CS264300B2 - Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů - Google Patents

Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů Download PDF

Info

Publication number
CS264300B2
CS264300B2 CS88362A CS36288A CS264300B2 CS 264300 B2 CS264300 B2 CS 264300B2 CS 88362 A CS88362 A CS 88362A CS 36288 A CS36288 A CS 36288A CS 264300 B2 CS264300 B2 CS 264300B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
methyl
hal
Prior art date
Application number
CS88362A
Other languages
English (en)
Other versions
CS36288A2 (en
Inventor
Jacqeline Franceschini
Josette Margarit
Original Assignee
Delagrange Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delagrange Lab filed Critical Delagrange Lab
Priority to CS88362A priority Critical patent/CS264300B2/cs
Publication of CS36288A2 publication Critical patent/CS36288A2/cs
Publication of CS264300B2 publication Critical patent/CS264300B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Způsob výroby dihydrobenzofuran-a- -chroman-karboxamidů obecného vzorce I, kde R a R‘ jsou vždy vodík nebo methyl, m a n mají hodnotu 1 nebo 2, R3 je Ci_3-alkyl, Ca-í-alkenyl, C3_0-cykloalkylmethyl nebo Cs-v-cykloalkenylmethyl, X znamená vodík, aminoskupinu, methoxyl nebo methyl a Y je vodík, chlor, cyklopropylmethylsulfonyl, Ci_2-akylsulfamoyl nebo Ci_2-alkylsuJfoňyl, jejich solí a optických isomerů, spočívající v reakci kyseliny obecného vzorce II, nebo jejího reaktivního derivátu, s dihalogenalkylaminem obecného vzorce IV a pak s aminem obecného vzorce VI, a v případném následujícím převede :n na sůl nebo optický isomer. Vyráběné sloučeniny vykazují neuroleptické vlastnosti a lze je použít jako léčiva.

