-l-ethoxykarbonyl-l,4-dihydro-pyridof . 3,4-e]-1,^.'^--t^i^iazinu o- teplotě tání 213 °C. Výtěžek odpovídá 78,6 % teorie.
Příklad 4
3,7 g (0,02 molu) hydrochloridu 3-methyl1l,41dihydropyrido[ 3,4-e]-1,2,4--riazinu se rozpustí ve 100 ml kyseliny trifluoroctové a vzniklý roztok se ponechá .2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se k reakční směsi přidá 22,4 ml (0,08 molu) anhydridu kyseliny trifluoroctové a reakce se nechá probíhat po další 3 hodiny při teplotě v rozmezí od 20 do 30 °C. Zpracováním reakční směsi se získá 5,4 g trifluoracetátu 1-trifluoracetyl-3-methyl-l,4-dihydropyrido [3,4-e ] -1,2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 208 do 209 °C. Výtěžek odpovídá 75,5 % teorie.
Příklad 5
3,7 g (0,02 molu) hydrochloridu 3-methyl-l,4-dihydropyridio.[ 3,4-e ] -1,2,4--riazinu se nechá reagovat s nadbytkem chloridu kyseliny kaprinové postupem, popsaným v příkladu 2, čímž se získá hydrochlorid 1-kaprinoyl-3--^(^thyl-l,4-dihydropyrido [ 3,4-e ] -1,2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 237 do 238 °C. Výtěžek odpovídá 62,7 % teorie.
Příklad 6
Postupem popsaným v příkladu 3 se nechá 3,8 g (0,015 molu) hydrochloridu 3-fenyl-l,4-dihydro-pyrido{ 3,4-e ] -1,2,4-triazinu reagovat s m-nitrobenzoylchloridem, čímž se získá hydrochlorid l-(m-nitrobenzoyl)-3-fenyl-l,4-dihydropyrido[3,4-e]-l,2,4-triazmu ve výtěžku 78,6 % teorie. Teplota tání vzniklé sloučeniny je v rozmezí od 206 do 207 °C.
Příklad 7
Postupem podle příkladu 2 3,7 g (0,02 molu) hydrochloridu 3-methyl-l,4-dihydropyrido[ 3Д-^^]-1,í^,,^--tr^iazinu nechá reagovat s fenylacetylchloridem, čímž se získá ve výtěžku 88,5 % teorie hydrochlorid 1-fenylacetyl-31methyl1l,41dihydropyrido[ 3,4-e ]-2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 273 do 274 °C.
Příklad 8
Postupem podle příkladu 2 se 3,8 g (0,015 molu) hydrochloridu 3-fenyl-l,4-dihydropy1 rido[ 3,4-e]-1,2,4--riazinu nechá reagovat s furan-2-karbonylchloridem, čímž se ve vý těžku 81,1 %' teorie získá hydrochlorid 1-furoyl-3-f enyl-l,4-dihydropyrido [ 3,4-e ] -1,2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 245 do 246 °C.
Příklad 9
Postupem popsaným v příkladu 2 se 3,8 g (0,015 molu) hydrochloridu 3-fenyl-l,4-dihydropyrido-[3,4-e]-1,2,4-triazinu nechá reagovat s p-chlorbenzoylchloridem, čímž se ve výtěžku 68 % teorie získá hydrochlorid l-(p-chlorbenzoyl)-3-fenyl-l,4-dihydropyrido[3,4--]-l,2,4-triazinu o teplotě tání 215 °C.
Příklad 10
Postupem popsaným v příkladu 2 se 1,84 gramů (0,01 molu) hydrochloridu 3-^m^ithyl1l,41dihydropyridoι[з,4-e]-l,2,41triaz[nu nechá reagovat s 10,4 g (0,05 molu) m-trifluormethylbenzoylchloridem. Na vzniklý hydrochlorid 3-methyl-l-(3’-trífluormethylbenzoyl)-l,4-dihydropyrido[ 3,4-e]-1,2,4--riazinu se působí vodným roztokem uhličitanu sodného, čímž se získá 3-methyl-l- (3’-trifluormethylbenzoyl) -l,4-dihydropyrido{ 3,4-e ] -1,2,4-triazinu ve výtěžku 85 .% teorie. Teplota tání vzniklé sloučeniny je v rozmezí od 210 do 211 °C.
