CS264300B2 - Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů - Google Patents
Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů Download PDFInfo
- Publication number
- CS264300B2 CS264300B2 CS88362A CS36288A CS264300B2 CS 264300 B2 CS264300 B2 CS 264300B2 CS 88362 A CS88362 A CS 88362A CS 36288 A CS36288 A CS 36288A CS 264300 B2 CS264300 B2 CS 264300B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- formula
- carbon atoms
- methyl
- hal
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- -1 amino, methoxy Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 14
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 6
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 6
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- GJZAXHCGEJGCKG-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichloropentyl)-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(=O)NCC(Cl)CCCCl GJZAXHCGEJGCKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAIORIGGWXAHOG-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC=CC2=C1OCCC2 IAIORIGGWXAHOG-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloropentan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)CCCCl ATGSLQBVSZNJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTGYYMNIVDBVRY-UHFFFAOYSA-N 5-(cyclopropylmethylsulfonyl)-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC2=C1OC(C)C2 ZTGYYMNIVDBVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCWRUKVGDLBXAB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12OCCCC2=C(N)C(S(=O)(=O)NC)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 UCWRUKVGDLBXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKLTWEQRKUTUMF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C=1C(Cl)=CC=2CCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 IKLTWEQRKUTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZUIPOCVOKUROL-UHFFFAOYSA-N 6-(cyclopropylmethylsulfonyl)-n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC2=C1OCCC2 LZUIPOCVOKUROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWUHKNCRQSTBA-UHFFFAOYSA-N 6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S(=O)(=O)CC)C=C2C(O)=O SXWUHKNCRQSTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100400378 Mus musculus Marveld2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- AYQJCDBGGILQIZ-UHFFFAOYSA-N cyclohexen-1-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CCCCC1 AYQJCDBGGILQIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- QUGQJQKLRQWWRD-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(OC)C2=C1OC(C)C2 QUGQJQKLRQWWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIAQTKONUJUJAB-UHFFFAOYSA-N n-[(1-ethylpyrrolidin-2-yl)methyl]-6-ethylsulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=C(C)C2=C1OCCC2 XIAQTKONUJUJAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOOZZNJPDWKHMO-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C=12OC(C)CC2=CC(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 VOOZZNJPDWKHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFOSLLKUFTXGDS-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-(methylsulfamoyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)NC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 XFOSLLKUFTXGDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIXLBCFAIGTQNW-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 DIXLBCFAIGTQNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMLJYMXKZJHZIN-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CC(C)OC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 FMLJYMXKZJHZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOOEPYBPULNTR-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-(cyclopropylmethylsulfonyl)-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=1C(S(=O)(=O)CC2CC2)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 STOOEPYBPULNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLIFJJJTIASJQU-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C(S(=O)(=O)CC)=CC=2CCCOC=2C=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 DLIFJJJTIASJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQNCFOOPRZLWKT-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methyl]-6-ethylsulfonyl-5-methyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxamide Chemical compound C=12OCCCC2=C(C)C(S(=O)(=O)CC)=CC=1C(=O)NCC1CCCN1CC1CC1 IQNCFOOPRZLWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Způsob výroby dihydrobenzofuran-a-
-chroman-karboxamidů obecného vzorce I,
kde R a R‘ jsou vždy vodík nebo methyl, m
a n mají hodnotu 1 nebo 2, R3 je Ci_3-alkyl,
Ca-í-alkenyl, C3_0-cykloalkylmethyl nebo
Cs-v-cykloalkenylmethyl, X znamená vodík,
aminoskupinu, methoxyl nebo methyl a Y
je vodík, chlor, cyklopropylmethylsulfonyl,
Ci_2-akylsulfamoyl nebo Ci_2-alkylsuJfoňyl,
jejich solí a optických isomerů, spočívající
v reakci kyseliny obecného vzorce II, nebo
jejího reaktivního derivátu, s dihalogenalkylaminem
obecného vzorce IV a pak s
aminem obecného vzorce VI, a v případném
následujícím převede :n na sůl nebo optický
isomer. Vyráběné sloučeniny vykazují
neuroleptické vlastnosti a lze je použít jako
léčiva.
