PL152404B1 - Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics - Google Patents
Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neurolepticsInfo
- Publication number
- PL152404B1 PL152404B1 PL1987263885A PL26388587A PL152404B1 PL 152404 B1 PL152404 B1 PL 152404B1 PL 1987263885 A PL1987263885 A PL 1987263885A PL 26388587 A PL26388587 A PL 26388587A PL 152404 B1 PL152404 B1 PL 152404B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- water
- acid
- solution
- dried
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 75
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 title 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 63
- -1 cyclohexenylmethyl Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 117
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 95
- 239000000047 product Substances 0.000 description 91
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 81
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 39
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 37
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 34
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 25
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 16
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 14
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- UNRHXEPDKXPRTM-UHFFFAOYSA-N Sultopride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)CC)=CC=C1OC UNRHXEPDKXPRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 7
- 229960004724 sultopride Drugs 0.000 description 7
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 6
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 229960004940 sulpiride Drugs 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFIYFROFRTUSPW-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclopropylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1CC1 QFIYFROFRTUSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 5
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-disulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS([O-])(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N methyl red Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1C(O)=O CEQFOVLGLXCDCX-WUKNDPDISA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAJSSHXYMWPLNS-UHFFFAOYSA-N 6-chlorosulfonyl-3,4-dihydro-2H-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OC(C(=O)O)CCC2=C1 MAJSSHXYMWPLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N [1-(cyclohexen-1-ylmethyl)pyrrolidin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1CCCN1CC1=CCCCC1 PUVRPONDSAVLJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- DVOUUBIBLOOFKC-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2OC(C(=O)O)CC2=C1 DVOUUBIBLOOFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M benzyl(tributyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=CC=C1 VJGNLOIQCWLBJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 2
- DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-disulfonic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O DSGUSEBCDAKBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- SKTAEWIUWOCYCD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(CC=C)=C1O SKTAEWIUWOCYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JEMVEVUWSJXZMX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1O JEMVEVUWSJXZMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ylmethanamine Chemical compound NCN1CCCC1 VMPYTOIPVPQDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBGSFQJJKHSURA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-2-amine Chemical compound CN1CCCC1N FBGSFQJJKHSURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVFUSSJCGAVOH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)O)CC2=C1 WEVFUSSJCGAVOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCC2 UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C RIZUCYSQUWMQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTXCTFDZYYNQM-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfonylbenzamide Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C(N)=O JMTXCTFDZYYNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTVMBYHIKUWTPS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3h-1-benzofuran-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C)(C(O)=O)CC2=C1 MTVMBYHIKUWTPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVRSHCOXWQTMD-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C(Br)=CC=C2C(=O)O ZZVRSHCOXWQTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIBFKPSXYYCRPS-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanyl-3,4-dihydro-2h-chromene-8-carboxylic acid Chemical compound C1CCOC2=C1C=C(S)C=C2C(=O)O GIBFKPSXYYCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N Methoxyethane Chemical compound CCOC XOBKSJJDNFUZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- FBCNRCVXBGRPQU-UHFFFAOYSA-N bromo benzoate Chemical compound BrOC(=O)C1=CC=CC=C1 FBCNRCVXBGRPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPIUICUWBBLVAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-hydroxy-3-prop-2-enylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C(CC=C)=C1O WPIUICUWBBLVAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXHOHRQXZMSQN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1O LCXHOHRQXZMSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWTXJSLAZKYGV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamidobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 QKWTXJSLAZKYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 404 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 87 01 30 (P. 263885)
Int. Cl.5 C07D 405/12 C07D 307/79 C07D 311/04
Pierwszeństwo: 86 01 30 Francja
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 88 09 15
Opis patentowy opublikowano: 1991 06 28 jO tU
Twórcy wynalazku: Jacąueline Franceschini, Josette Margarit
Uprawniony z patentu: Laboratoires Delagrange, Chilly-Mazarin (Francja)
Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydrobenzofuranokarbonamidu i chromanokarbonamidu
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydrobenzofuranokarbonamidu i chromanokarbonamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R' oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę metylową, n oznacza 1 lub 2, m oznacza 1 lub 2, Z oznacza grupę dwuetyloaminową lub grupę o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę etylową, allilową, cyklopropylometylową lub cykloheksenylometylową, X oznacza atom wodoru lub grupę aminową, a Y oznacza atom wodoru lub chloru albo grupę cyklopropylometylosulfonylową, metylosulfamoilową lub etylosulfonylową, przy czym gdy Y oznacza atom wodoru lub chloru, a n oznacza 1, to wówczas Z ma znaczenie inne niż grupa o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę etylową, zaś gdy Y oznacza grupę metylosulfamoilową lub etylosulfonylową, to wówczas Z ma znaczenie inne niż grupa dwuetyloaminowa lub grupa o wzorze 2, w którym R3 oznacza grupę etylową lub allilową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami i/lub ich izomerów optycznych. Związki te są użyteczne zwłaszcza jako środki neurolept yczne.
Z europejskiego opisu patentowego nr 124783 znane są pochodne dihydrobenzofuranokarbonamidu i chromanokarbonamidu, użyteczne jako środki psychotropowe.
Z polskiego opisu patentowego nr 54 435 znane są 2-alkoksybenzamidy o działaniu neuroleptycznym.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że nowe związki o wzorze 1 mają znacznie lepsze działanie neuroleptyczne niż te znane związki.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydrobenzofuranokarbonamidu i chromanokarbonamidu o ogólnym wzorze 1 polega według wynalazku na tym, że kwas o ogólnym wzorze 3, w którym R, X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, lub jego reaktywną pochodną, taką jak halogenek kwasowy, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym m, R i Z mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól i/lub rozdziela się powstały związek na izomery optyczne.
152 404
Reaktywną pochodną kwasu o ogólnym wzorze 3 można stosować w reakcji amidowania bezpośrednio po jej wytworzeniu lub jej wyodrębnieniu ze środowiska reakcji.
Reakcję amidowania można prowadzić w obecności rozpuszczalnika, takiego jak aceton, keton metylowoetylowy, chloroform i dwumetyloformamid i ewentualnie w obecności chloromrówczanu etylu. Reakcję na ogół prowadzi się w temperaturze od 5°C do temperatury pokojowej.
Związki o wzorze 1 można wyodrębniać w postaci zasad bądź przeprowadzać je w reakcji z kwasem nieorganicznym lub organicznym w sole addycyjne z kwasami.
Izomery optyczne związków o wzorze 1 można wytwarzać przez chemiczne łączenie odpowiednich związków w postaci racemicznej z optycznie czynnym kwasem lub poddając reakcji kwas o wzorze 3 z izomerem optycznym aminy o wzorze 4, bądź w przypadku, gdy R oznacza grupę metylową, poddając reakcji aminę o wzorze 4 z izomerem optycznym kwasu o wzorze 3.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku poddano badaniom toksykologicznym i farmakologicznym.
Toksyczność ostrą badano na myszach, przy czym badane związki podawano dożylnie (i.v.), podskórnie (s.c.), dootrzewnowo (i.p.) oraz doustnie (p.o.).
Dawki powodujące śmierć 50% myszy (LD50) określano metodą Blissa, uzyskując wyniki podane w tabeli 1.
Tabela 1
LDso (mg/kg)
Związek
| z przykładu nr | i.v. | s.c. | i.p. | p.o. |
| I | 30,5-35,2 | 316-318 | 134-152 | 259-295 |
| II | 42,6-43,7 | 406-408 | 167-172 | 342-354 |
| III | 14 -16 | 250 | 117-125 | 166-170 |
| IV | 65,2-67,6 | 375-382 | 188-195 | 502-548 |
| V | 68,4-69,9 | 385-412 | 261-261 | 417-430 |
| VI | 37,9-46,1 | 291-312 | 163-165 | 408-412 |
| VII | 60,9-63,3 | 415-435 | 239-266 | 479-532 |
| VIII | 58,2-58,7 | 239-251 | 167-179 | 490-518 |
| IX | 68,8-70,2 | 440-462 | 211-213 | 390-391 |
| X | 29,1-29,8 | 263-282 | 11^^112 | 156-166 |
| XI | 28,0-28,6 | 141-145 | 125-127 | 149-163 |
| XII | 68,5-71,0 | 376-390 | 224-228 | 499-518 |
| XIII | 18,6-18,0 | 0% przy dawce 900 mg/kg | ^^(^^120 | 422-473 |
| XIV | 24,8 | 412-434 | 69,6-83,3 | 350-354 |
| XV | 31,1-34,7 | 1407 | 232-234 | 561-521 |
| XVI | 38,2 | 330-382 | 195 | 794-721 |
| XVII | 41,0-41,4 | 88,4-93,1 | 80,3-81,6 | 147-150 |
| XVIII | 42,5 | 281-278 | 191-182 | 309-334 |
Według stanu wiedzy farmakologicznej, budowa chemiczna związków o wzorze 1 sugerowałaby, że mogą one mieć właściwości neuroleptyczne. W związku z tym badano ich działanie na ośrodkowy -układy nerwowy, stosując typowe próby dla wykazania takiego działania. Tak więc zbadano działanie inhibitujące spontaniczną ruchliwość u myszy, moc działania wywołującego katalepsję u szczurów i antagonizm wobec pewnych zachowań wywołanych działaniem apomorfiny i amfetaminy.
Działanie inihibitujące spontaniczną ruchliwość u myszy po podaniu badanych związków obserwowano i rejestrowano metodą fotoelektryczną, podobną do opisanej przez Wintera i Flatakera (J. Pharmacol Exp. Ther. 1951,101,156-162) i przez pomiar aktywności przy użyciu aparatu Animex.
152 404 3
Badane związki podawano dootrzewnowo lub doustnie, odpowiednio na 15 lub 60 minut przed rejestrowaną obserwacją, zależnie od stosowanej metody.
Wartości dawek inhibitujących w 50% ruchliwość (ID50) dla badanych związków podano w tabeli 2.
Tabela 2
| Związek z przykładu _ nr | Próba Wintera i Flatakera | Próba aktywności w aparacie Animex | ||
| ID50 i.p. (mg/kg) | IDso p.o. (mg/kg) | IDeo i.p· (mg/kg) | ID» p.o. (mg/kg) | |
| I | 1,8 | 12,4-13,2 | 2,15-3,4 | 19,2-22,4 |
| II | 62 | 31,5 | 7,5 | 31.5 |
| III | 1,21 | 17,3 | 0,55 | 8,5 |
| V | 5,6 | 65 | 4,8 | 48 |
| VI | 15,4 | 55 | 11.4 | 40 |
| VII | 9,2 | 33,9 | 12,8 | 35,8 |
| IX | 32 | 31,5 | 3 | 23.4 |
| XI | 1,3 | 16,6 | 1,22 | 16,6 |
| XIII | 1,96 | 20,9 | 3 | 22,7 |
| XIV | 2,1 | 27 . | 1,7 | 25 |
| XV | 3,5 | 43,4 | 2,2 | 23.2 |
| XVII | 11,8 | 32 | 12,8 | 36 |
Działanie wywołujące katalepsję badano na szczurach. Każdy ze związków podawano podskórnie, we wzrastających dawkach, grupie 10 szczurów (1 grupa na każdą dawkę). Każdą grupę obserwowano w ciągu 7 godzin i co godzinę określano procent zwierząt wykazujących objawy katalepsji, przy czym za kryterium stanu katalepsji przyjmowano stan bezruchu w ciągu 30 sekund szczura z rozłożonymi przednimi kończynami umieszczonymi na drewnianych klockach o wysokości 4 cm.
Dawkę wywołującą katalepsję u 50% zwierząt (ED50) określano graficznie, dla maksymalnego efektu. Uzyskane wartości podano w tabeli 3.
Tabela 3
| Związek z przykładu nr | EDso (mg/kg) | Związek z przykładu nr | EDso (mg/kg) |
| I | 6,6 | XI | 1,66 |
| II | 17,6 | XIII | 1,5 |
| III | 2,3 | XIV | 2,7 |
| IX | 20,7 | XV | 1,35 |
Apomorfina i amfetamina wywołują stereotypowe ruchy u szczurów, które są antagonizowane przez neuroleptyki. Do wywołania tych ruchów stosowano różne dawki amorfiny podawane różnymi drogami: 1,25 mg/kg dożylnie, jak w próbie zalecanej przez Janssona (Arzn. Forsch. 1960, 10,1003-1005), przy czym badany związek podawano podskórnie 60 minut wcześniej i obserwacji antagonizmu dokonywano w 20 minut po podaniu amorfiny; lub dawkę 0,50 mg/kg podawano podskórnie, zgodnie z metodą podaną przez Puecha (Eur. J. Pharmacol. 1978,50,291-300), przy czym badany związek podawano dootrzewnowo 30 minut wcześniej, a działanie obserwowano w 20 minut po podaniu apomorfiny.