Description

Vynález popisuje nové dihydrobenzofuran-a-chroman-karboxamidy obecného vzorce I
ve kterém
R a R‘ znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo· methylovou skupinu, n je číslo o hodnotě 1 nebo 2, m je číslo o hodnotě 1 nebo 2,
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenylmethyovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části,
X znamená atom vodíku, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a
Y představuje atom vodíku, atom chloru nebo cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu s tím omezením, že má-li n hodnotu 1 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje Y cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu, nebo
R3 má shora uvedený význam,
X znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a ,
Y představuje alkylsulfamoylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo
Ř3 představuje cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až Θ atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenylmethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhíku v cykloalkenylové části,
X znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
Y znamená alkylsulfamoylovou skupinu s
I nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami a jejich optické isomery.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit reakcí kyseliny obecného vzorce
II
ve kterém
R, X, Y a n mají shora uvedený význam, nebo jejího reaktivního derivátu s dihalogenalkylaminem obecného vzorce IV HN—(CH2)m—CH—(CH2)2—CH2
R‘ Hal Hal (IV) ve kterém
Hal znamená atom halogenu a
R‘ a m mají shora uvedený význam, a následující reakcí vzniklé sloučeniny obecného vzorce V
X
CON-fCH^-CHR' Hal Ha.1 (V) ve kterém
R, R‘, X, Y, m a n a Hal mají shora uvedený význam, s aminem obecného vzorce VI
H2N-R3 (VI) ve kterém
R3 má shora uvedený Význam.
Mezi reaktivní deriváty kyseliny obecného vzorce II, používané při práci způsobem podle vynálezu, náležejí zejména halogenidy kyseliny, estery, symetrické anhydridy a smíšené anhydridy.
Reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce II je možno k amidaění reakci používat okamžitě po jeho vzniku nebo jej lze z reakční směsi izolovat.
Amidační reakci je možno provádět v přítomnosti rozpouštědla, jako acetonu, methylethylketonu, chloroformu nebo dimethylformamidu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno izolovat jako báze nebo je lze převádět reakcí s anorganickými nebo organickými kyselinami na adiční soli s kyseliami.
Optické isomery sloučenin obecného vzorce I je možno připravit pomocí reakce odpovídající racemické sloučeniny s opticky oktivní kyselinou.
Přípravu sloučenin podle vynálezu ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
N-(l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolldinylmethyl)-6-ethylsulf onylchroman-8-karboxamid
N- (2,5-dichlorpentyl) -6-ethylsulf onylchroman-8-karbO'xamid
Do jednotlivé baňky s kulatým dnem se předloží 75 g 6-ethylsulfonylchroman-8-karboxylové kyseliny, 280 ml chloroformu a 28 g triethylaminu, směs se ochladí na 0 stupňů Celsia a za udržování teploty mezi 0 a 5 °C se k ní přikape 30 g ethyl-chlorformiátu. Výsledná směs se pak ještě 30 minut míchá pří teplotě mezi 0 a 5 °C.
Do dvoulitrové baňky s kulatým dnem se předloží 54 g 2,5-dichlorpentylamin-hydrochloridu, 280 ml chloroformu a 28 g triethylaminu a k této směsi se přikape shora připravený roztok, přičemž teplota vystoupí na 27 °C. Reakční roztok se vyjme vodou, chloroformová vrstva se izoluje dekantací, vysuší se síranem sodným a chloroform se oddestiluje, přičemž závěrečná fáze destilace se provádí ve vakuu do konstantní hmotnosti zbytku.
Získá se 107 g (výtěžek 94 %) žádaného· produktu.
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
Do jednotlivé baňky s kulatým dnem se předloží 107 g jemně rozemletého N-(2,5-dichlorpentyl}-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamidu a 203,5 g 1-cyklohexenylmethylaminu. Obsah baňky se 2 hodiny zahřívá na 60 °C a výsledný roztok se nechá 48 hodin v sušárně při teplotě 60 °C. Po přidání vody a 30 ml 30% roztoku hydroxidu sodného se amin oddestiluje. Směs se ochladí a vyloučená sraženina se extrahuje etherem. Vzniklé krystaly se odsají, promyjí se etherem a vysuší se na vzduchu.
Získá se 47 g žádaného produktu.
Etherické roztoky se odpaří, zbytek se vyjme methylenchloridem, roztok se vysuší uhličitanem draselným a methylenchlorid se oddestiluje, přičemž v závěru se destilace provádí ve vakuu až do konstantní hmotnosti zbytku. Tento· zbytek se vyjme etherem, vzniklé krystaly se odsají a po promytí se vysuší.
Získá se dalších 21 g produktu.
g takto získaného produktu se za záhřevu znovu rozpustí ve 136 ml isopropanclu, vroucí roztok se vyčeří aktivním uhlím, zfiltruje se a filtrát se ochladí. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí se isopropanolem a etherem a vysuší se nejprve na vzduchu a pak při teplotě 35 C.