Description
Vynález popisuje nové dihydrobenzofuran-a-chroman-karboxamidy obecného vzorce I
ve kterém
R a R‘ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo· methylovou skupinu, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2, m je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenylmethyovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části,
X znamená atom vodíku, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a
Y představuje atom vodíku, atom chloru nebo cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu s tím omezením, že má-li n hodnotu 1 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje Y cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu, nebo
R3 má shora uvedený význam,
X znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a ,
Y představuje alkylsulfamoylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo
Ř3 představuje cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až Θ atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenylmethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhíku v cykloalkenylové části,
X znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
Y znamená alkylsulfamoylovou skupinu s
I nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami a jejich optické isomery.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit reakcí kyseliny obecného vzorce
II
ve kterém
R, X, Y a n mají shora uvedený význam, nebo jejího reaktivního derivátu s dihalogenalkylaminem obecného vzorce IV HN—(CH2)m—CH—(CH2)2—CH2
R‘ Hal Hal (IV) ve kterém
Hal znamená atom halogenu a
R‘ a m mají shora uvedený význam, a následující reakcí vzniklé sloučeniny obecného vzorce V
X
CON-fCH^-CHR' Hal Ha.1 (V) ve kterém
R, R‘, X, Y, m a n a Hal mají shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce VI
H2N-R3 (VI) ve kterém
R3 má shora uvedený Význam.
Mezi reaktivní deriváty kyseliny obecného vzorce II, používané při práci způsobem podle vynálezu, náležejí zejména halogenidy kyseliny, estery, symetrické anhydridy a smíšené anhydridy.
Reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce II je možno k amidaění reakci používat okamžitě po jeho vzniku nebo jej lze z reakční směsi izolovat.
Amidační reakci je možno provádět v přítomnosti rozpouštědla, jako acetonu, methylethylketonu, chloroformu nebo dimethylformamidu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat jako báze nebo je lze převádět reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami na adiční soli s kyseliami.
Optické isomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit pomocí reakce odpovídající racemické sloučeniny s opticky oktivní kyselinou.
Přípravu sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
N-(l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolldinylmethyl)-6-ethylsulf onylchroman-8-karboxamid
N- (2,5-dichlorpentyl) -6-ethylsulf onylchroman-8-karbO'xamid
Do jednotlivé baňky s kulatým dnem se předloží 75 g 6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 280 ml chloroformu a 28 g triethylaminu, směs se ochladí na 0 stupňů Celsia a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se k ní přikape 30 g ethyl-chlorformiátu. Výsledná směs se pak ještě 30 minut míchá pří teplotě mezi 0 a 5 °C.
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 54 g 2,5-dichlorpentylamin-hydrochloridu, 280 ml chloroformu a 28 g triethylaminu a k této směsi se přikape shora připravený roztok, přičemž teplota vystoupí na 27 °C. Reakční roztok se vyjme vodou, chloroformová vrstva se izoluje dekantací, vysuší se síranem sodným a chloroform se oddestiluje, přičemž závěrečná fáze destilace se provádí ve vakuu do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 107 g (výtěžek 94 %) žádaného· produktu.
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
Do jednotlivé baňky s kulatým dnem se předloží 107 g jemně rozemletého N-(2,5-dichlorpentyl}-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamidu a 203,5 g 1-cyklohexenylmethylaminu. Obsah baňky se 2 hodiny zahřívá na 60 °C a výsledný roztok se nechá 48 hodin v sušárně při teplotě 60 °C. Po přidání vody a 30 ml 30% roztoku hydroxidu sodného se amin oddestiluje. Směs se ochladí a vyloučená sraženina se extrahuje etherem. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí se etherem a vysuší se na vzduchu.
Získá se 47 g žádaného produktu.