W próbie z użyciem deksamfetaminy, prowadzonej zgodnie z metodą podaną przez Janssena (Arzn. Forsch. 1961,11,932-938), 10 mg/kg deksamfetaminy wstrzykiwano dożylnie, mierząc efekt
152 404 działania w 60 minut po wstrzyknięciu. Te różne warunki eksperymentalne umożliwiają ustalenie dawek antagonizujących stereotypię w 50% (ID50), ocenianą na podstawie różnych składników ocenianych ruchów. Tak ustalone wartości 1D50 podano w tabeli 4.
Tabela 4
| Związek z przykładu nr | Stereotypia wywołana apomorfiną (1,25 mg/kg i.v.) ID50 s.c. (mg/kg) | Stereotypia wywołana apomorfiną (0,5 mg/kg s.c.) ID50 i.p. (mg/kg) | Próba amfetaminowa Janssena ID50 s.c. (mg/kg) |
| I | 0,375 | 0,64- 0,65 | 0,285 |
| II | 0,73 | 2,5 - 2,7 | 0,77 |
| III | 0,084 | 0,078 | |
| V | 2,45 | 1,6 - 1,9 | 0,65 |
| VI | 13,2 | 9,4 -11,1 | 4,2 |
| VII | 9,5 | 7,1 - 8,1 | 3,9 |
| IX | 3,6 | 1,2 - 1,6 | 1,1 |
| X | 5,4 | 7,8 - 9,3 | 2,7 |
| XI | 0,134 | 0,18- 0,23 | 0,066 |
| XII | 17 | 5,3 -6 | 10,6 |
| XIII | 0,22 | 0,38- 0,44 | 0,15 |
| XIV | 0,29 | 0,31- 0,41 | 0,12 |
| XV | 0,41 | 0,58- 0,59 | 0,18 |
| XVII | 13,2 | 5,2 - 5,6 | 8 |
Przeprowadzono również inną próbę z użyciem apomorfiny, opartą na obserwowaniu zachowania polegającego na wspinaniu się, które wywołuje ona u myszy, przy czym zachowanie to jest antagonizowane przez neuroleptyki, to jest próbę według Puecha (Eur. J. Pharmacol. 1978, 50, 291-300). W próbie tej badany związek podawano dootrzewnowo na 30 minut przed podaniem apomorfiny (1 mg/kg), podskórnie) i oceniano antagonizm w 45-50 minut po podaniu badanego związku. Dawki inhibitujące w 50% to zachowanie (ID50), określono w tych próbach, podano w
| tabeli 5. | Tabela 5 | |||
| Związek z przykładu nr | ID50 i.p. (mg/kg) | Związek z przykładu nr | IDso i.p. (mg/kg) | |
| I | 0,55-0,63 | XI | 0,105-0,126 | |
| II | 1,20-1,24 | XII | 3,1 -4,5 | |
| V | 0,67-0,69 | XIII | 0,32 -0,35 | |
| VI | 3,2 -3,5 | XIV | 0,27 -0,29 | |
| VII | 3,3 -4,1 | XV | 0,28 -0,34 | |
| IX | 0,40-0,55 |
Wyniki otrzymane w wyżej opisanych próbach wskazują, że związki o wzorze 1 mają zdolność, niekiedy już w bardzo małych dawkach, inhibitowania spontanicznej ruchliwości u myszy, wywoływania katalepsji u szczurów i antagonizowania pewnych typów zachowań (stereotypia, wspinanie się), wywołanych u myszy i szczurów przez amfetaminę lub apomorfinę. Tak więc związki o wzorze 1 mają typowe właściwości farmakologiczne neuroleptyków, przy czym niektóre z nich wykazują bardzo silne działanie.
152 404 5
Badania kliniczne związków wytwarzanych sposobem według wynalazku potwierdziły ich działanie neuroleptyczne, ujawnione podczas badań farmakologicznych.
Próby działania inhibitującego spontaniczną ruchliwość myszy, działania antagonistycznego wobec apomorfmy na szczurach i działania antagonistycznego wobec apomorfiny na myszach (ocena zachowania polegającego na wspinaniu się), których wyniki dowiodły silnej aktywności neuroleptycznej związków o wzorze 1, powtórzono z użyciem wymienionych poniżej związków porównawczych A-F, znanych z europejskiego opisu patentowego nr 124783. Wyniki tych prób zamieszczono w tabelach 6-8. W celu porównania aktywności związków o najbardziej zbliżonej budowie, podano też w tych tabelach wyniki dla niektórych związków o wzorze 1, zamieszczone już w tabelach 2, 4 i 5. Z porównania wyników zestawionych w tabelach ,6-8 wyraźnie wynika, że związki o wzorze 1 są znacznie bardziej aktywne niż związki znane. Ponadto z tabel 2,4 i 5 wynika, że związki o wzorze 1 bardziej różniące się budową od związków A-F, np. związki z przykładów III, XIII-XV, mają również znacznie wyższą aktywność.
We wspomnianych powyżej próbach stosowano następujące związki porównawcze:
A. N-/l-etylopiroiidynylo-2-metylo/-5-metylosulfamoilo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamid-7
B. N-/l-etylopiroiidynylo-2-m-tylo/-6-m-tylosulfamoilo-chromanokarbonamid-8
C. N-/l-etylopiroiidynylo-2-m-tylo/-6-sulfamoilo-chromanokarbonamid-8
D. N-/l-alillopiroiidynylo-2-metylo/-6-m-tylosulfamoilo-chromanokarbonamid-8
E. N-/l-etylopiroiidynylo-2-m-tylo/-6--tylosulfonylochromanokarbonamid-8
F. N-/l-etylopiroiidynylo-2-metylo/-5-etylosulfonylo-2-metylo-2,3- dihydrobenzofuranokarbonamid-7. -.., ,
| Związek porównawczy lub związek z przykładu nr | Próba Wintera i Flatakera | Próba aktywności w aparacie Animex | ||
| IDso i.p. -<mg/kg) | ID5o p.o.(mg/kg) | IDso i.p. (mg/kg) | IDso p.o. (mg/kg) | |
| A | 62 | 82 | 56,6 | 77,6 |
| I | 1,8 | 12,4-13,2 | 2,15-3,4 | 19,2-22,4 |
| B | inhibicja 49% przy dawce 120 mg/kg | 102 | inhibicja 33% przy dawce , 120 mg/kg | 102 |
| C | inhibicja 33% przy dawce 100 mg/kg | 480 | inhibicja 21% przy dawce 100 mg/kg | 540 |
| II | 6,2 | 31,5 | 7,5 | 31,5 |
| IV | 24 | 48,5 | 24 | 51 |
| X | 26,7 | 70 | 17,7 | 64 |
| D | 14,2 | 65 | 22,5 | 72 |
| V | 5,6 | 65 | 4,8 | 48 |
| E | 26 | 47 | 37 | 66 |
| VII | 9,2 | 33,9 | 12,8 | 35,8 |
| XI | 1,3 | 16,6 | 1,22 | 16,6 |
| F | 7,3 | 46 | 8,1 | 34,5 |
| IX | 3,2 | 31,5 | 3 | 23,4 |
| Tabela 7 | ||
| Związek porównawczy lub związek z przykładu nr | Stereotypia wywołana apomorfiną (1,25 mg/kg i.v.) ID50 s.c. (mg/kg) | Stereotypia wywołana apomorfiną (0,5 mg/kg s.c.) ID50 i.p. (mg/kg) |
| 1 | 2 | 3 |
| A | 68,4 | 22,4-23,6 |
| I | 0, 375 | 0,64-0,65 |
| B | inhibicja 20% przy dawce 200 mg/kg | 79,3-87,8 |
| C | nieaktywny przy dawce 200 mg/kg | >100 |
| II | 0,73 | 2,5-2,7 |
| IV | 28 | |
| X | 5,40, | 7,8-9,3 |
152 404
| 1 | 2 | 3 |
| D | 11,4 | 9,4-9,7 |
| V | 2,45 | 1,6-1,9 |
| E | 24 | 9-12,2 |
| VII | 9,5 | 7,1-8,1 |
| XII | 0,134 | 0,18-0,23 |
| F | 3,45 | 2,1-2,3 |
| IX | 3,6 | 1,2-1,6 |
Tabela 8
| Związek porównawczy | ID50 i.p. (mg/kg) | Związek z przykładu nr | IDso i.p. (mg/kg) |
| A | 8-8,6 | I | 0,55-0,63 |
| B | 11,5-14,7 | II | 1,20-1,24 |
| C | >64 | X | 15,3-17,7 |
| D | 1,9-2,2 | V | 0,67-0,69 |
| E | 2-2,2 | VII | 3,3-Al |
| XI | 0,105-0,126 | ||
| F | 0,7-0,8 | IX | 0,40-0,55 |
Przeprowadzono również różne wyżej opisane próby działania neuroleptycznego, stosując związki znane z polskiego opisu patentowego nr 54435, to jest N-/l-etylopirolidynylo-2-metylo/2-metoksy-5-sulfamoilobenzamid (sulpiride) i Nl/l-etylopiroiidynylo-2-metylo/-2-metoksyl5l etylosulfonylobenzamid (sultopride) i otrzymano następujące wyniki.
Próba działania inhibitującego spontaniczną ruchliwość myszy.
a) Próba Wintera i Flatakera.
sulpiride: ID50 i.p. = 184mg/kg; aktywność 29% przy dawce 1000mg/kg/p.o. sultopride: ID50 i.p. = 25,4 mg/kg; ID50 p.c. = 54,4 mg/kg
b) Próba aktywności w aparacie Animex.
sulpiride: aktywność 28% przy dawce lOOmg/kg/i.p. sultopride: ID50 i.p. = 20,9 mg/kg; ID50 p.o. — 29,9 mg/kg.
Próba działania kataleptycznego.
sulpiride: aktywność 30% przy dawce 200 mg sultopride: ED50 s.c. = 48 mg/kg
Próba działania antagonistycznego wobec apomorfiny na szczurach, sulpiride: nieaktywny przy dawce 100 mg/kg/s.c.; ID50 i.p. = 85 mg/kg sultopride: ID50 s.c. = 41,7 mg/kg; ID50 i.p. = 8,2 mg/kg
Próba działania antagonistycznego wobec amfetaminy na szczurach, sulpiride: nieaktywny przy dawce 100 mg/kg/s.c. sultopride: ID5o s.c. = 16-18 mg/kg
Próba działania antagonistycznego wobec apomorfiny na myszach, sulpiride: ID50 i.p. = 22 mg/kg sultopride: ID50 i.p. = 7,4 mg/kg
Wyniki prób farmakologicznych z użyciem związków o wzorze 1 i znanych związków porównawczych dowodzą, że związki o wzorze 1 mają znacznie lepsze działanie neuroleptyczne niż znane związki o zbliżonej budowie chemicznej.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie N-/l-cykloheksenylometylo-pirolidynylOl2-metylo/-5lmetylosulfamoilo^-metylo^^- dihydrobenzofuranokarbonamidu^.
Wytwarzanie kwasu 5-chlorosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrob-nzofuranokarboksylo)wegOl7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 630 g kwasu chlorosulfonowego, ochładza się do temperatury 0°C, po czym dodaje się porcjami 160 g subtelnie rozdrobnionego kwasu 2-metylo-2,3 dihydrobenzofuranokarboksylowego^, utrzymując temperaturę zawartości kolby w granicach 0-5°C za pomocą chłodzenia w łaźni lodowej.
152 404
Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym mieszając i utrzymując temperaturę 0°C za pomocą chłodzenia na łaźni lodowej i wprowadzania lodu do kolby, wylewa się mieszaninę na lód. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy na powietrzu, otrzymując 213 g produktu (wydajność 85,5%).
Wytwarzanie kwasu 5-metylosulfamoilo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 2 litrów umieszcza się 108 g 40% wodnego roztworu metyloaminy i 108 ml wody. Zawartość kolby ochładza się do temperatury 5°C, po czym porcjami po 10 g dodaje się 193 g kwasu 5-chlorosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej wynoszącą 5°C za pomocą chłodzenia na łaźni wypełnionej lodem z solą. Po zakończeniu dodawania kwasu dodaje się 14,5 ml roztworu, zawierającego 140 ml 30% wodorotlenku sodu w 140 ml wody. Otrzymany roztwór rozcieńcza się, sączy i zakwasza stężonym kwasem solnym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa i suszy w temperaturze 50°C. Po przekrystalizowaniu z metanolu, otrzymuje się 119 g kwasu o temperaturze topnienia 214°C (wydajność 63%).