Získá se 57 g produktu (výtěžek 49 %) o teplotě tání 91 °C (sloučenina č. 1).
Příklad 2
Analogickým postupem jako v příkladu 1 lze připravit rovněž sloučeniny shrnuté do následujícího· příkladu:
sloučenina název teplota tání
č. (°C)
2 N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-methylsulfamoyl-2-methyl-2,3-dlhydrobenzofuran-7-karboxamid 155—156
3 N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-methylsulfamoylchroman-8-karboxamid 144,5—145,5
4 N- (l-cyklohexenyImethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-cyklopropylmethylsulf onyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-methansulfonát 126 (monohydrát)
název sloučenina
č.
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-cyklopropylmethylsulfonylchroman-8-karboxamid
N- (l-allyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-cyklopropylmethylsulf onylchroman-8-karboxamid
N- (l-cykopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-cyklopropylmethylsulf onýlchroman-8-karboxamid
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid-hydrochlorid
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-amino-6-ethylsulf onylchroinan-8-karboxamid
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-ethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-hydrochlorid
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) chroman-8-karboxamid-fumarát
N- (l-ethyl-2-pyrr olidinylmethyl) -5-cyklopropyímethylsulfonyl-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid
N- (l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -6-chlorchr oman-8-karboxamid-fumarát
N- {l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid neutrální ethandisulfonát N-(l-cyklohexenylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl)-5-chlor-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamidu
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-amino-6-methylsulfamoylchroman-8- karboxamid-hydrochlorid
N- (l-ethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-ethylsulfonyl-4-methoxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran-7-karboxamid-hydrochlorid
N - (1-ethy 1-2-pyrr olidinylmethyl) -5-methyl-6-ethylsulfonylchroman-8-karboxamid
N- (l-cyklopropylmethyl-2-pyrrolidinylmethyl) -5-methyl-6-ethylsulf onylchroman-8-karboxamid teplota tání (°C)
106—106,5
114
95—95,5
182—183
151—152
137— 138 (hemihydrát)
122-123
111—112
166—167
104
85-90
248-249
138— 140
149
100
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu byly studovány z toxikologického a farmakologického hlediska.
Akutní toxicita byla testována na myších, jimž byly testované látky podány intravenosně, subkutánně, intraperitoneálně a orálně.
Za pomoci Blissovy metody byly zjišťovány dávky způsobující smrt 50 % pokusných zvířat (LD50). Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.
sloučeLD50 (mg/kg)
nina č. intravenosní subkutánní intraperitoneální orální
podání podání podání podání
1 28 —28,6 141—145 125—127 149—163
2 30,5—35,2 316—318 134—152 259—295
3 42,6—43,7 406—408 167—172 342—354
4 14 —16 250 117—125 166—170
5 65,2—67,6 375—382 188—195 502—548
6 68,4—69,9 385—412 261—262 417—430
7 37,9-46,1 291—312 163—165 408—412
8 60,9—63,3 415—435 239—266 479—532
9 58,2—58,7 239—251 161—179 490—518
10 68,8—70,2 440—462 211—213 390—391
11 29,1—29,8 263—282 111—112 156—166
12 68,5—71 376—390 224—228 499—518
13 18,6—18 0 % při dávce 120—120 422—473
900 mg/kg
14 24,8 412—434 69,6—83,3 350-354
15 31,1—34,7 1407 232—234 561—521
16 38,2 330—382 195 794—721
17 80,5—86,6 280—282 230—242 367—374
18 95,9—98,1 351—375 201—217 468—524
19 58,5—61,6 389—402 172—187 420—429
Na základě současných znalostí v oboru myši byl inhibiční účinek testovaných slon-
farmakologie je možno říci, že chemická Cenin pozorován a zaznamenáván fotoelek-
struktura sloučenin podle vynálezu nasvěd- trickou metodou, za použití analogické těch'
čuje tomu, že zmíněné sloučeniny by mohly niky, jako popsali Winter a Flataker (J,
vykazovat neuroleptické účinky. Pharmacol Exp. Ther. 1951, 101, 156—162),
Bylo tedy studováno působení těchto lá- a aktivita byla měřena (za použití aparátu
tek na centrální nervový systém, a to za Animex).
použití klasických testů dokládajících tu- Testované látky byly podávány intraperi-
to účinnost. Byl zejména testován inhibič- toneálně nebo orálně, a to 15 nebo 60 mi·
ní účinek na spontánní motorické funkce nut před odčítáním (v závislosti na použi-
myši, vyvolání katalepsie u krysy a antago- té metodě}.
nisování určitých účinků apomorfinu a am- Dávky testovaných sloučenin, při nichž
fetaminu na chování pokusných zvířat. dochází z 50 % k inhibici motorické funkce