Etherické roztoky se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž v závěru se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku. Tento· zbytek se vyjme etherem, vzniklé krystaly se odsají a po promytí se vysuší.
Získá se dalších 21 g produktu.
g takto získaného produktu se za záhřevu znovu rozpustí ve 136 ml isopropanclu, vroucí roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se ochladí. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se isopropanolem a etherem a vysuší se nejprve na vzduchu a pak při teplotě 35 C.
Získá se 57 g produktu (výtěžek 49 %) o teplotě tání 91 °C (sloučenina č. 1).
Příklad 2
Analogickým postupem jako v příkladu 1 lze připravit rovněž sloučeniny shrnuté do následujícího· příkladu:
sloučenina název teplota tání
č. (°C)
| 2 | N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dlhydrobenzofuran-7-karboxamid | 155—156 |
| 3 | N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-methylsulfamoylchroman-8-karboxamid | 144,5—145,5 |
| 4 | N- (l-cyklohexenyImethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-cyklopropylmethylsulf onyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-methansulfonát | 126 (monohydrát) |
název sloučenina
č.
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-cyklopropylmethylsulfonylchroman-8-karboxamid
N- (l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-cyklopropylmethylsulf onylchroman-8-karboxamid
N- (l-cykopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-cyklopropylmethylsulf onýlchroman-8-karboxamid
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid-hydrochlorid
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-amino-6-ethylsulf onylchroinan-8-karboxamid
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-hydrochlorid
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) chroman-8-karboxamid-fumarát
N- (l-ethyl-2-pyrr olidinylmethyl) -5-cyklopropyímethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-chlorchr oman-8-karboxamid-fumarát
N- {l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid neutrální ethandisulfonát N-(l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamidu
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-amino-6-methylsulfamoylchroman-8- karboxamid-hydrochlorid
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-hydrochlorid
N - (1-ethy 1-2-pyrr olidinylmethyl) -5-methyl-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-methyl-6-ethylsulf onylchroman-8-karboxamid teplota tání (°C)
106—106,5
114
95—95,5
182—183
151—152
137— 138 (hemihydrát)
122-123
111—112
166—167
104
85-90
248-249
138— 140
149
100
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu byly studovány z toxikologického a farmakologického hlediska.
Akutní toxicita byla testována na myších, jimž byly testované látky podány intravenosně, subkutánně, intraperitoneálně a orálně.
Za pomoci Blissovy metody byly zjišťovány dávky způsobující smrt 50 % pokusných zvířat (LD50). Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.
sloučeLD50 (mg/kg)
| nina č. | intravenosní | subkutánní | intraperitoneální | orální |
| podání | podání | podání | podání | |
| 1 | 28 —28,6 | 141—145 | 125—127 | 149—163 |
| 2 | 30,5—35,2 | 316—318 | 134—152 | 259—295 |
| 3 | 42,6—43,7 | 406—408 | 167—172 | 342—354 |
| 4 | 14 —16 | 250 | 117—125 | 166—170 |