Wytwarzanie chlorku kwasu 5-metylosulfamoilo-2-metylo-2,3-dihydrobenzof'uranokarboksylowego-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 232 g chlorku tionylu i 66 g kwasu
5-metylosulfamoilo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7. Kolbę ogrzewa się w łaźni wodnej aż do rozpuszczenia się jej zawartości, po czym dodaje się 66 g kwasu i kontynuuje się ogrzewanie aż do jego rozpuszczenia. Nadmiar chlorku tionylu usuwa się przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania stałego ciężaru pozostałości, którą następnie traktuje się eterem naftowym. Otrzymany produkt w postaci pasty odciska się i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Wytwarzanie N-/l-cykloheksenylometlopirolidynylo-2-metylo/-5-metylosulfam()ilo-2metylo-2,3-dihydrobenzofuranokćii'bonHmidu-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 2 litrów umieszcza się 95 g l-cykloheksenylometylol2l aminometylopirolidyny i 380 ml chloroformu. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 5°C i utrzymując temperaturę w granicach 5-10°C za pomocą zewnętrznego chłodzenia, wkrapla się 142g chlorku kwasu 5-metylosulfamoilOl2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowegOl7 w 300 ml chloroformu.
Następnie pozwala się wzrosnąć temperaturze mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i roztwarza się mieszaninę reakcyjną wodą. Po usunięciu chloroformu, pozostały roztwór sączy się i alkalizuje 20% roztworem amoniaku, aż do uzyskania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Osad, zestalający się po dodaniu eteru, oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymany związek w postaci zasady w ilości 170 g rozpuszcza się, ogrzewając, w 510 ml absolutnego etanolu. Wrzący roztwór sączy się a kryształy, powstałe po ochłodzeniu, oddziela się od cieczy, przemywa etanolem i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 101 g związku w postaci zasady, którą przekrystalizowuje się z 300 ml absolutnego etanolu, otrzymując 86 g tytułowego produktu o temperaturze topnienia 155-156°C (wydajność 39%).
Przykład II. Wytwarzanie Nl/l~cykloheksenylo-metylopirolidynyllll2lmetylo/l6l metylosulfamoilochromanokarbonamidii-8.
Wytwarzanie kwasu 6--hlorosulfonylochromanokarboksylowegOl8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 930 ml kwasu chlorosulfonowego i utrzymując temperaturę w granicach 0-10°C za pomocą chłodzenia, dodaje się małymi porcjami 165 g kwasu chromanokarboksylowego-8. Roztwór miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 10°C i pozostawia do odstania w ciągu nocy w temperaturze pokojowej, po czym mieszając i utrzymując go w temperaturze 0°C za pomocą zewnętrznego chłodzenia i dodawania do kolby lodu wylewa się roztwór małymi porcjami na lód. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy na powietrzu, otrzymując 254 g produktu (wydajność 99%).
Wytwarzanie kwasu 6-metylosulfamoilochromanokarboksylowegOl8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 207 g 40% wodnego roztworu metyloaminy po czym, utrzymując za pomocą chłodzenia temperaturę 0-5°C, dodaje się porcjami 123 g subtelnie rozdrobnionego kwasu 6-chloro-sulfonylochromanokarboksylowego-8. Miesza8
152 404 ninę utrzymuje się w ciągu 45 minut w temperaturze 5°C, po czym pozwala się na wzrost temperatury. Otrzymany roztwór rozcieńcza się 1 litrem wody, sączy i zakwasza 125 ml stężonego kwasu solnego. Otrzymany kwas oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C, uzyskując 107 g produktu o temperaturze topnienia 204°C (wydajność 90%).
Wytwarzanie N-/l-cykloheksenylometylopirolidynylo-2-metylo/-6-metylosulfamoilochromanokarbonamidu-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 76 g kwasu 6-metylosulfamoilo-hromanokarboksylowego-8, 200 ml chloroformu i 28,5 ml trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0°C, po czym utrzymując ją w temperaturze 0-5°C za pomocą chłodzenia na łaźni lodowej, wkrapla się 30,5 g chloromrówczanu etylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0-5°C i wkrapla się w tej temperaturze roztwór 55,5 g cykloheksen-1ylometylo-2-aminopirydyny w 50 ml chloroformu.
Następnie pozwala się na wzrost temperatury mieszaniny reakcyjnej, którą pozostawia się do odstania w ciągu nocy. Otrzymany roztwór roztwarza się wodą i oddestylowuje się chloroform. Kryształy chlorowodorku rozpuszcza się ponownie, ogrzewając, po dodaniu 1,81 wody. Wrzący roztwór sączy się i alkalizuje, dodając 30% roztwór wodorotlenku sodu aż do zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej oziębia się, dekantuje i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu suszy się nad węglanem potasu, po czym oddestylowuje się chlorek metylenu, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze.
Otrzymuje się 126g produktu, który rozpuszcza się, ogrzewając, w 250 ml absolutnego etanolu. Kryształy powstałe po ochłodzeniu roztworu oddziela się od cieczy, przemywa etanolem i suszy. Otrzymuje się 99,5 g produktu, który po przekrystalizowaniu z 200 ml etanolu daje 90,5 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 144,5-145,5°C (wydajność 72%).
Przykład III. Wytwarzanie metanosulfonianu N-/l-cykloheksenylometylopiro>lil dynylOl2-metylo/-5lCyklopropylometylosulfonylOl2-metylo-2,3-dihydrobenzof'uranokarbonl amidu-7.
Wytwarzanie kwasu 5-merkaptOl2lmetylOl2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 6 litrów umieszcza się 216 g kwasu 5-c^lorosulfonylo-2metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7,585 ml kwasu octowego i 348 g cyny, po czym, utrzymując temperaturę w granicach 45-55°C, wkrapla się 1560 ml stężonego kwasu solnego (d = 1,18). Zawartość kolby ogrzewa się następnie w ciągu 2 godzin w temperaturze 55-60°C aż do całkowitego rozpuszczenia cyny, po czym roztwór wylewa się do 12 litrów wody i sączy. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C, otrzymując 130,5 g produktu o temperaturze topnienia 158°C i ciężarze cząsteczkowym 225 (wydajność 79,5%).
Wytwarzanie kwasu 5-cyklopropylometykltio-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksγl lowego-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 2 litrów umieszcza się w 84 ml wody 73 g wodorotlenku potasu, po czym dodaje się 130,5 g kwasu 5-merkaptOl2lmetylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksyl lowego-7. Następnie wlewa się szybko 86 g bromku cyklopropylometylu i zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po dodaniu wody zawartość kolby sączy się i przesącz zakwasza, dodając stężony kwas solny aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C, otrzymując 133 g produktu o temperaturze topnienia 90°C (wydajność 87%).
Wytwarzanie kwasu 5-cyklopropylometylosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 2 litrów w 735 ml kwasu octowego, rozpuszcza się 133 g kwasu 5-cyklopropylometylotiOl2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowegOl7, po czym dodaje się 315 ml nadtlenku wodoru o stężeniu objętościowym 107,5. Temperatura wzrasta z 20°C do 40°C. Następnie zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 5 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, oddestylowuje się większość kwasu octowego, a pozostałość roztwarza się 3 litrami wody. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C, otrzymując 133,5 produktu o temperaturze topnienia 178°C (wydajność 89%).
152 404 9
Wytwarzanie N-/l-cykloheksenylometylopirolidynylo-2-metylo/-5-cyklopropylometylosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 97 g kwasu 5-cyklopropylometylosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego, -50 ml chloroformu i -4 g trójetyloaminy. Roztwór oziębia się do temperatury 0°C i, utrzymują- temperaturę w granicach 0-5°C, wkrapla się -6 g chloromrówczanu etylu. Następnie zawartość kolby miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0-5°C, po czym, w temperaturze 5-10°C wkrapla się 67 g 1-cykloheksenylometylo^-aminometylopirolidyny. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 5-10°C i pozwala na wzrost temperatury. Otrzymany roztwór roztwarza się 2 litrami wody. Dodaje się kwas octowy aż do osiągnięcia pH 4 i oddestylowuje się chloroform. Pozostały roztwór sączy się i alkalizuje -0% roztworem wodorotlenku sodu aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej dekantuje się i ekstrahuje eterem, a eterowy roztwór suszy się nad węglanem potasu. Oddestylowuje się eter, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze. Otrzymuje się 146 g produktu (wydajność 94%).
Wytwarzanie metanosulfonianu N-/--cykloheksenylometylopirolidynylo-2-metylo/-5-cyklopropylometylosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
W -40 ml octanu etylu rozpuszcza się 141 g N-/l-cykloheksenylometylopirolidynylo-2metylo/-5-cyklopropylometylosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu-7, po czym dodaje się 29 g kwasu metanosulfonowego. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa octanem etylu i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 1-- g produktu, który rozpuszcza się ponownie na gorąco w 400 ml izopropanolu. Wrzący roztwór sączy się z węglem drzewnym. Uformowane kryształy po ochłodzeniu oddziela się od cieczy, przemywa izopropanolem i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt pozostawia się wystawiony na działanie powietrza aż do osiągnięcia stałego ciężaru. Uzyskuje się 120 g produktu zawierającego 1 mol wody, o temperaturze topnienia 126°C (wydajność 68%).
Przykład IV. Wytwarzanie N-/l-etylopirolidynylo-2-mstylo/-6-cyklopropylometylosulfonylochromanokarbonamidu-8.
Wytwarzanie kwasu 6-merkaptochi^om^r^c^k^^i^l^(^lcs)llc^w^^i^c^^8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 6 litrów umieszcza się 2-8 g kwasu 6-chlorosulfonylochromanokarboksylowego-8 i 645 ml kwasu octowego. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury 80°C, dodaje się -84 cyny, po czym mieszaninę ochładza się do temperatury 50°C. Następnie, utrzymując temperaturę w granicach 55-60°C, najpierw za pomocą ochładzania na łaźni lodowej, a później ogrzewania na łaźni wodnej, wkrapla się 1720 ml kwasu solnego (d= 1,18). Kontynuuje się ogrzewanie w ciągu - godzin w temperaturze 60°C, po czym roztwór wylewa się do 6 litrów wody. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa 1 litrem rozcieńczonego kwasu solnego, a następnie wodą i wreszcie suszy na powietrzu, otrzymując 168 produktu o temperaturze topnienia 1-0-1--°C (wydajność 9-%).
Wytwarzanie kwasu 6-cyklopropylometylotiochromanokarboksvlowego-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności - litrów w 90 ml wody rozpuszcza się 90 g wodorotlenku potasu, po czym dodaje się 900 ml etanolu i 1-7 g kwasu 6-merkaptochromanokarboksylowego-8, a następnie wkrapla się 162 g 90% tosylanu cyklopropylometylenu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu - godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną i oddestylowuje się część alkoholu, a pozostałość roztwarza w wodzie. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i zakwasza stężonym kwasem solnym. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy na powietrzu, otrzymując 177 g produktu o temperaturze topnienia 85°C i ciężarze cząsteczkowym 295 (wydajność 91% w przeliczeniu na suchą masę).
Wytwarzanie kwasu 6-cyklopropylometylosulfonylochromanokarboksylowego-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności - litrów umieszcza się 177 g kwasu 6-cyklopropylometylotio-hromanokarboksylowego-8, 780 ml kwasu octowego i -66 ml 110 objętościowego nadtlenku wodoru. Zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 5 godzin na łaźni wodnej, po czym otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i oddestylowuje się część kwasu octowego. Pozostałość
152 404 roztwarza się wodą i otrzymane ciało stałe oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40-50°C, otrzymując 146 g produktu (wydajność 82%).
Wytwarzanie N-/l-etylopirolidynylo-2-metylo/-6-cyklopropylometylosulfonylochromanokarbonamidu-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności. 2 litrów umieszcza się 100 g kwasu 6-cyklopropylometylosulfonylochromanokarboksylowego-8, 500 ml chloroformu i 34 g trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0°C i utrzymując za pomocą chłodzenia temperaturę 0-5°C wkrapla się 37 g chloromrówczanu etylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C i utrzymując temperaturę 5-10°C wkrapla się 47,5 g l-etylo^-aminometylopirolidyny. Zawartość kolby miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 10°C, po czym pozwala się na wzrost temperatury mieszaniny.
Oddestylowuje się chloroform pod nieco zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza się w wodzie i w kwasie solnym. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% wodorotlenkiem amonowym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny.
Powstałe ciało stałe oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C.
Otrzymuje się 110 g produktu, który rozpuszcza się w 210 ml izopropanolu. Następnie dodaje się roztwór 9,8 g gazowego chlorowodoru w 25 ml izopropanolu aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni metylowej. Powstały chlorowodorek oddziela się od cieczy, przemywa izopropanolem i suszy, a następnie rozpuszcza w 450 ml wody. Roztwór sączy się .z węglem drzewnym i alkalizuje 20% wodnym roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Otrzymuje się 87 g beżowego produktu o temperaturze topnienia 104-105°C, który oczyszcza się jeszcze raz.