V případě spontánní motorické funkce u (ID5(|), jsou uvedeny v následující tabulce.
204300
Inhibice spontánní motorické funkce myši
sloučenina č. test podle Wintera a Flatakera
intraperitoneální podání ID.50 (mg/kg) orální podání ID50 (mg/kg)
1 1,3 16,6
2 1,8 12,4—13,2
3 6,2 31,5
,4 1,21 17,3
6 5,6 65
7 15,4 55
8 9,2 33,9
10 3,2 31,5
13 1,96 20,9
14 2,1 27
15 3,5 43,4
měření aktivity (Animex)
intraperitoneální podání ID50 (mg/kg) orální podání ID5o (mg/kg)
1,22 16,6
2,15—3,4 19,2—22,4
7,5 31,5
0,55 8,5
4,8 48
11,4 40
12,8 35,8
3 23,4
3 22,7
1,7 25
2,2 23,2
Na krysách byla zkoumána schopnost sloučenin podle vynálezu vyvolat katalepsil. Testované sloučeniny byly aplikovány subkutánně ve vzrůstajících dávkách, a to vždy skupině 10 krys (pro každou dávku 1 skupina). Všechny pokusné skupiny byly pozorovány 7 hodin, přičemž byl každou hodinu zjišťován procentický podíl zvířat vykazujících katalepsii. Za kritérium katalepsie se pokládá stav, kdy krysa setrvá 30 sekund bez pohybu s nataženými předními končentinami položenými na dřevěnou kostku o výšce 4 cm.
Pro nejvyšší účinek se graficky zjistí dávka způsobující katalepsii u 50 % pokusných zvířat (EDr,0).
Zjištěné hodnoty jsou shrnuty do následující tabulky.
Katalepsie u krys (subkutánní podání] sloučenina č. ED50 (mg/kg)
1 1,66
2 6,6
3 17,6
4 2,3
10 20,7
13 1,5
14 2,7
15 1,35
Při dalším testu se využívají stereotypní pohyby krys vyvolané apomorfinem a amfetaminem, které jsou antagónisovány neuroleptiky. Aplikace různých dávek apomorfinu odlišnými cestami vyvolává různé stereotypní pohyby. V následující části je popsáno blíže provedení jednotlivých testů.
Stejně jako v testu, který doporučuje Janssen (Arzn. Forsch. 1960, 10, 1003—1005), se intravenosně aplikuje 1,25 mg/kg apomorfinu, přičemž testovaná látka se podá subkutánně 60 minut před aplikací apomorfinu a sleduje se antagonistický účinek za 20 minut po aplikaci apomorfinu, nebo se podle postupu, který popsal Puech (Eur. J. Pharmacol. 1978, 50, 291—300), aplikuje apomorfin subkutánně v dávce 0,50 mg/kg, přičemž testovaná látka se podá intraperitoneálně 30 minut před touto aplikací a sleduje se antagonistický účinek za 20 minut po aplikaci apomorfinu.
Při dalším testu, který se provádí podle postupu, který popsal Janssen (Arz. Forsch. 1961, 11, 932—938), se používá dexamfetamin, který se aplikuje intravenosně v dávce 10 mg/kg, přičemž současně se subkutánní injekcí podá testovaná látka, jejíž účinek se zjišťuje za 60 minut po této injekční aplikaci.
Tyto odlišné experimentální podmínky uinožňují vyhodnocením různých sledovaných pohybů zjištění dávek antagonizujících z 50 % stereotypii (ID50).
Tyto hodnoty ID50 jsou uvedeny v následující tabulce.
264309
Antagonisování účinků apomorfinu a amfetaminu na krysách sloučenina stereotypie po podání stereotypie po podání
Janssenův test
č. apomorfinu v dávce apomorfinu v dávce (amfetamin)
1,25 mg/kg i. v. 0,5 mg/kg s. c. ID50 s. c.
ID50 s. c. ID50 i. p. (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg)
1 0,134 0,18—0,23 0,066
2 0,375 0,64—0,65 0,285
3 0,73 2,5 -2,7 0,77
4 0,084 0,078
6 2,45 1,6 —1,9 0,65
7 13,2 9,4 —11,1 4,2
8 9,5 7,1 -8,1 3,9
10 3,6 1,2-1,6 1,1
11 5,4 7,8 -9,3 2,7
12 17 5,3 —6 10,6
13 0,22 0,38—0,44 0,15
14 0,41 0,31—0,41 0,12
15 0,29 0,58—0,59 0,18
Legenda: sloučenina ID5o (mg/kg j
č. (intraperitoneálně)
i. v. = intravenosní podání -
s. c. = subkutánní podání 6 0,67 - -0,69
i. p. = intraperitoneální podání 7 3,2 - -3,5
;8 3,3 - -4,1
Při dalším testu, při němž se aplikuje a- 10 0,40 - -0,55
pomorfin, se u myší sleduje vyvolání šplha- 12 3,1 - -4,5
vých pohybů, které je antagonisováno neu- 13 0,32 - -0,35
roleptiky (Puech, Eur. J. Pharmacol. 1978, 14 0,27 - -0,29
50, 291—300). 15 0,28 - -0,34
Testovaná látka se podává intraperitoneálně 30 minut před apomorfinem (1 mg/ /kg subkutánně) a za 45 až 50 minut po jejím podání se zjišťují antagonistické účinky.
Zjištěné dávky inhibující z 50 % shora popsané chování (IDg0) jsou shrnuty do následující tabulky.
Antagonisování šplhavých pohybů vyvolaných u myší apomorfinem sloučenina IDS0 (mg/kg)
č. (intraperitoneálně)
0,105-0,126
0,55 —0,63
1,20 -1,24
Z výsledků zjištěných při shora popsaných testech vyplývá, že sloučeniny podle vynálezu jsou schopny, někdy i ve velmi nízkých dávkách, inhibovat spontánní motorickou funkci u myší, vyvolat katalepsii u krys a antagonisovat určité typy chování (stereotypie, šplhání) vyvolané u myší a krys apomorfinem nebo amfetaminem.
V souladu s tím vykazují sloučeniny podle vynálezu typické farmakologické vlastnosti neuroleptik, přičemž některé z těchto sloucenin jsou v tomto ohledu velmi účinné. Klinické pokusy prováděné se sloučeninami podle vynálezu potvrzují neuroleptické vlastnosti popisovaných sloučenin pozorované při farmakologických studiích.