| 5 | 65,2—67,6 | 375—382 | 188—195 | 502—548 |
| 6 | 68,4—69,9 | 385—412 | 261—262 | 417—430 |
| 7 | 37,9-46,1 | 291—312 | 163—165 | 408—412 |
| 8 | 60,9—63,3 | 415—435 | 239—266 | 479—532 |
| 9 | 58,2—58,7 | 239—251 | 161—179 | 490—518 |
| 10 | 68,8—70,2 | 440—462 | 211—213 | 390—391 |
| 11 | 29,1—29,8 | 263—282 | 111—112 | 156—166 |
| 12 | 68,5—71 | 376—390 | 224—228 | 499—518 |
| 13 | 18,6—18 | 0 % při dávce | 120—120 | 422—473 |
| 900 mg/kg | ||||
| 14 | 24,8 | 412—434 | 69,6—83,3 | 350-354 |
| 15 | 31,1—34,7 | 1407 | 232—234 | 561—521 |
| 16 | 38,2 | 330—382 | 195 | 794—721 |
| 17 | 80,5—86,6 | 280—282 | 230—242 | 367—374 |
| 18 | 95,9—98,1 | 351—375 | 201—217 | 468—524 |
| 19 | 58,5—61,6 | 389—402 | 172—187 | 420—429 |
| Na základě | současných znalostí v oboru | myši byl inhibiční účinek testovaných slon- | ||
| farmakologie | je možno říci, že | chemická | Cenin pozorován a zaznamenáván fotoelek- | |
| struktura sloučenin podle vynálezu nasvěd- | trickou metodou, za použití analogické těch' | |||
| čuje tomu, že | zmíněné sloučeniny by mohly | niky, jako popsali Winter a Flataker (J, | ||
| vykazovat neuroleptické účinky. | Pharmacol Exp. Ther. | 1951, 101, 156—162), | ||
| Bylo tedy studováno působení | těchto lá- | a aktivita byla měřena (za použití aparátu | ||
| tek na centrální nervový systém, a to za | Animex). | |||
| použití klasických testů dokládajících tu- | Testované látky byly podávány intraperi- | |||
| to účinnost. Byl zejména testován inhibič- | toneálně nebo orálně, | a to 15 nebo 60 mi· | ||
| ní účinek na | spontánní motorické funkce | nut před odčítáním (v závislosti na použi- | ||
| myši, vyvolání katalepsie u krysy a antago- | té metodě}. | |||
| nisování určitých účinků apomorfinu a am- | Dávky testovaných | sloučenin, při nichž | ||
| fetaminu na | chování pokusných | zvířat. | dochází z 50 % k inhibici motorické funkce | |
| V případě spontánní motorické | funkce u | (ID5(|), jsou uvedeny | v následující tabulce. |
204300
Inhibice spontánní motorické funkce myši
| sloučenina č. | test podle Wintera a Flatakera | |
| intraperitoneální podání ID.50 (mg/kg) | orální podání ID50 (mg/kg) | |
| 1 | 1,3 | 16,6 |
| 2 | 1,8 | 12,4—13,2 |
| 3 | 6,2 | 31,5 |
| ,4 | 1,21 | 17,3 |
| 6 | 5,6 | 65 |
| 7 | 15,4 | 55 |
| 8 | 9,2 | 33,9 |
| 10 | 3,2 | 31,5 |
| 13 | 1,96 | 20,9 |
| 14 | 2,1 | 27 |
| 15 | 3,5 | 43,4 |
měření aktivity (Animex)
| intraperitoneální podání ID50 (mg/kg) | orální podání ID5o (mg/kg) |
| 1,22 | 16,6 |
| 2,15—3,4 | 19,2—22,4 |
| 7,5 | 31,5 |
| 0,55 | 8,5 |
| 4,8 | 48 |
| 11,4 | 40 |
| 12,8 | 35,8 |
| 3 | 23,4 |
| 3 | 22,7 |
| 1,7 | 25 |
| 2,2 | 23,2 |
Na krysách byla zkoumána schopnost sloučenin podle vynálezu vyvolat katalepsil. Testované sloučeniny byly aplikovány subkutánně ve vzrůstajících dávkách, a to vždy skupině 10 krys (pro každou dávku 1 skupina). Všechny pokusné skupiny byly pozorovány 7 hodin, přičemž byl každou hodinu zjišťován procentický podíl zvířat vykazujících katalepsii. Za kritérium katalepsie se pokládá stav, kdy krysa setrvá 30 sekund bez pohybu s nataženými předními končentinami položenými na dřevěnou kostku o výšce 4 cm.
Pro nejvyšší účinek se graficky zjistí dávka způsobující katalepsii u 50 % pokusných zvířat (EDr,0).
Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky.