W 160 ml izopropanolu rozpuszcza się 87 g otrzymanego związku w postaci zasady i dodaje roztwór 7,8 g gazowego chlorowodoru w 20 ml izopropanolu aż do zaobserwowania zmiany barwy czerwieni metylowej. Oddziela się powstałe kryształy, przemywa izopropanolem i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 91 g chlorowodorku, który rozpuszcza się w 220 ml wody. Roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% wodnym roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w tempraturze 40°C, otrzymując 82,5 g produktu o temperaturze topnienia 106-106,5°C (wydajność 60%).
Przykład V. Wytwarzanie N-/l-aliilopiroiidynylo-2-m-tylo/-6-cykloprrpylom-tylrsulfonylochromanokarbonamidu^.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 102 g kwasu 6-cyklopropylometylosulfonylochromanrkarbl)ksylow-go-8, 350 ml acetonu i 35 g trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0°C, po czym wkrapla się 37 g chloromrówczanu etylu, a następnie całość miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze 0-5°C i, utrzymując temperaturę w granicach 5-10°C, wkrapla się 48 g llallilol2-amlnom-tyloplrolidonu. Następnie pozwala się na wzrost temperatury i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin. Oddziela się od cieczy osad chlorowodorku trójetyloaminy i oddestylowuje się aceton na łaźni wodnej, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze. Pozostałość tę roztwarza się wodą i zakwasza kwasem octowym do pH 4. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenyloftaleiny. Powstały olej dekantuje się i ekstrahuje chlorkiem metylenu, a następnie roztwór w chlorku metylenu suszy się nad węglanem potasu. Oddestylowuje się chlorek metylenu, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze. Otrzymuje się 134 g oleistego produktu, który roztwarza się z 300 ml eteru i suszy na powietrzu, a następnie w temperaturze 50°C, uzyskując 124 g produktu o temperaturze topnienia 100°C (wydajność 86%).
W 240 ml absolutnego etanolu rozpuszcza się 120 g otrzymanego związku w postaci zasady i dodaje się 10,5 g gazowego chlorowodoru aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni metylowej. Chlorowodorek, krystalizujący po oziębieniu, oddziela się w temperaturze około 10°C od cieczy, przemywa etanolem, a następnie wodą i suszy na powietrzu, a potem w temperaturze 45°C. Otrzymuje się 102 g chlorowodorku, który rozpuszcza się w wodzie. Dodaje się węgiel drzewny i całość pozostawia na 1 godzinę, po czym mieszaninę sączy się i alkalizuje przesącz 20%
152 404 roztworem amoniaku, a następnie dodaje się eter w celu spieszenia krystalizacji. Utworzone kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy na powietrzu, a następnie w suszarce w temperaturze 50°C.
Otrzymany związek w postaci zasady w ilości 90 g przekrystalizowuje się ze 180 ml 95% etanolu. Kryształy oddziela się od cieczy, przemywa i suszy w temperaturze 50°C, a następnie w ciągu jednego dnia w temperaturze 60-65°C, otrzymując 78,5 tytułowego związku o temperaturze topnienia 114°C (wydajność oczyszczania 65%, całkowita wydajność 56%).
Przykład VI. Wytwarzanie N-/l-cyklopropylometylopiroiidynylo-2-metylo/-6-cyklopropylometylosulfonylochromanokarbonamidu-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 63 g kwasu 6-cyklopropylometylosulfonylochromanokarboksylowego-8,250 ml chloroformu i 21,5 g trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 5°C i, utrzymując temperaturę w granicach 0-5°C, wkrapla się do niej 23 g chloromrówczanu etylu. Całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C, po czym w temperaturze 5-10°C wkrapla się 33,5 g l-cyklopropylometylo-2-aminometylopirolidyny. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 10°C, a następnie w ciągu 2 godzin, pozwalając na wzrost temperatury. Oddestylowuje się większość chloroformu pod nieco zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza się wodą i kwasem solnym. Pozostały chloroform usuwa się przez unoszenie z wodą, a pozostałość rozcieńcza się do objętości 600 ml i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany barwy fenoloftaleiny. Powstały olej krystalizuje po dodaniu eteru. Otrzymany produkt oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy na powietrzu, uzyskując 89 g kryształów (wydajność 97%).
Otrzymany związek w postaci zasady w ilości 89 g rozpuszcza się w 200 ml absolutnego etanolu i 24 g 85% kwasu fosforowego. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 87 g fosforanu, który rozpuszcza się w 800 ml wody zawierającej niewielką ilość pirosiarczynu sodu. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% roztworem amoniaku w obecności niewielkiej ilości eteru. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 30°C.
Otrzymany związek w postaci zasady w ilości 69 g przekrystalizowuje się ze 140 ml izopropanolu. Po oddzieleniu od cieczy i wysuszeniu, otrzymuje się 55 g produktu, który ponownie rozpuszcza się na gorąco w 110 ml izopropanolu. Wrzący roztwór sączy się z węglem drzewnym, a związek w postaci zasady, krystalizujący po ochłodzeniu, oddziela się od cieczy, przemywa izopropanolem i suszy w temperaturze 30°C, otrzymując 43,5 g produktu o temperaturze topnienia 95-95,5°C (wydajność oczyszczania - 50%, wydajność całkowita - 48%).
Przykład VII. Wytwarzanie chlorowodorku Nl/l-cyklopropylometylopirolidyrlylo-2l metylo/-6-etylosulfonylochromanokarbonamidu-8.
Wytwarzanie kwasu 6-etylosulfonylochromanokarboksylowegOl8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 3 litrów umieszcza się 461 ml wody, 100 g bezwodnego siarczynu sodu i 134 g wodorowęglanu sodu. Zawartość kolby ogrzewa się, mieszając do temperatury 70°C, po czym w temperaturze 70-80°C dodaje się małymi porcjami 147 g kwasu 6-hlorosulfony--hromanokarboksylowego-8, a następnie w ciągu 2 godzin utrzymuje się temperaturę w granicach 70-80°C.
Powstały roztwór ochładza się do temperatury 20°C i dodaje się 106 ml 30% roztworu wodorotlenku sodu, 530 ml etanolu i 249 g jodku etylu. Mieszaninę ogrzewa się do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną, która podczas reakcji stopniowo wzrasta od początkowej temperatury 60°C do 80°C po 18—20 godzinach ogrzewania. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną roztwarza się wodą, a roztwór sączy się z węglem drzewnym i zakwasza stężonym kwasem solnym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w tempeaturze 40°C, otrzymując 121 g produktu o temperaturze topnienia 156-157°C (wydajność 84,5%).
Wytwarzanie Nl/l-cyklopropylometylopiroiidynylo-2-metylo/-6-etylosulfonylochromarlokarbonamidu-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 80,5 g kwasu 6-etylosulfonylochromanokarboksylowego-8,440 ml acetonu i 30 g trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0°C i, utrzymując w temperaturze 0-5°C, wkrapla się do niej 32,5 g chloromrówczanu etylu.
152 404
Mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C i chłodząc wkrapla się do niej 46 g l-cyklopropylometylo-2-aminometylopirolidyny. Całość miesza się w ciągu 1 godziny, pozwalając na wzrost temperatury, po czym oddziela się od cieczy chlorowodorek trójetyloaminy. Oddestylowuje się aceton, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze; pozostałość tę rozpuszcza się w wodzie i w kwasie solnym. Otrzymany roztwór sączy się z węglem i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny.
Powstały olej dekantuje się i ekstrahuje chlorkiem metylenu, po czym roztwór w chlorku metylenu suszy się nad węglanem potasu. Oddestylowuje się chlorek metylenu, przy czym destylację pod koniec prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze, w ilości 115 g (wydajność 95%).
Wytwarzanie chlorowodorku N-/l-cyklopropylometylopiroiidynylo-2-metylo/-6-etylosulfonylochromanokarbonamidu-8.
W 230 ml etanolu rozpuszcza się 130g N-/l-cyklopropylometylopirolidynylo-2-metylo/-6l etylrsulfonylochromanrkarbrnamidu-8, po czym dodaje się roztwór 12 g gazowego chlorowodoru w 20 ml absolutnego etanolu aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni metylowej.
Kryształy, powstałe po zaszczepieniu, oddziela się od cieczy, przemywa absolutnym etanolem i suszy na powietrzu, a następnie w temperaturze 60°C. Otrzymany chlorowodorek w ilości 106 g rozpuszcza się ponownie na gorąco w 212 ml absolutnego etanolu. Wrzący roztwór sączy się z węglem drzewnym. Po ochłodzeniu oddziela się od cieczy powstałe kryształy, przemywa się je absolutnym etanolem i eterem, suszy na powietrzu, a następnie w temperaturze 60°C, otrzymując 96 g produktu o temperaturze topnienia 182-183°C (wydajność 68%).
Przykład VIII. Wytwarzanie Nl/1-cyklopropylometylopirolldynylo-2-metyto/-5-aminOl
6-etylosulfonytochromanokarbonamidu-8.
Wytwarzanie 4-bromosalicylanu metylu.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 4 litrów umieszcza się 460 g 66% kwasu bromowodorowego, 820 ml wody i 209 g 4laminosali-ylanu metylu. Otrzymaną zawiesinę oziębia się do temperatury 0°C i wkrapla do niej roztwór 92 g azotynu sodu w 90 ml wody, utrzymując temperaturę w granicach 0-5°C, po czym mieszaninę miesza się w ciągu jednej godziny.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 6 litrów umieszcza się 498 g 66% kwasu bromowodorowego, 185 ml wody i 125 g bromku miedziawego. Temperatura zawartości kolby wzrasta do 40°C. Następnie do kolby wkrapla się roztwór, otrzymany poprzednio. Temperatura mieszaniny utrzymuje się sama w granicach 45-50°C.
Bromowany ester wydziela się w postaci oleistej warstwy, która zestala się po ochłodzeniu. Otrzymany stały produktu oddziela się od cieczy, przemywa wodą i 10% kwasem solnym, po czym ponownie rozpuszcza się w eterze. Roztwór zawierający eter przemywa się następnie 10% kwasem solnym aż do zaniku jonów Cu2+, przemywa wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po usunięciu eteru, pozostały produkt destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem.
Zbiera się produkt destylujący w temperaturze 142-158°C pod ciśnieniem 18,665*102Pa, którego budowa jest zgodna z oczekiwaniem. Otrzymuje się 236 g krystalicznego produktu o temperaturze topnienia 38°C (wydajność 82%).
Wytwarzanie 2-alliloksy-4-bromobenzoesanu metylu.
W kolbie okrągłodennej umieszcza się 139 g zmielonego węglanu potasu, 470 ml acetonitrylu, 16 g chlorku benzylotrójbutyloamoniowego i 136g bromku allilu, po czym dodaje się małymi porcjami 236 g zmielonego 4-bromosalicylanu metylu. Zawartość kolby, intensywnie mieszając, ogrzewa się w ciągu 5 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, a następnie oddestylowuje się pod nieco zmniejszonym ciśnieniem część acetonitrylu i pozostałość roztwarza się w wodzie. Otrzymuje się osad 2-alliloksy-4-bromobenzoesanu metylu, który oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy na powietrzu, uzyskując 280 g produktu o tempraturze topnienia 62°C.
Wytwarzanie 2-hydroksyl3-allilo-4-bromobenzoesanu metylu.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml umieszcza się 93 g 2-alliloksyl4l bromobenzoesanu metylu i kolbę ogrzewa się łagodnie aż do stopienia jej zawartości, po czym produkt ogrzewa się do wrzenia i przerywa się ogrzewanie, a reakcja przebiega dalej samorzutnie z wydzielaniem ciepła. Operację tę za każdym razem z 93 g produktu powtarza się dwukrotnie.
152 404 13
Produkty z trzech operacji łączy się i destyluje, zbierając frakcję destylującą w temperaturze 105-115°C pod ciśnieniem 13,3-40 Pa i otrzymując 254g produktu (wydajność 91%).
Wytwarzanie 2-acetoksy-3-allilo-4-bromobenzoesanu metylu.
W kolbie okrąglodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 254 g 2-hydroksy-3-allilo-4bromobenzoesanu metylu i 191 g bezwodnika octowego, po czym dodaje się 2 ml kwasu siarkowego i zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 3 godzin na łaźni wodnej, a otrzymany roztwór wylewa się do wody chłodzonej lodem. Powstały krystaliczny produkt oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze pokojowej, a następnie w suszarce z wymuszonym obiegiem powietrza, otrzymując 272 g produktu o temperaturze topnienia 59°C (wydajność 93%).
Wytwarzanie 2-acetoksy-3-/y-bromopropylo/-4-bromobenzoesanu metylu.