Claims (1)

  1. Způsob výroby nových dihydrobenzofuran-a-chroman-karboxamidů obecného vzorce I
    X ve kterém
    R a R‘ nezávisle na sobě znamenají vždy atom vodíku nebo methylovou skupinu, n je číslo· o hodnotě 1 nebo 2, m je číslo· o hodnotě 1 nebo 2,
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkyové části nebo cykloalkenylmethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhíku v cykloalkenylové části,
    X znamená atom vodíku, aminoskupinu, methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a
    Y představuje atom vodíku, atom chloru nebo cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu s tím omezením, že má-li n hodnotu 1 a R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, představuje Y cyklopropylmethylsulfonylovou skupinu, nebo·
    R3 má shora uvedený význam,
    X znamená methoxyskupinu nebo methylovou skupinu a
    Y představuje alkylsulfamoylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo
    R3 představuje cykloalkylmethylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části nebo cykloalkenylmethylovou skupinu s 5 až 7 atomy uhlíku v cykloalkenylové části,
    X znamená atom vodíku nebo aminoskupinu a
    Y znamená alkylsulfamoylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, nebo alkylsulfonylovou skupinu s 1 nebo 2 atomy uhlíku, jejich farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami a jejich optických isomerů, vyznačující se tím, že se na kyselinu obecného vzorce II
    VYNALEZU ve kterém
    R, X, Y a n mají shora uvedený význam, nebo na její reaktivní derivát, působí dihalogenalkylaminem obecného vzorce IV HN-(CH2)m-CH-(CH2)2-CH2
    R‘ Hal Hal (IV) ve kterém
    Hal znamená atoin halogenu a
    R‘ a m mají shora uvedený význam a vzniklá sloučenina obecného vzorce V
    Λ ve kterém
    R, R‘, X, Y, m, n a Hal mají shora uvedený $řznam, se nechá reagovat s aminem obecného vzorce VI
    H,N-R3 (VI) ve kterém
    R3 má shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou nebo na optický isomer.
CS88362A 1986-01-30 1988-01-19 Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů CS264300B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS88362A CS264300B2 (cs) 1986-01-30 1988-01-19 Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8601279A FR2593504B1 (fr) 1986-01-30 1986-01-30 Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
CS87578A CS264288B2 (en) 1986-01-30 1987-01-29 Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides
CS88362A CS264300B2 (cs) 1986-01-30 1988-01-19 Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS36288A2 CS36288A2 (en) 1988-09-16
CS264300B2 true CS264300B2 (cs) 1989-06-13

Family

ID=9331629

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87578A CS264288B2 (en) 1986-01-30 1987-01-29 Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides
CS88362A CS264300B2 (cs) 1986-01-30 1988-01-19 Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS87578A CS264288B2 (en) 1986-01-30 1987-01-29 Process for preparing new dihydrobenzofuran- and chromat-carboxamides

Country Status (40)