Katalepsie u krys (subkutánní podání] sloučenina č. ED50 (mg/kg)
| 1 | 1,66 |
| 2 | 6,6 |
| 3 | 17,6 |
| 4 | 2,3 |
| 10 | 20,7 |
| 13 | 1,5 |
| 14 | 2,7 |
| 15 | 1,35 |
Při dalším testu se využívají stereotypní pohyby krys vyvolané apomorfinem a amfetaminem, které jsou antagónisovány neuroleptiky. Aplikace různých dávek apomorfinu odlišnými cestami vyvolává různé stereotypní pohyby. V následující části je popsáno blíže provedení jednotlivých testů.
Stejně jako v testu, který doporučuje Janssen (Arzn. Forsch. 1960, 10, 1003—1005), se intravenosně aplikuje 1,25 mg/kg apomorfinu, přičemž testovaná látka se podá subkutánně 60 minut před aplikací apomorfinu a sleduje se antagonistický účinek za 20 minut po aplikaci apomorfinu, nebo se podle postupu, který popsal Puech (Eur. J. Pharmacol. 1978, 50, 291—300), aplikuje apomorfin subkutánně v dávce 0,50 mg/kg, přičemž testovaná látka se podá intraperitoneálně 30 minut před touto aplikací a sleduje se antagonistický účinek za 20 minut po aplikaci apomorfinu.
Při dalším testu, který se provádí podle postupu, který popsal Janssen (Arz. Forsch. 1961, 11, 932—938), se používá dexamfetamin, který se aplikuje intravenosně v dávce 10 mg/kg, přičemž současně se subkutánní injekcí podá testovaná látka, jejíž účinek se zjišťuje za 60 minut po této injekční aplikaci.
Tyto odlišné experimentální podmínky uinožňují vyhodnocením různých sledovaných pohybů zjištění dávek antagonizujících z 50 % stereotypii (ID50).
Tyto hodnoty ID50 jsou uvedeny v následující tabulce.
264309
Antagonisování účinků apomorfinu a amfetaminu na krysách sloučenina stereotypie po podání stereotypie po podání
Janssenův test
č. apomorfinu v dávce apomorfinu v dávce (amfetamin)
1,25 mg/kg i. v. 0,5 mg/kg s. c. ID50 s. c.
ID50 s. c. ID50 i. p. (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
| 1 | 0,134 | 0,18—0,23 | 0,066 |
| 2 | 0,375 | 0,64—0,65 | 0,285 |
| 3 | 0,73 | 2,5 -2,7 | 0,77 |
| 4 | 0,084 | 0,078 | |
| 6 | 2,45 | 1,6 —1,9 | 0,65 |
| 7 | 13,2 | 9,4 —11,1 | 4,2 |
| 8 | 9,5 | 7,1 -8,1 | 3,9 |
| 10 | 3,6 | 1,2-1,6 | 1,1 |
| 11 | 5,4 | 7,8 -9,3 | 2,7 |
| 12 | 17 | 5,3 —6 | 10,6 |
| 13 | 0,22 | 0,38—0,44 | 0,15 |
| 14 | 0,41 | 0,31—0,41 | 0,12 |
| 15 | 0,29 | 0,58—0,59 | 0,18 |
| Legenda: | sloučenina | ID5o (mg/kg j |
č. (intraperitoneálně)
i. v. = intravenosní podání -
| s. c. = subkutánní podání | 6 | 0,67 - | -0,69 |
| i. p. = intraperitoneální podání | 7 | 3,2 - | -3,5 |
| ;8 | 3,3 - | -4,1 | |
| Při dalším testu, při němž se aplikuje a- | 10 | 0,40 - | -0,55 |
| pomorfin, se u myší sleduje vyvolání šplha- | 12 | 3,1 - | -4,5 |
| vých pohybů, které je antagonisováno neu- | 13 | 0,32 - | -0,35 |
| roleptiky (Puech, Eur. J. Pharmacol. 1978, | 14 | 0,27 - | -0,29 |
| 50, 291—300). | 15 | 0,28 - | -0,34 |
Testovaná látka se podává intraperitoneálně 30 minut před apomorfinem (1 mg/ /kg subkutánně) a za 45 až 50 minut po jejím podání se zjišťují antagonistické účinky.