W kolbie okrąglodennej o pojemności 3 litrów umieszcza się 282 g 2-acetoksy-3-allilo-4bromobenzoesanu metylu, 850 ml czterochlorku węgla i 7g nadtlenku benzoilu i otrzymany roztwór oziębia się do temperatury -5°C. Następnie przez zawartość kolby przepuszcza się strumień gazowego bromowodoru aż do osiągnięcia przez mieszaninę reakcyjną ciężaru llOg. W ciągu całego okresu absorpcji utrzymuje się temperaturę w granicach -5-0°C. Następnie całość miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze w granicach -5-0°C, po czym pozwala się na wzrost temperatury. Otrzymany roztwór roztwarza się w 3 litrach wody. Dekantuje się fazę organiczną, a warstwę wodną ekstrahuje się czterochlorkiem węgla.
Warstawy organiczne łączy się, przemywa do uzyskania obojętnego odczynu 4% roztworem wodorowęglanu sodu, chłodzonym lodem i suszy nad siarczanem sodu.
Oddestylowuje się czterochlorek węgla, przy czym destylację pod koniec prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze, którą ponownie rozpuszcza się na gorąco w 450 ml izopropanolu. Kryształy, powstałe po ochłodzeniu oddziela się od cieczy, przemywa izopropanolem i suszy w temperaturze 20°C w suszarce z wymuszonym obiegiem powietrza, otrzymując 256 g produktu o temperaturze topnienia 83°C (wydajność 72%).
Wytwarzanie kwasu 5-bromochromanokarboksylowego-8.
W kolbie okrąglodennej o pojemności 4 litrów umieszcza się 326 g 2-acetoksy-3-/ybromopropylo/-4-bromobenzoesanu metylu i 1655 ml 10% roztworu wodorotlenku sodu, po czym zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 1 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór roztwarza się wrzącą wodą i dodaje się stężony kwas solny aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Po ochłodzeniu, wydzielony produkt oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C, otrzymując 210 g produktu o temperaturze topnienia 167°C (wydajność 99%).
Wytwarzanie kwasu 5-bromo-6-chlorosulfonylochromanokart>oksylowego-8.
W kolbie okrąglodennej o pojemności 2 litrów umieszcza się 817 ml kwasu chlorosulfonowego i małymi porcjami dodaje się 210 g kwasu 5-bromochromanokarboksylowego-8. Temperatura wzrasta do 40°C. Po zakończeniu dodawania zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 4 godzin na łaźni wodnej w temperaturze 40°C. Otrzymany roztwór wylewa się na lód, mieszając i utrzymując go w temperaturze 0°C za pomocą zewnętrznego chłodzenia. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa i suszy na powietrzu, otrzymując 255 g produktu (wydajność 88%).
Wytwarzanie kwasu 5-bromo-6-etylosulfonylochromanokarboksylowego-8.
W kolbie okrąglodennej o pojemności 6 litrów umieszcza się 765 ml wody, 136 g bezwodnego siarczynu sodu i 181 g wodorowęglanu sodu. Zawartość kolby ogrzewa się, mieszając, do temperatury 70°C i w temperaturze w granicach 70-80°C dodaje się małymi porcjami 255 g kwasu 5-bromo6-chlorosulfonylochromanokarboksylowego-8. Następnie zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 70-80°C.
Po ochłodzeniu do temperatury 20°C dodaje się 890 ml etanolu, 144 ml 30% roztworu wodorotlenku sodu i 314 g jodku etylu i całość ogrzewa się w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, utrzymując alkaliczne środowisko reakcji za pomocą dodatku wodorotlenku sodu. Podczas reakcji temperatura wrzenia pod chłodnicą zwrotną wzrasta powoli od 60°C do 82°C. Oddestylowuje się część alkoholu, a pozostałość roztwarza się z wodą. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i zakwasza stężonym kwasem solnym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Utworzony osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w suszarce w temperaturze 50°C i przekrystalizowuje z 450 ml absolutnego etanolu, otrzymując 223 g produktu o temperaturze topnienia 177°C (wydajność 89%).
152 404
Wytwarzanie kwasu 5-amino-6-etylosulfonylochromanokarboksylowego-8.
W autoklawie o pojemności 1 litra umieszcza się 118 g kwasu 5-bromo-6-etylosulfonylochromanokarboksylowego-8, 460 ml 34% roztworu amoniaku, 5g sproszkowanej miedzi i 4g chlorku miedziawego, po czym zawartość autoklawu mieszając ogrzewa się w ciągu 10-12 godzin w temperaturze 115-120°C. Po ochłodzeniu otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i zakwasza kwasem octowym do pH 4. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt w ilości 63,5 g zawiesza się w 90 ml wrzącego 2metoksyetanolu. Zawiesinę ochładza się, oddziela od cieczy, przemywa 2-metoksyetanolem i suszy w temperaturze 50°C, otrzymując 58 g produktu o temperaturze topnienia 260°C (wydajność 60%).
W ytwarzanie N-/1 -cyklopropylometylopirolidynylo-2-metylo/-5-amino-6-etylosulfonylochromanokarbonamidu-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml umieszcza się 44 g kwasu 5-amino-6-etylosulfonylochromanokarboksylowego-8, 170 ml chloroformu i 15,5 g trójetyloaminy, po czym zawartość kolby oziębia się do temperatury 5°C i wkrapla do niej w temperaturze 5-10°C 17 g chloromrówczanu etylu. Całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 10°C, po czym w temperaturze 10-15°C wkrapla się 26g l-cyklopropylometylo-2-aminometylopirolidyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 10°C, po czym pozwala się na wzrost temperatury. Oddestylowuje się chloroform, a pozostałość roztwarza się wodą i kwasem octowym w ilości wystarczającej do uzyskania pH 4. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Otrzymane 60 g produktu oddziela się do cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C, a następnie ponownie rozpuszcza na gorąco w 116 ml absolutnego etanolu. Wrzący roztwór sączy się z węglem drzewnym, a ponieważ krystalizacja jest bardzo szybka, otrzymana zasada krystalizuje na sączku. Po zatężeniu roztworów alkoholowych, całą ilość produktu roztwarza się w zakwaszonej wodzie. Roztwór sączy się i alkalizuje dodatkiem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Otrzymany produkt oddziela się od cieczy, przemywa wodą, suszy w temperaturze 50°C i przekrystalizowuje ze 112 ml metanolu, uzyskując 46 g produktu o temperaturze topnienia 151- 152°C (wydajność 71%).
Przykład IX. Wytwarzanie chlorowodorku N-/l-cyklopropylometylopiroiidynylo-2metylo/^-etylosulfonylo^-metylo^a-dihydrobenzofuranokarbonamidu^.
Wytwarzanie kwasu 5-etylosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 4 litrów umieszcza się 147g siarczanu sodu, 196 g wodorowęglanu sodu i 870 ml wody. Zawartość kolby ogrzewa się do temperatury 80°C i dodaje małymi porcjami 215 g kwasu 5-chlorosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7, utrzymując w czasie dodawania temperaturę 70-80°C. Następnie zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 2 godzin w temperaturze 80°C aż do ustania wydzielania się gazu, po czym ochładza do temperatury 20°C i dodaje 800 ml etanolu, 240 ml 30% roztworu wodorotlenku sodu i 364g jodku etylu. Mieszaninę ogrzewa się w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, uzupełniając straty jodku etylu. Po 54,5 godzinach dodaje się 86 g jodku etylu i temperatura mieszaniny wzrasta z 60°C do 82°C.
Po oddestylowaniu części alkoholu, pozostałość roztwarza się w 1,6 litra wody. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i zakwasza stężonym kwasem solnym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą, suszy w temperaturze 50°C i ponownie rozpuszcza w 900 ml wody i wodorowęglanu sodu. Roztwór sączy się z węglem drzewnym i zakwasza stężonym kwasem solnym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C, otrzymuje 172 g produktu o temperaturze topnienia 191°C (wydajność 82%).
Wytwarzanie Nl/l-cykropropyrometyropirolidynylo-2-metylo--5-etyrosulfonylo-2-metylOl 2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidul7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 81 g kwasu 5-etylosulfonylo-2metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego, 300 ml chloroformu i 30 g trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0°C i wkrapla do niej 32 g chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę podczas dodawania w granicach 0-5°C. Całość miesza się w ciągu 2 godzin po czym, w temperaturze 5-10°C, wkrapla się 46,5 g l-cyklopropylometylo-2-aminometylo152 404 pirolidyny. Pozwala się na wzrost temperatury roztworu, po czym roztwarza się go w 1600 ml wody i zakwasza kwasem octowym do pH 4. Oddestylowuje się chloroform, a pozostały wodny roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej dekantuje się i ekstrahuje eterem. Otrzymany roztwór suszy się nad węglanem potasu i oddestylowuje się z niego eter, po czym destylację pod koniec prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania 104 g pozostałości o stałym ciężarze (wydajność 85%).
Wytwarzanie chlorowodorku N-/l-cyklopropylometylopiroiidynylo-2-metylo/-5-etylosulfonylo-2-metylo-2,3- dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
Związek w postaci wolnej zasady otrzymany, jak opisano wyżej, w ilości 104 g rozpuszcza się w 370 ml octanu etylu, po czym dodaje się roztwór 9,5 g gazowego chlorowodoru w 70 ml octanu etylu. Wytrącony chlorowodorek oddziela się od cieczy, przemywa 50 ml octanu etylu, a następnie eterem i suszy na powietrzu, a potem w temperaturze 40°C. Otrzymane 104 g chlorowodorku rozpuszcza się w 520 ml wody, po czym roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej dekantuje się i ekstrahuje eterem. Otrzymany roztwór suszy się nad węglanem potasu i oddestylowuje się eter, po czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze. Otrzymany związek w postaci zasady, w ilości 91 g, rozpuszcza się w 320 ml octanu etylu, po czym dodaje się roztwór 8 g chlorowodoru w 50 ml octanu etylu. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa octanem etylu, eterem i suszy na powietrzu, a następnie w temperaturze 40°C, otrzymując 96 g uwodnionego produktu (zawierającego pół mola wody) o temperaturze topnienia 137-138°C (wydajność 83%).
Przykład X. Wytwarzanie fumaranu N-/l-etylopirolidynylOl2lmetylo/chrrmanrl karbonamidu-8.
Wytwarzanie Nl/l-et.ylopirolidynylol2-meΐylo/--hromanokarbonamidu-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 46 g kwasu chrrmanokarboksyl lowego-8, 188 ml chloroformu i 26 g trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0°C i dodaje się małymi porcjami 29 g chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę w granicach 0-5°C. Zawartość kolby miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 5°C i wkrapla się 36 g lletylo-2laminretylopirrlidyny, utrzymując podczas wkraplania temperaturę w granicach 5-10°C. Następnie zawartość kolby miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 10°C, po czym pozwala się na wzrost temperatury. Oddestylowuje się chloroform pod nieco zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza się w wodzie i dodaje kwas octowy aż do osiągnięcia pH 4. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym, a następnie alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej dekantuje się i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Otrzymany roztwór przemywa się wodą, suszy nad węglanem potasu i oddestylowuje się chlorek metylenu, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania 76,5 g produktu o stałym ciężarze.
Wytwarzanie fumaranu N-/l-etylopirolidynylo-2lmetylo/chromanokarbonamidUl8.
W 200 ml izopropanolu i 30 g kwasu fumarowego rozpuszcza się na gorąco 76 g związku w postaci zasady, wytworzonego jak opisano wyżej. Kryształy fumaranu powstałe po zaszczepieniu i ochłodzeniu oddziela się od cieczy, przemywa izopropanolem i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 74 g fumaranu, który rozpuszcza się na gorąco w 148 g absolutnego etanolu. Wrzący roztwór sączy się z węglem drzewnym i ochładza. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa etanolem, suszy w temperaturze 40°C i przekrystalizowuje ze 124 ml izopropanolu. Otrzymuje się 56 g fumaranu, który rozpuszcza się w 600 ml wody. Roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej dekantuje się i ekstrahuje eterem. Roztwór suszy się nad węglanem potasu i oddestylowuje się eter, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania 38 g pozostałości o stałym ciężarze, którą rozpuszcza się w 103 ml absolutnego etanolu i 15 g kwasu fumarowego. Kryształy powstałe po ochłodzeniu roztworu oddziela się od cieczy, przemywa etanolem i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 53 g fumaranu, który przekrystalizowuje się ze 100 ml absolutnego etanolu. Po ochłodzeniu, oddzielę16
152 404 niu od cieczy i przemyciu produkt suszy się pod normalnym ciśnieniem, a następnie w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 44 g produktu o temperaturze topnienia 122-123°C (wydajność 42%).
Przykład XI. Wytwarzanie N-/1 -cykloheksenylometylopirolidynylo-2-metylo/-6-etylosulfonylochromanokarbonamidu-8.