Country Link
US (1) US5006570A (cs)
EP (1) EP0231139B1 (cs)
JP (1) JPS62277376A (cs)
KR (1) KR870007160A (cs)
CN (2) CN1016420B (cs)
AT (1) ATE70063T1 (cs)
AU (1) AU593605B2 (cs)
BE (1) BE1000164A5 (cs)
BG (1) BG46600A3 (cs)
CA (1) CA1300161C (cs)
CH (1) CH670827A5 (cs)
CS (2) CS264288B2 (cs)
DD (1) DD260065A5 (cs)
DE (2) DE3702005A1 (cs)
DK (1) DK46987A (cs)
ES (2) ES2003671A6 (cs)
FI (1) FI870347A7 (cs)
FR (1) FR2593504B1 (cs)
GB (1) GB2187188B (cs)
GR (2) GR870134B (cs)
HU (1) HU206107B (cs)
IE (1) IE870128L (cs)
IL (1) IL81299A (cs)
IN (2) IN164389B (cs)
IS (1) IS1446B6 (cs)
IT (1) IT1205729B (cs)
LU (1) LU86747A1 (cs)
MA (1) MA20861A1 (cs)
NO (1) NO168582C (cs)
NZ (1) NZ219068A (cs)
OA (1) OA08472A (cs)
PH (1) PH23392A (cs)
PL (2) PL152404B1 (cs)
PT (1) PT84224B (cs)
SU (2) SU1609451A3 (cs)
TN (1) TNSN87012A1 (cs)
YU (1) YU46185B (cs)
ZA (1) ZA87552B (cs)
ZM (1) ZM987A1 (cs)
ZW (1) ZW1387A1 (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2611713B1 (fr) * 1987-02-27 1990-11-30 Adir Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2611715B1 (fr) * 1987-02-27 1989-05-12 Adir Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
JP2726306B2 (ja) * 1989-04-14 1998-03-11 本田技研工業株式会社 車両の前後輪操舵装置
US5122361A (en) * 1989-04-17 1992-06-16 Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine receptor ligands and imaging agents
EP0412939A3 (en) * 1989-08-11 1991-09-04 Ciba-Geigy Ag Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
WO1991017144A1 (fr) * 1990-05-02 1991-11-14 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose amide, utilisation pharmaceutique de ce compose et nouvelles pyrrolidinemethyl-amines 1-substituee
US5114947A (en) * 1990-12-27 1992-05-19 Erbamont Inc. Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides
MA22647A1 (fr) * 1991-09-14 1993-04-01 Smithkline Beecham Plc Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit .
JPH07503480A (ja) * 1992-02-06 1995-04-13 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４拮抗薬としてのベンゾピラン，ベンゾチオピランおよびベンゾフラン誘導体
US5708174A (en) * 1992-03-12 1998-01-13 Smithkline Beecham P.L.C. Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
US6127379A (en) * 1993-02-01 2000-10-03 Smithkline Beecham P.L.C. Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
HU226525B1 (en) * 1993-08-19 2009-03-30 Janssen Pharmaceutica Nv Vasocontrictive dihydrobenzopyran derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
JP2999669B2 (ja) * 1993-08-24 2000-01-17 株式会社三和化学研究所 ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
JPH0873463A (ja) 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
RU2156250C2 (ru) * 1995-04-24 2000-09-20 Новартис Аг Производные хромона, способ их получения и фармацевтическая композиция