Zjištěné dávky inhibující z 50 % shora popsané chování (IDg0) jsou shrnuty do následující tabulky.
Antagonisování šplhavých pohybů vyvolaných u myší apomorfinem sloučenina IDS0 (mg/kg)
č. (intraperitoneálně)
0,105-0,126
0,55 —0,63
1,20 -1,24
Z výsledků zjištěných při shora popsaných testech vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopny, někdy i ve velmi nízkých dávkách, inhibovat spontánní motorickou funkci u myší, vyvolat katalepsii u krys a antagonisovat určité typy chování (stereotypie, šplhání) vyvolané u myší a krys apomorfinem nebo amfetaminem.
V souladu s tím vykazují sloučeniny podle vynálezu typické farmakologické vlastnosti neuroleptik, přičemž některé z těchto sloucenin jsou v tomto ohledu velmi účinné. Klinické pokusy prováděné se sloučeninami podle vynálezu potvrzují neuroleptické vlastnosti popisovaných sloučenin pozorované při farmakologických studiích.
Claims (1)
- Způsob výroby nových dihydrobenzofuran-a-chroman-karboxamidů obecného vzorce IX ve kterémR a R‘ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, n je číslo· o hodnotě 1 nebo 2, m je číslo· o hodnotě 1 nebo 2,R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkyové části nebo cykloalkenylmethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhíku v cykloalkenylové části,X znamená atom vodíku, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu aY představuje atom vodíku, atom chloru nebo cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu s tím omezením, že má-li n hodnotu 1 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje Y cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu, nebo·R3 má shora uvedený význam,X znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu aY představuje alkylsulfamoylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, neboR3 představuje cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenylmethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části,X znamená atom vodíku nebo aminoskupinu aY znamená alkylsulfamoylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami a jejich optických isomerů, vyznačující se tím, že se na kyselinu obecného vzorce IIVYNALEZU ve kterémR, X, Y a n mají shora uvedený význam, nebo na její reaktivní derivát, působí dihalogenalkylaminem obecného vzorce IV HN-(CH2)m-CH-(CH2)2-CH2R‘ Hal Hal (IV) ve kterémHal znamená atoin halogenu aR‘ a m mají shora uvedený význam a vzniklá sloučenina obecného vzorce VΛ ve kterémR, R‘, X, Y, m, n a Hal mají shora uvedený $řznam, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce VIH,N-R3 (VI) ve kterémR3 má shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo na optický isomer.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS88362A CS264300B2 (cs) | 1986-01-30 | 1988-01-19 | Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8601279A FR2593504B1 (fr) | 1986-01-30 | 1986-01-30 | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
| CS87578A CS264288B2 (en) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides |
| CS88362A CS264300B2 (cs) | 1986-01-30 | 1988-01-19 | Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS36288A2 CS36288A2 (en) | 1988-09-16 |
| CS264300B2 true CS264300B2 (cs) | 1989-06-13 |
Family
ID=9331629
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS87578A CS264288B2 (en) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides |
| CS88362A CS264300B2 (cs) | 1986-01-30 | 1988-01-19 | Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS87578A CS264288B2 (en) | 1986-01-30 | 1987-01-29 | Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006570A (cs) |
| EP (1) | EP0231139B1 (cs) |
| JP (1) | JPS62277376A (cs) |
| KR (1) | KR870007160A (cs) |
| CN (2) | CN1016420B (cs) |
| AT (1) | ATE70063T1 (cs) |
| AU (1) | AU593605B2 (cs) |
| BE (1) | BE1000164A5 (cs) |
| BG (1) | BG46600A3 (cs) |
| CA (1) | CA1300161C (cs) |
| CH (1) | CH670827A5 (cs) |
| CS (2) | CS264288B2 (cs) |
| DD (1) | DD260065A5 (cs) |
| DE (2) | DE3702005A1 (cs) |