Postępując, jak w przykładzie VII i stosując kwas 6-etylosulfonylochromanokarboksylowy-8 i l-cykloheksenylometylo-2-aminometylopirolidynę otrzymuje się N-(l-cykloheksenylometylo-2aminometylopirolidynę otrzymuje się N-(l-cykloheksenylometylopirolidynylo-2-metylo)-6-etylosulfonylochromanokarbamid-8 o t.t. 91°C.
Przykład XII. Wytwarzanie N-/l-etylopiroHdynylo-2-metylo/-5-cyklopropylometylosulfonylo-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 68 g kwasu --cy^lopropylom-00 ml chloroformu i 23 g erójeeyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury -°C i dodaje sylrw-go-7, się małymi porcjami 2- g chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę zawartości kolby w granicach 0--°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 1,- godziny, po czym w temperaturze --10°C wkrapla się roztwór 32 g l-eeylo-2-amino-meeylopirolidyny w 100 ml chloroformu. Następnie pozwala się na wzrost temperatury i mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Oddestylowuje się chloroform pod nieco zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza się w wodzie z taką ilością kwasu octowego, aby doprowadzić pH mieszaniny do wartości 4. Roztwór sączy się z węglem drzewnym, a następnie alkalizuje 20% roztworem amoniaku, aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej dekantuje się i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu suszy się nad węglanem potasu i odd-seylrwuj- się chlorek metylenu, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze, którą roztwarza się w wodzie, a otrzymany stały produkt przemywa się wodą i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymany związek w postaci wolnej zasady, w ilości 73 g, prz-krystalizowuje się ze 146 ml izopropanolu, a następnie 142 ml absolutnego etanolu, otrzymując -- g produktu o temperaturze topnienia 111-112°C (wydajność -9%).
Przykład XIII. Wytwarzanie fumaranu N-/l-cykloheksenylomettlopirolidynylr-2m-tylo/-ó--hloir-hirmanrkaibrnamidu-8.
Wytwarzanie chlorku ó-chlorochromanokarbonylu^.
W kolbie rkrągłod-nnej o pojemności 1 litra umieszcza się 246 g chlorku tionylu i -- g kwasu 6-chlorr-hromanrkarb-)ksylrw-gr-8, po czym kolbę ogrzewa się na łaźni wodnej o temperaturze 40--0°C, aż do rozpuszczenia się jej zawartości, po czym zawartość kolby nieco się ochładza, dodaje się dalsze -- g kwasu 6-chlo rochromanokarbDksylowego-8 i kolbę ponownie ogrzewa się aż do rozpuszczenia się jej zawartości. Następnie zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 1 godziny na łaźni wodnej i rdd-seylrwuj- się pod zmniejszonym ciśnieniem nadmiar chlorku tionylu. Otrzymuje się 109g chlorku kwasowego (wydajność 91%).
Wytwarzanie N-/l-cyklrheks-nylom-tylopirolidynylo-2-metylo/-ó--hlorochromanokarbrnamidu-8.
W kolbie rkrągłrdenn-j o pojemności 2 litrów umieszcza się 101 g l-cykloh-ksenylometylol2l aminrm-eylrpirrlidyny i 200 ml ketonu metylowoetylowego. Zawartość kolby oziębia się do temperatury -°C i wkrapla się roztwór 109 g chlorku 6-chlorochromanokarbonylUl8 w -00 ml ketonu m-eylrwoeeylow-go, utrzymując podczas wkraplania temperaturę w granicach 0--°C. Mieszaninę pozostawia się do odstania w ciągu 1 godziny w temperaturze -°C i w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Otrzymany produkt oddziela się od cieczy, przemywa ketonem metylow—tylowym i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymane 19- g produktu rozpuszcza się na gorąco w 2 litrach wody, roztwór sączy się z węglem drzewnym, a następnie alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftal-iny. Powstały olej ekstrahuje się eterem, suszy się fazę eterową nad węglanem potasu i oddestylowuje się eter, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania 177 g pozostałości o stałym ciężarze (wydajność 97%).
Wytwarzanie fumaranu N-/l-cykloheksenylometylopirolidynylo-2-metylo/-6-chlorochromanokarbonamidu-8.
152 404
W 450 ml absolutnego etanolu i 59 g kwasu fumarowego rozpuszcza się 197 g N-/1cykloheksenylometylopirolidynylo-2-metylo/-6-chlorochromanokarbonamidu-8. Kryształy, powstałe po ochłodzeniu roztworu oddziela się od cieczy, przemywa etanolem i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 218 g fumaranu, który przekrystalizowuje się z 650 ml 95% etanolu. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa i suszy w temperaturze 40°C, otrzymując 196 g produktu o temperaturze topnienia 166-167°C (wydajność 77%).
Przykład XIV. Wytwarzanie N-/l-cykloheksenylometylopirolidynylo-2-metylo/-5-chloro2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
Wytwarzanie kwasu 5-chloro-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 34 g kwasu 2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7 i 204 ml kwasu octowego, po czym, chłodząc zawartość kolby na łaźni wypełnionej lodem z solą, przepuszcza się przez powstałą zawiesinę strumień chloru. Po 2-3 godzinach zawiesina staje się ciekła. Absorpcji ulega 40 g chloru. Usuwa się nadmiar chloru przez odsysanie pod zmniejszonym ciśnieniem przez rurkę wychwytującą, wypełnioną wodorotlenkiem sodu. Usuwa się większość kwasu octowego pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza się w wodzie z lodem. Otrzymany kwas oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C w suszarce z wymuszonym obiegiem powietrza. Otrzymuje się 28,5 g produktu, który roztwarza się w 30 ml eteru. Powstały produkt oddziela się od cieczy, przemywa i suszy na powietrzu, a następnie w temperaturze 40°C, uzyskując 20 g tytułowego kwasu o temperaturze topnienia 226°C (wydajność 48%).
Wytwarzanie N-/l-cykloheksenylomttylopirolidynylo-2-metylo/-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 32 g kwasu 5-chloro-2,3dihydrobenzofuranokarboksylowego^, 130 ml chloroformu i 16 g trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0-5°C, wkrapla się do niej 17,5 g chloromrówczanu etylu i całość miesza się w ciągu 1,5 godziny. Następnie wkrapla się roztwór 34 g llcyklohekstnylometylol2l aminometylopirolidyny w 68 ml chloroformu, utrzymując temperaturę mieszaniny w granicach
5-10°C i całość miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze 5°C i w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej.
Oddestylowuje się chloroform pod nieco zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza się w wodzie z kwasem octowym w ilości wystarczającej do uzyskania pH 4. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 30% roztworem wodorotlenku sodu aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Oddziela się od cieczy powstały osad, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C w suszarce z wymuszonym obiegiem powietrza. Otrzymuje się 60 g związku w postaci zasady, którą przekrystalizowuje się ze 150 ml 90% etanolu, otrzymując 39 g tytułowego produktu o temperaturze topnienia 104°C (wydajność 65%).
Przykład XV. Wytwarzanie obojętnego etanodwusulfonianu Nl/l-cykloheksenylomttylol pirΌlidynylOl2-metylo/l5lChlorOl2lmttylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidUl7.
Wytwarzanie Nl/l-cyklohektenylomelylopirolίdynylo-2lmetylo/-5-chloro-2-mttylo-2,3l dibydrobenzofuranokarbonamidu^.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 51 g kwasu 5l-hlorol2lmetylol2,3l dihydrobenzofuranokarboksylowego^, 240 ml chloroformu i 24,5 g trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0°C i wkrapla się do niej 26 g chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę mieszaniny w granicach 0-5°C. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin, po czym w temperaturze 5-10°C wkrapla się do niej 46,5 g llcyklohekstnylomttylo-2laminometylol pirolidyny. Całość miesza się w ciągu 30 minut, pozwalając na wzrost temperatury. Powstały roztwór roztwarza się w wodzie i nastawia wartość pH 4 dodając kwas octowy. Oddestylowuje się chloroform pod zmniejszonym ciśnieniem, a otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej ekstrahuje się eterem, roztwór eterowy suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje się eter, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania pozostałości o stałym ciężarze. Uzyskany związek w postaci zasady, w ilości 83 g, rozpuszcza się w 332 ml absolutnego etanolu. Dodaje się 24,8 g kwasu fumarowego i mieszaninę
152 404 ogrzewa się aż do rozpuszczenia jej składników. Kryształy, powstałe po ochłodzeniu, oddziela się od cieczy, przemywa absolutnym etanolem i suszy w temperaturze 50°C.
Otrzymany fumaran w ilości 85 g przekrystalizowuje się z 500 g wody. Osad, powstały po ochłodzeniu oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy, a następnie ponownie rozpuszcza się w 2 litrach wody. Otrzymany roztwór alkalizuje się 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej ekstrahuje się eterem, roztwór eterowy suszy się nad siarczanem sodu i oddestylowuje się eter, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania 5% oleistego produktu o stałym ciężarze (wydajność 60%).
Wytwarzanie obojętnego etanodwusulfonianu N-/l-cykloheksenylometylopirolidynylo-2met.ylo/-5-chloro-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
W 250 ml absolutnego etanolu rozpuszcza się 56 g związku w postaci zasady, otrzymanego jak opisano wyżej, i dodaje się 33 g kwasu etanodwusulfonowego, zawierającego 18% wody. Mieszaninę ogrzewa się aż do rozpuszczenia się składników. Po ochłodzeniu, wydzielone kryształy oddziela się od cieczy, przemywa etanolem i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymane 57 g produktu rozpuszcza się na zimno w 570 ml wody i roztwór zatęża się na łaźni wodnej. Kryształy, powstałe po ochłodzeniu suszy się w suszarce. Po rozdrobnieniu produkt pozostawia się wystawiony na działanie powietrza do czasu, aż jego ciężar pozostaje stały. Produkt zawiera 2 mole wody. Otrzymuje się 53 g uwodnionego produktu o temperaturze topnienia 85-90°C (wydajność 71%).
Przykład XVI. Wytwarzanie chlorowodorku Nl/l-cyklopropylometylopirolidynylo-2l metylo/-5laminOl6lmetylo-sulfamoiiochromanokarbonamidu-8.
Wytwarzanie kwasu 5-bromo-6-chlorosulfonylo-5-chromanokarboksylowego-8.
Kwas ten wytwarza się postępując, jak w przykładzie VIII.
Wytwarzanie kwasu 5-bromOl6-metylosulfamoilochromanokarboksylowego-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 70 g metyloaminy w postaci 40% wodnego roztworu i 70 ml wody. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0°C i w 16 porcjach dodaje się 160g kwasu 5-bromo-6-chlorosulfonylochromanokarboksylowego, przy czym po dodaniu każdej porcji kwasu dodaje się 18 ml roztworu 90 ml 30% roztworu wodorotlenku sodu w 90 ml wody. Podczas dodawania, a potem w ciągu 1 godziny utrzymuje się temperaturę mieszaniny w granicach 0-5°C. Następnie pozwala się na wzrost temperatury. Otrzymany roztwór roztwarza się w 1 litrze wody, sączy z węglem drzewnym i zakwasza stężonym kwasem solnym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C w suszarce z wymuszonym obiegiem powietrza, otrzymując 142 g produktu o temperaturze topnienia 234°C (wydajność 90%).
Wytwarzanie kwasu 5-aminOl6-metylosulfamoilochromanokarboksylowegOl8.
W autoklawie o pojemności 1 litra umieszcza się 75 g kwasu 5-bromOl6lmetylosulfamoilOl chromanokarboksylowego-8, 284 ml 34% roztworu amoniaku, 3g miedzi i 3g chlorku miedziawego. Zawartość autoklawu ogrzewa się w ciągu 15 godzin w temperaturze 120°C.
W takich samych warunkach prowadzi się drugą próbę i oba roztwory rozcieńczone 400 ml wody, łączy się. Roztwór sączy się z węglem drzewnym i zakwasza stężonym kwasem solnym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 103 g kwasu, który ponownie rozpuszcza się w 500 ml wody i 40 ml 30% roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i zakwasza stężonym kwasem solnym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w suszarce z wymuszonym obiegiem powietrza. Otrzymuje się 97 g produktu o temperaturze topnienia 250°C, który przekrystalizowuje się z 270 ml dwumetyloformamidu, zawierającego 35% wody, uzyskując 67 g produktu (wydajność 55%).