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
JPS63139180A (ja) * 1986-12-02 1988-06-10 Tanabe Seiyaku Co Ltd カルボン酸誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
DE3702005A1 (de) 1987-08-06
DE3774888D1 (de) 1992-01-16
PT84224B (pt) 1989-03-30
CA1300161C (fr) 1992-05-05
FR2593504A1 (fr) 1987-07-31
FI870347A0 (fi) 1987-01-27
NO870199D0 (no) 1987-01-16
IN164389B (cs) 1989-03-04
MA20861A1 (fr) 1987-10-01
EP0231139A2 (fr) 1987-08-05
ZM987A1 (en) 1987-09-30
IN167060B (cs) 1990-08-25
JPS62277376A (ja) 1987-12-02
ES2003671A6 (es) 1988-11-01
IE870128L (en) 1987-07-30
FR2593504B1 (fr) 1988-12-09
PL152491B1 (en) 1990-12-31
HUT47093A (en) 1989-01-30
PL272298A1 (en) 1989-02-20
GR870134B (en) 1987-05-28
TNSN87012A1 (fr) 1990-01-01
AU6785587A (en) 1987-08-06
FI870347A7 (fi) 1987-07-31
BG46600A3 (en) 1990-01-15
IS1446B6 (is) 1990-12-14
NO168582C (no) 1992-03-11
CS36288A2 (en) 1988-09-16
DD260065A5 (de) 1988-09-14
NO870199L (no) 1987-07-31
CS264288B2 (en) 1989-06-13
ATE70063T1 (de) 1991-12-15
SU1607688A3 (ru) 1990-11-15
EP0231139A3 (en) 1988-04-27
NO168582B (no) 1991-12-02
PL152404B1 (en) 1990-12-31
GB2187188B (en) 1989-11-08
IS3189A7 (is) 1987-07-31
DK46987A (da) 1987-07-31
IT8747583A0 (it) 1987-01-29
CH670827A5 (cs) 1989-07-14
KR870007160A (ko) 1987-08-17
ES2038679T3 (es) 1993-08-01
CN1016420B (zh) 1992-04-29
OA08472A (fr) 1988-07-29
DK46987D0 (da) 1987-01-29
IL81299A0 (en) 1987-08-31
SU1609451A3 (ru) 1990-11-23
GB8701870D0 (en) 1987-03-04
PL263885A1 (en) 1988-09-15
BE1000164A5 (fr) 1988-07-05
YU11387A (en) 1988-06-30
US5006570A (en) 1991-04-09
AU593605B2 (en) 1990-02-15
CS57887A2 (en) 1988-09-16
IT1205729B (it) 1989-03-31
ZA87552B (en) 1987-10-28
EP0231139B1 (fr) 1991-12-04
CN1062144A (zh) 1992-06-24
GB2187188A (en) 1987-09-03
ZW1387A1 (en) 1987-10-28
YU46185B (sh) 1993-05-28
LU86747A1 (fr) 1987-06-02
IL81299A (en) 1991-09-16
PH23392A (en) 1989-07-26
HU206107B (en) 1992-08-28
PT84224A (fr) 1987-02-01
GR3003653T3 (cs) 1993-03-16
NZ219068A (en) 1990-12-21
CN87100978A (zh) 1987-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS264300B2 (cs) Způsob výroby nových dihydrobenzcfuran- a -ehroman-karboxamidů
DE69108138T2 (de) Imidazopyridinderivate und ihre Verwendung.
DE69325167T2 (de) Kondensierte indol-derivate als 5-ht4-rezeptor-antagonisten
AU597188B2 (en) 2-{(4-piperidyl)methyl}-1,2,3,4-tetrahydro-9h-pyrido{3,4-b }indole derivatives, their preparation and their application in therapy
US4556653A (en) Pyrido[1,5]benzodiazepinone derivatives and pharmacological activities thereof
DE69132519T2 (de) Chinolinderivate
DE3546658C2 (cs)
DE68908374T2 (de) Propenonoximether, Verfahren zu dessen Herstellung sowie diese enthaltende Arzneinmittel.
SE465163B (sv) Imidazokinolinyleterderivat, foerfarande foer framstaellning av detta och en farmaceutisk beredning
CZ212494A3 (en) Inhibitors of microsomal trigliceride-transfer-protein and method
DE2925448A1 (de) 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und verwendung
JPH0523269B2 (cs)
DE69105572T2 (de) 4-Phenylphthalazin-Derivate.
SU1223843A3 (ru) Способ получени 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений или их кислотно-аддитивных солей
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
AU622911B2 (en) Novel benzazepine derivatives
SU1301314A3 (ru) Способ получени производных дибензодиазепинона или их кислотно-аддитивных солей
US4591589A (en) 2-aryl pyrazolo[4,3-c]cinnolin-3-ones
EP0579968A1 (de) 4-Iminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
DK154083B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
RU2057754C1 (ru) Гетероциклические соединения или их кислотно-аддитивные соли
Ferrarini et al. Synthesis and β-blocking activity of (E)-and (Z)-iminoethers of 1, 8-naphthyridine. Potential antihypertensive agents. 4
IL28645A (en) Tropine derivatives