Příklad 11
Postupem podle příkladu 1 se hydrochlorid 3-methyl-l,4-dihydropyrido [ 3,4-e ] -1,2,4-triazinu nechá reagovat s anhydridem kyseliny propionové, a na vzniklou sůl se působí vodným roztokem hydroxidu draselného. Ve výtěžku odpovídajícím 81 % teorie, se získá 3-methyl-l-propionyl-l,4-dihydropyrido[3,4-e]-1,2,4-triazinu o· teplotě tání v rozmezí od 253 do- 254 °C.
Příklad 12
Postupem podle příkladu 11 se 3-fenyl-l,4-dihydro-[3,4-e]1l,2,4-triazin přemění na 3-fenyl-l-propionyl-l,4-dihydropyrido[ 3,4-e ]-1,2,4--riazin. Vo-lná zásada o teplotě tání 208 °C se získá ve výtěžku odpovídajícím 78 % teorie. Teplota tání hydrochloridu této báze je v rozmezí od 199 do 200 °C.
Přiklad 13
Postupem popsaným v příkladu 1 se hydrochlorid 3-oktyl-l,2-dihydrop.yrido[ 3,4-e ]-1,2,4--riazinu nechá reagovat s anhydridem kyseliny octové a na výslednou sůl se působí roztokem hydrouhličitanu sodného, čímž se ve výtěžku 75 % teorie získá 3-oktyl-l-acetyl-l,2,-dihydropyrido) [ 3,4-e ] -1,2,4-1riazin. Tato sloučenina se nechá reagovat s ekvimolárním množstvím kyseliny fumarové v ethanolu, čímž' se získá její hydrofumarát o teplotě tání v rozmezí od 285 do 287 °C.
P r í k 1 a d 14
Postupem popsaným v příkladu 1 se hydrochlorid 3-benzyl-l,2-dihydropyrido[ 3,4-e ] -1,2,4-triazinu nechá reagovat s chloridem kyseliny skořicové, čímž se získá hydrochlorid 3-benzyl-l-cinnamoyl-l,2-dihydropyrido[3,4-e]-1,2,4--riazinu o· teplotě tání 228 °C. Výtěžek odpovídá 78 % teorie.
Příklad 15
Na hydrochlorid ltfш'oyl-3tfenyl-l,4tdihydropyridof 3,4-e]-1,2,4-triazinu, připravený postupem popsaným v příkladu 8, se působí ethanolickým roztokem triethylaminu, čímž se ve výtěžku odpovídajícím 95 % teorie získá ltfuroylt3-fenyl-l,4-dihydгopyrido[3,4-e]-l,2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 202 do· 203 °C.
Příklad 16
Na hydrochlorid, získaný postupem popsaným v příkladu 7, se působí isopropanolovým roztokem dimethylanilinu, čímž se ve výtěžku odpovídajícím 97 % teorie získá 3-methyl-ltfenylacetyltl,4tdihydropyridOt [3,4-e]-l,2,4-triazin o teplotě tání v rozmezí od 183 do 184 °C.
Příklad 17
Postupem popsaným v příkladu 11 se 3-feny]-l,4-dihydro-pyrido[3,4-e]-l,2,4--riazin nechá reagovat s anhydridem kyseliny octové, čímž se ve výtěžku, odpovídajícím 76 % teorie, získá 3-fenyl-l-acetyl·l,4-dihydropyrido{3,4-e ] t1,2,4-triazin o teplotě tání v rozmezí od 208 do 209 °C.
Příklad 18
Postupem popsaným v příkladu 1 se hydrochlorid 1,4-dihy dropyrido [3,4-e ] -1,2,4-triazinu přemění na ^-^propienyM^-dihydropyrido [ 3,4-e ]-1,2,4--riazin o teplotě tání v rozmezí od 130 do 131 °C. Výtěžek odpovídá 85 teorie.
Příklad 19
Postupem popsaným v příkladu 2 se 3-fenyl-l,4-dihydopyrido[ 3,4-e] -1,2,4-triazin nechá reagovat s butyrylchloridem, čímž se ve výtěžku, odpovídajícím 78 % teorie, získá 3-fenyl-l-butyryltl,4tdihydropyrido[3,4-e]-1,2,4-triazin o teplotě tání v rozmezí od 225 do 226 °C.
P říklad 20
Směs 6 g (0,02 molu) hydrochloridu l,2tdihydrot3-nonylpyrido[3,4-e]tl,2,4ttriat zinu s 80 ml anhydridu kyseliny octové se udržuje 2 hodiny při teplotě 80 °C. Ochlazením se vyloučí produkt, čímž se získá g hydrochloridu 3-nonyl-ltacetyl-l,2-d]hydropyrido[3,4-e]-1,2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 209 do 210 °C. Výtěžek odpovídá 73 % teorie.
Příklad 21
Postupem popsaným v příkladu 20 se hydrochlorid 3-hexyl-l,2-dihydropyrido[ 3,4-e ]-1,2,4--riazinu přemění ve výtěžku, odpovídajícím 73 % teorie, na hydrochlorid 3-hexyl-ltacetyM,2tdihydropyrido [ 3,4-e] -1,2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 215 do 216°C.
Příklad 22
Postupem popsaným v příkladu 20 se hydrochlorid S-fS^d^S^trimethoxyfenyl)-1,2-dihydropyrido[3,4-e] t1,2,4-triazinu přemění ve výtěžku, -odpovídajícím 85 % teorie, na hydrochlorid 3-(3‘,4‘,5‘-trimethoxyfenylj-l-.-metyl-1,,2-dihydropyrido[ 3,4-e] -1,2,4--riazinu o teplotě tání v rozmezí 271 až 272 °C.
Příklad 23
Postupem popsaným v příkladu 2 se 3,93 g (0,01 molu) hydrochloridu 3-stearyl-1,2-dihydropyrido[ 3,4-e ] -1,2,4-^1321^ nechá reagovat se stearylchloridem, čímž se získá hydrochlorid ltstearoyl-3tsteai’inylt tl,2-dihydropyrido[ 3,4-e]t1,2,4--riazinu o teplotě tání v rozmezí od 79 do 80 °C. Výtěžek odpovídá 87 % teorie.
P říklad 24
Postupem popsaným v příkladu 2 se 2,75 g [0,01 molu) hydrochloridu 3-(p-hydroxyfenyl) -1,2-diiiy dropyrido [ 3,4-e ] -1,2,4--riazinu nechá reagovat s pyridin-B-karbonylchloridem, čímž se získá hydrochlorid 1-nikotinoyl-3-(p-hydroxyfenyl )tl2tdihydropyrido[3,4-e]t1,2,4--riazinu o teplotě tání v rozmezí od 212 do 213 °C. Výtěžek odpovídá 79 % teorie.
Příklad 25
Postupem popsaným v příkladu 2 se 2,75 g (0,01 molu] hydrochloridu 3- (othydroxyfet nyl)-1,2tdihydropyrido [3,4-e]-1,2,4-triazinu nechá reagovat s toluoylchloridem, čímž se získá hydrochlorid 1-(p-toluoyl )-3-( o-hydroxyfeny 1) -12-^(^i]^;^(^^opyrido [ 3,4-e ] -1,2,4-^13zinu o teplotě tání v rozmezí od 202 do 203 stupňů Celsia. Výtěžek odpovídá 73 % teorie.
Příklad 26
Postupem popsaným v příkladu 2 se 2,46 g (0,01 molu) hydrochloridu 3- (2-ругШу1) t1,2-dihydropyrido [3,4-e]-1,2,4--ri3zinu nechá reagovat ve výtěžku odpovídajícím 78 °/o' teorie s chloridem kyseliny salicylové, čímž se získá hydrochlorid l-salicyloyl-3-(2-pyridyl) -1,2-dihydropyrido [ 3,4-ie ] -1,2,4-triazinu o teplotě tání v rozmezí od 219 do 220 °C.
Příklad 27
Postupuje se jako v příkladu 1, jen se místo· anhydridu kyseliny octové použije anhydridu kyseliny stearové. Ve výtěžku 80 % se získá l-.stearoyl-l.,4-dihydropyrido[3,4-ej-as-triazin o teplotě tání v rozmezí 189 až 190 °C.
Příklad 28
Postupuje se jako v příkladu 2, jen se místo chloracetylchloridu použije chloridu kyseliny nikotinové. Ve výtěžku 87 % se získá l-nikotinoyl-l,4-dihydropyrido[ 3,4-c ]-as-triazin o teplotě tání v rozmezí 210 až 211 °C.
Příklad 29
Postupuje se jako v příkladu 2, jen se místo chloracetylchloridu použije chloridu kyseliny 3,4,5-trimethoxybenzoové. Ve výtěžku 78 % se získá T(3,4,5-trimethoxybenzoyl }-1,4-dihydro-pyrido [ 3,4-c ] -as-triazin o teplotě tání v rozmezí 215 až 216 °C.
Příklad 30
Postupuje se jako v příkladu 2, jen se místo chloracetylchloridu použije chloridu kyseliny 3,4,5-trimethoxybenzoové. Ve výtěžku 82 % se získá hydrochlorid 1-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) -3- (p-hydr oxyf enyl) -l^-dihydropyrido^á-c^as-triazinu o teplotě tání v rozmezí 263 až 264 °C.
Příklad 31
Postupuje se jako v příkladu 2, jen se místo chloracetylchloridu použije chloridu kyseliny 3-nitro-4-chlorbenzoové. Ve výtěžku 71 % se získá hydrochlorid l-(3tnitrot -4-chlorbenzoyl) -3- (β-ΐ enylethyl ] -1,2-НЬуёropyrido [3,4-cj-as-triazinu o teplotě tání v rozmezí 214 až 215 °C.
Claims (2)
1. Způsob výroby derivátů acylovaného pyrido[3,4-e]-l,2,4ttriazinu obecného vzorce I kde
Rj. znamená alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, furylovou skupinu, pyridylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou 1 až 3 stejnými nebo různými substituenty ze skupiny, zahrnující halogen, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, dále R:1 znamená fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo fenylalkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkenylové části,
R2 znamená atom vodíku,
R3 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, fenylovou skupinu popřípadě substituovanou hydroxylovou skupinou nebo až třemi ·alkoxyskuplnat mi s 1 až 4 atomy uhlíku, dále fenylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části nebo pyridylovou skupinu,
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu R7—CO—, kde R7 znamená alkylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku,
R5 společně s R2 nebo R4 tvoří valenční vazbu, přičemž R2 nebo R4, účastnící se tvorby této valenční vazby, nemá výše uvedený význam, nebo farmaceuticky vhodné adiční soli tohoto derivátu s kyselinou, vyznačující se tím, že se pyrido[3,4te]-l,2,4-triazin obecného vzorce II,
H čyV4 t fy 5 an kde
R3 a R4 mají výše uvedený význam a
R6 znamená vodík, a
R5 spolu s Re nebo s R4 tvoří valenční vazbu, přičemž Rf nebo R4, účastnící se tvorby této valenční vazby, nemá výše uvedený význam,
21Я267
17 18 nebo jeho adiční sůl s kyselinou, nechá reagovat s acylačním činidlem obecného vzorce III
Ri—СО—X (III), kde
Rt má výše uvedený význam a
X znamená skupinu vzorce Ri—COO—, kde R4 má výše uvedený význam, nebo X znamená atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu, a popřípadě se volná zásada obecného vzorce I převede ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se zásada obecného vzorce I uvolní ze své adiční soli s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1 к výrobě slouče nin obecného vzorce I, kde R2, R3, R4 a R5 mají význam uvedený v bodu 1 a R4 má význam uvedený v bodu 1 s výjimkou alkylfenylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, nebo jejich farmaceuticky vhodných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se pyrido[3,4-e]-1,2,4-triazin obecného vzorce II, kde R3, R4, R5 a Ro mají význam uvedený v bodu 1, nebo jeho adiční sůl s kyselinou nechá reagovat s acylačním činidlem obecného- vzorce III, kde Ri má v tomto bodu uvedený význam а X má význam uvedený v bodu 1, a popřípadě se volná zásada obecného vzorce I převede ve svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo se zásada obecného vzorce I uvolní ze své adiční soli s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU79EE2634A HU177986B (en) | 1979-02-23 | 1979-02-23 | Process for preparing 1-acyl-1,2- or -1,4-dihydro-pyrido/3,4-e/-as-triazine derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219267B2 true CS219267B2 (en) | 1983-03-25 |
Family
ID=10995829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS801242A CS219267B2 (en) | 1979-02-23 | 1980-02-22 | Method of making the derivatives of acylated pyride/3,4-e/-1,2,4-triazone |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4424351A (cs) |
| JP (1) | JPS55129286A (cs) |
| AT (1) | AT376437B (cs) |
| AU (1) | AU531053B2 (cs) |
| BE (1) | BE881764A (cs) |
| CH (1) | CH644378A5 (cs) |
| CS (1) | CS219267B2 (cs) |
| DD (1) | DD149218A5 (cs) |
| DE (1) | DE3006719A1 (cs) |
| ES (1) | ES488862A0 (cs) |
| FR (1) | FR2449688A1 (cs) |
| GB (1) | GB2047683B (cs) |
| GR (1) | GR74029B (cs) |
| HU (1) | HU177986B (cs) |
| IT (1) | IT1150083B (cs) |
| NL (1) | NL8001015A (cs) |
| PL (1) | PL122633B1 (cs) |
| SU (1) | SU1179931A3 (cs) |
| YU (1) | YU49480A (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU177986B (en) | 1979-02-23 | 1982-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-acyl-1,2- or -1,4-dihydro-pyrido/3,4-e/-as-triazine derivatives |
| WO2008093075A2 (en) * | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Astrazeneca Ab | 5,6,7,8-tetrahydropteridine derivatives as hsp90 inhibitors |
| CN117567464B (zh) * | 2023-11-22 | 2025-05-02 | 辽宁中医药大学 | 马齿苋中一种新吡啶类生物碱化合物及其提取分离方法和用途 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3597427A (en) | 1969-01-13 | 1971-08-03 | American Cyanamid Co | 1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazines |
| HU177986B (en) | 1979-02-23 | 1982-02-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for preparing 1-acyl-1,2- or -1,4-dihydro-pyrido/3,4-e/-as-triazine derivatives |
-
1979
- 1979-02-23 HU HU79EE2634A patent/HU177986B/hu unknown
-
1980
- 1980-02-18 BE BE1/9728A patent/BE881764A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-02-20 NL NL8001015A patent/NL8001015A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-20 GR GR61246A patent/GR74029B/el unknown
- 1980-02-20 GB GB8005771A patent/GB2047683B/en not_active Expired
- 1980-02-21 AU AU55781/80A patent/AU531053B2/en not_active Ceased
- 1980-02-21 AT AT0095280A patent/AT376437B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 CS CS801242A patent/CS219267B2/cs unknown
- 1980-02-22 JP JP2070780A patent/JPS55129286A/ja active Pending
- 1980-02-22 US US06/123,807 patent/US4424351A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-22 SU SU802886008A patent/SU1179931A3/ru active
- 1980-02-22 CH CH142180A patent/CH644378A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-22 DE DE19803006719 patent/DE3006719A1/de not_active Withdrawn
- 1980-02-22 ES ES488862A patent/ES488862A0/es active Granted
- 1980-02-22 PL PL1980222200A patent/PL122633B1/pl unknown
- 1980-02-22 FR FR8003922A patent/FR2449688A1/fr active Granted
- 1980-02-22 IT IT20101/80A patent/IT1150083B/it active
- 1980-02-22 YU YU00494/80A patent/YU49480A/xx unknown
- 1980-02-25 DD DD80219247A patent/DD149218A5/de unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU177986B (en) | 1982-02-28 |
| PL222200A1 (cs) | 1980-10-20 |
| FR2449688A1 (fr) | 1980-09-19 |
| AT376437B (de) | 1984-11-26 |
| CH644378A5 (de) | 1984-07-31 |
| DE3006719A1 (de) | 1980-09-04 |
| BE881764A (fr) | 1980-08-18 |
| ATA95280A (de) | 1984-04-15 |
| AU5578180A (en) | 1980-08-28 |
| GR74029B (cs) | 1984-06-06 |
| SU1179931A3 (ru) | 1985-09-15 |
| FR2449688B1 (cs) | 1983-07-18 |
| IT8020101A0 (it) | 1980-02-22 |
| GB2047683A (en) | 1980-12-03 |
| YU49480A (en) | 1983-02-28 |
| JPS55129286A (en) | 1980-10-06 |
| NL8001015A (nl) | 1980-08-26 |
| IT1150083B (it) | 1986-12-10 |
| GB2047683B (en) | 1982-12-15 |
| PL122633B1 (en) | 1982-08-31 |
| ES8103082A1 (es) | 1981-02-16 |
| DD149218A5 (de) | 1981-07-01 |
| US4424351A (en) | 1984-01-03 |
| ES488862A0 (es) | 1981-02-16 |
| AU531053B2 (en) | 1983-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4753951A (en) | Condensed imidazopyridine derivatives useful as psychotropic agents | |
| US4252721A (en) | Cycloalkyltriazoles and process for obtaining same | |
| HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| JPH09291034A (ja) | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 | |
| EA016152B1 (ru) | 2-АМИНО-7,8-ДИГИДРО-6Н-ПИРИДО[4,3-d]ПИРИМИДИН-5-ОНЫ, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ТЕРАПИИ С ИХ ПОМОЩЬЮ, КОМПОНЕНТ КОМПОЗИЦИИ, КОМПОЗИЦИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО НА ИХ ОСНОВЕ, 2,4-ДИОКСОПИПЕРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| SK50496A3 (en) | Pyridazindiones, producing method thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5837705A (en) | Alpha-substituted pyridazino quinoline compounds | |
| GB2190376A (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| US3962443A (en) | Antibacterial pharmaceutical compositions and processes for preparation thereof | |
| EP0724572B1 (en) | Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
| WO2010051561A1 (en) | Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers | |
| JPS59110694A (ja) | 置換ピラゾロキノリン及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬 | |
| CS238624B2 (en) | Production method of chinoline derivatives | |
| US3706747A (en) | Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines | |
| CS219267B2 (en) | Method of making the derivatives of acylated pyride/3,4-e/-1,2,4-triazone | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| CS248020B2 (en) | Production method of the (+)-enantiomere or (+-)-racemical 4a,9b-trans-hexahydro-1h-pyridoindole derivatives | |
| SK37394A3 (en) | 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives | |
| RU2057754C1 (ru) | Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли | |
| CA3225596A1 (en) | Inhibitors targeting ubiquitin specific protease 7 (usp7) | |
| PL130510B1 (en) | Process for preparing novel condensed derivatives of as-triazine | |
| US3736326A (en) | Isoxazolopyridine carboxylic acids and esters | |
| EP0413300A1 (en) | Pyrido [3,4-b][1,4] benzoxazepines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US4994448A (en) | Condensed quinolinium and isoquinolinium derivatives | |
| US3313817A (en) | 4-alkyl (and alkenyl)-1-oxo-1, 4-dihydro-4, 7-phenanthroline-2-carboxylic acid derivatives |