Wytwarzanie Nl/l-cyklopIΌpylometylopiroiidynylo-2-metylo/-5-ammo-6-metylosulfamoilOl chromanokarbonamidu-8.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 71 g kwasu 5-amino-6-metylosulfamoilochromanokarboksylowego-8, 152 ml dwumetyloformamidu i 25 g trójetyloaminy. Zawartość kolby oziębia się do temperatury 0°C, po czym wkrapla się 27 g chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę w granicach 0-5°C. Mieszaninę utrzymuje się w tej temperaturze w ciągu
152 404 minut, a następnie wkrapla się 28,5 g l-cyklopropylometylo-2-aminometylopirolidyny. Pozwala się na wzrost temperatury mieszaniny i miesza się ją w ciągu 2 godzin. Otrzymany roztwór roztwarza się w wodzie i nastawia jego pH na wartość 4 dodatkiem kwasu octowego, sączy z węglem aktywnym i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej ekstrahuje się chlorkiem metylenu i roztwór w chlorku metylenu suszy się nad węglanem potasu. Oddestylowuje się chlorek metylenu, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania 74 g produktu o stałym ciężarze (wydajność 70%).
Wytwarzanie chlorowodorku N-/l-cyklopropylometylopirolidynylo-2-metylo/-5-amino-6metylosulfamoilochromanokarbonamidu-8.
W temperaturze 40°C w 210 ml metanolu rozpuszcza się 105 g związku wytworzonego, jak opisano wyżej w postaci zasady i dodaje się roztwór 9g gazowego chlorowodorku w 20 ml metanolu. Mieszaninę pozostawia się do odstania w ciągu nocy, po czym powstałe kryształy oddziela się w temperaturze 5°C od cieczy, przemywa metanolem i suszy w temperaturze 50°C w suszarce z wymuszonym obiegiem powietrza. Otrzymuje się 42 g chlorowodorku. Roztwory metanolowe odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem do sucha, a pozostałość rozpuszcza w 160 ml izopropanolu. Po odstaniu w ciągu nocy powstałe kryształy oddziela się w temperaturze 5°C od cieczy, przemywa izopropanolem i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 15 g produktu, który przekrystalizowuje się z 75 ml metanolu, gromadząc 4g chlorowodorku. Alkoholowe roztwory odparowuje się do sucha i pozostałość roztwarza w 95% etanolem i pozwala na krystalizację w ciągu nocy, gromadząc 6 g chlorowodorku. Otrzymane łącznie 52 g chlorowodorku rozpuszcza się na gorąco w 104 ml 85% etanolu. Roztwór pozostawia się do odstania w ciągu nocy w temperaturze 0-5°C, powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa 85% etanolem, następnie absolutnym etanolem i suszy w temperaturze 60°C. Otrzymuje się 36 g chlorowodorku.
Po odparowaniu do sucha alkoholowych roztworów i roztworzeniu pozostałości w absolutnym etanolu, gromadzi się 7 g chlorowodorku. Łącznie otrzymuje się 43 g produktu o temperaturze topnienia 248-249°C (wydajność 38%).
Przykład XVII. Wytwarzanie N-/dwuetyloaminoetylo/-4-amino-5-chloro-2-metylo-2,3dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
Wytwarzanie 2-alliloksy-4-acetaminobenzoesanu metylu.
W kolbie okrąglodennej o pojemności 2 litrów umieszcza się 138 g węglanu potasu, 16,5 g chlorku benzylotrójbutyloamoniowego i 133 g bromku allilu, a następnie dodaje się małymi porcjami 209 g rozdrobnionego 2-hydroksy-4-acetaminobenzoesanu metylu. Zawartość kolby ogrzewa się w ciągu 11 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym oddestylowuje się część acetonitrylu, a pozostałość roztwarza się w wodzie. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w suszarce w temperaturze 50°C, otrzymując 240,5 g produktu o temperaturze topnienia 121°C (wydajność 96,5%).
Wytwarzanie 2-hydroksy-3-allilo-4-acetaminobenzoesanu metylu.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 500 ml umieszcza się 84 g 2-alliloksy-4-acetaminobenzoesanu metylu i 84 g N-metylopirolidonu. Zawartość kolby ogrzewa się szybko do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną i ogrzewa w tej temperaturze w ciągu 30 minut, po czym powstały roztwór nieco się ochładza i wylewa do wody, Następuje natychmiastowa krystalizacja. Postępowanie to powtarza się z tą samą ilością 2-alliloksy-4-acetaminobenzoesanu metylu i Nmetylopirolidonem, produkty z obu prób łączy się, oddziela od cieczy powstały stały produkt, przemywa go wodą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 158 g produktu, który ponownie rozpuszcza się w 450 ml wrzącego 2-metoksyetanolu. Produkt otrzymany po ochłodzeniu oddziela się od cieczy, przemywa 2-metoksyetanoiem i suszy w temperaturze 50°C, uzyskując 118 g produktu (wydajność 70%).
Wytwarzanie 2-hydiOksy-3-/y-bromopropylo/-4-acetaminobenzoesanu metylu.
W kolbie okrągłodennej wyposażonej w uszczelnione mieszadło, termometr i rurkę do regulacji ciśnienia, wypełnioną rtęcią, zapewniającą utrzymywanie w kolbie ciśnienia około 26,66· 102 Pa umieszcza się 2277 g 66% kwasu bromowodorowego i 308 g 2-hydroksy-3-allilo-4-acetaminobenzoesanu metylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 4 godzin i pozostawia do odstania w ciągu nocy,
152 404 po czym dodaje się 5 litrów wody. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C, otrzymując 302 g produktu o temperaturze topnienia 159°C (wydajność 74%).
Wytwarzanie 2-hydroksy-3-/y-bromopropylo/-4-acetamino-5-chlorobenzoesanu metylu.
W kolbie okrągłodennej o pojemności - litrów umieszcza się 250 g 2-hydroksy-3-/ybromopropylo/-4-acetamino-benzoesanu metylu i 1250 ml kwasu octowego, po czym chłodząc zawartość kolby tak, aby utrzymać temperaturę w granicach 20-25°C, przepuszcza się przez nią powoli strumień chloru. Reakcja zostaje zakończona po 3 godzinach, po zaabsorbowaniu 74 g chloru. Następnie mieszaninę reakcyjną roztwarza się w 9 litrach wody, a otrzymany produkt oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 265 g produktu o temperaturze topnienia 175°C (wydajność 96%).
Wytwarzanie kwasu 4-amino-5-chloro-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 4 litrów umieszcza się 1450 ml 10% wodorotlenku sodu i 265 g 2-hydroksy-3-/y-bromopropylo/-4-acetamino-5-chlorobenzoesanu metylu. Kolbę ogrzewa się aż do całkowitego rozpuszczenia się jej zawartości, którą następnie ogrzewa się w ciągu 3 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór roztwarza się w 1450 ml wody, sączy z węglem drzewnym i zakwasza stężonym kwasem solnym aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia czerwieni Kongo. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 139 g produktu, który przekrystalizowuje się z 278 g izopropanolu. Otrzymuje się 97 g produktu, który rozpuszcza się w 1 litrze wody i 160 ml 30% wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i pozostawia do odstania w ciągu kilku godzin, po dodaniu 5 g wodorosiarczynu sodu. Następnie roztwór zakwasza się 140 ml stężonego kwasu solnego, oddziela od cieczy powstały osad, przemywa go wodą i suszy w temperaturze 50°C. Otrzymuje się 90 g produktu o temperaturze topnienia 178°C (wydajność 54,5%).
Wytwarzanie N-/dwuetyloaminoetylo/-4-amino-5-chloro-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 56 g kwasu 4-amino-5-chloro-2metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7, 200 ml chloroformu i 25 g trójetyloaminy. Mieszaninę oziębia się do temperatury 5°C i wkrapla się 27 g chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę w granicach 5-10°C. Następnie mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 10°C, po czym wkrapla się w temperaturze 10-15°C 30 g dwuetyloaminoetyloaminy. Kontynuuje się mieszanie w temperaturze 10°C, a następnie pozwala się na wzrost temperatury. Oddestylowuje się chloroform pod nieco zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość roztwarza się w zakwaszonej wodzie. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje dodatkiem 20% roztworu amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Otrzymany produkt oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy na powietrzu. Otrzymany produkt w postaci zasady w ilości 68 g rozpuszcza się na gorąco w 180 ml iozopropanolu i 24 g kwasu fumarowego. Wytrącony fumaran, powstały po ochłodzeniu, oddziela się od cieczy, przemywa izopropanolem i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 76 g produktu, który przekrystalizowuje się ze 152 ml absolutnego etanolu.
g otrzymanego fumaranu rozpuszcza się w 600 ml wody. Dodaje się 2 g pirosiarczynu sodowego, po czym roztwór sączy się z węglem drzewnym i dodaje się 20% roztwór amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy. Otrzymany produkt w postaci zasady, w ilości 43 g, traktuje się 120 ml absolutnego etanolu 15,5 g kwasu fumarowego. Utworzone 49,5 g fumaranu rozpuszcza się w 520 ml wody. Roztwór sączy się i alkalizuje dodatkiem 20% roztworu amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały osad oddziela się od cieczy, przemywa wodą i suszy w temperaturze 40°C, otrzymując 34 g produktu w postaci zasady o temperaturze topnienia 88-89°C (wydajność 42%).
Przykład XVIII. Wytwarzanie cytrynianu N-metylo-N-/dwuetyloaminoetylo/-4-amino-5chloro-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
W kolbie okrągłodennej o pojemności 1 litra umieszcza się 86,5 g kwasu 4-amino-5-chloro-2metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego-7, 350 ml chloroformu i 38,5 g trójetyloaminy. Mieszaninę oziębia się do temperatury 0°C i wkrapla się do niej 41,5 g chloromrówczanu etylu, utrzymując podczas wkraplania temperaturę mieszaniny poniżej 5°C. Mieszaninę miesza się w
152 404 ciągu 30 minut w temperaturze w granicach 0-5°C, po czym w temperaturze 5-10°C wkrapla się do niej 52 g N-metylo-N'-dwuetyloaminoetyloaminy. Całość miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 10°C, po czym pozwala się na wzrost temperatury. Oddestylowuje się chloroform pod nieco zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość roztwarza się w wodzie zakwaszonej kwasem octowym w takiej ilości, aby pH roztworu wynosiło 4. Otrzymany roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje dodatkiem 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Dekantuje się powstały olej i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Roztwór w chlorku metylenu suszy się nad węglanem potasu i oddestylowuje się chlorek metylenu, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania 111 g pozostałości o stałym ciężarze, stanowiącej produkt zawierający 77% benzamidu i 23% N-metylo-N-karboetoksyN'-dwuetyloaminoetyloaminy. 93 g otrzymanego produktu rozpuszcza się na gorąco w 300 ml acetonitrylu i 69 g dwuwodnego kwasu etanodwusulfonowego.
Następnie oddestylowuje się niewielką ilość acetonitrylu tak, aby usunąć z nim jak najwięcej wody. Stały produkt, powstały po ochłodzeniu, oddziela się od cieczy, przemywa acetonitrylem i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymuje się 116 g etanodwusulfonianu, który rozpuszcza się w wodzie. Roztwór sączy się z węglem drzewnym i alkalizuje 20% roztworem amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej dekantuje się i ekstrahuje eterem, po czym roztwór eterowy suszy się nad węglanem potasu i oddestylowuje się eter, przy czym pod koniec destylację prowadzi się pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania 62 g produktu o stałym ciężarze, w postaci zasady, którą rozpuszcza się na gorąco w 210 ml acetonitrylu i 42 g dwuwodnego kwasu etanodwusulfonowego. Część acetonitrylu oddestylowuje się pod nieco zmniejszonym ciśnieniem. Kryształy, powstałe po ochłodzeniu oddziela się od cieczy, przemywa acetonitrylem i suszy w temperaturze 40°C, otrzymując 86 g etanodwusulfonianu, który rozpuszcza się w 800 ml wody. Otrzymany roztwór alkalizuje się dodatkiem 20% roztworu amoniaku aż do zaobserwowania zmiany zabarwienia fenoloftaleiny. Powstały olej ekstrahuje się eterem i roztwór eterowy suszy się nad węglanem potasu. Oddestylowuje się eter, pod koniec prowadząc destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, aż do uzyskania 51,5 g produktu o stałym ciężarze (wydajność 49%).
Wytwarzanie cytrynianu-N-metylo-N-/dwuetyloaminoetylo/-4-amino-5-chloro-2-metylo-2,3— dihydrobenzofuranokarbonamidu-7.
W 160 ml etanolu i 29 g kwasu cytrynowego rozpuszcza się na gorąco 51,5 g N-metylo-N/dw’uetyloaminoetylo/-4-amino-5-chloro-2-metylo-2,3-dihydrobenzofuranokarbonamidu-7 i otrzymany roztwór ochładza się. Powstałe kryształy oddziela się od cieczy, przemywa absolutnym etanolem i suszy w temperaturze 40°C. Otrzymane 75 g cytrynianu rozpuszcza się na gorąco w 150 ml absolutnego etanolu. Osad, powstały po ochłodzeniu, zawiesza się na zimno w 150 ml absolutnego etanolu i pozostawia do odstania w ciągu nocy, po czym osad oddziela się od cieczy, przemywa etanolem i suszy w temperaturze 40°C, otrzymując 67 g produktu o temperaturze topnienia 119-120°C (wydajność 83%).