| DK (1) | DK46987A (cs) |
| ES (2) | ES2038679T3 (cs) |
| FI (1) | FI870347A (cs) |
| FR (1) | FR2593504B1 (cs) |
| GB (1) | GB2187188B (cs) |
| GR (2) | GR870134B (cs) |
| HU (1) | HU206107B (cs) |
| IE (1) | IE870128L (cs) |
| IL (1) | IL81299A (cs) |
| IN (2) | IN164389B (cs) |
| IS (1) | IS1446B6 (cs) |
| IT (1) | IT1205729B (cs) |
| LU (1) | LU86747A1 (cs) |
| MA (1) | MA20861A1 (cs) |
| NO (1) | NO168582C (cs) |
| NZ (1) | NZ219068A (cs) |
| OA (1) | OA08472A (cs) |
| PH (1) | PH23392A (cs) |
| PL (2) | PL152404B1 (cs) |
| PT (1) | PT84224B (cs) |
| SU (2) | SU1609451A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN87012A1 (cs) |
| YU (1) | YU46185B (cs) |
| ZA (1) | ZA87552B (cs) |
| ZM (1) | ZM987A1 (cs) |
| ZW (1) | ZW1387A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2611713B1 (fr) * | 1987-02-27 | 1990-11-30 | Adir | Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2611715B1 (fr) * | 1987-02-27 | 1989-05-12 | Adir | Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| JP2726306B2 (ja) * | 1989-04-14 | 1998-03-11 | 本田技研工業株式会社 | 車両の前後輪操舵装置 |
| US5122361A (en) * | 1989-04-17 | 1992-06-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dopamine receptor ligands and imaging agents |
| EP0412939A3 (en) * | 1989-08-11 | 1991-09-04 | Ciba-Geigy Ag | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| WO1991017144A1 (en) * | 1990-05-02 | 1991-11-14 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Amide compound, pharmaceutical use thereof and novel 1-substituted pyrrolidinemethyl-amines |
| US5114947A (en) * | 1990-12-27 | 1992-05-19 | Erbamont Inc. | Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides |
| MA22647A1 (fr) * | 1991-09-14 | 1993-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit . |
| NZ246915A (en) * | 1992-02-06 | 1996-05-28 | Smithkline Beecham Plc | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| US5708174A (en) * | 1992-03-12 | 1998-01-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists |
| US6127379A (en) * | 1993-02-01 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists |
| JP2999669B2 (ja) * | 1993-08-24 | 2000-01-17 | 株式会社三和化学研究所 | ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途 |
| JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| JPH0873463A (ja) | 1994-07-05 | 1996-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0135545A1 (en) * | 1983-02-19 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
| JPS59186969A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体 |
| CA1297877C (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-24 | Daniel Lednicer | Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| JPS63139180A (ja) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カルボン酸誘導体 |
-
1986
- 1986-01-30 FR FR8601279A patent/FR2593504B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-16 NO NO870199A patent/NO168582C/no unknown
- 1987-01-19 IL IL81299A patent/IL81299A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 IE IE870128A patent/IE870128L/xx unknown
- 1987-01-21 IS IS3189A patent/IS1446B6/is unknown
- 1987-01-21 AU AU67855/87A patent/AU593605B2/en not_active Ceased
- 1987-01-21 IN IN43/MAS/87A patent/IN164389B/en unknown
- 1987-01-23 DE DE19873702005 patent/DE3702005A1/de not_active Withdrawn
- 1987-01-23 ZW ZW13/87A patent/ZW1387A1/xx unknown
- 1987-01-26 ZA ZA87552A patent/ZA87552B/xx unknown
- 1987-01-27 FI FI870347A patent/FI870347A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-27 NZ NZ219068A patent/NZ219068A/en unknown
- 1987-01-27 GR GR870134A patent/GR870134B/el unknown
- 1987-01-27 YU YU11387A patent/YU46185B/sh unknown
- 1987-01-27 MA MA21095A patent/MA20861A1/fr unknown
- 1987-01-28 TN TNTNSN87012A patent/TNSN87012A1/fr unknown
- 1987-01-28 BG BG78228A patent/BG46600A3/xx active Active
- 1987-01-28 LU LU86747A patent/LU86747A1/fr unknown
- 1987-01-28 KR KR870000673A patent/KR870007160A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-01-28 GB GB8701870A patent/GB2187188B/en not_active Expired