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dihydrobenzofuranokarbonamidu i chromanokarbonamidu o ogólnym wzorze 1, w którym R i R' oznaczają niezależnie atom wodoru lub grupę metylową, n oznacza 1 lub 2, m oznacza 1 lub 2, Z oznacza grupę dwuetyloaminową lub grupę o ogólnym wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę etylową, allilową, cyklopropylometylową lub cykloheksenylometylową, X oznacza atom wodoru lub grupę aminową, a Y oznacza atom wodoru lub chloru, albo grupę cyklopropylometylosulfonylową, metylosulfamoilową lub etylosulfonylową, przy czym gdy Y oznacza atom wodoru lub chloru, a n oznacza 1, to wówczas Z ma znaczenie inne niż grupa o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę etylową, zaś gdy Y oznacza grupę metylosulfamoilową lub etylosulfonylową, to wówczas Z ma znaczenie inne niż grupa dwuetyloaminowa lub grupa o wzorze 2, w którym Ri oznacza grupę etylową lub allilową, a także farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych tych związków z kwasami i/lub ich izomerów opty22152 404 cznych, znamienny tym, że kwas o ogólnym wzorze 3, w którym R, X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, lub jego reaktywną pochodną, taką jak halogenek kwasowy, poddaje się reakcji z aminą o ogólnym wzorze 4, w którym m, R' i Z mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w jego farmakologicznie dopuszczalną sól i/lub rozdziela się powstały związek na izomery optyczne.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności rozpuszczalnika, takiego jak aceton, keton metylowoetylowy, chloroform lub dwumetyloformamid i ewentualnie w obecności chloromrówczanu etylu.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze od 5°C do temperatury pokojowej.Wzór 3H^-(CH2)m-ZR'Wzór —Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 3000 zł
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8601279A FR2593504B1 (fr) | 1986-01-30 | 1986-01-30 | Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL263885A1 PL263885A1 (en) | 1988-09-15 |
| PL152404B1 true PL152404B1 (en) | 1990-12-31 |
Family
ID=9331629
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987263885A PL152404B1 (en) | 1986-01-30 | 1987-01-30 | Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics |
| PL1987272298A PL152491B1 (en) | 1986-01-30 | 1987-01-30 | Method of obtaining novel derivatives of dihydrobenzofuranocarbonamide and chromanocarbonamide |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1987272298A PL152491B1 (en) | 1986-01-30 | 1987-01-30 | Method of obtaining novel derivatives of dihydrobenzofuranocarbonamide and chromanocarbonamide |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5006570A (pl) |
| EP (1) | EP0231139B1 (pl) |
| JP (1) | JPS62277376A (pl) |
| KR (1) | KR870007160A (pl) |
| CN (2) | CN1016420B (pl) |
| AT (1) | ATE70063T1 (pl) |
| AU (1) | AU593605B2 (pl) |
| BE (1) | BE1000164A5 (pl) |
| BG (1) | BG46600A3 (pl) |
| CA (1) | CA1300161C (pl) |
| CH (1) | CH670827A5 (pl) |
| CS (2) | CS264288B2 (pl) |
| DD (1) | DD260065A5 (pl) |
| DE (2) | DE3702005A1 (pl) |
| DK (1) | DK46987A (pl) |
| ES (2) | ES2038679T3 (pl) |
| FI (1) | FI870347A (pl) |
| FR (1) | FR2593504B1 (pl) |
| GB (1) | GB2187188B (pl) |
| GR (2) | GR870134B (pl) |
| HU (1) | HU206107B (pl) |
| IE (1) | IE870128L (pl) |
| IL (1) | IL81299A (pl) |
| IN (2) | IN164389B (pl) |
| IS (1) | IS1446B6 (pl) |
| IT (1) | IT1205729B (pl) |
| LU (1) | LU86747A1 (pl) |
| MA (1) | MA20861A1 (pl) |
| NO (1) | NO168582C (pl) |
| NZ (1) | NZ219068A (pl) |
| OA (1) | OA08472A (pl) |
| PH (1) | PH23392A (pl) |
| PL (2) | PL152404B1 (pl) |
| PT (1) | PT84224B (pl) |
| SU (2) | SU1609451A3 (pl) |
| TN (1) | TNSN87012A1 (pl) |
| YU (1) | YU46185B (pl) |
| ZA (1) | ZA87552B (pl) |
| ZM (1) | ZM987A1 (pl) |
| ZW (1) | ZW1387A1 (pl) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2611713B1 (fr) * | 1987-02-27 | 1990-11-30 | Adir | Nouveaux derives de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2611715B1 (fr) * | 1987-02-27 | 1989-05-12 | Adir | Nouveaux acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5374637A (en) * | 1989-03-22 | 1994-12-20 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives |
| JP2726306B2 (ja) * | 1989-04-14 | 1998-03-11 | 本田技研工業株式会社 | 車両の前後輪操舵装置 |
| US5122361A (en) * | 1989-04-17 | 1992-06-16 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Dopamine receptor ligands and imaging agents |
| EP0412939A3 (en) * | 1989-08-11 | 1991-09-04 | Ciba-Geigy Ag | Certain benzopyran and benzothiopyran derivatives |
| US5420151A (en) * | 1989-12-22 | 1995-05-30 | Aktiebolaget Astra | Chroman derivatives |
| US5616610A (en) * | 1989-12-22 | 1997-04-01 | Astra Aktiebolag | (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans |
| GB9005014D0 (en) | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
| WO1991017144A1 (en) * | 1990-05-02 | 1991-11-14 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Amide compound, pharmaceutical use thereof and novel 1-substituted pyrrolidinemethyl-amines |
| US5114947A (en) * | 1990-12-27 | 1992-05-19 | Erbamont Inc. | Method for alleviating anxiety using benzobicyclic carboxamides |
| MA22647A1 (fr) * | 1991-09-14 | 1993-04-01 | Smithkline Beecham Plc | Procede de preparation d'un ester ou d'un amide d'un nouveau produit . |
| CA2129112A1 (en) * | 1992-02-06 | 1993-08-19 | Francis David King | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-ht4 antagonists |
| US5708174A (en) * | 1992-03-12 | 1998-01-13 | Smithkline Beecham P.L.C. | Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists |
| US6127379A (en) * | 1993-02-01 | 2000-10-03 | Smithkline Beecham P.L.C. | Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists |
| JP2999669B2 (ja) * | 1993-08-24 | 2000-01-17 | 株式会社三和化学研究所 | ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミド誘導体、その製法及び用途 |
| JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| JPH0873463A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-03-19 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0135545A1 (en) * | 1983-02-19 | 1985-04-03 | Beecham Group Plc | Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives |
| JPS59186969A (ja) * | 1983-04-08 | 1984-10-23 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体 |
| CA1297877C (en) * | 1983-12-22 | 1992-03-24 | Daniel Lednicer | Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents |
| JPS63139180A (ja) * | 1986-12-02 | 1988-06-10 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | カルボン酸誘導体 |
-
1986
- 1986-01-30 FR FR8601279A patent/FR2593504B1/fr not_active Expired
-
1987
- 1987-01-16 NO NO870199A patent/NO168582C/no unknown
- 1987-01-19 IL IL81299A patent/IL81299A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-01-20 IE IE870128A patent/IE870128L/xx unknown
- 1987-01-21 IS IS3189A patent/IS1446B6/is unknown
- 1987-01-21 IN IN43/MAS/87A patent/IN164389B/en unknown
- 1987-01-21 AU AU67855/87A patent/AU593605B2/en not_active Ceased
- 1987-01-23 DE DE19873702005 patent/DE3702005A1/de not_active Withdrawn
- 1987-01-23 ZW ZW13/87A patent/ZW1387A1/xx unknown
- 1987-01-26 ZA ZA87552A patent/ZA87552B/xx unknown
- 1987-01-27 YU YU11387A patent/YU46185B/sh unknown
- 1987-01-27 FI FI870347A patent/FI870347A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-01-27 NZ NZ219068A patent/NZ219068A/en unknown
- 1987-01-27 MA MA21095A patent/MA20861A1/fr unknown
- 1987-01-27 GR GR870134A patent/GR870134B/el unknown
- 1987-01-28 LU LU86747A patent/LU86747A1/fr unknown
- 1987-01-28 CA CA000528418A patent/CA1300161C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-28 TN TNTNSN87012A patent/TNSN87012A1/fr unknown
- 1987-01-28 GB GB8701870A patent/GB2187188B/en not_active Expired
- 1987-01-28 BG BG78228A patent/BG46600A3/xx active Active
- 1987-01-28 CN CN87100978A patent/CN1016420B/zh not_active Expired
- 1987-01-28 KR KR870000673A patent/KR870007160A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-01-29 HU HU87283A patent/HU206107B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 ZM ZM9/87A patent/ZM987A1/xx unknown
- 1987-01-29 IT IT47583/87A patent/IT1205729B/it active
- 1987-01-29 PH PH34786A patent/PH23392A/en unknown
- 1987-01-29 EP EP87400194A patent/EP0231139B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 SU SU874028919A patent/SU1609451A3/ru active
- 1987-01-29 CH CH300/87A patent/CH670827A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 DD DD87299591A patent/DD260065A5/de unknown
- 1987-01-29 ES ES198787400194T patent/ES2038679T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 PT PT84224A patent/PT84224B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 DE DE8787400194T patent/DE3774888D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-29 DK DK046987A patent/DK46987A/da unknown
- 1987-01-29 OA OA59056A patent/OA08472A/xx unknown
- 1987-01-29 AT AT87400194T patent/ATE70063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-01-29 CS CS87578A patent/CS264288B2/cs unknown
- 1987-01-29 ES ES8700216A patent/ES2003671A6/es not_active Expired
- 1987-01-30 PL PL1987263885A patent/PL152404B1/pl unknown
- 1987-01-30 PL PL1987272298A patent/PL152491B1/pl unknown
- 1987-01-30 BE BE8700065A patent/BE1000164A5/fr not_active Expired
- 1987-01-30 JP JP62021649A patent/JPS62277376A/ja active Pending
- 1987-01-30 US US07/008,916 patent/US5006570A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-01-19 CS CS88362A patent/CS264300B2/cs unknown
- 1988-05-23 IN IN343/MAS/88A patent/IN167060B/en unknown
- 1988-06-28 SU SU884355973A patent/SU1607688A3/ru active
-
1992
- 1992-01-04 CN CN92100139A patent/CN1062144A/zh active Pending
- 1992-01-27 GR GR920400082T patent/GR3003653T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL152404B1 (en) | Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics | |
| SK283527B6 (sk) | Deriváty benzofuránu, benzothiofénu, indolu alebo indolizínu, spôsoby ich prípravy ako i prípravky, ktoré tieto látky obsahujú | |
| SK280143B6 (sk) | Heterobicyklické zlúčeniny, spôsoby ich prípravy a | |
| RU2056420C1 (ru) | Производные 1,4-бензодиоксана или их соли и способ их получения | |
| FI86720C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-amino-dihydro-/1/-bensopyraner och bensotiopyraner | |
| US4803198A (en) | 1-Phenyl-2-aminocarbonylindole compounds, preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO150837B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive xanten- og tioxantenderivater | |
| Ando et al. | Syntheses of 3-acetoacetylaminobenzo [b] furan derivatives having cysteinyl leukotriene 2 receptor antagonistic activity | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| US4652566A (en) | Benzofuran derivatives, processes for preparing the same and antihypertensive agents containing the same | |
| CA2009416A1 (en) | Aminoalkoxyphenyl derivatives, process for their preparation and compositions containing them. | |
| DK155009B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| NO843203L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av indolderivater | |
| JPH01305078A (ja) | 新規なヘテロアロチノイド誘導体 | |
| FI71733B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner | |
| HU203546B (en) | Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH02275844A (ja) | アリールオキシプロパノールアミノテトラリン類、その製造方法およびそれらを含有する医薬品 | |
| US5338735A (en) | Pharmaceutical compounds | |
| Ishibashi et al. | Novel syntheses of 2, 3‐dihydro‐5H‐1, 4‐benzoxathiepins and 1, 2, 3, 5‐tetrahydro‐4, 1‐benzothiazepines | |
| DK157683B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et benzoquinolizinderivat eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| PL134673B1 (en) | Process for preparing novel 1-furyl-3,4-dihydroisoquinolines | |
| US3767802A (en) | Substituted esters of phenyl acetic acids in treating pain and inflammation | |
| JPH02160780A (ja) | アルコキシチオフェンカルボキシアミド誘導体、その製造方法及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| KR810000611B1 (ko) | 프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| JPH03112985A (ja) | Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―フェニル―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成用中間体 |