- 1987-01-28 CN CN87100978A patent/CN1016420B/zh not_active Expired
- 1987-01-28 CA CA000528418A patent/CA1300161C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 OA OA59056A patent/OA08472A/xx unknown
- 1987-01-29 CS CS87578A patent/CS264288B2/cs unknown
- 1987-01-29 CH CH300/87A patent/CH670827A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 EP EP87400194A patent/EP0231139B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 DK DK046987A patent/DK46987A/da unknown
- 1987-01-29 PT PT84224A patent/PT84224B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 DD DD87299591A patent/DD260065A5/de unknown
- 1987-01-29 DE DE8787400194T patent/DE3774888D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 HU HU87283A patent/HU206107B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 ES ES198787400194T patent/ES2038679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 ZM ZM9/87A patent/ZM987A1/xx unknown
- 1987-01-29 AT AT87400194T patent/ATE70063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 PH PH34786A patent/PH23392A/en unknown
- 1987-01-29 IT IT47583/87A patent/IT1205729B/it active
- 1987-01-29 SU SU874028919A patent/SU1609451A3/ru active
- 1987-01-29 ES ES8700216A patent/ES2003671A6/es not_active Expired
- 1987-01-30 US US07/008,916 patent/US5006570A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-30 JP JP62021649A patent/JPS62277376A/ja active Pending
- 1987-01-30 BE BE8700065A patent/BE1000164A5/fr not_active Expired
- 1987-01-30 PL PL1987263885A patent/PL152404B1/pl unknown
- 1987-01-30 PL PL1987272298A patent/PL152491B1/pl unknown
-
1988
- 1988-01-19 CS CS88362A patent/CS264300B2/cs unknown
- 1988-05-23 IN IN343/MAS/88A patent/IN167060B/en unknown
- 1988-06-28 SU SU884355973A patent/SU1607688A3/ru active
-
1992
- 1992-01-04 CN CN92100139A patent/CN1062144A/zh active Pending
- 1992-01-27 GR GR920400082T patent/GR3003653T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS264300B2 (cs) | Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů | |
| EP0002482B1 (de) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| KR880002232B1 (ko) | 퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법 | |
| US4556653A (en) | Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof | |
| PT1133474E (pt) | Derivados da 4-arilquinolin-2-ona substituidos em 3 posições utilizados como moduladores do canal de potássio. | |
| SE465163B (sv) | Imidazokinolinyleterderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk beredning | |
| EP0528922B1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
| DE69215965T2 (de) | Pyrazolopyridinverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| NL193541C (nl) | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. | |
| CA1161849A (en) | Derivatives of indole active on the cardiovascular system | |
| EP0116360B1 (de) | 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| JP3057095B2 (ja) | イサチン誘導体、その製造方法及びその使用方法 | |
| DE3131527A1 (de) | 1-phenyl-2-aminocarbonylindol-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| SU1301314A3 (ru) | Способ получени производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей | |
| EP0191045B1 (en) | Use of 4-(isoxazolyl)-thiazole-2-oxamic acid derivatives | |
| EP0579968A1 (de) | 4-Iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
| DE3587556T2 (de) | 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| DE2433308A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| AU2006215084B2 (en) | Cyclohepta(b)pyridine-3-carbonylguanidine derivative and pharmaceutical product containing same | |
| US6602865B1 (en) | Pyridazino(4,5-b)(1,5)oxazepinone, -thiazepinone and -diazepinone compounds | |
| IL28645A (en) | Tropine derivatives | |
| JP3047112B2 (ja) | 置換アリールアミン類およびヘテロアリールアミン類、それらの製造方法、およびそれらの薬理組成物 | |
| US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| EP0145304B1 (en) | Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof |